CA2064861C - Galenique injectable a effet retarde - Google Patents
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Abstract
Formulation à libération retardée destinée à l'administration par injection parentérale, constituée de microsphères calibrées solides (5-300 .mu.m) comprenant une substance pharmaceutiquement active (par exemple: morphine) contenue dans des structures sphériques formées par une ou plusieurs substances-support pharmacologiquement inactives (par exemple: cholestérol) présentes naturellement dans l'organisme receveur, pharmacodynamiquement inactives aux doses d'administration de ladite forme galénique, ayant un point de fusion supérieur à 60 .degree.C et stables à l'état solide dans le milieu physiologique receveur. La forme galénique permet de ralentir et de prolonger l'effet de substances actives trop rapidement solubles en milieu physiologiques (agissant sur le système nerveux central ou neuro-végétatif, comme vasodilatateurs, antihistaminiques, hormones, anticonceptifs...).
Description
WO 91 / 19485 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ PCT/EP91 /01097 Forme galénique injectable retardée.
La présente invention concerne un procédé pour amélio rer le contrôle des propriétés pharmacocinétiques et pharmacologiques d'une substance pharmaceutiquement ac-tive injectable, ladite substance pharmaceutiquement active étant sus;:°eptible d'être administrée par injec-tion parentérale à un mammifère, ou éventuellement d'autres animaux. Elle concerne également une micro-sphère solide, non poreuse, d'un diamètre compris entre et 300 um, comprenant au moins une telle substance pharmaceutiquement active contenue dans une structure sphérique formée par au moins une substance-support pharmacologiquement inactive, ainsi que l'utilisation d'une telle microsphère pour la fabrication d'une for-mulation destinée à l'administration parentérale par injection.
~lrt antérieur Des substances biologiquement actives, faiblement so-lubles en milieu physiologique, ont déjà été utilisées sous forme de suspension de particules et administrées par injection intramusculaire pour obtenir une dissolu-tion lente, donc un effet prolongé dans l'organisme hu-main ou animal. Par exemple, des mélanges de norethis-térone et de mestranol, sous forme de poudre cristal-line, en suspension acqueuse, ont été testés en vue de la fabrication d'un anticonceptif injectable intramus-culaire (J. Garza Flores et al, Contraception, mai 1988, Vol. 35, N° 5, 471 - 481).
Probablement à cause des variations de granulométrie et des irrégularités de forme des particules, ces composi-tions de l'art antérieur présentent en général plu-sieurs défauts .
FEviLLE DE REMPL~CE'~ENT
La présente invention concerne un procédé pour amélio rer le contrôle des propriétés pharmacocinétiques et pharmacologiques d'une substance pharmaceutiquement ac-tive injectable, ladite substance pharmaceutiquement active étant sus;:°eptible d'être administrée par injec-tion parentérale à un mammifère, ou éventuellement d'autres animaux. Elle concerne également une micro-sphère solide, non poreuse, d'un diamètre compris entre et 300 um, comprenant au moins une telle substance pharmaceutiquement active contenue dans une structure sphérique formée par au moins une substance-support pharmacologiquement inactive, ainsi que l'utilisation d'une telle microsphère pour la fabrication d'une for-mulation destinée à l'administration parentérale par injection.
~lrt antérieur Des substances biologiquement actives, faiblement so-lubles en milieu physiologique, ont déjà été utilisées sous forme de suspension de particules et administrées par injection intramusculaire pour obtenir une dissolu-tion lente, donc un effet prolongé dans l'organisme hu-main ou animal. Par exemple, des mélanges de norethis-térone et de mestranol, sous forme de poudre cristal-line, en suspension acqueuse, ont été testés en vue de la fabrication d'un anticonceptif injectable intramus-culaire (J. Garza Flores et al, Contraception, mai 1988, Vol. 35, N° 5, 471 - 481).
Probablement à cause des variations de granulométrie et des irrégularités de forme des particules, ces composi-tions de l'art antérieur présentent en général plu-sieurs défauts .
FEviLLE DE REMPL~CE'~ENT
2~64~~1 - Courbe de libération des substances actives présen-tant un fort pic juste après l'injection, puis une pen-te descendante, ce qui augmente la dose totale néces-saire pour obtenir un effet durable suffisant.
- Formation occasionnelle de grumeaux ou croûtes dans la suspension.
- Nécessité d'utiliser des aiguilles hypodermiques de grand diamètre pour éviter le risque d'un blocage en sortie de seringue.
Dans certains cas, le contact direct de la particule active avec le tissu vivant environnant (très forte concentration locale) peut provoquer des réactions in-flamatoires ou des lésions.
Des substances ayant une solubilité élevée en milieu physiologique ne peuvent pas être administrées sous cette forme si on désire obtenir un "effet retard". Une méthode connue pour ralentir la dissolution de telles substances est de les enrober ou de les micro-encapsu-ler.
Le brevet EP N° 257 368 (AMERICAN CYANAMID CO) décrit une composition à usage parentéral consituée de micro-sphères de graisses et/ou de cires, d'origines natu-relle ou synthétique, à bas point de fusion (40° - en-viron 60°), chargées de particules d'un polypeptide, par exemple une hormone de croissance. Lorsque ces com-positions sont injectées à des bovins, l'hormone de croissance voit sa dissolution retardée par l'enrobage de cire ou de graisse, ce qui entraine une prolongation de sa présence dans l'organisme animal, entralnant une FEUILLE DE REMPLACE:NEHT
WO 91/19485 ~ ~ ~ ~ ~ PGT/EP91/01097
- Formation occasionnelle de grumeaux ou croûtes dans la suspension.
- Nécessité d'utiliser des aiguilles hypodermiques de grand diamètre pour éviter le risque d'un blocage en sortie de seringue.
Dans certains cas, le contact direct de la particule active avec le tissu vivant environnant (très forte concentration locale) peut provoquer des réactions in-flamatoires ou des lésions.
Des substances ayant une solubilité élevée en milieu physiologique ne peuvent pas être administrées sous cette forme si on désire obtenir un "effet retard". Une méthode connue pour ralentir la dissolution de telles substances est de les enrober ou de les micro-encapsu-ler.
Le brevet EP N° 257 368 (AMERICAN CYANAMID CO) décrit une composition à usage parentéral consituée de micro-sphères de graisses et/ou de cires, d'origines natu-relle ou synthétique, à bas point de fusion (40° - en-viron 60°), chargées de particules d'un polypeptide, par exemple une hormone de croissance. Lorsque ces com-positions sont injectées à des bovins, l'hormone de croissance voit sa dissolution retardée par l'enrobage de cire ou de graisse, ce qui entraine une prolongation de sa présence dans l'organisme animal, entralnant une FEUILLE DE REMPLACE:NEHT
WO 91/19485 ~ ~ ~ ~ ~ PGT/EP91/01097
- 3 -augmentation de la croissance ou de la lactation. Ces microsphères ont tendance à ramollir et à se déformer, s'agglutiner ou à coalescer lorsque la température am-biante est élevée, notamment dans les pays tropicaux (40-60°), ce qui peut entraîner des problèmes de manu-tention ou de stockage.
Comme la proportion de polypeptide actif, dans la par-ticule, est limitée en pratique à 30-40 %, l'injection de ces particules présente également l'inconvénient d'injecter dans l'organisme une quantité de substance-support étrangère à cet organisme (cire d'abeille, graisse d'origine végétale, minérale ou synthétique, etc), au moins de l'ordre de 1,5 - 3 fois celle de la substance active.
D'autres techniques d'enrobage ou de micro-encapsula-tion ont été utilisées dans l'art antérieur dont cer-taines sont décrites, par exemple, dans "Encyclopédie of Chemical Technology, 3e édition, volume 15, pages 470 â 493 (1981), JOHN WILEY AND SONS. Les microcap-sules ainsi formées contiennent souvent des particules "centrales" de taille très différente, voire pas de particule centrale du tout.
Le brevet EP N° 210 875 (TERAGENIX CORP.) décrit l'in-jection de microbilles de verre chargées radioactive-ment dans un corps, par exemple dans le foie, pour traiter localement une tumeur cancéreuse. La présence rémanente de telles billes, après traitement, ne se justifie que dans des cas graves.
L'élimination de la substance-support par les voies mé-taboliques du milieu intérieur peut étre difficile; une telle substance est acceptable pour une administration FEUILLE DE REMPLACEMENT
WO 91/19485 ~ O ~ (~ ~ ~ 1 PCT/EP91/0109'
Comme la proportion de polypeptide actif, dans la par-ticule, est limitée en pratique à 30-40 %, l'injection de ces particules présente également l'inconvénient d'injecter dans l'organisme une quantité de substance-support étrangère à cet organisme (cire d'abeille, graisse d'origine végétale, minérale ou synthétique, etc), au moins de l'ordre de 1,5 - 3 fois celle de la substance active.
D'autres techniques d'enrobage ou de micro-encapsula-tion ont été utilisées dans l'art antérieur dont cer-taines sont décrites, par exemple, dans "Encyclopédie of Chemical Technology, 3e édition, volume 15, pages 470 â 493 (1981), JOHN WILEY AND SONS. Les microcap-sules ainsi formées contiennent souvent des particules "centrales" de taille très différente, voire pas de particule centrale du tout.
Le brevet EP N° 210 875 (TERAGENIX CORP.) décrit l'in-jection de microbilles de verre chargées radioactive-ment dans un corps, par exemple dans le foie, pour traiter localement une tumeur cancéreuse. La présence rémanente de telles billes, après traitement, ne se justifie que dans des cas graves.
L'élimination de la substance-support par les voies mé-taboliques du milieu intérieur peut étre difficile; une telle substance est acceptable pour une administration FEUILLE DE REMPLACEMENT
WO 91/19485 ~ O ~ (~ ~ ~ 1 PCT/EP91/0109'
- 4 -orale (et une élimination par les voies digestives) en médecine humaine, mais beaucoup moins pour une injec-tion parentérale en médecine humaine.
On a par ailleurs utilisé des hormones stéroïdes comme moyen de contraception, sous forme d'implants sous-cu-tanés. Ces implants d'une longueur de 0,5 à 2 cm peu-vent être fabriqués par fusion et formage de l'hormone à l'état fondu, pure ou mélangée à un porteur lipoïdi-que. Ces procédés de fabrication sont décrits par exemple dans WO-88/07816 (Endocon) ou dans le brevet US
4,244,949 (Gupta). La durée d'action de ces implants peut dépasser une année, par contre ce système est mal-commode pour des durées d'action souhaitées de quelques semaines seulement. I1 nécessite la mise en place par incision chirurgicale ou par trocart, et éventuellement l'enlèvement par excision.
Sommaire de l'invention Le but de la présente invention est de fournir des for-mulations à libération retardée pour l'administration par injection parentérale via une aiguille, à l'homme ou à d'autres mammifères, qui permettent une libération contrôlée des substances pharmacologiquement actives sans présenter les inconvénients des suspensions de particules ou des microcapsules de l'art antérieur.
Ce but est atteint grâce à un procédé consistant à
mettre ladite substance sous forme de microsphères solides non poreuses d'un diamètre compris entre 5 et 300 microns comprenant au moins une substance pharma-ceutiquement active contenue dans une structure sphé-rique formée par au moins une substance-support pharma-cologiquement inactive, ladite substance-support for-FEUILLE DE REMPLACEMENT
On a par ailleurs utilisé des hormones stéroïdes comme moyen de contraception, sous forme d'implants sous-cu-tanés. Ces implants d'une longueur de 0,5 à 2 cm peu-vent être fabriqués par fusion et formage de l'hormone à l'état fondu, pure ou mélangée à un porteur lipoïdi-que. Ces procédés de fabrication sont décrits par exemple dans WO-88/07816 (Endocon) ou dans le brevet US
4,244,949 (Gupta). La durée d'action de ces implants peut dépasser une année, par contre ce système est mal-commode pour des durées d'action souhaitées de quelques semaines seulement. I1 nécessite la mise en place par incision chirurgicale ou par trocart, et éventuellement l'enlèvement par excision.
Sommaire de l'invention Le but de la présente invention est de fournir des for-mulations à libération retardée pour l'administration par injection parentérale via une aiguille, à l'homme ou à d'autres mammifères, qui permettent une libération contrôlée des substances pharmacologiquement actives sans présenter les inconvénients des suspensions de particules ou des microcapsules de l'art antérieur.
Ce but est atteint grâce à un procédé consistant à
mettre ladite substance sous forme de microsphères solides non poreuses d'un diamètre compris entre 5 et 300 microns comprenant au moins une substance pharma-ceutiquement active contenue dans une structure sphé-rique formée par au moins une substance-support pharma-cologiquement inactive, ladite substance-support for-FEUILLE DE REMPLACEMENT
5 ~ ~ ~ ~ ~ PCT/EP91/01097 tuant la structure sphérique étant naturellement pré-,ente dans l'organisme dudit mammifère, étant stable à
l'état solide jusqu'à une température d'au moins 60°C
et dans le milieu physiologique dudit mammifère, la cinétique de dissolution de la substance-support dans l'organisme du mammifère receveur étant plus lente que la cinétique de libération de la substance active dans ce même organisme, et à séparer lesdites microsphères en fractions calibrées selon leurs diamètres, et grâce à l'utilisation de ces fractions pour la fabrication d'une formulation destinée à l'administration parenté-rale par injection.
Par stable à l'état solide, jusqu'à 60°C, il faut en-tendre que non seulement les microsphères ne fondent pas, mais aussi qu'elles ne ramollissent et ne s'agglu-tinent pas.
Par stable à l'état solide, au sens de la présente in-vention, il ne faut également pas entendre la stabilité
indéfinie que présenterait par exemple une microsphère de verre, mais, suffisamment stable pour que l'ordre de grandeur de la durée de vie dans ce milieu (la dispa-rition des sphères s'opérant par simple dissolution lente ou par attaque chimique métabolique) ne soit pas inférieure à la durée d'action désirée du médicament:
en d'autres termes, la cinétique de dissolution de la substance-support dans l'organisme de mammifère rece-veur doit être plus lente que la cinétique de libéra-tion de la substance active dans ce même organisme.
Si on utilise un procédé de pulvérisation-congélation pour la fabrication des microsphères, la substance-sup-port doit être chimiquement stable à sa température de fusion, ainsi qu'à l'état fondu, dans au moins un do-maine de température suffisant pour cette opération.
FEUII~E DE REMPLACcMEt~.T
WO 91/19485 '~ ~ ~ ~ 8 ~ ~ PCT/EP91/0109''
l'état solide jusqu'à une température d'au moins 60°C
et dans le milieu physiologique dudit mammifère, la cinétique de dissolution de la substance-support dans l'organisme du mammifère receveur étant plus lente que la cinétique de libération de la substance active dans ce même organisme, et à séparer lesdites microsphères en fractions calibrées selon leurs diamètres, et grâce à l'utilisation de ces fractions pour la fabrication d'une formulation destinée à l'administration parenté-rale par injection.
Par stable à l'état solide, jusqu'à 60°C, il faut en-tendre que non seulement les microsphères ne fondent pas, mais aussi qu'elles ne ramollissent et ne s'agglu-tinent pas.
Par stable à l'état solide, au sens de la présente in-vention, il ne faut également pas entendre la stabilité
indéfinie que présenterait par exemple une microsphère de verre, mais, suffisamment stable pour que l'ordre de grandeur de la durée de vie dans ce milieu (la dispa-rition des sphères s'opérant par simple dissolution lente ou par attaque chimique métabolique) ne soit pas inférieure à la durée d'action désirée du médicament:
en d'autres termes, la cinétique de dissolution de la substance-support dans l'organisme de mammifère rece-veur doit être plus lente que la cinétique de libéra-tion de la substance active dans ce même organisme.
Si on utilise un procédé de pulvérisation-congélation pour la fabrication des microsphères, la substance-sup-port doit être chimiquement stable à sa température de fusion, ainsi qu'à l'état fondu, dans au moins un do-maine de température suffisant pour cette opération.
FEUII~E DE REMPLACcMEt~.T
WO 91/19485 '~ ~ ~ ~ 8 ~ ~ PCT/EP91/0109''
- 6 -La vitesse de dissolution d'une microsphère dans un milieu-solvant donné est fonction du rayon de la sphère (compte tenu des relations liant volume, surface et rayon d'une sphère). Selon un aspect de la présente invention, le fait d'utiliser des sphères solides non poreuses permet d'avoir une connaissance précise de la relation masse-surface des particules et donc, grâce à
une sélection du calibre des sphères, c'est-à-dire du rayon ou d'une répartition de rayons, de maitriser un paramètre de contrôle du taux de libération du ou des principes actifs administrés.
La vitesse de dissolution des principes actifs dépend également de la structure de la microsphère, et en par-ticulier de l'accessibilité de son intérieur au sol-vant. Une substance inactive prenant par exemple la structure d'un gel gonflé en milieu physiologique (par exemple une fraction de collagène) ne provoque qu'un faible retard dans la libération des substances acti-ves, alors qu'une substance ayant une structure hydro-phobique compacte fournit un effet retard maximal. Se-lon un autre aspect de la présente invention, la sélec-tion de la molécule déterminant et structurant la mi-crosphère permet d'obtenir une libération des principes actifs retardée, variant de quelques heures à plusieurs semaines.
Si la substance pharmacologiquement active se trouve sous forme de solution solide dans la substance-support ou de suspension pratiquement homogène de particules dispersées, petites (par ex. colloïdes) par rapport au diamètre de la microsphère (10 - 300 um), sa dissolu-tion est ralentie, en fonction des concentrations res-pectives. Si la substance active se trouve sous forme FEllfi~LE DE REMPL~CE~JIFNi T WO 91/19485 ~ ~ ~ ~ ~ PCT/EP91/01097 de particules plus grosses, enrobées dans une couche extérieure d'une substance hydrophobe, le début de la dissolution est retardé. Pour des raisons techniques de fabrication, la taille des particules enrobées est li-mitée par rapport au diamètre des microsphères . dans le procédé de pulvérisation/congélation, il est préfé-rable de limiter la taille des particules à 1/10 de celui des microsphères. L'ajustement de ces différents paramètres permet, selon l'invention, un contrôle pré-cis de la libération des principes actifs.
Cette même précision de controle, en évitant les surdo-sifications ou le besoin de compenser des sous-dosifi-cations, permet de réduire la quantité totale prévue pour l'administration de la ou des substances biologi-quement actives à la quantité minimum requise pour ob-tenir l'effet thérapeutique désiré et de diminuer ainsi le risque de produire chez le malade des effets secon-daires indésirables.
Une dose injectable de 200 mg de microsphères, par am-poule, contenant jusqu'à 50 mg de principe actif, est à
considérer comme raisonnable.
Certaines substances additives de l'association peuvent ne pas être directement actives sur l'organisme rece-veur, du moins dans l'application visée, ni constituer la base de la structure sphérique. L'association peut comprendre divers moyens pharmaceutiquement acceptables pour améliorer la stabilité ou l'intégrité chimique des substances ou de l'ensemble de la structure . surfac-tants, antioxydants, antimicrobien, tampon, etc. En particulier, il peut s'avérer utile d'abaisser un point de fusion ou d'inhiber une réaction de décomposition durant le procédé de fabrication, (par ex. fusioncongé-lation) des microsphères.
FEI~IL~E DE REMPLACEMENT
~O~~q~1 WO 91/19485 PCT/EP91/0109' - g _ Par rapport aux suspensions de principes actifs purs sous forme de particules de formes irrégulières connues dans l'art antérieur, les microsphères selon la pré-sente invention ont l'avantage d'avoir moins tendance à
s'agglutiner et de passer de manière plus fluide par une aiguille hypodermique. D'autre part, des micros-phères peuvent être triées et séparées de manière plus fine et plus fiable en fonction de leur taille, que des particules de formes irrégulières.
La forme galénique selon la présente invention peut se présenter sous forme de poudre de microsphères en fla-cons-ampoules, prête à être mise en suspensions, ou sous forme de suspensions déjà préparées, conditionnées en ampoules injectables, ou directement en seringues, prête à être administrée en médecine humaine ou vété-rinaire. Le milieu de suspension peut être de l'eau, une solution saline, une huile contenant les tampons, surfactants, conservants, habituellement utilisés dans les suspensions injectables par les pharmaco-techni-ciens, ou toute autre substance ou combinaison qui ne menace pas l'intégrité physique et chimique des subs-tances en suspension et qui convienne pour l'organisme qui la recevra. Si l'on souhaite éviter une élévation initiale brusque du taux de principe actif dans le milieu intérieur de l'organisme receveur, on préfèrera, dans le cas des suspensions prêtes à l'emploi, l'utili-sation de vecteurs liquides dans lequel lesdits prin-cipes actifs sont pratiquement insolubles. Dans le cas de substances actives partiellement solubles dans le vecteur liquide tiède, mais insolubles à froid, on pré-fèrera, sur le plan pharmacologique, éviter la forma-tion de précipités (dit effet de "caking") en réalisant FEUILLE DE REMPLACE;,AENT
WO 91/19485 ~ ~ ~ ~ 6 ~ PCT/EP91f01097 ,, _ g _ de~ Formulation présentant séparément les microsphères en w~ou~:~-e et le vecteur liquide qui ne seront mélangés qu'au moment de l'injection.
Dans les applications vétérinaires, où la durée d'effet désirée peut être très longue (par exemple période de lactation de la femelle adulte), on peut utiliser des diamètres de quelques centaines de microns. Si on sou-haite limiter le diamètre des aiguilles de seringues d'injection pour le confort du patient, il est bon de limiter le diamètre des microsphères à 300 microns et plus préférablement à 100 microns. Par contre, pour des durées d'effet très courtes (par exemple circadiennes), le diamètre d'une microsphère peut s'abaisser à 5 microns.
Pour la plupart des applications en médecine humaine (durée d'action du principe actif comprise entre un cycle circadien et un cycle mensuel), il est préférable d'utiliser des microsphères dont le diamètre soit com-pris entre 5 et 100 microns, selon les combinaisons de substances actives/substances-support.
Un tri des microsphères selon leur diamëtre peut être réalisé lors de la fabrication â l'aide de procédés connus . par exemple, par séparateurs cycloniques, par tamisage avec succion d'air ou encore par tamisage en milieu acqueux. En pratique, il suffit que plus de 70 des microsphères aient des diamètres compris entre 70 et 130 % d'un diamètre spécifié. Si besoin, la courbe de dissolution idéale, déterminée par l'application envisagée, peut être approchée en effectuant un mélange de lots ayant des diamètres différents appropriés. De plus, les particules non conformes aux spécifications peuvent être recyclées.
~EUtLLE DE REA~iP~ACLiVIEIV1' WO 91/19485 ~ ~ ~ ~~ ~ ~ ~ PCT/EP91/0109~
Des procédés pour mettre un produit solide sous forme de microsphères, par abrasion mécanique, sont connus dans l'état de la technique. D'autres procédés utili-sent, par exemple, la mise en suspension du produit à
l'état fondu sous forme de microgouttes, sous agita-tion, dans un vecteur liquide avec lequel ledit produit est non miscible, suivi de la solidification dudit pro-duit. Pour réaliser les microsphères selon la présente invention, on a préféré développer un procédé qui con-siste à pulvériser sous pression et/ou à l'aide de gaz chaud, (éventuellement avec vibrations) la substance support destinée à constituer les sphères, à l'état fondu, dans laquelle les substances pharmacologiquement actives ont été dispersées et se trouvent soit à l'état dissous, soit sous forme de particules < 5 um, puis à
congeler rapidement le brouillard ainsi formé. I1 est cependant difficile de fabriquer des microsphères, con-tenant des particules solides enrobées, de diamètre < 2 um par un procédé de pulvérisation-congélation.
Des substances support, parmacodynamiquent inactives selon l'invention, dont la températures de fusion est supérieure à environ 70° et qui sont ou peuvent être rendues thermostables au-dessus de leur point de fusion pour pouvoir subir le procédé de fabrication, permettent de réaliser des microsphères stables (pas de ramollissement, d'agglutination) à des températures ambiantes basses ou moyennes.
Cependant, dans la mesure où le principe actif en sus-pension supporte des températures élevées sans décompo-sition il est préférable, pour éviter un risque d'alté-ration des microsphères lors d'une élévation acciden-telle importante de température (transport, stockage), FEUILLE DE REMPLACE1~ENT
WO 91/19485 ~ ~ ~ ~ ~ PGT/EP91/01097 de choisir une substance-support dont la température de fusion est supérieure à 90°C, pour constituer la struc-ture de la microsphère.
Parmi les substances support préférées, on citera comme substances inactives pouvant constituer la structure de microsphères:
1. Coprostérol, dont le point de fusion est 101° C, produit obtenu par métabolisation des stérols et qui participe à la formations des stéroïdes et des acides biliaires.
2. Acide Glycocholique, dont le point de fusion est de 130° C, qui fait partie des sels biliaires.
3. Cholestérol, dont le point de fusion est de 148 -149° C, principal stérol chez les mammifères, présent dans presque tous les tissus de l'organisme humain, et ses esters.
I1 est à première vue surprenant d'injecter du choles-térol en suspension de particules sphériques à un être humain, vue le rôle qu'on lui attribue dans certaines maladies cardiovasculaires. Mais par rapport aux 5-l0 gr. naturellement présents à l'état libre dans le mi-lieu physiologique, les 50-200 mg. d'une injection sont une quantité faible. De plus, sa relative inertie méta-bolique permet de le considérer comme pharmacodynami-quement inactif à ces doses. D'autre part, ses proprié-tés physiques en fait une excellente substance-support dans le cadre de la présente invention.
FEUILLE oE REMPt.ACENiENT
WO 91/19485 ~ ~ ~ ~ ~ ~ -~ PCT/EP91/0109~
Les substances pharmacologiquement actives qui convien-nent particulièrement pour ce système galénique sont celles qui 1/ sont solubles (ou réactives) dans les fluides biologiques, 2/ qui, même si elles tendent à se décomposer aux températures très élevées, proches ou supérieures à leur point de fusion, restent physique-ment et chimiquement stables au point de fusion de la substance inactive qui sert de structure:
Un exemple est le méthoclopramide, un antiémétique librement soluble dans l'eau.
Un autre exemple est la morphine base, analgésique narcotique, dont le point de fusion est 254 - 256°C, et qui devient physiquement et chimiquement instable vers 200° C. La morphine (particules de l'ordre de 1 Nm à 5 Nm, ou plus petites) est dispersée dans du cholestérol liquide (TF = 148°C) sans risque de décomposition. Le mélange est pulvérisé, congelé en microsphères. Sous cette forme, la morphine peut, par exemple, être administrée à raison d'une injection quotidienne, en milieu hospitalier, de 50 mg morphine contenus dans 200 mg microsphères/ampoule (dose fortement variable à
cause des réactions individuelles à la morphine) ; pour un patient ambulatoire, on préfèrera adapter la présen-tation (dose et structure des sphères) pour une injec-tion tous les 2-3 jours, voire hebdomadaire.
Parmi les substances actives trop solubles en milieu physiologique pour pouvoir être administrées à l'état libre en présentant un effet retard, et suffisamment stables à chaud pour être incorporées dans du choles-térol, on citera notamment:
FEU~~~~ Q~ ~t~~~.~ct~r~~Nr a) substances agissant sur le système nerveux central (tranquillisants, comme le LORAZEPAMMDr l'HALOPERIDOLMD, antiparkinsoniens, comme le BIPERIDENMD, le TRIHEXYPHENIDYL
HCLMD, anticonvulsifs, comme le CLONAZEPAMMD nzrcotiques comme 1 ~KORPHINE E3ASEMD) b) sur le systém~e neurovégétatif (antiémétiques, comme Ia ML'41~HOCLOPRAMIDEr~D, le MALEATE d' ACEPROMAZINEMD
gastrocinetiques, comme la DOMPERIDONA) c) vasodilatateurs, périfériques comme la VINCAMINE MD 1a NYLIDRINE HCL"'°, la FLUNARIZINEM°, le PIZOTIFENEM°, la DIGYDROERGOTAMINEM°,. ou bronchiques comme le BROMOHYDRATEM°
le FENOTEROLM°, le TOLBUTEROLM°, le CLENBUTEROLM°, le SALBUTAMOLM°
d) antihistaminiques (ASTEMIZOLEM°, MALEATE de CHLORFENAMINEM°, AZATADINEM°) e) antagoniste des récepteurs H2, la FAMOTIDINE"°
f) plusieurs stéroïdes (DEXAMETHASONEM°, BETAMETHASONE"'°) conviennent également.
La dissolution de certains analgésiques, en soi peu solubles, comme l'indométacine ou la naproxène, peut être ralentie d'avantage par incorporation dans une structure de cholestérol (ce qui permet d'espacer les injections, en augmentant les doses unitaires).
La présente invention sera mieux comprise à l'aide des figures et des exemples qu'elles illustrent. Elle n'est cependant pas limitée à ces formes d'exécution.
WO 91/19485 ~ ~ ~ PCT/EP91/0109~-Brèves description des fi uq res La figure 1 montre le schéma de fabrication de micro-sphères de cholestérol selon la présente invention.
La figure 2 montre une microphotographie (microscope électronique) de microsphères de cholestérol.
La figure 3 montre la répartition granulométrique d'une fraction de microsphères de cholestérol (diamètre moyen 15 um) La figure 4 montre la répartition granulométrique d'une fraction de microsphères de cholestérol (diamètre moyen 25 um) La figure 5 représente un montage expérimental pour déterminer la vitesse de dissolution de microsphères.
Les figures 6 et 7 montrent le profil de dissolution de microsphères (fig. 6) de 17-a-estradiol supporté par du cholestérol, comparé au profil de dissolution de cris-taux de 17-~i-estradiol (fig. 7).
Les figures 8 et 9 montrent le profil de dissolution de microsphères de diazepam supporté par du cholesterol, comparé au profil de dissolution de cristaux de dia-zepam.
La figure 10 montre les niveaux plasmatiques de dia-zepam obtenus (chez le lapin) par injection respective-ment d'une solution (courbe 0) de cristaux en suspen-sions (courbe 1) et de microsphères de diazepam/
cholestérol (courbe 2).
FEUILLE DE RE~PLACEt~iENT
~- WO 91 / 19485 ~ ~ ~ ~ PCT/EP91 /01097 Les figures ~-.., 12, 13, montrent les niveaux plasmati-ques de 17-~i-estradiol obtenus (chez le lapin) par in-jection respectivement d'une solution (courbe 0) de cristaux en suspensions (courbe 1) et de microsphères de 17-p-estradiol/cholestérol (courbe 2).
Exemple 1 . fabrication de microsphères de cholestérol.
Nous nous référons â la figure 1. De l'azote préchauffé
sous pression est envoyé par le tube d'entrée A1 dans le dispositif pulvérisateur et traverse une zone de chauffage B thermo-régulée où il est porté à une tempé-rature comprise entre 160 et 190°C, avant d'être admis dans le pulvérisateur D. Le pulvérisateur D est relié
par une tubulure à une enceinte C chauffée dans la-quelle le cholestérol est maintenu à l'état fondu (T -150°C) et sous pression d'azote (entrée AZ). I1 est entrainé par le courant d'azote et mélangé à celui-ci, pour être pulvérisé en brouillard par la buse de sortie du pulvérisateur D et pénètre dans la chambre de pulvé-risation-congélation F. Un réservoir E contient de l'azote liquide qui s'évapore et pénètre par plusieurs canalisations sous forme de gaz ultra froid, à grande vitesse, dans la chambre de pulvérisation-congélation F, où il rencontre le brouillard de cholestérol. Les gouttelettes, sitôt après leur formation par le pulvé-risateur sont entourées d'un courant de gaz glacial qui les cristallise en microsphères et les empéche de toucher les parois avant leur solidification totale. La température à la sortie de la chambre de pulvérisation-congélation est comprise entre - 15°C et - 50°C. La to-talité des microsphères produite à l'aide de cette chambre F a une forme sphérique parfaite. A la sortie de cette chambre F se trouvent deux séparateurs cyclo-niques, G1, G2, connus par ailleurs montés en séries.
FEUILLE DE REMPLI~CEMENT
WO 91/19485 Z 0 ~ ~ ~ PCT/EP91/0109' Les microsphères sont récupérées dans des récipients collecteurs H1, H2 ; les gaz, à la sortie des cyclones, traversent un filtre décontaminant I, dans lequel une légère dépression par rapport à la pression régnant dans le premier cyclone est maintenue à l'aide d'une pompe. La figure 2 montre une fraction de microsphères de cholestérol récupérées, en microphotographie (au mi-croscoque électronique).
Exemple 2 . Répartition granulométrique Les microsphères de cholestérol, fabriquées dans les conditions opératoires ci-dessus, sont séparées en fractions.
Les figures 3 et 4 montrent les distributions granulo-métriques de fractions centrées respectivement sur 15 um et 25 um.
Exemple 3 . Fabrication de microsphères de 17-p-estradiol/cholestérol.
On applique le procédé de l'exemple 1 à un mélange 17-p-estradiol/cholestérol dans un rapport pondéral 1/9 Conditions opératoires .
Fusion . 149°C en atmosphère d'azote.
Aspersion . par valve, avec pression d'air de 2,5 psi (200 gr/cm2 ) Congélation . par air à -20°C, sous pression de 4 kg/ cm~
Recouvrement . par cyclones Sélection . en milieu acqueux et par criblage selon la granulométrie.
FEUILLE DE REA~PLACEM,ENT
~~ WO 91/19485 ~ ~ ~ ~ ~ ~ PCT/EP91/01097 Exemple 4 . Fabrication de microsphères de diazepam/
cholestérol.
On applique le procédé de l'exemple 1 à un mélange diazepam//cholestérol dans un rapport pondéral 1/2.
Conditions opératoires .
Fusion . 138°C en atmosphère d'azote.
Aspersion . par valve, avec pression d'air de 1,5 psi (100 gr/cm2) Congélation . par air à -20°C, sous pression de 4 kg/ cm2 Recouvrement . par cyclones Sélection . en milieu acqueux et par criblage selon la granulométrie.
Exemple 5 . Fabrication de microsphères de caféine/
cholestérol.
On applique le procédé de l'exemple 1 à un mélange caféine/cholestérol dans un rapport pondéral 20:80.
Conditions opératoires Fusion . 165°C en atmosphère d'azote.
Aspersion . par valve, avec pression d'air de 2,0 psi (140 gr/cm2) Congélation . par air à -20°C, sous pression de 4 kg/ cm~
Recouvrement . par cyclones Sélection . en milieu acqueux et par criblage selon la granulométrie.
Analyses comparatives spectrophotométrique UV et IR
avant et après formation de microsphères.
FEUILLE DE REh~PLACEMENT
PCT/EP91 /0109' I1 est nécessaire de vérifier qu'aucune dégradation chimique des substances n'intervient au cours du pro-cessus de fusion-congélation, qui puisse modifier leur action thérapeutique. La comparaison se fait entre la matière première (cristaux) et les microsphères obte-nues par fusion-congélation, par analyse spectrophoto-métrique en UV et en IR. Les graphiques "avant et après" doivent toujours être superposables en W et gé-néralement IR. Lorsqu'il apparait des différences dans les courbes d'infrarouge, il convient de vérifier si elles n'ont pas été causées par un phénomène de poly-morphisme, en ayant recours à la chromatographie liqui-de de haute résolution avec arrangement de diodes. I1 convient également de recourir à la thermographie, non seulement pour bien cerner les points de fusion, mais aussi pour déterminer s'il y apparaissent des endother-mies ou exothermies qui peuvent aussi bien exprimer des modifications structurelles ou un polymorphisme, sus-ceptibles d'avoir un effet sur le processus de forma-tion des microsphères, que les dégradations chimiques produites par le chauffage.
Appareil utilisé en spectrographie en ultraviolet .
Hewlett Packard modèle 8452A avec arrangement de photo-diodes, avec cellule de quartz ayant un faisceau de 0,1 cm.
Solvents . ethanol pour le 17-B-estradiol et le cholestérol; HC1 à 0,1 N pour le diazepam.
Les résultats ne montrent pas de trace d'alération.
Appareil utilisé en spectrophotométrie en infrarouge .
Nicolet 205 FT-IR. Milieu de dispersion . bromure de potasse FEUILLE DE REMPLACEMENT
' 2064061 Chromatographe liquide de haute résolution avec arran-gement de diodes . marque . WATERS, avec Photodiode (array detectôr) mod. Waters 990 et N.E.C. Powermate 2 workstation.
Thermographe . SHIMADZU~Marque de Commerce) DSC-50 Calormeter de CR4A work-station Les résultats ne montrent aucune altération aprës la mise en microsphères pour le 17-a-estradiol et le diazepam.
Le montage expérimental pour effectuer les tests de dissolution in vitro est montré par la figure 5. Une cellule à perfusion 1, contenant l'échantillon, est alimentée par un réservoir (agité) de milieu de disso-lution 2; les deux sont contenus dans un bain-marie 3.
La densité optique du milieu est enregistrée par un spectrophotomètre 4 et le milieu est ramené dans le réservoir. Un piège à bulle 5 et une pompe péristal-tique 6 complètent le circuit. Les exemples suivants montrent la reproductibilité comparée des parties initiales des courbes de dissolution de cristaux et de microsphères de granulométrie comparable, d'un même produit. L'appareil utilisé est celui de la figure 5.
Plusieurs (de 3 à 6) circuits de mesure (cellules de dissolution et tubulures) contenant des échantillons identiques, sont mis en oeuvre en parallèles par la même pompe péristaltique et mesurés simultanément.
_ 2p6486,~
' - 20 -exemple 5 Dissolution de microsphères 17-S-estradiol/
cholestérol (1/9):
L'appareil utilisé est celui de la figure No 5 Milieu de dissolution utilisé: H20 qualité HPLC avec 0.01% de Tween 80 Échantillon: 50mg Granulométrie: 50 à 100 microns Intervalles d'échantillonage: 0,3,6,9,12,24 heures Longueur d'ondes de spectrophotomètrie: 282 nm Les courbes ~de dissolution sont montrées dans les figures 6 (microsphères) et 7 (cristaux).
Exemple 6 . Dissolution de microsphères diazepam/
cholestérol (1/2):
L'appareil utilisé est celui de la figure No 5 Milieu de dissolution utilisé: Hp0 qualité FiPLC avec 0.01% de Tween 8Ö ~
Échantillon: 50mg Granulométrie: 50 à 100 microns Intervalles d'échantillonage: 0,1,2,4,8 heures Longueur d'ondes de spectrophotomètrie: 286 nm Les courbes de dissolution sont montrées dans les figures 8 (microsphères) et 9 (cristaux).
k:
Exemple 7: Formul~itions Formule No 1 Microsphères de 17--(3-estradiol/cholestérol* 25 mg Polyethylène Glyco7_ 800 20 mg Carbdoxymethylcélu~_ose sodique 1.66 mg Polysorbate 80M° 2.0 mg Propylparabène 0.14 mg NaCl 1.2 mg H20 cbp 1 ml *equivalents à 2.5 mg de 17-(3-estradiol Formule No 2 Microshpères de di<~zepam'~'°/cholestérol 33% 33.3 mg Polyethylène Glyco:L 4000 3.0 mg NaCl 8.5 mg Alcool de benzyl 9.0 mg Hydroxide de Soude ou HC1: suff. pour pH 5-6 H20 cbp 1 ml *Equivalents à 10 mg de diazepamM°
Exemple 8: Etude des niveaux plasmatiques de 17-(3-estradiol/cholestérol chez le lapin L'étude comprend l'évaluation comparée de l'effet sur les niveaus plasmatiques chez le lapin, produit par l'administration parentérale d'estradiol sous forme d'une solution huileuse (fig. 1.1), d'une suspension acqueuse de particules d'estradiol (fig. 12), et d'une suspension aqueuse de microshpères (fig. 13) d'estradiol/cholestérol (formule No 1).
PCT/EP91 /01097-.
A 10 lapins mâles de race Nouvelle Zélande d'un poids moyen de 3.5 Kg on administre une dose unique intramus-culaire de 5mg d'estradiol.
L'intervalle d'échantillonage est de 1,2,4 et 24 heures durant 20 jours, puis à chaque trois jours jusqu'à
atteindre 30 jours.
Les prises sont de 2ml par venoponction, sont centri-fugées puis gardées à 20 degrés C jusqu'à son analyse par radioimmunoanalyse.
Exemple 9 . Évolution comparative des niveaux plasmati-ques de diazepam en solution huileuse, en suspension de cristaux et en suspension de microsphères.
Sujets d'expérimentation: lapins de race Nouvelle Zé-lande agés d'environ 5 mois et pesant en moyenne 3.7 Kgs.
La prise de référence est de 5 ml de sang par ponction cardiaque, suivie de l'administration intramusculaire de 2 ml de la formule à tester dans le membre inférieur droit (formule N° 2). Les "cristaux" servant à la comparaison sont constitués d'un mélange 1:2 fondu, recongelé et broyé de diazepam/cholestérol.
Les prises à analyser furent prélevées à intervalles de 30 min. durant 2 heures et à intervalles de 60 min.
jusqu'à compléter 6 heures. Dans certains cas, en fonc-tion des caractéristiques cinétiques du médicament, il y eut des prises additionnelles.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
T WO 91 / 19485 2 0 6 4 8 61 p~~Ep91 /01097 Des prises à analyser de 2 ml, également prélevées par ponction cardiaque, furent placées en Vacutainer, addi-tionnées d'héparine, centrifugées à 3000 rpm durant 10 min., puis le plasma séparé et congelé en cryotubes à
20 degrés C jusqu'à son analyse.
Conditions Chromatoctraphiques:
Détection W à 220 nm Colonne Novapack C18 de 10 microns Phase mobile: buffer phophates pH 3.5/acetonitryle 59:41 V/V
Flux: 1.6 ml/min Standard interne: ibuprofen La figure 10 montre l'évolution des niveaux plasmati-ques jusqu'à 30 heures après l'injection obtenus res-pectivement par injection d'une solution huileuse (courbe 0), d'une suspension de microsphères selon la formule N° 2 de l'exemple 8 (courbe 2) et d'une sus-pension équivalente de cristaux (courbe 1). on constate que l'utilisation de microsphères élimine le pic plas-matique initial.
En résumé, l'ensemble des résultats ci-dessus montre que dans la phase initiale de dissolution, des substan-ces pharmaceutiquement actives présentent des valeurs numériques plus reproductibles et un profil de dissolu-tion plus régulier lorsqu'elles sont sous forme d'é-chantillon de micro-sphères calibrées que sous forme de particules de formes irrégulières. Ceci permet de cal-culer de manière plus précise une dose pharmaceutique-ment efficace. De plus, la disparition, ou du moins la forte diminution du pic initial de dissolution (par rapport à des cristaux ou des particules quelconques) ainsi que le ralentissement et la prolongation globale FEUILLE DE REMPLACEMENT
~;~5~8~j'~
du phénomène de dissolution permet de calculer des doses unitaires plus importantes destinées à être admi-nistrées à des intervalles de temps plus espacés.
D'autre part, les résultats ci-dessus montrent que l'utilisation de ce type de structure convient aussi bien à la fabrication des médicaments dont la durée d'action est relativement courte, quelques heures à
quelques jours (p. e. analgésiques) qu'à des substances dont la durée d'action envisagée est de plusieurs semaines. Parmi ces dernières on peut citer en particu-lier l'utilisation d'hormones sexuelles (comme la pro-gestérone et le 17-a-estradiol) pour la fabrication d'anticonceptifs destinés à une injection mensuelle ou d'anticonceptifs destinés plus particulièrement à la femme post-partum, ou encore pour la fabrication de mé-dicaments à longue durée d'action, injectables, des-tinés à la prévention de l'ostéoporose chez la femme ménopausée.
Le procédé de fabrication décrit ci-dessus, les struc-tures sphériques et les formulations obtenues et leur utilisation par voie parentérale par injection ne sont bien entendu pas limitées aux substances données en exemples ci-dessus, mais sont applicables à toutes sub-stances pharmacologiquement actives, chimiquement sta-bles pendant la micronisation, à condition que les mo-difications pharmacocinétiques que permettent les mi-crosphères (durée brève ou longue selon le diamètre, régularisation des profils plasmatique), présentent un avantage thérapeutique ou de commodité et que les doses à administrer ne dépassent pas un volume raisonnable.
On peut choisir le mode d'administration parmi l'injec-tion hypodermique, l'injection sous cutanée, l'injec-tion intramusculaire, l'injection intra-articulaire et l'injection intra-rachidienne, selon l'application en-visagée.
FEUtLIE DE ~EIViP~ACEb9ENT
une sélection du calibre des sphères, c'est-à-dire du rayon ou d'une répartition de rayons, de maitriser un paramètre de contrôle du taux de libération du ou des principes actifs administrés.
La vitesse de dissolution des principes actifs dépend également de la structure de la microsphère, et en par-ticulier de l'accessibilité de son intérieur au sol-vant. Une substance inactive prenant par exemple la structure d'un gel gonflé en milieu physiologique (par exemple une fraction de collagène) ne provoque qu'un faible retard dans la libération des substances acti-ves, alors qu'une substance ayant une structure hydro-phobique compacte fournit un effet retard maximal. Se-lon un autre aspect de la présente invention, la sélec-tion de la molécule déterminant et structurant la mi-crosphère permet d'obtenir une libération des principes actifs retardée, variant de quelques heures à plusieurs semaines.
Si la substance pharmacologiquement active se trouve sous forme de solution solide dans la substance-support ou de suspension pratiquement homogène de particules dispersées, petites (par ex. colloïdes) par rapport au diamètre de la microsphère (10 - 300 um), sa dissolu-tion est ralentie, en fonction des concentrations res-pectives. Si la substance active se trouve sous forme FEllfi~LE DE REMPL~CE~JIFNi T WO 91/19485 ~ ~ ~ ~ ~ PCT/EP91/01097 de particules plus grosses, enrobées dans une couche extérieure d'une substance hydrophobe, le début de la dissolution est retardé. Pour des raisons techniques de fabrication, la taille des particules enrobées est li-mitée par rapport au diamètre des microsphères . dans le procédé de pulvérisation/congélation, il est préfé-rable de limiter la taille des particules à 1/10 de celui des microsphères. L'ajustement de ces différents paramètres permet, selon l'invention, un contrôle pré-cis de la libération des principes actifs.
Cette même précision de controle, en évitant les surdo-sifications ou le besoin de compenser des sous-dosifi-cations, permet de réduire la quantité totale prévue pour l'administration de la ou des substances biologi-quement actives à la quantité minimum requise pour ob-tenir l'effet thérapeutique désiré et de diminuer ainsi le risque de produire chez le malade des effets secon-daires indésirables.
Une dose injectable de 200 mg de microsphères, par am-poule, contenant jusqu'à 50 mg de principe actif, est à
considérer comme raisonnable.
Certaines substances additives de l'association peuvent ne pas être directement actives sur l'organisme rece-veur, du moins dans l'application visée, ni constituer la base de la structure sphérique. L'association peut comprendre divers moyens pharmaceutiquement acceptables pour améliorer la stabilité ou l'intégrité chimique des substances ou de l'ensemble de la structure . surfac-tants, antioxydants, antimicrobien, tampon, etc. En particulier, il peut s'avérer utile d'abaisser un point de fusion ou d'inhiber une réaction de décomposition durant le procédé de fabrication, (par ex. fusioncongé-lation) des microsphères.
FEI~IL~E DE REMPLACEMENT
~O~~q~1 WO 91/19485 PCT/EP91/0109' - g _ Par rapport aux suspensions de principes actifs purs sous forme de particules de formes irrégulières connues dans l'art antérieur, les microsphères selon la pré-sente invention ont l'avantage d'avoir moins tendance à
s'agglutiner et de passer de manière plus fluide par une aiguille hypodermique. D'autre part, des micros-phères peuvent être triées et séparées de manière plus fine et plus fiable en fonction de leur taille, que des particules de formes irrégulières.
La forme galénique selon la présente invention peut se présenter sous forme de poudre de microsphères en fla-cons-ampoules, prête à être mise en suspensions, ou sous forme de suspensions déjà préparées, conditionnées en ampoules injectables, ou directement en seringues, prête à être administrée en médecine humaine ou vété-rinaire. Le milieu de suspension peut être de l'eau, une solution saline, une huile contenant les tampons, surfactants, conservants, habituellement utilisés dans les suspensions injectables par les pharmaco-techni-ciens, ou toute autre substance ou combinaison qui ne menace pas l'intégrité physique et chimique des subs-tances en suspension et qui convienne pour l'organisme qui la recevra. Si l'on souhaite éviter une élévation initiale brusque du taux de principe actif dans le milieu intérieur de l'organisme receveur, on préfèrera, dans le cas des suspensions prêtes à l'emploi, l'utili-sation de vecteurs liquides dans lequel lesdits prin-cipes actifs sont pratiquement insolubles. Dans le cas de substances actives partiellement solubles dans le vecteur liquide tiède, mais insolubles à froid, on pré-fèrera, sur le plan pharmacologique, éviter la forma-tion de précipités (dit effet de "caking") en réalisant FEUILLE DE REMPLACE;,AENT
WO 91/19485 ~ ~ ~ ~ 6 ~ PCT/EP91f01097 ,, _ g _ de~ Formulation présentant séparément les microsphères en w~ou~:~-e et le vecteur liquide qui ne seront mélangés qu'au moment de l'injection.
Dans les applications vétérinaires, où la durée d'effet désirée peut être très longue (par exemple période de lactation de la femelle adulte), on peut utiliser des diamètres de quelques centaines de microns. Si on sou-haite limiter le diamètre des aiguilles de seringues d'injection pour le confort du patient, il est bon de limiter le diamètre des microsphères à 300 microns et plus préférablement à 100 microns. Par contre, pour des durées d'effet très courtes (par exemple circadiennes), le diamètre d'une microsphère peut s'abaisser à 5 microns.
Pour la plupart des applications en médecine humaine (durée d'action du principe actif comprise entre un cycle circadien et un cycle mensuel), il est préférable d'utiliser des microsphères dont le diamètre soit com-pris entre 5 et 100 microns, selon les combinaisons de substances actives/substances-support.
Un tri des microsphères selon leur diamëtre peut être réalisé lors de la fabrication â l'aide de procédés connus . par exemple, par séparateurs cycloniques, par tamisage avec succion d'air ou encore par tamisage en milieu acqueux. En pratique, il suffit que plus de 70 des microsphères aient des diamètres compris entre 70 et 130 % d'un diamètre spécifié. Si besoin, la courbe de dissolution idéale, déterminée par l'application envisagée, peut être approchée en effectuant un mélange de lots ayant des diamètres différents appropriés. De plus, les particules non conformes aux spécifications peuvent être recyclées.
~EUtLLE DE REA~iP~ACLiVIEIV1' WO 91/19485 ~ ~ ~ ~~ ~ ~ ~ PCT/EP91/0109~
Des procédés pour mettre un produit solide sous forme de microsphères, par abrasion mécanique, sont connus dans l'état de la technique. D'autres procédés utili-sent, par exemple, la mise en suspension du produit à
l'état fondu sous forme de microgouttes, sous agita-tion, dans un vecteur liquide avec lequel ledit produit est non miscible, suivi de la solidification dudit pro-duit. Pour réaliser les microsphères selon la présente invention, on a préféré développer un procédé qui con-siste à pulvériser sous pression et/ou à l'aide de gaz chaud, (éventuellement avec vibrations) la substance support destinée à constituer les sphères, à l'état fondu, dans laquelle les substances pharmacologiquement actives ont été dispersées et se trouvent soit à l'état dissous, soit sous forme de particules < 5 um, puis à
congeler rapidement le brouillard ainsi formé. I1 est cependant difficile de fabriquer des microsphères, con-tenant des particules solides enrobées, de diamètre < 2 um par un procédé de pulvérisation-congélation.
Des substances support, parmacodynamiquent inactives selon l'invention, dont la températures de fusion est supérieure à environ 70° et qui sont ou peuvent être rendues thermostables au-dessus de leur point de fusion pour pouvoir subir le procédé de fabrication, permettent de réaliser des microsphères stables (pas de ramollissement, d'agglutination) à des températures ambiantes basses ou moyennes.
Cependant, dans la mesure où le principe actif en sus-pension supporte des températures élevées sans décompo-sition il est préférable, pour éviter un risque d'alté-ration des microsphères lors d'une élévation acciden-telle importante de température (transport, stockage), FEUILLE DE REMPLACE1~ENT
WO 91/19485 ~ ~ ~ ~ ~ PGT/EP91/01097 de choisir une substance-support dont la température de fusion est supérieure à 90°C, pour constituer la struc-ture de la microsphère.
Parmi les substances support préférées, on citera comme substances inactives pouvant constituer la structure de microsphères:
1. Coprostérol, dont le point de fusion est 101° C, produit obtenu par métabolisation des stérols et qui participe à la formations des stéroïdes et des acides biliaires.
2. Acide Glycocholique, dont le point de fusion est de 130° C, qui fait partie des sels biliaires.
3. Cholestérol, dont le point de fusion est de 148 -149° C, principal stérol chez les mammifères, présent dans presque tous les tissus de l'organisme humain, et ses esters.
I1 est à première vue surprenant d'injecter du choles-térol en suspension de particules sphériques à un être humain, vue le rôle qu'on lui attribue dans certaines maladies cardiovasculaires. Mais par rapport aux 5-l0 gr. naturellement présents à l'état libre dans le mi-lieu physiologique, les 50-200 mg. d'une injection sont une quantité faible. De plus, sa relative inertie méta-bolique permet de le considérer comme pharmacodynami-quement inactif à ces doses. D'autre part, ses proprié-tés physiques en fait une excellente substance-support dans le cadre de la présente invention.
FEUILLE oE REMPt.ACENiENT
WO 91/19485 ~ ~ ~ ~ ~ ~ -~ PCT/EP91/0109~
Les substances pharmacologiquement actives qui convien-nent particulièrement pour ce système galénique sont celles qui 1/ sont solubles (ou réactives) dans les fluides biologiques, 2/ qui, même si elles tendent à se décomposer aux températures très élevées, proches ou supérieures à leur point de fusion, restent physique-ment et chimiquement stables au point de fusion de la substance inactive qui sert de structure:
Un exemple est le méthoclopramide, un antiémétique librement soluble dans l'eau.
Un autre exemple est la morphine base, analgésique narcotique, dont le point de fusion est 254 - 256°C, et qui devient physiquement et chimiquement instable vers 200° C. La morphine (particules de l'ordre de 1 Nm à 5 Nm, ou plus petites) est dispersée dans du cholestérol liquide (TF = 148°C) sans risque de décomposition. Le mélange est pulvérisé, congelé en microsphères. Sous cette forme, la morphine peut, par exemple, être administrée à raison d'une injection quotidienne, en milieu hospitalier, de 50 mg morphine contenus dans 200 mg microsphères/ampoule (dose fortement variable à
cause des réactions individuelles à la morphine) ; pour un patient ambulatoire, on préfèrera adapter la présen-tation (dose et structure des sphères) pour une injec-tion tous les 2-3 jours, voire hebdomadaire.
Parmi les substances actives trop solubles en milieu physiologique pour pouvoir être administrées à l'état libre en présentant un effet retard, et suffisamment stables à chaud pour être incorporées dans du choles-térol, on citera notamment:
FEU~~~~ Q~ ~t~~~.~ct~r~~Nr a) substances agissant sur le système nerveux central (tranquillisants, comme le LORAZEPAMMDr l'HALOPERIDOLMD, antiparkinsoniens, comme le BIPERIDENMD, le TRIHEXYPHENIDYL
HCLMD, anticonvulsifs, comme le CLONAZEPAMMD nzrcotiques comme 1 ~KORPHINE E3ASEMD) b) sur le systém~e neurovégétatif (antiémétiques, comme Ia ML'41~HOCLOPRAMIDEr~D, le MALEATE d' ACEPROMAZINEMD
gastrocinetiques, comme la DOMPERIDONA) c) vasodilatateurs, périfériques comme la VINCAMINE MD 1a NYLIDRINE HCL"'°, la FLUNARIZINEM°, le PIZOTIFENEM°, la DIGYDROERGOTAMINEM°,. ou bronchiques comme le BROMOHYDRATEM°
le FENOTEROLM°, le TOLBUTEROLM°, le CLENBUTEROLM°, le SALBUTAMOLM°
d) antihistaminiques (ASTEMIZOLEM°, MALEATE de CHLORFENAMINEM°, AZATADINEM°) e) antagoniste des récepteurs H2, la FAMOTIDINE"°
f) plusieurs stéroïdes (DEXAMETHASONEM°, BETAMETHASONE"'°) conviennent également.
La dissolution de certains analgésiques, en soi peu solubles, comme l'indométacine ou la naproxène, peut être ralentie d'avantage par incorporation dans une structure de cholestérol (ce qui permet d'espacer les injections, en augmentant les doses unitaires).
La présente invention sera mieux comprise à l'aide des figures et des exemples qu'elles illustrent. Elle n'est cependant pas limitée à ces formes d'exécution.
WO 91/19485 ~ ~ ~ PCT/EP91/0109~-Brèves description des fi uq res La figure 1 montre le schéma de fabrication de micro-sphères de cholestérol selon la présente invention.
La figure 2 montre une microphotographie (microscope électronique) de microsphères de cholestérol.
La figure 3 montre la répartition granulométrique d'une fraction de microsphères de cholestérol (diamètre moyen 15 um) La figure 4 montre la répartition granulométrique d'une fraction de microsphères de cholestérol (diamètre moyen 25 um) La figure 5 représente un montage expérimental pour déterminer la vitesse de dissolution de microsphères.
Les figures 6 et 7 montrent le profil de dissolution de microsphères (fig. 6) de 17-a-estradiol supporté par du cholestérol, comparé au profil de dissolution de cris-taux de 17-~i-estradiol (fig. 7).
Les figures 8 et 9 montrent le profil de dissolution de microsphères de diazepam supporté par du cholesterol, comparé au profil de dissolution de cristaux de dia-zepam.
La figure 10 montre les niveaux plasmatiques de dia-zepam obtenus (chez le lapin) par injection respective-ment d'une solution (courbe 0) de cristaux en suspen-sions (courbe 1) et de microsphères de diazepam/
cholestérol (courbe 2).
FEUILLE DE RE~PLACEt~iENT
~- WO 91 / 19485 ~ ~ ~ ~ PCT/EP91 /01097 Les figures ~-.., 12, 13, montrent les niveaux plasmati-ques de 17-~i-estradiol obtenus (chez le lapin) par in-jection respectivement d'une solution (courbe 0) de cristaux en suspensions (courbe 1) et de microsphères de 17-p-estradiol/cholestérol (courbe 2).
Exemple 1 . fabrication de microsphères de cholestérol.
Nous nous référons â la figure 1. De l'azote préchauffé
sous pression est envoyé par le tube d'entrée A1 dans le dispositif pulvérisateur et traverse une zone de chauffage B thermo-régulée où il est porté à une tempé-rature comprise entre 160 et 190°C, avant d'être admis dans le pulvérisateur D. Le pulvérisateur D est relié
par une tubulure à une enceinte C chauffée dans la-quelle le cholestérol est maintenu à l'état fondu (T -150°C) et sous pression d'azote (entrée AZ). I1 est entrainé par le courant d'azote et mélangé à celui-ci, pour être pulvérisé en brouillard par la buse de sortie du pulvérisateur D et pénètre dans la chambre de pulvé-risation-congélation F. Un réservoir E contient de l'azote liquide qui s'évapore et pénètre par plusieurs canalisations sous forme de gaz ultra froid, à grande vitesse, dans la chambre de pulvérisation-congélation F, où il rencontre le brouillard de cholestérol. Les gouttelettes, sitôt après leur formation par le pulvé-risateur sont entourées d'un courant de gaz glacial qui les cristallise en microsphères et les empéche de toucher les parois avant leur solidification totale. La température à la sortie de la chambre de pulvérisation-congélation est comprise entre - 15°C et - 50°C. La to-talité des microsphères produite à l'aide de cette chambre F a une forme sphérique parfaite. A la sortie de cette chambre F se trouvent deux séparateurs cyclo-niques, G1, G2, connus par ailleurs montés en séries.
FEUILLE DE REMPLI~CEMENT
WO 91/19485 Z 0 ~ ~ ~ PCT/EP91/0109' Les microsphères sont récupérées dans des récipients collecteurs H1, H2 ; les gaz, à la sortie des cyclones, traversent un filtre décontaminant I, dans lequel une légère dépression par rapport à la pression régnant dans le premier cyclone est maintenue à l'aide d'une pompe. La figure 2 montre une fraction de microsphères de cholestérol récupérées, en microphotographie (au mi-croscoque électronique).
Exemple 2 . Répartition granulométrique Les microsphères de cholestérol, fabriquées dans les conditions opératoires ci-dessus, sont séparées en fractions.
Les figures 3 et 4 montrent les distributions granulo-métriques de fractions centrées respectivement sur 15 um et 25 um.
Exemple 3 . Fabrication de microsphères de 17-p-estradiol/cholestérol.
On applique le procédé de l'exemple 1 à un mélange 17-p-estradiol/cholestérol dans un rapport pondéral 1/9 Conditions opératoires .
Fusion . 149°C en atmosphère d'azote.
Aspersion . par valve, avec pression d'air de 2,5 psi (200 gr/cm2 ) Congélation . par air à -20°C, sous pression de 4 kg/ cm~
Recouvrement . par cyclones Sélection . en milieu acqueux et par criblage selon la granulométrie.
FEUILLE DE REA~PLACEM,ENT
~~ WO 91/19485 ~ ~ ~ ~ ~ ~ PCT/EP91/01097 Exemple 4 . Fabrication de microsphères de diazepam/
cholestérol.
On applique le procédé de l'exemple 1 à un mélange diazepam//cholestérol dans un rapport pondéral 1/2.
Conditions opératoires .
Fusion . 138°C en atmosphère d'azote.
Aspersion . par valve, avec pression d'air de 1,5 psi (100 gr/cm2) Congélation . par air à -20°C, sous pression de 4 kg/ cm2 Recouvrement . par cyclones Sélection . en milieu acqueux et par criblage selon la granulométrie.
Exemple 5 . Fabrication de microsphères de caféine/
cholestérol.
On applique le procédé de l'exemple 1 à un mélange caféine/cholestérol dans un rapport pondéral 20:80.
Conditions opératoires Fusion . 165°C en atmosphère d'azote.
Aspersion . par valve, avec pression d'air de 2,0 psi (140 gr/cm2) Congélation . par air à -20°C, sous pression de 4 kg/ cm~
Recouvrement . par cyclones Sélection . en milieu acqueux et par criblage selon la granulométrie.
Analyses comparatives spectrophotométrique UV et IR
avant et après formation de microsphères.
FEUILLE DE REh~PLACEMENT
PCT/EP91 /0109' I1 est nécessaire de vérifier qu'aucune dégradation chimique des substances n'intervient au cours du pro-cessus de fusion-congélation, qui puisse modifier leur action thérapeutique. La comparaison se fait entre la matière première (cristaux) et les microsphères obte-nues par fusion-congélation, par analyse spectrophoto-métrique en UV et en IR. Les graphiques "avant et après" doivent toujours être superposables en W et gé-néralement IR. Lorsqu'il apparait des différences dans les courbes d'infrarouge, il convient de vérifier si elles n'ont pas été causées par un phénomène de poly-morphisme, en ayant recours à la chromatographie liqui-de de haute résolution avec arrangement de diodes. I1 convient également de recourir à la thermographie, non seulement pour bien cerner les points de fusion, mais aussi pour déterminer s'il y apparaissent des endother-mies ou exothermies qui peuvent aussi bien exprimer des modifications structurelles ou un polymorphisme, sus-ceptibles d'avoir un effet sur le processus de forma-tion des microsphères, que les dégradations chimiques produites par le chauffage.
Appareil utilisé en spectrographie en ultraviolet .
Hewlett Packard modèle 8452A avec arrangement de photo-diodes, avec cellule de quartz ayant un faisceau de 0,1 cm.
Solvents . ethanol pour le 17-B-estradiol et le cholestérol; HC1 à 0,1 N pour le diazepam.
Les résultats ne montrent pas de trace d'alération.
Appareil utilisé en spectrophotométrie en infrarouge .
Nicolet 205 FT-IR. Milieu de dispersion . bromure de potasse FEUILLE DE REMPLACEMENT
' 2064061 Chromatographe liquide de haute résolution avec arran-gement de diodes . marque . WATERS, avec Photodiode (array detectôr) mod. Waters 990 et N.E.C. Powermate 2 workstation.
Thermographe . SHIMADZU~Marque de Commerce) DSC-50 Calormeter de CR4A work-station Les résultats ne montrent aucune altération aprës la mise en microsphères pour le 17-a-estradiol et le diazepam.
Le montage expérimental pour effectuer les tests de dissolution in vitro est montré par la figure 5. Une cellule à perfusion 1, contenant l'échantillon, est alimentée par un réservoir (agité) de milieu de disso-lution 2; les deux sont contenus dans un bain-marie 3.
La densité optique du milieu est enregistrée par un spectrophotomètre 4 et le milieu est ramené dans le réservoir. Un piège à bulle 5 et une pompe péristal-tique 6 complètent le circuit. Les exemples suivants montrent la reproductibilité comparée des parties initiales des courbes de dissolution de cristaux et de microsphères de granulométrie comparable, d'un même produit. L'appareil utilisé est celui de la figure 5.
Plusieurs (de 3 à 6) circuits de mesure (cellules de dissolution et tubulures) contenant des échantillons identiques, sont mis en oeuvre en parallèles par la même pompe péristaltique et mesurés simultanément.
_ 2p6486,~
' - 20 -exemple 5 Dissolution de microsphères 17-S-estradiol/
cholestérol (1/9):
L'appareil utilisé est celui de la figure No 5 Milieu de dissolution utilisé: H20 qualité HPLC avec 0.01% de Tween 80 Échantillon: 50mg Granulométrie: 50 à 100 microns Intervalles d'échantillonage: 0,3,6,9,12,24 heures Longueur d'ondes de spectrophotomètrie: 282 nm Les courbes ~de dissolution sont montrées dans les figures 6 (microsphères) et 7 (cristaux).
Exemple 6 . Dissolution de microsphères diazepam/
cholestérol (1/2):
L'appareil utilisé est celui de la figure No 5 Milieu de dissolution utilisé: Hp0 qualité FiPLC avec 0.01% de Tween 8Ö ~
Échantillon: 50mg Granulométrie: 50 à 100 microns Intervalles d'échantillonage: 0,1,2,4,8 heures Longueur d'ondes de spectrophotomètrie: 286 nm Les courbes de dissolution sont montrées dans les figures 8 (microsphères) et 9 (cristaux).
k:
Exemple 7: Formul~itions Formule No 1 Microsphères de 17--(3-estradiol/cholestérol* 25 mg Polyethylène Glyco7_ 800 20 mg Carbdoxymethylcélu~_ose sodique 1.66 mg Polysorbate 80M° 2.0 mg Propylparabène 0.14 mg NaCl 1.2 mg H20 cbp 1 ml *equivalents à 2.5 mg de 17-(3-estradiol Formule No 2 Microshpères de di<~zepam'~'°/cholestérol 33% 33.3 mg Polyethylène Glyco:L 4000 3.0 mg NaCl 8.5 mg Alcool de benzyl 9.0 mg Hydroxide de Soude ou HC1: suff. pour pH 5-6 H20 cbp 1 ml *Equivalents à 10 mg de diazepamM°
Exemple 8: Etude des niveaux plasmatiques de 17-(3-estradiol/cholestérol chez le lapin L'étude comprend l'évaluation comparée de l'effet sur les niveaus plasmatiques chez le lapin, produit par l'administration parentérale d'estradiol sous forme d'une solution huileuse (fig. 1.1), d'une suspension acqueuse de particules d'estradiol (fig. 12), et d'une suspension aqueuse de microshpères (fig. 13) d'estradiol/cholestérol (formule No 1).
PCT/EP91 /01097-.
A 10 lapins mâles de race Nouvelle Zélande d'un poids moyen de 3.5 Kg on administre une dose unique intramus-culaire de 5mg d'estradiol.
L'intervalle d'échantillonage est de 1,2,4 et 24 heures durant 20 jours, puis à chaque trois jours jusqu'à
atteindre 30 jours.
Les prises sont de 2ml par venoponction, sont centri-fugées puis gardées à 20 degrés C jusqu'à son analyse par radioimmunoanalyse.
Exemple 9 . Évolution comparative des niveaux plasmati-ques de diazepam en solution huileuse, en suspension de cristaux et en suspension de microsphères.
Sujets d'expérimentation: lapins de race Nouvelle Zé-lande agés d'environ 5 mois et pesant en moyenne 3.7 Kgs.
La prise de référence est de 5 ml de sang par ponction cardiaque, suivie de l'administration intramusculaire de 2 ml de la formule à tester dans le membre inférieur droit (formule N° 2). Les "cristaux" servant à la comparaison sont constitués d'un mélange 1:2 fondu, recongelé et broyé de diazepam/cholestérol.
Les prises à analyser furent prélevées à intervalles de 30 min. durant 2 heures et à intervalles de 60 min.
jusqu'à compléter 6 heures. Dans certains cas, en fonc-tion des caractéristiques cinétiques du médicament, il y eut des prises additionnelles.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
T WO 91 / 19485 2 0 6 4 8 61 p~~Ep91 /01097 Des prises à analyser de 2 ml, également prélevées par ponction cardiaque, furent placées en Vacutainer, addi-tionnées d'héparine, centrifugées à 3000 rpm durant 10 min., puis le plasma séparé et congelé en cryotubes à
20 degrés C jusqu'à son analyse.
Conditions Chromatoctraphiques:
Détection W à 220 nm Colonne Novapack C18 de 10 microns Phase mobile: buffer phophates pH 3.5/acetonitryle 59:41 V/V
Flux: 1.6 ml/min Standard interne: ibuprofen La figure 10 montre l'évolution des niveaux plasmati-ques jusqu'à 30 heures après l'injection obtenus res-pectivement par injection d'une solution huileuse (courbe 0), d'une suspension de microsphères selon la formule N° 2 de l'exemple 8 (courbe 2) et d'une sus-pension équivalente de cristaux (courbe 1). on constate que l'utilisation de microsphères élimine le pic plas-matique initial.
En résumé, l'ensemble des résultats ci-dessus montre que dans la phase initiale de dissolution, des substan-ces pharmaceutiquement actives présentent des valeurs numériques plus reproductibles et un profil de dissolu-tion plus régulier lorsqu'elles sont sous forme d'é-chantillon de micro-sphères calibrées que sous forme de particules de formes irrégulières. Ceci permet de cal-culer de manière plus précise une dose pharmaceutique-ment efficace. De plus, la disparition, ou du moins la forte diminution du pic initial de dissolution (par rapport à des cristaux ou des particules quelconques) ainsi que le ralentissement et la prolongation globale FEUILLE DE REMPLACEMENT
~;~5~8~j'~
du phénomène de dissolution permet de calculer des doses unitaires plus importantes destinées à être admi-nistrées à des intervalles de temps plus espacés.
D'autre part, les résultats ci-dessus montrent que l'utilisation de ce type de structure convient aussi bien à la fabrication des médicaments dont la durée d'action est relativement courte, quelques heures à
quelques jours (p. e. analgésiques) qu'à des substances dont la durée d'action envisagée est de plusieurs semaines. Parmi ces dernières on peut citer en particu-lier l'utilisation d'hormones sexuelles (comme la pro-gestérone et le 17-a-estradiol) pour la fabrication d'anticonceptifs destinés à une injection mensuelle ou d'anticonceptifs destinés plus particulièrement à la femme post-partum, ou encore pour la fabrication de mé-dicaments à longue durée d'action, injectables, des-tinés à la prévention de l'ostéoporose chez la femme ménopausée.
Le procédé de fabrication décrit ci-dessus, les struc-tures sphériques et les formulations obtenues et leur utilisation par voie parentérale par injection ne sont bien entendu pas limitées aux substances données en exemples ci-dessus, mais sont applicables à toutes sub-stances pharmacologiquement actives, chimiquement sta-bles pendant la micronisation, à condition que les mo-difications pharmacocinétiques que permettent les mi-crosphères (durée brève ou longue selon le diamètre, régularisation des profils plasmatique), présentent un avantage thérapeutique ou de commodité et que les doses à administrer ne dépassent pas un volume raisonnable.
On peut choisir le mode d'administration parmi l'injec-tion hypodermique, l'injection sous cutanée, l'injec-tion intramusculaire, l'injection intra-articulaire et l'injection intra-rachidienne, selon l'application en-visagée.
FEUtLIE DE ~EIViP~ACEb9ENT
Claims (27)
EXCLUSIF DE PROPRIETE OU DE PRIVILEGE EST REVENDIQUE, SONT
DEFINIES COMME IL SUIT:
1. Microsphère solide, non poreuse, d'un diamètre compris entre 5 et 300 µm, comprenant au moins une substance pharmaceutiquement active contenue dans une structure sphérique formée par au moins une substance support pharmacologiquement inactive, ladite substance pharmaceutiquement active étant susceptible d'être administrée par injection parentérale à un mammifère, caractérisée en ce que ladite substance-support formant la structure sphérique est naturellement présente dans l'organisme receveur, est stable à l'état solide jusqu'à une température d'au moins 60°C et dans le milieu physiologique receveur, et en ce que la cinétique de dissolution de la substance-support dans l'organisme du mammifère receveur est plus lente que la cinétique de libération de la substance active dans ce même organisme.
2. Microsphère selon la revendication 1 caractérisée en ce que le diamètre de ladite microsphère est compris entre 10 et 100 µm.
3. Microsphère selon la revendication 2 caractérisée en ce que sa composition comprend également des additifs pharmaceutiquement acceptables.
4. Microsphère selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce ladite substance-support est choisie parmi les substances chimiquement stables à
l'état fondu, que la substance pharmaceutiquement active est choisie parmi les substances chimiquement stables dans la substance-support fondue, et en ce que ladite microsphère est obtenue par la dispersion de la dite substance pharmaceutiqument active dans ladite substance-support à l'état fondu, suivi de la pulverisation du mélange obtenu et la congélation rapide des gouttelettes dans un gaz froid.
l'état fondu, que la substance pharmaceutiquement active est choisie parmi les substances chimiquement stables dans la substance-support fondue, et en ce que ladite microsphère est obtenue par la dispersion de la dite substance pharmaceutiqument active dans ladite substance-support à l'état fondu, suivi de la pulverisation du mélange obtenu et la congélation rapide des gouttelettes dans un gaz froid.
Microsphère selon la revendication 4 caractérisée en ce que la substance-support est choisie parmi le coprostérol, l'acide glycocolique, le cholestérol et les esters de cholestérol.
6. Microsphère selon la revendication 5, caractérisée en ce que la substance pharmaceutiquement active est choisie parmi les substances agissant sur le système nerveux central comme tranquillisant; comme antiparkinsoniens; comme anticonvulsifs;
et comme narcotiques.
et comme narcotiques.
7. Microsphère selon la revendication 6, caractérisée en ce que les substances agissant sur le système nerveux central comme tranquillisant sont choisies parmi le LORAZEPAM, l'HALOPERIDOL et le DIAZEPAM; les substances agissant sur le système nerveux central comme antiparkinsoniens sont choisies parmi le BIPERIDEN et le TRIHEXYPHENIDYL HCL; la substance agissant sur le système nerveux central comme anticonvulsif est le CLONAZEPAM; et les substances agissant sur le système nerveux central comme narcotiques sont choisies parmi: la MORPHINE BASE et les dérivés de morphine.
8. Microsphère selon la revendication 5, caractérisée en ce que la substance pharmaceutiquement active est choisie parmi les substances agissant sur le système neuro-végétatif comme antiémétiques, et comme gastrocinétiques.
9. Microsphère selon la revendication 8, caractérisée en ce que la substance pharmaceutiquement active agissant sur le système neuro-végétatif comme antiémétique est choisie parmi la METHOCLOPRAMIDE, le MALEATE d'ACEPROMAZINE, et la substance pharmaceutiquement active agissant sur le système neuro-végétatif comme gastrocinétique est la DOMPERIDONA.
10. Microsphère selon la revendication 5 caractérisée en ce que la substance pharmaceutiquement active est choisie parmi des vasodilatateurs périphériques et bronchiques.
11. Microsphère selon la revendication 10 caractérisée en ce que les vasodilatateurs périphériques sont choisies parmi la VINCAMINE, la NYLIDRINE, la FLUNARIZINE, le PIZOTIFENE, la DIHYDROERGOTAMINE, et les vasodilatateurs bronchiques sont choisies parmi le BRONOHYDRATE, le FENOTEROL, le TOLBUTEROL, le CLENBUTEROL, et le SALBUTAMOL.
12. Microsphère selon la revendication 5 caractérisée en ce que la substance pharmaceutiquement active est choisie parmi les antihistaminiques et les antagonistes des récepteurs H2.
13. Microsphère selon la revendication 12 caractérisée en ce les antihistaminiques sont choisis parmi l'ASTEMIZOLE, le MALÉATE de CHLORFENAMINE, l'AZATADINE, et l'antagoniste des récepteurs H2 est la FAMOTIDINE.
14. Microsphère selon la revendication 5 caractérisée en ce que la substance pharmaceutiquement active est choisie parmi les stéroïdes.
15. Microsphère selon la revendication 14 caractérisée en ce que les stéroïdes sont choisis parmi la DESAMETHASONE, la BETAMETHASONE, le 17-.beta.-ESTRADIOL.
16. Microsphère selon la revendication 5 caractérisée en ce que la substance pharmaceutiquement active est choisie parmi les analgésiques.
17. Microsphère selon la revendication 16 caractérisée les analgésiques sont choisis parmi l'INDOMETHACINE et le NAPROXENE.
18. Procédé pour améliorer le contrôle des propriétés pharmacocinétiques et pharmacologiques d'une substance pharmaceutiquement active injectable, ladite substance pharmaceutiquement active étant susceptible d'être administrée par injection parentérale à
un mammifère, consistant à:
- mettre ladite substance sous forme de microsphères solides non poreuses d'un diamètre compris entre 5 et 300 microns contenant ladite substance pharmaceutiquement active dans une structure sphérique formée par au moins une substance-support pharmacologiquement inactive, ladite substance-support formant la structure sphérique étant naturellement présente dans l'organisme dudit mammifère, étant stable à
l'état solide jusqu'à une température d'au moins 60°C et dans le milieu physiologique receveur dudit mammifère, la cinétique de dissolution de la substance-support dans l'organisme du mammifière receveur étant plus lente que la cinétique de libération de la substance active dans ce même organisme ; et - séparer lesdites microsphères en fractions calibrées selon leurs diamètres.
un mammifère, consistant à:
- mettre ladite substance sous forme de microsphères solides non poreuses d'un diamètre compris entre 5 et 300 microns contenant ladite substance pharmaceutiquement active dans une structure sphérique formée par au moins une substance-support pharmacologiquement inactive, ladite substance-support formant la structure sphérique étant naturellement présente dans l'organisme dudit mammifère, étant stable à
l'état solide jusqu'à une température d'au moins 60°C et dans le milieu physiologique receveur dudit mammifère, la cinétique de dissolution de la substance-support dans l'organisme du mammifière receveur étant plus lente que la cinétique de libération de la substance active dans ce même organisme ; et - séparer lesdites microsphères en fractions calibrées selon leurs diamètres.
19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que la séparation en fractions est effectuée de manière à ce que plus de 70% desdites microsphères ont des diamètres compris entre 70% et 130% d'un diamètre spécifié.
20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que pour mettre la substance active sous forme de microsphères solides dans la substance-support, on effectue les étapes suivantes:
a) dispersion de la substance active dans le substance support et fusion de la substance-support sous atmosphère inerte pour former de la matière fondue;
b) pulvérisation de la matière fondue en brouillard de gouttelettes sous pression d'atmosphère inerte ;
c) congélation en atmosphère froide ; et d) tri par fraction granulométriques.
a) dispersion de la substance active dans le substance support et fusion de la substance-support sous atmosphère inerte pour former de la matière fondue;
b) pulvérisation de la matière fondue en brouillard de gouttelettes sous pression d'atmosphère inerte ;
c) congélation en atmosphère froide ; et d) tri par fraction granulométriques.
21. Procédé selon l'une des revendications 18, 19, ou 20 caractérisé en ce que la substance-support est le cholestérol.
22. Utilisation de microsphères selon l'une quelconque des revendications 1 à
17, calibrées, pour la fabrication d'une formulation destinée à l'administration parentérale par injection.
17, calibrées, pour la fabrication d'une formulation destinée à l'administration parentérale par injection.
23. Utilisation selon la revendication 22, caractérisée en ce que le mode d'administration est choisi parmi l'injection hypodermique, l'injection sous-cutanée, l'injection intramusculaire, l'injection intra-articulaire et l'injection intra-rachidienne.
24. Utilisation selon la revendication 22, caractérisée en ce que lesdites microsphères sont présentes sous forme d'une poudre, prête à être mise en suspension au moment de l'emploi dans un vecteur liquide pharmaceutiquement acceptable choisi parmi les solutions aqueuses et les huiles.
25. Utilisation selon la revendication 24, caractérisée en ce que les solutions aqueuses sont une solution saline.
26. Utilisation selon la revendication 22, caractérise en ce que lesdites microsphères sont présentées sons forme d'une suspension dans un vecteur liquide pharmaceutiquement acceptable dans lequel lesdites substances actives sont sensiblement insolubles.
27. Utilisation de microsphères selon la revendication 1 pour la fabrication d'un anticonceptif destiné à l'injection parentérale mensuelle, caractérisée en ce que ladite formulation comprend des microsphères calibrées de 17-.beta.-estradiol contenues dans une structure de cholestérol.
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