CN101116044B - 使用闭环调节的微型流量控制器 - Google Patents

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Abstract

一种装置，能够对血液或者其他流体进行散射和多色荧光检测、分析和鉴别。测试样本输入到可置换式微流体卡盘(14)，该卡盘又可以插入到手持式或者可植入式微型便携式血细胞计数器设备(10)。该血细胞计数器尤其是能够应用于生物战战剂检测、血液学以及其他临床和研究领域。

Description

使用闭环调节的微型流量控制器
本发明是2002年11月26日提交的美国专利申请10/304,773的继续申请，而该在先美国专利申请又是2000年8月2日提交的美国专利申请09/630,924以及美国专利6,597,438的部分继续申请，并且本申请要求以上在先申请的优先权。上述专利文献在此被结合作为参考。
相关共同未决申请的交叉引用
本申请涉及：Cabuz等人于2000年8月2日提交的、标题为“用于流动血细胞计数器的光学检测系统”的共同未决美国专利申请序列号09/630,927；Cabuz等人于2000年8月2日提交的、标题为“便携式流动血细胞计数器”的共同未决美国专利申请序列号09/630,924；Cabuz等人于2000年8月2日提交的、标题为“用于流动血细胞计数器的流体驱动系统”的共同未决美国专利申请序列号09/630,923；Fritz于2001年6月29日提交的、标题为“用于流动血细胞计数器的光学检测系统”的美国专利申请序列号09/896,230；以及Cabuz等人于1999年9月23日提交的、标题为“用于比例压力或流量控制的可寻址阀门阵列”的美国专利申请序列号09/404,560，以上所有专利申请文献均在此被结合作为参考。
背景技术
本发明总体上涉及流动血细胞计数器。更具体而言，本发明涉及检测流体中的显微生物颗粒或成分的光学特性的便携式流动血细胞计数器。
流动血细胞计数器是一种通过检测颗粒或成分的特定光学特性来测定显微生物颗粒或成分的特定物理和化学特性的技术。为此，例如，利用外包体流体内的流动学聚焦方法将颗粒聚焦到单个存储器中。然后通过光束分别辐射到这些颗粒上。每个颗粒散射光束并且产生散射测线。通常通过测量不同散射角度的光强度来鉴别散射测线。然后通过该散射测线就能够测定出每个颗粒的特定物理和/或化学特性。
当前，流动血细胞计数器广泛应用于血液学、免疫学、遗传学、食品科学、药理学、微生物学、寄生虫学以及肿瘤学。许多市售流动血细胞计数器系统的缺陷在于它们都是比较大工作台顶部器械，必须保持在中心实验室环境中。
因此，在远程位置或者对于连续血液监测的场合，通常不适合采用这种流动血细胞计数器。
发明内容
本发明通过提供高度微型化的便携式且可佩戴式血细胞计数器，其中该血细胞计数器能够用于远程位置，例如在家里或者在现场使用，从而克服现有技术中的诸多缺陷。这种流动血细胞计数器通过提供详细人体血液估测以及显露统计趋势，从而有助于改进对病人的医护水平。通过早期就检测到感染，从而能够更加容易地医治该感染。
在军用应用领域，本发明的便携式微型血细胞计数器通过早期检测出因生物战剂导致的感染，从而有助于拯救生命。人们公知的是，生物科学的蓬勃发展增加了突然受到危险生物战剂感染的可能性。由于能够容易地制造出这种战剂，因而恐怖分子、地区势力或发展中第三世界国家使用这种战剂将产生严重威胁。在宣布生物战争为非法的国际公约中缺乏安全保障措施，以及缺乏违背这些公约时限定的强制措施，从而非常必要增强生物防御的能力。可以结合采用预曝光检测病菌制剂以及后曝光检测初始感染情况，从而确保在生物战争当中有效进行保护。
作为人体自然抵御抗体原的一部分，在感染突发时白血球数目会增加。人体内有多种白血球，包括嗜中性白血球、淋巴球、单核细胞、嗜曙红白血球以及basofils。淋巴球产生抗体，抵御入侵细菌，并且将它们标注为受嗜中性白血球和巨噬细胞的破坏。在没有慢性病(例如肺结核或癌症)的人体中，整个白血球计数中的淋巴球百分比增加表示受到病毒感染。另一方面，嗜中性白血球的百分比增加表示正在受到细菌感染。通过对嗜中性白血球和淋巴球进行计数，可以通过病毒或细菌起因之间的差异来发布清楚无误的感染警报。
因某些细菌制剂例如杆菌炭疽引发的感染的第一临床症状会在一至六天之后出现。在99％的情况下，示出因炭疽导致症状的病人不会得到痊愈，而且很可能会死亡。然而，如果在第一症状出现之前就给予救治，则大多数病人会得到成功救治。因此，迫切期望提供一种在症状出现之前就进行早期警报以及对血液异常情况进行潜在治疗介入的医疗手段。在许多情况下，这种早期警报以及治疗会大大改进许多病人的治疗效果。
在本发明的示例性实施例中，提供一种便携式微型血细胞计数器，用于鉴别和/或计数例如血液样本的流体样本中的选定颗粒。一种示例性微型便携式血细胞计数器包括用于接收流体样本的流体接收器。设置一个或以上存储器来存储例如溶解细胞和外包体流体的支承流体。对于许多市售流动血细胞计数器系统而言，采用精确流体驱动系统来提供精确压力给流体。这种方法的缺陷在于，该精确流体驱动系统体积大、结构复杂，以及需要大功率。
为了避免这些缺陷，一种示例性实施例采用非精确流体驱动器，其受到闭合反馈路径的控制。该非精确流体驱动器连接到流体接收器以及多种支承流体存储器，以及施加单独压力给样本流体以及支承流体。为了控制样本流体和支承流体的速率，将一个或以上阀门连接到该流体驱动器。该阀门用于调节通过非精确流体驱动器而施加到样本流体和支承流体的非精确压力。
为了实现反馈回路，在流体驱动器的下方设置流体传感器，用于测量样本流体和支承流体的流动速率。控制器或处理器从流体传感器接收信号，然后调节特定阀门，以使得实现样本流体和支承流体的期望流体速率。流体传感器优选为热力风速型流体传感器。
在一个示例性实施例中，手动对该非精确流体驱动器供电。手动供电的流体驱动器例如包括具有止回阀或柱塞的球形体。在任意情况下，优选提供手动产生的压力给第一压力室。然后设置第一阀门以可控释放第一压力室中的压力到第二压力室。在第二压力室中设置第二阀门以可控排释第二压力室中的压力。当下游流体中的液流下降到第一预定值以下时，控制器开启第一阀门，当下游流体中的液流上升到第二预定值以上时，控制器空气第二阀门。每个阀门优选为静电激励的微阀门，它们可单独寻址以及可单独控制。
将受控样本流体和支承流体提供给流体回路。该流体回路执行流动聚焦，使得期望颗粒沿外包体流体包围的中心流落入单个存储体中。一个或以上光源或光源结构提供光穿过流体，一个或以上测光器或测光器结构检测流体中颗粒的散射测线和荧光特性。一个结构可以具有一个或以上光源和/或一个或以上测光器。一个结构可以包括单个光学装置或元件或者这种光学装置或元件阵列。处理模块采用来自测光器的输出信号来鉴别和/或计数中心流体中的选定颗粒。
微型便携式血细胞计数器设置在外壳中，该外壳足够小以便使用者可以舒适地“佩戴”该血细胞计数器。在本发明的一个示例性实施例中，外壳的尺寸类似于腕表。该可佩戴式外壳包括例如基座、盖体以及连接固定基座到盖体的铰链。非精确流体驱动器和调节阀门可以集成到盖体中，而流体存储器、流体传感器和流体回路可以集成到插入到外壳中的可拆卸式卡盘中。优选的，流体回路稀释血液样本，执行红细胞溶解细胞，以及执行流动聚焦以便形成流动流体和中心流体。光源优选设置在基座或盖体中，并且和可拆卸式卡盘的流动流体对齐。测光器优选设置成和光源大体相对。处理器和电池设置在外壳的基座或者盖体中。
光源可以包括一个沿第一光源轴的第一光源或者第一光源线性阵列。第一光源轴可以相对于流动流体的中心轴旋转。透镜可以设置在每个光源附近，以便将光线聚焦到中心流体中的颗粒上。然后将测光器或者一组测光器设置成和光源或每个光源成一条直线。这种结构可以用于测定例如流动流体内的中心流体的对齐度和宽度。如果颗粒的中心流体没有正确对齐，则控制器调节样本流体或一个支承流体的流体速率，以便将中心流体对齐。测光器或一组测光器还可以用于检测每个颗粒的速率和尺寸以及颗粒数量。
另一个光源或另一组光源可以沿第二光源轴设置。透镜可以设置在每个光源附近，以便将光线聚焦到中心流体中的颗粒上。然后将第二测光器或第二组测光器设置在每个光源的共线位置的每一侧，用于测量流动流体中的选定颗粒产生的小角度散射(SALS)。
第二光源或第二组光源还可以用于和第一组光源结合以测定流动流体中颗粒的单位时间距离(time-of-flight)或速率。通过获知颗粒速率，可以通过控制器最小化或去除因流体驱动器导致的流动速率的微小变化。
第三光源或第三组光源可以沿第三光源轴设置。透镜可以设置在每个光源附近，以提供准直光到流动流体。然后将环形测光器设置成和光源相对，用于测量流动流体中选定颗粒产生的前向角度散射(FALS)。第一、第二和第三光源或第一、第二和第三组光源均包括激光器阵列，例如构建在公共基底上的垂直腔体表面发射激光器(VCSEL)。第一、第二和第三光源或第一、第二和第三组光源均包括光电检测器或光电检测器阵列，例如具有集成FET电路的p-I-n光电二极管、GaAs光电二极管、谐振腔体光电检测器(RCPD)或者任何其他合适的测光器。
选定颗粒优选为嗜中性和/或淋巴白血细胞。通过测定每个颗粒的散射测线，本发明的微型便携式血细胞计数器鉴别和计数血液样本中的嗜中性血细胞和淋巴血细胞，以及利用病毒和细菌起因之间的差异而提供清楚无误的感染警报。
本发明的另一个部分采用荧光特性来进一步鉴别和分析多种白细胞。抗体和特定白血细胞相关。抗体具有和它们相关的标记或标签。这些白血细胞和光进行碰撞，导致它们的相关标记或标签发出荧光和发射光线。可以根据需要收集和过滤光线，然后将光线引导到一个或以上测光器。可以利用该检测来鉴别和监测白细胞和血液基蛋白质的特定子集。
总之，该微型便携式计算机具有两个光学检测子系统--散射和荧光子系统。它还具有低功率电子系统、小型液体驱动系统，以及可以使用直接/未经处理的血液样本和可置换式微流体卡盘。
附图说明
通过结合附图参考下面的详细描述，本发明的其他目的和本发明的许多相伴优点将容易理解并且能够更好的理解，其中，相同的附图标记表示相同的部件，其中：
图1是根据本发明的示例性便携式血细胞计数器的透视图；
图2是图1的示例性便携式血细胞计数器的示意图；
图3是图2的血细胞计数器的更加详细的示意图，其中没有压下盖体；
图4是图2的血细胞计数器的更加详细的示意图，其中压下了盖体；
图5是示出具有球形体和止回阀的示例性手动流体驱动器的示意图；
图6是示出微阀门的可寻址阵列的比例压力控制的曲线图；
图7是通过图3的流动学聚焦功能块88形成流动流体的示意图；
图8是用于分析图7的中心流体160的光源阵列和测光器阵列的示意图；
图9是示出沿图8的光源轴产生的光强度的曲线图；
图10是示出图8的示例性光源和检测器对的示意图；
图11是示出光源和检测器的三个单独阵列的示意图，其中每个阵列都沿不同光源轴定位，该不同光源轴相对于图7的流动流体的中心流体轴发生轻微旋转；
图12是示出图11所示的第一阵列的示例性光源和检测器对的示意图；
图13是示出图11所示的第二阵列的示例性光源和检测器对的示意图；
图14是示出图11所示的第三阵列的示例性光源和检测器对的示意图；
图15是适用于佩戴在手腕上的微型便携式血细胞计数器的示例性实施例的透视图；
图16是包含散射和荧光光学子系统的微型便携式血细胞计数器卡盘的示意图；
图17示出散射和荧光检测系统的布局图；
图18是强调血细胞计数器应用区域的血液分层结构图；
图19a和19b示出和关注的细胞或细菌相关的抗体和标记结构；
图20示出荧光系统的光线和光学元件的交互作用；
图21a、21b、21c、21d和21e分别示出相对于用于散射和荧光系统的流动通道的光学结构；
图22示出具有脱离于流动通道的离散透镜的散射和荧光检测系统的布局图；以及
图23是具有适用于佩戴在手腕上的散射和荧光检测系统的微型便携式血细胞计数器的示例性实施例的透视图。
具体实施方式
图1是根据本发明的示例性微型便携式血细胞计数器的透视图。该血细胞计数器由附图标记10表示，包括外壳12和可拆卸式或可替换式卡盘14。该示例性外壳12包括基座16、盖体18以及连接基座16到盖体18的铰链20。基座16包括光源22a和22b、用于操作血细胞计数器的相关光学元件和所需电子元件。盖体12包括手动施压元件、具有控制微阀门的压力室以及具有相关光学元件的测光器24a和24b。
可拆卸式卡盘14优选经样本收集端口32接收样本流体。当不使用可拆卸式卡盘14时，可以用罩38来保护样本收集端口32。可拆卸式卡盘14优选执行血液稀释、红细胞溶解细胞以及为形成核心进行的流动学聚焦操作。可拆卸式卡盘14可以类似于Micronics技术公司生产的流体回路那样构建，其中一些是采用具有蚀刻通道的叠层结构来构造的。
当盖体18处于打开位置时，可拆卸式结构或卡盘14插入到外壳中。可拆卸式卡盘14包括孔26a和26b，用于将定位销28a和28b容纳在基座16中，这有助于在设备的不同部分之间形成对齐和耦合。可拆卸式卡盘14还优选包括透明流动流体窗30a和30b，它们和光源22a和22b以及测光器24a和24b的阵列对齐。当盖体移动到闭合位置时，该系统受压，而盖体18分别经压力施加端口36a、36b和36c而施加受控压力到可拆卸式卡盘14中的压力接收端口34a、34b和34c。
为了启动测试，提升盖体18，将新的卡盘14设置固定到基座16上。将血液样本引入到样本收集器32中。封闭盖体18，手动施压到该系统。一旦施压，则该设备开始执行白血细胞计数测量。该可拆卸式卡盘14提供血液稀释、红细胞溶解细胞以及为形成中心而进行流动学聚焦操作。光源22a和22b、测光器24a和24b以及相关的控制和处理电子元件基于光散射荧光信号来执行白血细胞的区分和计数。除了采用外壳12的铰链结构，还可以考虑采用滑动卡盘槽或任何其他合适结构。
图2是图1的示例性血细胞计数器的示意图。如上所述，基座16包括光源22a和22b、用于操作血细胞计数器的相关光学元件和所需控制和处理电子元件40。基座16还包括用于给血细胞计数器供电的电池42。盖体12如图所示具有手动施压元件44、具有控制微阀门的压力室46a、46b和46c以及具有相关光学元件的测光器24a和24b。
可拆卸式卡盘14经样本收集端口32接收样本流体。当通过盖体18施压时，可拆卸式卡盘14执行血液稀释、红细胞溶解细胞以及为在当前装置中形成中心而进行流动学聚焦操作。一旦形成中心，则该中心位于流动流体路径50以下，这会经过图1的流动流体窗30a和30b。光源22a和22b以及基座中的相关光学元件提供光通过以及经流动流体窗30a和30b到达中心流体。测光器24a和24b以及相关光学元件从中心且还分别经流动流体窗30a和30b接收散射和非散射光。控制器或处理器40从检测器24a和24b接收输出信号，以及区分、鉴别和计数中心流体中存在的选定白血细胞。
可拆卸式卡盘14还可以包括用于协助控制每支流体速率的流体控制功能块48。在该示例性实施例中，流体控制功能块48包括流体传感器，用于检测多支流体速率以及将该速率报告给控制器或者处理器40。控制器或者处理器40然后调节连接到压力室46a、46b和46c的微阀门，以实现所需压力以及用于正确操作血细胞计数器所需的流体速率。
因为血液和其他生物废物会传播疾病，所以可拆卸式卡盘14优选具有废物存储器52，其设置在流动流体窗30a和30b的下方。废物存储器52接收和存储可拆卸式卡盘14中的流动流体的流体。当完成测试时，会去除和抛弃该可拆卸式卡盘，优选抛除到和生物废物兼容的容器中。
图3是示出图2的血细胞计数器的更加详细的示意图，其中没有压下盖体18。图4是示出图2的血细胞计数器的更加详细的示意图，其中压下盖体18。盖体18如图所示具有手动施压元件44、压力室46a、46b和46c以及由附图标记60表示的控制微阀门。光源和检测器在这些附图中未示出。
设置有三个压力室46a、46b和46c，每支受压流体一个压力室。在所示示例中，压力室46a施压给血液样本存储器62，压力室46b施压给溶解细胞存储器64，而压力室46c施压给外包体存储器66。每个压力室46a、46b和46c的尺寸和形状确定为能够提供所需压力特性给相应流体。
压力室46a包括第一压力室70和第二压力室72。第一阀门74设置在第一压力室70和第二压力室72之间，用于可控释放第一压力室70的压力到第二压力室72中。第二阀门76和第二压力室72液体相通，可控排放第二压力室72中的压力。每个阀门优选为静电激励微阀门阵列，它们都可以单独寻址以及可单独控制，例如，在共同未决美国专利申请序列号09/404,560、标题为“用于比例压力或流体控制的可寻址阀门阵列”的专利申请中进行描述，该美国专利申请在此被结合作为参考。压力室46b和46c包括类似阀门，用于控制分别施加到溶解细胞存储器64和外包体存储器66的压力。此外，每个阀门都可以是静电激励微阀门阵列，它们都可以利用可控占空比进行脉冲调制，以便实现受控“有效”流体或泄漏速率。
可拆卸式卡盘14具有压力接收端口34a、34b和34c，用于从盖体18接收受控压力。受控压力提供给血液存储器62、溶解细胞存储器64和外包体存储器66，如图所示。溶解细胞存储器64和外包体存储器66优选在装载可拆卸式卡盘14以便使用之前得以填充，同时从样本收集端口32填充血液存储器62。血液样本提供给样本收集端口32，通过毛细管作用，该血液样本吸入到血液存储器62中。一旦血液样本进入血液存储器62中，则盖体18会封闭，以及该系统会受压。
在进行流动学聚焦操作之前，将流体传感器设置成和每支流体成一条直线。每个流体传感器80、100和102测量相应流体的速率。流体传感器优选为热力风力型流体传感器，更优选为微桥型流体传感器。微桥流体传感器例如在以下专利申请中得以描述：美国专利No.4,478,076、美国专利No.4,478,077、美国专利No.4,501,144、美国专利No.4,651,564、美国专利No.4,683,159、美国专利No.5,050,429，所有这些专利申请文献都在此被结合作为参考。来自每个流体传感器80，100和102的输出信号提供给控制器或者处理器40。
当血液样本的速率下降到第一预定值以下时，控制器或者处理器40开启第一阀门74，当血液样本的速率增加到第二预定值以上时，开启第二阀门76。阀门84、86、94和96以类似方式进行操作，从而控制溶解细胞和外包体流体的速率。
在操作当中，以及为了对系统施压，压下手动施压元件44。在所示示例中，手动施压元件44包括三个柱塞，每个柱塞都容纳在对应一个第一压力室内。柱塞在第一压力室中产生相对高的非精确压力。在第二压力室中，通过开启第一阀门70、84和94，从而获得较低的受控压力，其中开启第一阀门会产生受控泄漏流体到第二压力室中。如果在第二压力室中产生过大压力，则开启对应排放阀门76、86和96，从而释放该压力。
当封闭盖体18时，常开型第一阀门74、84和94封闭，而排放阀门76、86和96开启。当在第一压力室中实现预定压力P时，排放阀门76、86和96封闭，而第一阀门74、84和94开启，从而在第二压力室产生较低压力P’。第二压力室中的受控压力提供所需压力给可拆卸式卡盘14的流体回路，以产生用于血液、溶解细胞和外包体的流体流动。该流体流动的速率通过下游流体传感器80、100和102来测量。每个流体传感器提供输出信号，控制器或者处理器40利用该输出信号来控制相应第一阀门和排放阀门的操作，从而为每支流体提供所需和恒定流速。
还可以设置通常由附图标记110来表示的下游阀门。控制器或者处理器40会封闭下游阀门110，直到该系统受压。这有助于防止血液、溶解细胞和外包体在回路受压之前流入流体回路中。在本发明的另一个示例性实施例中，下游阀门110通过关闭盖体时的机械作用来开启。
图5是示出具有球形体100和止回阀102的示例性手动流体驱动器的示意图。止回阀102优选为单路阀，它使得空气可以进入但是不会排出第一压力室104。当压下球形体100时，球形体100的内部106中的空气强制通过止回阀102，然后进入第一压力室104中。优选的，设置另一个单路排放阀门105，它使得空气从外部进入但是不能排出球形体100的内部106。因此，当释放球形体时，单路排放阀门105使得替换空气进入球形体100中。
除了采用手动操作流体驱动器之外，还可以采用任意相对小的压力源，例如包括静电激励中央泵。例如在Cabuz的美国专利No.5,836,750中描述了一种这样的中央泵，该美国专利在此被结合作为参考。
图6是示出由8×7的微阀门可寻址阵列产生的比例压力控制的曲线图。为了产生图6所示的曲线图，将6.5psi施加到第一压力室120。在第二压力室122中设置小开口。微阀门用附图标记124来表示，该微阀门排放第二压力室122中的压力。通过改变封闭的可寻址微阀门的数量，可以改变和控制第二压力室中的压力。在所示曲线图中，当8×7微阀门阵列当中没有一个微阀门关闭时，第二压力室122中的压力可以从大约0.6psi开始改变，当所有8×7微阀门阵列关闭时，升高到大约6.5psi。这些低功率、微机械加工的硅微阀门能够用于控制高达10psi及以上的压力。
图7是示出通过图3的流动学聚焦功能块88形成流动流体和中心的示意图。流动学聚焦功能块88从流体驱动器接收处于受控速率的血液、溶解细胞和外包体。血液和溶解细胞混合，促使红色血细胞得以去除。溶解细胞溶液的pH低于红色血细胞。这通常被称为红色细胞溶解或者飞行溶解。余下的白色血细胞位于中心内腔150下方，该中心内腔由外包体流体包围以产生流动流体50。流动流体50包括由外包体流体152包围的中心流体160。通道的尺寸如图所示减小到使得白血细胞154和156处于单个存储器中。外包体流体的速率通常为中心流体160的大约9倍。然而，外包体流体的速率和中心流体160的速率保持为足够低以维持流体通道中的层流。
发光器22a和22b以及相关的光学元件优选设置在流动流体50的一侧附近。测光器24a和24b以及相关光学元件设置在流动流体50的另一侧附近，用于从发光器22a接收光以及经流动流体50从荧光颗粒接收光。来自测光器24a和24b的输出信号提供给控制器或者处理器40，其中分析这些输出信号以鉴别和/或计数中心流体160中的选定白血细胞。
图8是示出用于经图7的散射来分析中心流体160的光源阵列22a和测光器阵列24b的示意图。光源如图所示为“+”标记，而检测器示出为方块。在所示示例中，光源阵列设置成靠近流动流体50的一侧，测光器阵列设置成靠近流动流体的相反侧。每个测光器优选和一个对应光源对齐。光源阵列和测光器阵列如图所示沿光源轴200设置，该光源轴相对于流动流体50的轴202而略微旋转。
光源阵列22a优选为激光器阵列，例如构造在公共基底上的垂直腔体表面发射激光器(VCSEL)。因为它们的垂直发射，所以VCSEL理想上适用于封装在紧凑型设备中，例如微型便携式血细胞计数器。这种血细胞计数器可以佩戴在人体上。优选的，VCSEL是“红色”VCSEL，它们在低于传统850纳米的波长上操作，更优选为在670纳米至780纳米范围内进行操作。红色VCSEL所具有的波长、功率和极化特性理想上适用于散射测量。
一些现有技术血细胞计数器工作台模型使用具有650纳米波长的单个9mW边缘发射激光器。光束聚焦成10×100微米拉长形状，以覆盖因中心流体的失准和宽度造成的颗粒位置不确定性。相反，在670纳米操作的、本发明的红色VCSEL的输出功率在10×10微米发射器以及100微米间距情况下通常为大约1mW。因此，从十个红色VCSEL的线性阵列发出的总光强度基本上要和一些现有技术工作台模型相同。
采用相对于流体轴202成一定角度定位的激光器线性阵列相对于现有技术的单个光源结构具有诸多重要优点。例如，激光器线性阵列可以用于测定中心流体中颗粒路径的侧向对准度。造成颗粒流对准不确定性的一个因素是中心流体的宽度，这会导致颗粒路径位置中的统计波动。这些波动可以通过分析检测器数据来测定，以及能够由控制器或者处理器40采用来调节流体驱动器的阀门，以便改变施加到样本流体和支承流体的相对压力，从而改变流动流体中选定颗粒的对准度。
为了测定流动流体50中细胞的侧向对准度，细胞通过由VCSEL线性阵列产生的若干聚焦点。细胞产生对应线内参考检测器中的信号下降。由控制器或者处理器40采用这些信号的相对强度来测定颗粒路径的中心以及测量颗粒宽度。
为了测定颗粒路径和尺寸，激光器22a优选聚焦到中心流体平面内的一系列高斯点214(1000W/cm2数量级的强度)。点214优选为和白血细胞相同的尺寸(10-12um)。示例性高斯点214在图9中示出。检测器阵列24a和它们的聚焦光学元件设置在流体流50的相反侧上。具有相当大F数量的透镜用于为可拆卸式卡盘的血细胞计数器部分提供数百微米的工作空间。
采用激光器线性阵列22a而不是单个激光器结构的另一个优点是，每个细胞的速率都可以被测定。颗粒速率是通过光散射信号估测颗粒尺寸的一个重要参数。在传统血细胞计数器中，通过泵流速来推断颗粒速率。这种方法的限制是，泵必须非常精确，血细胞流体室的容错度必须精确控制，不会发生例如泄漏之类的流体故障，以及不会引入例如微泡的阻塞物来阻碍形成流体或者中心。
为了测定每个细胞的速率，该系统测量每个细胞通过两个相邻或者连续点之间所需的时间。例如，参照图8，细胞通过检测器208然后通过检测器210。通过测量细胞从检测器208运动到检测器210之间所需的时间，以及通过测得检测器208和210之间的距离，从而控制器或者处理器40就能够计算出细胞的速率。这可能会是大致的速率测量。这通常被称为单位时间距离测量。一旦测得该速率，则运动通过颗粒聚焦中心点的时间(数微秒)可用来测量颗粒长度和尺寸。
颗粒速率还可以用于协助控制流体驱动器。为了减小本发明的尺寸、成本和复杂性，可以利用塑料层压制品或者模制部件来制造图1的可拆卸式卡盘。虽然这种制造技术制造出的部件成本低廉，但是它们的尺寸精确度以及可复制性较差，其中尺寸会不对称以及会造成较宽容错度横截面。这些较宽容错度会造成颗粒速率发生变化，尤其是从卡盘到卡盘之间的速率。为了补偿这些较宽容错度，可以由控制器或者处理器40采用上述单位时间距离测量方法来调节施加到血液、溶解细胞和外包细胞的受控压力，以使得中心流体中颗粒具有相对恒定的速率。
为了进一步估测细胞尺寸，激光束还可以同时沿细胞路径以及通过细胞路径的方向聚焦。此外，对于织物特性而言，多个样本通过细胞可以分析为将形态特性校正为其他细胞类型。这可以提供关于细胞尺寸的多个参数，从而协助各细胞类型相互分离。
采用激光器线性阵列22a而不是多个激光器结构的另一个优点是，可以通过流体通道提供相对恒定的光照明。这是通过重叠来自相邻VCSEL22a的高速光束214来实现的，如图9所示。在现有技术的单个激光器系统中，通过流体通道的光照明通常会通过该通道时发生变化。因此，如果颗粒不是位于流体通道的中心，则随后进行的测量的准确性会丧失殆尽。
为了执行上述测量，图8中的每个检测器24a可以是单个线内检测器。为了测量FAL和SAL散射，然而每个检测器24a可以进一步包括两个设置在该线内检测器周围的两个环形检测器，如图10所示。参照图10，VCSEL218如图所示沿向上方向提供光线。该光线通过透镜220，该透镜将光线聚焦到中心流体的平面内的高斯点。透镜220可以是微透镜等等，它可以独立于VCSEL218，也可以集成到VCSEL218。光线通过中心流体，然后被另一个透镜222接收，该另一个透镜例如是衍射光学元件。透镜222提供光线到线内检测器226以及环形检测器228和230。该线内检测器226检测没有被中心流体中颗粒大幅度散射的光线。环形检测器228检测向上散射的(FALS)光线，而环形检测器230检测小角度散射(SALS)光线。
图11示出本发明的另一个示例性实施例，包括三个单独的光源阵列和测光器阵列。每个光源和测光器阵列都沿不同光源轴定位，该不同光源轴相对于流动流体的中心流体轴相对略微旋转。通过采用这三个阵列，和每个阵列相关的光学元件都可以为特定应用或功能而进行最优化。为了检测小角度散射(SALS)，希望获得很好地聚焦在中心流体的平面上的激光。为了检测向上散射(FALS)，希望获得准直光线。
尤其是参照图11，光源和测光器的第一阵列由附图标记300来表示。光源和测光器设置成沿第一光源轴的线性阵列。第一光源轴相对于流动流体的流体轴旋转。光源和测光器类似于上述参照图8所示的光源和测光器，它们优选用于测量例如流动流体中细胞的侧向对准度、颗粒的颗粒尺寸以及速率。
图12是示出图11所示第一阵列300的示例性光源和检测器对的示意图。VCSEL302如图所示沿向上方向提供光线。该光线通过透镜304，该透镜将光线聚焦到中心流体平面内的高斯点。该光线通过中心流体，然后被另一个透镜306接收。透镜306提供该光线到线内检测器308。该线内检测器308检测没有被中心流体内颗粒大幅度散射的光线。
光源和测光器的第二阵列由附图标记310表示。光源设置成沿第二光源轴的线性阵列，相对于流动流体的流体轴旋转。测光器包括测光器的三个线性阵列。测光器的一个阵列定位成和光源的线性阵列成一条直线。另外两个测光器的线性阵列位于测光器的线内阵列，它们用于测量流动流体中选定颗粒产生的小角度散射(SALS)。
图13是示出图11所示的第二阵列的示例性光源和对应检测器的示意图。VCSEL320如图所示提供向上方向的光线。该光线通过透镜322，该透镜将光线聚焦到中心流体平面内的高斯点。该光线通过中心流体，然后被另一个透镜324接收，该另一个透镜例如是衍射光学元件(DOE)324。透镜324提供光线到线内检测器326和位于该线内测光器326的两侧的两个对应测光器328和330。
线内检测器326可以用于检测没有被中心流体中颗粒大幅度散射的光线。因此，第二阵列302的测光器的线内线性阵列可以用于提供和第一阵列300的检测器的线内阵列相同的测量功能。两个检测器的线内阵列的测量可以进行比较或结合以提供更加准确的结果。可选地，或者此外，第二阵列302的线内检测器可以用作冗余组检测器，以便改进血细胞计数器的可靠性。
第二阵列302的线内检测器还可以用于和第一阵列300的线内检测器进行结合，以便更加准确地测定流动流体中颗粒的单位时间距离或速率。该测量过程会更加准确，因为检测器之间距离会更大。如上所述，通过测得颗粒的速率，可以通过控制器来最小化或去除因流体驱动器产生的流速的微小变化。
图13的测光器328和330用于测量流动流体中选定颗粒产生的小角度散射(SALS)。测光器328和330因此优选和线内检测器326保持足够距离，以便截取流动流体中选定颗粒产生的小角度散射(SALS)。
回到图11，光源和测光器的第三阵列350优选设置成用于测量流动流体中选定颗粒产生的前向角度散射(FALS)。光源设置成沿第三光源轴的线性阵列，该第三光源轴相对于流动流体的流体轴而旋转。每个光源优选具有对应测光器，每个测光器优选为具有非敏感区的环形测光器或者在中间具有单独的线内检测器。该环形测光器的尺寸优选定为截取和检测流动流体中选定颗粒产生的前向角度散射(FALS)。
图14是示出图11所示的光源和测光器的第三阵列350的示例性光源和检测器对的示意图。VCSEL360如图所示提供沿向上方向的光线。该光线通过例如准直透镜的透镜362，该透镜提供基本准直的光线到中心流体。如上所述，希望利用该准直光线来检测前向散射(FALS)光线。该光线通过中心流体，然后被另一个透镜364接收。透镜364将接收到的光线提供给环形检测器368。
该环形检测器368的尺寸优选定为截取和检测流动流体中选定颗粒产生的前向角度散射(FALS)。在环形检测器368的中间可以设置非敏感区域或者单独的线内检测器370。如果设置单独的线内检测器370，则它可以用于提供和第一阵列300和/或第二阵列302的线内检测器相同的测量功能。当这样设置时，来自第一阵列300、第二阵列302和第三阵列350这三个检测器的线内阵列的测量值可以进行比较或者结合，从而提供更加准确的结果。第三阵列302的线内检测器还可以用作另一个等级或者冗余，从而改进血细胞计数器的可靠性。
第三阵列350的线内检测器还可以用于和第一阵列300和/或第二阵列302的线内检测器结合使用，从而更加准确地测定流动流体中颗粒的单位时间距离或速率。该测量过程会更加准确，因为检测器之间的距离会更大。如上所述，通过测得颗粒的速率，可以通过控制器来最小化或去除因流体驱动器产生的流速的微小变化。
通过采用三个单独的光源和检测器阵列，可以为所需应用场合最优化和每个阵列相关的光学元件。可以看到，和第一阵列300相关的光学元件设计成在中心流体的平面上提供良好聚焦的激光。这有助于提高第一阵列300执行的对齐、尺寸和颗粒速率测量的分辨率。同样的，和第二阵列302相关的光学元件设计成在中心流体的平面上提供良好聚焦的激光。当测量流动流体中选定颗粒产生的小角度散射(SALS)时，希望获得良好聚焦的光线。最后，和第三阵列350相关的光学元件设计成提供准直光线到中心流体。如上所述，当测量流动流体中选定颗粒产生的前向角度散射(FALS)时，希望获得准直光线。
图15是适用于佩戴在手腕上的、本发明的微型便携式血细胞计数器的示例性实施例的透视图。该血细胞计数器400类似于图1所示的血细胞计数器。带402将血细胞计数器400固定到用户的手腕上。
如上所述，该用户可以获得可拆卸式卡盘，从而将血液样本提供给该可拆卸式卡盘的样本收集器端口32(见图1)。该血液样本可以例如通过手刺来收集。该用户然后将可拆卸式卡盘插入到外壳，然后手动压动该系统。然后该微型便携式血细胞计数器提供读数，以鉴别该用户是否应当接受医学治疗。该读数可以是可视读数、音频声音或者任何其他合适的标识符。
除了通过手刺等工具来获得血液样本，还可以将导液管404等插入到用户的静脉，然后将其连接到样本收集器端口32。这使得在需要获得读数的任何时候该系统就可以从用户那里自动收集血液样本。此外，该微型便携式血细胞计数器还可以植入人体，将样本收集器端口32连接到合适的血液供应源。
图16示出血细胞计数器500，包括散射光学子系统501和荧光光学子系统502。光学子系统501包括流体通道530的每侧上的窗或者开口30a，光学子系统502包括窗或者开口30b。在每个子系统中，在流体通道530的每侧上都设置有窗或者开口。开口可以具有光学插入体或者透镜。该血细胞计数器可以佩戴在、连接到或者插入到人体。
图17示出系统503和504，它们分别结合到光学子系统501和502。系统503还包括VCSEL、阵列22a和检测器阵列24a，用于散射测量中心流体160中的颗粒，例如白血细胞。该系统可以用于计数和分类淋巴球细胞和嗜中性细胞。通过红色VCSEL阵列基光学子系统能够获得自动对齐。散射系统503的示例性实施例如上所述。
系统504是荧光激励和检测机构，用于鉴别和计数白血细胞和血液基蛋白质的特定子集。通过合适抗体的有效性，能够检测白血细胞的子集，其中许多合适的抗体都可以通过荧光共轭形式而从市场上购得。图18示出由荧光系统504来计数和鉴别的血液成分和细胞的轮廓图。红色血细胞通过上述溶解过程从利用该血细胞计数器计数的该样本中去除。血小板保持为小尺寸，从而不会影响检测白血细胞时血细胞计数器的结果。对于示例性实施例，图18中结构所示的CD4-正T-细胞505具有的血液中比例和计数对于下面的HIV感染临床发病病程是非常重要的。具有和CD4相关的添加标记的抗体混合到该血液样本中，从而获得连接到CD4细胞505的、抗体(AB)506及其标记(M)507的“Y”形结构，如图19a所示。光源22b发射的光线由标记507吸收。经响应，标记507发出特定波长的荧光，该荧光经检测可用于鉴别CD4细胞505。
为炭疽热检测血液是本发明的血细胞计数器的另一个应用场合。用于炭疽热致因细菌509的抗体508可以和血液样本混合。该抗体可和细菌509相关。该抗体具有标记510，该标记通过碰撞光线而发荧光。抗体508的“Y”形结构如图19b所示。标记510发射特定波长的光线，该波长不同于用于CD4细胞505的抗体506的标记507的波长。因此，通过在相同的血液样本测试中，经具有不同波长、色彩或者讯号的荧光发射，从而不仅可以检测HIV问题，还可以单独鉴别炭疽热问题。在相同血液样本中同时检测的不同问题的数量可以多于两个。
对于另一个示例性实施例，可以考虑利用NeupogenR(一种蛋白质)在经历成髓细胞抑制性化疗的癌症患者中进行嗜中性细胞计数。在进行该项治疗时，需要准确监测白血细胞数目(尤其是，在NeupogenR治疗阶段，需要检测嗜中性细胞、单核细胞和血细胞数目)。本发明的血细胞计数器可以由任何未接受训练的人员来使用，以便在家中就可以监测这种化疗患者的状况。
本发明的微型便携式血细胞计数器可以用于生物战中。它可以用于量化检测以及鉴别生物战战剂。该检测和鉴别可以基于抗体-抗原型免疫测定，其可以利用荧光测量来进行。可以监测环境、水和食物中是否存在生物战剂。对于本发明的血细胞计数器，需要进行适当的样本收集和准备过程。血细胞计数器的其他应用包括高产量分析(利用荧光检测特性)和DNA和RNA排序，研究细胞对于蛋白质药物的反应，immnunophenotyping白血病和淋巴瘤病以及监测癌症患者的其他疾病，以及进行细胞分类和细胞分离，包括高速分离稀有事件人群。注意到，上述应用和其他应用和使用可以利用单个、便携式、微型、集成散射和多色荧光、低功率、低成本的血细胞计数器设备来实现，该血细胞计数器设备具有紧凑型精确流体驱动系统，不需要操作者在分析阶段进行干涉或者调节，不需要受到专门训练的人员来操作该设备，以及可以采用清洁卫生的、可置换式塑料或者其他材料制成的微流体卡盘14，该卡盘具有集成光学元件和内部血液样本处理特性。
图17的系统504具有激光光源22b，该激光光源定位成引导颗粒512上的光线511流动单个存储器通过流体通道530。为了进行清楚阐述，颗粒512包括分别包括图19a和19b的结构513和514。光线511可以来自红色或者蓝色激光光源，例如发光二极管(LED)，其带宽例如分别是650至700毫微米或者380至420毫微米。具有合适波长的其他类型光源可以用于光线511。当光线511碰撞荧光标记507和510时，三个标记分别发出荧光515和516。由于这些标记彼此不同，所以光线515和光线516具有不同的波长。因此，结构513和514不仅可以通过发射光的波长来鉴别，而且还可以在相同样本、血液中彼此进行区分。光线515和516可以进入二色分束器517，该分束器通过沿不同方向引导每个光线从而将它们分成两束。光束516进入荧光检测器518，以便将光线516检测和转换成电信号520进而输入到处理器40。光束515可以进入荧光检测器521，以便将光线515检测和转换成电信号522进而输入到处理器40。带通滤波器519位于光束516的路径中，它可以从出现在光束516的光源22b中滤除光线511。带通滤波器523同样的从光束515中滤除光线，如图滤波器519从光束515滤除光线一样。镜524用于再次引导光束515以便检测器521定位，从而可以更加紧凑封装检测器系统504或者用作其他目的。镜524另一方面可以是两个二色分束器，用于分出波长不同于光束515和516的光线525。可以在级联型或者其他结构中采用更多分束器，从而分出其他频率的光线。进入处理器40的信号是来自散射检测系统503的检测器阵列24a的信号。
分束器517可以利用用于分离出不同波长的光线或者选择特定波长的光线的其他机构来替代。它们可以包括多种凹口和步进功能滤波器、可转动式衍射光栅、薄膜介电堆栈、镜面分束器、光学带隙滤波器、光学晶体、可转动式带通滤波器、校准器梳和其他结构、具有结构或其他滤波的光导的晶片、具有用于吸收/滤波的特定尺寸和节距的波导和穿孔的硅或玻璃晶片，等等。
图20示出荧光光学子系统502的结构。光束511由光源22b发射，通过微透镜526经窗30b聚焦到颗粒512上。光束511可以是准直光束或者可以不是准直光束。颗粒512可以具有标记，该标记分别经窗30b、薄膜涂层滤波器527以及微透镜528而发射荧光光束515、516。滤波器527从光源22b滤出光线511。滤波器527可以是位于透镜528下面的介电堆栈，以及可以是阻塞光源22b的光线511的凹口或步进功能滤波器。透镜528可以将发自标记的荧光聚焦到光束515/516，该光束进入例如分束器517的分束器。光束515/516可以是准直光束，也可以不是准直光束。不透明或吸收层529形成在流体通道530的玻璃、石英或者塑料(叠层或非叠层)基底531的上的窗30b或透镜528的周围、之前和之后。层529可以阻塞来自光源22b的任何光线511排出荧光515/516。层或阻塞滤波器529可以是薄膜，它对于期望阻塞的波带而言是黑色的或者不透明的。滤波器529可以是凹口或步进功能滤波器。其他玻璃、石英或者塑料(叠层或非叠层)基底532形成用于颗粒512的中心流体的流体通道530。基底531和532、窗30b和透镜526和528的材料应当不包含会发荧光的成分。在荧光示例性实施例中，来自光源22b的光线511的方向可以是相对于颗粒512发出的荧光515/516的方向偏转大约90度。光源511和发出的荧光515/516之间的夹角可以有效减小或消除发出荧光515/516的光源。该示例中来自光源22b的光线511的方向角度可以是相对于纵向尺寸流体通道530的方向或者颗粒512的中心流体的方向偏转大约45度。然而，在某些应用中，光线511和光线515/516的方向之间的夹角可以是0至120度之间。
图21a示出用于散射光学子系统501的流体通道530的端部图，图21b示出用于荧光光学子系统502的流体通道530的端部图。基底531和532的厚度大约为100至200微米。窗30a和30b的厚度大约为25至30微米。微透镜526和528可以是衍射或折射透镜、塑料或玻璃透镜，以及可以是500微米直径的非球面透镜。通道533可以被激光切割而成。
图21c、21d和21e是图21a和21b的变型。图21c示出具有窗或者开口30a和30b的流体通道。开口或者窗30a和30b可以是分别位于流体通道每侧上的一个窗。开口可以具有插入到其中的光学插入体或者透镜。微透镜526和528或者其他类型的透镜可以形成在、连接到、插入到、设置在或者形成为开口或者窗30b和30a的一体成形部分，该开口或者窗30b和30a可以是分别位于通道每侧上的开口或者窗。图21d示出窗30a和30b，其中没有微透镜连接到或者形成在其上，但是在距离它们特定合适距离处设置有透镜541和542。图21e示出窗结构，其中具有分别伴随分离透镜541和542的微透镜526和528。
图22示出图17的血细胞计数器结构视图，但是设置有透镜541和542。如上所述，除了透镜541和542，窗和开口30b可以或者可以不具有微透镜。
图23是适合佩戴在手腕或者手臂上的微型便携式血细胞计数器的示例性实施例的透视图，其中具有散射和荧光检测和监测功能。该血细胞计数器600类似于图1和16所示的血细胞计数器。带602将该微型便携式血细胞计数器600固定到用户的手腕上。
如上所述，该用户可以获得可拆卸式卡盘，从而将血液样本提供给该可拆卸式卡盘的样本收集器端口32(见图1，16，17和22)。该血液样本可以例如通过手刺来收集。该用户然后将可拆卸式卡盘插入到外壳，然后手动压动该系统。然后该微型便携式血细胞计数器提供读数，以鉴别该用户是否应当接受医学治疗。该读数可以是可视读数、音频声音或者任何其他合适的标识符。
除了通过手刺等工具来获得血液样本，还可以将导液管604等插入到用户的静脉，然后将其连接到样本收集器端口32。这使得在需要获得读数的任何时候该系统就可以从用户那里自动收集血液样本。此外，该微型便携式血细胞计数器还可以植入人体，将样本收集器端口32连接到合适的血液供应源。
虽然本发明参照至少一个示例性实施例进行描述，但是对于本领域技术人员而言，通过阅读本说明书，可以显而易见的获得许多变化和变型。因此，所附的权利要求限定的本发明应当考虑到现有技术而理解为尽可能宽泛的范围，从而包括所有这些变化和变型。

Claims (8)

1.一种用于流体血细胞计数的流体驱动系统，包括：
用于通道引导流体的流体通道；
用于提供压力给流体通道中流体的压力提供功能块；
和流体通道流体相通的、用于检测流体通道中流体的速率的流体传感器；以及
连接到压力提供功能块和流体传感器的控制器，该控制器促使压力提供功能块响应于流体传感器检测到的流体通道中流体的检测速率而调节提供给流体通道中流体的压力，以实现流体通道中流体的受控或者相对受控速率；
用于探测流体通道的散射光学子系统，以获得流体通道中的一个或多个粒子的散射测线；
用于探测流体通道的荧光光学子系统，以获得流体通道中的一个或多个粒子的荧光测线。
2.根据权利要求1的流体驱动系统，其中控制器以闭环方式响应于检测到的流体的速率而控制压力提供功能块。
3.根据权利要求1的流体驱动系统，其中流体通道设置在流体卡盘上。
4.根据权利要求3的流体驱动系统，其中流体传感器也设置在流体卡盘上。
5.根据权利要求4的流体驱动系统，其中至少一部分压力提供功能块设置在流体卡盘上。
6.根据权利要求1的流体驱动系统，其中压力提供功能块包括至少一个静电激励部件。
7.根据权利要求6的流体驱动系统，其中该至少一个静电激励部件包括静电激励阀门。
8.根据权利要求6的流体驱动系统，其中该至少一个静电激励部件包括静电激励泵。
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