CN101180040B - 环加氧酶抑制剂和钙通道拮抗剂组合物以及供泌尿科操作使用的方法 - Google Patents
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Abstract
处于液体载体中的环加氧酶抑制剂和钙离子通道拮抗剂的组合物。该组合物可在泌尿科诊断、介入、外科手术和其他医学操作期间被施用于尿路。一种披露的组合物包含处于液体冲洗载体中的酮洛芬和硝苯地平,并包括增溶剂、稳定剂和缓冲剂。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2005年5月20日提交的美国临时申请号60/683,488的权益。
发明领域
本发明涉及在泌尿科诊断、介入、外科手术和其他医学操作期间施用于尿路以及用于尿路结构治疗处理的药物组合物。
发明背景
目前,已在进行许多利用极低侵入性的内窥镜检查术(如膀胱镜检查术或子宫镜检查术)技术的泌尿科操作。这些操作包括检查尿道、膀胱和输尿管,治疗处理良性前列腺肥大,除去或碎裂肾和膀胱结石,安置尿道或输尿管支架以利于结石通过,施行活组织检查以及肿瘤切除。虽然与开放的外科手术相比侵入性较小,但是这些技术涉及在操作上对尿路的刺激和创伤,引起疼痛、炎症和平滑肌痉挛。泌尿科操作后的手术后下尿路症状(LUTS)通常包括疼痛、反射亢进(不稳定的膀胱收缩)、尿频、夜尿症和尿急,并且有时尿潴留需要长期插入导管。
对于某些手术操作,例如经尿道前列腺切除术(TURP),小便频数以及其他由手术操作中的刺激或发炎引起的症状可持续很长一段时间,在手术后头6周期间逐步消退。对于使用激光的泌尿科操作,诸如炎症和肌肉痉挛的手术后并发症可持续几周。患者常常按医嘱口服抗胆碱能药物以抑制手术后痉挛并降低不稳定收缩的严重程度。然而,并非所有患者都对这些药物充分响应,并且副作用可引起这些药物治疗的中止。
泌尿科操作通常与尿路冲洗同时进行,以除去血液和组织碎屑,使得清晰的内窥镜视野得以保持。常规冲洗液包括盐水、乳酸林格氏注射液、甘氨酸、山梨糖醇、甘露糖醇和山梨糖醇/甘露糖醇。这些常规冲洗液并不包含活性药物。
Demopulos等的US专利5,858,017,其公开内容在此并入作为参考,披露了外科手术冲洗液以及抑制疼痛、炎症和/或痉挛的方法。具体披露了包括五种药物和九种药物组合的含有疼痛/炎症抑制剂和解痉剂的冲洗液在泌尿科操作期间的一般应用以及在TURP期间的应用。该参考文献没有教导对于给定的泌尿科操作最佳的疼痛/炎症抑制剂和解痉剂配对。
发明概述
本发明提供了用于抑制疼痛/炎症以及痉挛的可局部递送的组合物,包含处于载体中的酮洛芬和钙通道拮抗剂的组合。酮洛芬和钙通道拮抗剂各自以治疗有效量被包括于其中,使得该组合在局部递送部位抑制疼痛/炎症以及痉挛。
在本发明的另一方面,用于抑制疼痛/炎症以及痉挛的可局部递送的组合物包含环加氧酶抑制剂和钙通道拮抗剂组合、作为稳定剂的没食子酸丙酯和液体载体。每种活性药物都以治疗有效量被包括于其中,使得该组合在局部递送部位抑制疼痛/炎症以及痉挛。
在本发明的另一方面,用于抑制疼痛/炎症以及痉挛的可局部递送的组合物包含环加氧酶抑制剂和钙通道拮抗剂的组合、含水液体载体、共溶剂、至少一种稳定剂和缓冲剂。每种活性药物都以治疗有效量被包括于其中,使得该组合在局部递送部位抑制疼痛/炎症以及痉挛。
本发明的另一方面提供了一种抑制尿路疼痛/炎症以及痉挛的方法,包括将包含处于载体中的酮洛芬和钙通道拮抗剂的组合的组合物递送给尿路。酮洛芬和钙通道拮抗剂各自以治疗有效量被包括于其中,使得该组合抑制尿路疼痛/炎症以及痉挛。
本发明的又一方面提供了一种在诊断、介入、外科手术或其他医学泌尿科操作期间抑制尿路疼痛/炎症以及痉挛的方法,包括在泌尿科操作期间将包含处于载体中的酮洛芬和硝苯地平的组合的组合物于操作前后递送给尿路。酮洛芬和硝苯地平各自以治疗有效量被包括于其中,使得该组合抑制尿路疼痛/炎症以及痉挛。
本发明的又一方面提供了一种在泌尿科操作期间抑制尿路疼痛/炎症以及痉挛的方法,包括在输尿管镜检查术操作期间将包含处于载体中的环加氧酶抑制剂和钙通道拮抗剂组合的组合物于操作前后递送给尿路。环加氧酶抑制剂和钙通道拮抗剂各自以治疗有效量被包括于其中,使得该组合抑制尿路疼痛/炎症以及痉挛。
本发明的又一方面提供了一种在泌尿科操作期间抑制尿路疼痛/炎症以及痉挛的方法,包括在除去、破碎或驱逐或膀胱结石操作期间将包含处于载体中的环加氧酶抑制剂和钙通道拮抗剂组合的组合物于操作前后递送给尿路。环加氧酶抑制剂和钙通道拮抗剂各自以治疗有效量被包括于其中,使得该组合抑制尿路疼痛/炎症以及痉挛。
本发明的又一方面提供了一种在泌尿科操作期间抑制尿路疼痛/炎症以及痉挛的方法,包括在引起尿路组织热损伤操作期间将包含处于载体中的环加氧酶抑制剂和钙通道拮抗剂组合的组合物于操作前后递送给尿路结构。环加氧酶抑制剂和钙通道拮抗剂各自以治疗有效量被包括于其中,使得该组合抑制尿路疼痛/炎症以及痉挛。
本发明的又一方面提供了一种在泌尿科操作期间抑制尿路疼痛、炎症和/或痉挛的方法,包括在输尿管镜检查术操作期间将包含处于载体中的多种抑制疼痛/炎症和/或痉挛的药物组合的组合物于操作前后递送给尿路结构。每种药物都以治疗有效量被包括于其中,使得该组合抑制尿路疼痛/炎症和/或痉挛。
本发明的又一方面提供了一种在泌尿科操作期间抑制尿路疼痛、炎症和/或痉挛的方法,包括在除去、破碎或驱逐或膀胱结石操作期间将包含处于载体中的多种抑制疼痛/炎症和/或痉挛的药物组合的组合物于操作前后递送给尿路结构。每种药物都以治疗有效量被包括于其中,使得该组合抑制尿路疼痛/炎症和/或痉挛。
本发明的又一方面提供了在泌尿科操作期间抑制尿路疼痛、炎症和/或痉挛的方法,包括在引起尿路组织热损伤操作期间将包含处于载体中的多种抑制疼痛/炎症和/或痉挛的药物组合的组合物于操作前后递送给尿路结构。每种药物都以治疗有效量被包括于其中,使得该组合抑制尿路疼痛/炎症和/或痉挛。
附图简述
作为例子,根据附图本发明现将得到详细描述:
图1提供的是一种前列腺素活性的作用模型。
图2说明了获得自实施例I中正常动物的缓激肽和P物质的累积浓度响应曲线。
图3A说明了根据实施例I,在0.25、1.0、2.5和10μM酮洛芬存在下产生的缓激肽浓度响应曲线;图3B说明了根据实施例I对酮洛芬pA2分析的Schild图。
图4A显示的是实施例I中所测试的在刺激的头1分钟内缓激肽快速诱导大鼠膀胱组织肌条PGE2生成,在30分钟内达到最大值,在约7.5分钟形成t1/2;图4B说明了在实施例I中于几分钟内检测到的PGE2生成的快速动力学。
图5A说明了静脉内阿司匹林(10mg/kg)产生了对乙酸诱导的收缩间间隔(ICI)缩短的渐进的时间依赖性的抑制,图5B说明了根据实施例I,膀胱容量的平行改变。
图6显示的是根据实施例II,增加的硝苯地平浓度对大鼠膀胱肌条收缩性的作用。
图7显示的是根据实施例III,硝苯地平(0.1μM)和酮洛芬(0.3-3.0μM)对缓激肽刺激的大鼠膀胱肌条收缩性的组合效果。
图8显示了根据实施例III,硝苯地平(0.3μM)和酮洛芬(0.3-3.0μM)对缓激肽刺激的大鼠膀胱肌条收缩性的组合效果。
图9显示了实施例III,硝苯地平(1.0μM)和酮洛芬(0.3-3.0μM)对缓激肽刺激的大鼠膀胱肌条收缩性的组合效果。
图10说明了根据实施例III,来自于相应于大鼠膀胱肌条中30μM缓激肽诱导的张力的剂量响应曲线的个体张力值的浓度响应表面(减少的模型)。
图11显示了根据实施例IV,酮洛芬(10μM)和硝苯地平(1μM)分别对大鼠膀胱组织肌条中多种激动剂刺激的张力的效果。
图12显示了根据实施例IV,酮洛芬(10μM)和硝苯地平(1μM)分别对缓激肽刺激的大鼠膀胱组织肌条PGE2释放的效果。
图13显示了大鼠膀胱内压测量描图,证实了如实施例V中所述的乙酸灌注的效果。
图14显示了根据实施例V,酮洛芬预处理对乙酸诱导的膀胱机能亢进的效果。
图15显示了根据实施例V,硝苯地平预处理对乙酸诱导的膀胱机能亢进的作用。
图16说明了在实施例VI的药物代谢动力学研究中,对于用酮洛芬或酮洛芬和硝苯地平组合处理的大鼠的平均酮洛芬血浆水平。
图17说明了在实施例VI的药物代谢动力学研究中,对于用硝苯地平或酮洛芬和硝苯地平组合处理的大鼠的平均硝苯地平血浆水平。
图18说明了在实施例VI的药物代谢动力学研究中,硝苯地平、酮洛芬以及硝苯地平和酮洛芬组合对大鼠膀胱中PGE2的作用。
图19显示的是在60℃下施压1个月后,依据实施例VIII,硝苯地平和酮洛芬制剂F1的色谱图。
优选实施方案的详述
本发明提供了在泌尿科操作期间用于抑制疼痛、炎症和/或痉挛的方法和组合物,通过在该操作期间给尿路结构局部递送上述组合物来进行。该组合物包括至少一种疼痛/炎症抑制剂或痉挛抑制剂,或起作用抑制疼痛/炎症以及痉挛的药物。优选地,本发明的组合物和方法包括两种或更多种作用于不同分子靶(即酶、受体或离子通道)或通过不同作用机制起作用的疼痛/炎症抑制剂或痉挛抑制剂。更优选地,本发明的组合物包含至少一种疼痛/炎症抑制剂和至少一种痉挛抑制剂。
如本文所使用的,术语“疼痛/炎症抑制剂”包括止痛剂(即抗伤害性疼痛剂)、抑制炎症的非类固醇类药[包括“非类固醇类消炎药”(即NSAIDS或环加氧酶抑制剂)和其他起抑制炎症作用的非甾体药]、皮质激素类和局部麻醉药。
如本文所使用的,术语“痉挛抑制剂”包括抑制痉挛或平滑肌组织收缩的药物以及抑制痉挛或与尿路有关的其他肌肉组织(如前列腺肌肉组织)收缩的药物。
本发明的另一方面涉及于操作前后将环加氧酶(COX)抑制剂、适宜地为非选择COX-1/COX-2抑制剂、优选为丙酸衍生物的非选择性COX-1/COX-2抑制剂、更优选酮洛芬,单独或与至少一种附加的抑制疼痛/炎症和/或抑制痉挛的药物例如钙通道拮抗剂一起递送给尿路。
本发明的另一方面涉及于操作前后将钙通道拮抗剂(即钙通道阻断剂)、适宜地为L-型钙拮抗剂、优选二氢吡啶钙通道拮抗剂、更优选硝苯地平,单独或与至少一种附加的抑制疼痛/炎症和/或抑制痉挛的药物例如COX抑制剂一起递送给尿路。
本发明的另一方面涉及于操作前后将COX抑制剂和钙通道拮抗剂的组合、优选非选择性的COX-1/COX-2抑制剂与L-型钙拮抗剂的组合、更优选酮洛芬和硝苯地平的组合递送给尿路。如以下实施例所述,本发明人已发现酮洛芬和硝苯地平在抑制膀胱痉挛中提供了大于加和的或协同的效果。
本发明的一方面需要将本发明的组合物局部递送给膀胱、输尿管、尿道或其他尿路结构以抑制在泌尿科治疗、诊断、介入、外科手术以及其他医学操作期间的疼痛、炎症和/或平滑肌痉挛。
如本文所使用的,术语“尿路”和“泌尿系统”指肾、输尿管、膀胱、尿道和有关的神经、血管和肌肉。术语“下尿路”指膀胱和尿道以及伴随的神经、血管和肌肉。
本发明的另一方面需要将本发明的组合物局部递送给尿路结构以缓解手术后刺激性排泄症状(如排泄频数、夜尿症、尿急),疼痛和/或在上述泌尿科操作之后的其他下尿路症状。
本发明的另一方面需要将本发明的组合物局部递送给尿路结构以在上述泌尿科操作之后改善手术后泌尿功能(如减少不希望的尿潴留)。
本发明的组合物适合于在泌尿科操作之前、期间和/或之后递送给尿路,即在操作之前、操作期间、操作之后、操作之前和期间、操作之前和之后、操作期间和之后或操作之前、期间和之后递送给尿路。
优选地,“于操作前后(periprocedurally)”将本发明的组合物局部递送给尿路,其在本文中使用时意指在操作期间,操作之前和期间、操作期间和之后或操作之前、期间和之后。在操作期间,于操作前后递送可以是连续或间歇的递送。优选地,在操作期间“连续”递送本发明的组合物,其在本文中使用时意指如此递送以在局部递送部位保持活性剂近似不变的浓度。当在手术操作期间中于操作前后递送时,术语“于手术前后(perioperatively)”可与本文的于操作前后交换使用。优选地,当尿路组织遭受手术或其他操作创伤和刺激时,在一段时间内将本发明的组合物于操作前后递送。
如本文所使用的,“局部”递送本发明的组合物给尿路指将该组合物直接递送给尿路的一个或多个结构。与全身递送药物相反,包含在局部递送组合物中的治疗剂在到达预期治疗(如抑制)作用的局部部位之前并不经受首次和/或二次代谢。
泌尿科操作的病理生理效应
泌尿科操作创伤引起有关尿路结构中急性、局限性炎症反应。炎症与局部部位处所发生的生物化学和细胞过程的复合模式相关,涉及外周神经系统、免疫细胞、局部脉管系统以及中枢神经系统之间的正反馈相互作用。尿路操作创伤的炎症反应包括细胞因子释放、炎性细胞迁移、浮肿、疼痛和痛觉过敏。
响应于组织损害,众多局部介质快速释放,导致感觉C-纤维伤害性刺激。通过外周损伤所触发的炎症反应显示,除细胞因子之外,小G-蛋白受体结合的炎症介质也调节膀胱和尿道的快速病理生理反应。在膀胱炎症模型中,业已发现从膀胱中释放出缓激肽、组胺、P物质(SP)、白细胞三烯和前列腺素类。Lecci,A.,等,PharmacologicalAnalysis of the Local and Reflex Responses to Bradykinin on RatUrinary Bladder Motility in Vivo,Br.J.Pharmacol,114:708-14(1995);Lecci,A.,等,Capsaicin Pretreatment Does Not Alter RatUrinary Bladder Motor Responses Induced by a Kinin B1 ReceptorAgonist After Endotoxin Treatment,Neurosci.Lett.262:73-76(1999);Vasko,M.,等,Prostaglandin E2 Enhances Bradykinin-StimulatedRelease of Neuropeptides from Rat Sensory Neurons in Culture,JNeurosci.14:4987-97(1994)。某些炎症介质,例如前列腺素类和激动素,通过与神经末梢上特异性受体相互作用激活并致敏C-纤维。其他已得到描述的下尿路中的炎症介质包括速激肽和ATP(来自C-纤维)(Maggi,C,等,Tachkykinin Antagonists and Capsaicin-InducedContraction of the大鼠Isolated Urinay Bladder:Evidence forTachykinin-Mediated Cotransmission,Br.J.Pharmacol.103:1535-41(1991))、CGRP(来自C-纤维)、5-羟色胺(来自肥大细胞和血小板)以及内皮素。Maggi,C,等,Contractile Responses of the Human UrinaryBladder,Renal Pelvis and Renal Artery to Endothelins and SarafotoxinS6b,Gen.Pharmacol.21:247-49(1990)。这些介质一起以协同方式起作用以增加手术后痛觉过敏、炎症和肌肉痉挛。涉及响应的介质数目强调了疼痛和炎症过程的多因子起源。
感觉神经(初级痛觉过敏)的直接激活触发涉及局部脉管系统改变的进程级联,并影响肌肉收缩性。辣椒辣素敏感的传入纤维刺激引发了局部传出反应,其特征在于从神经末梢中释放神经肽(速激肽和CGRP)。该释放产生了许多局部反应,为下尿路病理生理效应的一部分。这些效应包括:(1)所释放的神经递质对平滑肌收缩的直接效应;(2)微脉管渗透性改变导致血浆外渗和膀胱、尿道及前列腺浮肿;(3)免疫细胞浸润;和(4)伤害感受器致敏(次级痛觉过敏)导致疼痛增加。这些进程的结果能影响正常的膀胱容量和尿频,并且经常引起超敏反应、疼痛和平滑肌痉挛。
对尿路操作创伤的病理生理反应涉及复杂的分子信号传导和生物化学改变级联,产生了炎症、疼痛、痉挛和下尿路症状。这些症状优选根据本发明的方法和组合物,通过局部和于操作前后递送作用于多个分子靶以抑制疼痛、炎症和/或痉挛的药物组合来解决。优选的药物包括环加氧酶抑制剂和钙通道拮抗剂,更优选以组合的形式。
环加氧酶抑制剂
前列腺素类在整个下尿路中都有产生并在神经传递、膀胱收缩性和炎症反应中起作用。已发现人膀胱粘膜含有几种类型的前列腺素,已显示能收缩人排尿肌。前列腺素E2(PGE2)是一种有效的疼痛和浮肿介质,并且在发炎的膀胱中外源施用PGE2诱导了收缩反应。膀胱内PGE2产生了紧急且无意识的膀胱收缩。Lepor,H.,ThePathophysiology of Lower Urinary Tract Symptoms in the Ageing MalePopulation,Br.J Urol.,81 Suppl 1:29-33(1998);Maggi,C,等,Prostanoids Modulate Reflex Micturition by Acting ThroughCapsaicin-Sensitive Afferents,Eur.J.Pharmacol.145:105-12(1988)。膀胱内给予的PGE2可通过由尿道上皮中和/或紧贴其下的神经释放速激肽刺激排尿。Ishizuka,O.,等,Prostaglandin E2-Induced BladderHyperactivity in Normal,Conscious Rats:Involvement of Tachykinins?,J Urol.153:2034-38(1995)。前列腺素类可以通过释放速激肽,促成下尿路炎症条件下所见的压迫和膀胱机能亢进。虽然不希望受理论限制,但这些作用很可能是通过位于C-纤维和膀胱平滑肌上的特异性前列腺素类受体亚型(EPlR)激活而介导的(图1)。
在发炎的膀胱中,PGE2的基础产生明显高于对照条件。许多通过与花生四烯酸产生相关的GPCR途径起作用的炎症介质可上调节粘膜和血管内皮的前列腺素水平。缓激肽是一种众所周知的炎症介质,并且在发炎的膀胱中缓激肽受体激动剂所刺激产生的PGE2较对照膀胱为多。局部施用缓激肽激活膀胱感觉神经。Lecci,A.,等,KininB1 Receptor-Mediated Motor Responses in Normal or Inflamed RatUrinary Bladder in Vivo,Regul.Pept.80:41-47(1999);Maggi,C,等,Multiple Mechanisms in the Motor Responses of the Guinea-PigIsolated Urinary Bladder to Bradykinin,Br.J.Pharmacol.98:619-29(1989)。在显示对选择性B1激动剂收缩反应的分离的大鼠膀胱肌条中所测试的选择性B1和B2受体激动剂引发的收缩反应还在发炎的膀胱中得到了加强。还已利用连续输注膀胱内压测量法在正常的大鼠中研究了缓激肽在反射性排尿中的作用。输注缓激肽所产生的在排尿事件之间显著增加的收缩间间隔(ICI)以及增加的膀胱收缩幅度完全为B2受体拮抗剂所阻断。
施用通过NK1受体起作用的P物质所诱导的微脉管泄漏还涉及花生四烯酸的环加氧酶代谢产物的释放。Abelli,L.,等,MicrovascularLeakage Induced by Substance P in Rat Urinary Bladder:Involvementof Cyclo-oxygenase Metabolites of Arachidonic Acid,J.Auton.Pharmacol.12:269-76(1992)。这些发现表明截然不同的炎症介质通过独立的受体机制起作用以触发前列腺素类产生。在下游多个GPCRs的共同的靶处的起作用以抑制COX-1/COX-2的NSAIDs具有阻断衍生自多种促炎介质的前列腺素类形成的能力。诸多研究已表明COX-1和COX-2都涉及组织创伤和急性炎症反应期间PGE2的产生。Martinez,R.,等,Involvement of Peripheral Cyclooxygenase-1 andCyclooxygenase-2 in Inflammatory Pain,J Pharm Pharmacol.54:405-412(2002);Mazario,J,等,Cyclooxygenase-1 vs.Cyclooxygenase-2 Inhibitors in the Induction of Antinociception inRodent Withdrawal Reflexes,Neuropharmacology.40:937-946(2001);Torres-Lopez,J.,等,Comparison of the Antinociceptive Effectof Celecoxib,Diclofenac and Resveratrol in the Formalin Test,Life Sci.70:1669-1676(2002)。在正常的膀胱中,B2受体激活引起通过COX-1活性介导的膀胱收缩,而COX-2活性则涉及通过仅刺激B1受体驱动的PGE2产生。COX-2是在膀胱炎症期间被快速表达且显著地上调节的主要异构体。认为是造成在急性和慢性膀胱炎症期间高水平的前列腺素类释放的原因。在应答促炎细胞因子以及用内毒素或环磷酰胺处理膀胱中,COX-2被上调节。因此,对于本发明的药物组合物,COX同工酶是适合的分子靶标。
本发明的一方面涉及适于局部递送给尿路中尿路结构的包含处于载体中的环加氧酶抑制剂的治疗组合物。为了达到在急性炎症部位对前列腺素合成的最大抑制,认为需要抑制两种COX同工酶。
因此,COX抑制剂优选对于COX-1和COX-2活性为非选择性的,其对于本发明目的来说可以被定义为(a)有效地抑制50%COX-1活性(IC50)的试剂浓度相对于(b)抑制COX-2活性的IC50大于或等于0.1并小于或等于10.0,更优选大于或等于0.1并小于或等于1.0的比值的试剂。用于测定COX-1和COX-2抑制效应的合适的测定法披露于Riendau,D.,等,Comparison of the Cyclooxygenase-1Inhibitory Properties of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs(NSAIDs)and Selective COX-2 Inhibitors,Using Sensitive Microsomal andPlatelet Assays,Can.J.Physiol.Pharmacol.75:1088-1095(1997)。
为了举例说明,合适的非选择性COX-1/COX-2抑制剂包括:水杨酸衍生物包括阿司匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二氟苯水杨酸、柳氮磺胺吡啶和偶氮水杨酸,对氨基苯酚衍生物例如醋氨酚,吲哚和茚乙酸例如茚甲新和舒林酸,异芳基乙包括甲苯酰吡酸、双氯芬酸和keterolac,芳基丙酸包括布洛甲氧萘丙酸、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬和丙嗪,邻氨基苯甲酸(灭酸酯类)包括甲灭酸(mefanamic acid)和甲氯灭酸,烯醇酸包括苯并噻嗪类例如吡氧噻嗪和美洛昔康,以及烷酮例如萘丁美酮,及其药学上有效的酯类、盐类、异构体、缀合物和前药。
在本发明的另一方面,用于本发明组合物和方法中的非选择性COX-1/COX-2抑制剂选自具有抑制缓激肽-诱导的膀胱平滑肌条收缩的IC50(如通过下文所述膀胱收缩性模型所测定的)小于或等于100μM,优选小于或等于25μM,更优选小于或等于5μM,还更优选小于2μM的抑制剂。
在本发明的又一方面,用于本发明组合物和方法中的非选择性COX-1/COX-2抑制剂选自具有抑制缓激肽诱导的前列腺素E2(PGE2)的IC50(如通过下文所述PGE2膀胱组织分析模型所测定的)小于或等于100μM,优选小于或等于25μM,更优选小于或等于5μM,还更优选小于2μM的抑制剂。
在本发明的再一方面,用于本发明组合物和方法中的非选择性COX-1/COX-2抑制剂选自具有(a)抑制缓激肽诱导的膀胱平滑肌条收缩性的IC 50(如通过下文所述膀胱收缩性模型所测定的)小于或等于100μM,优选小于或等于25μM,更优选小于或等于5μM,还更优选小于2μM,以及(b)抑制缓激肽诱导的PGE2的IC50(如通过下文所述PGE2膀胱组织分析模型所测定的)小于或等于100μM,优选小于或等于25μM,更优选小于或等于5μM,还更优选小于2μM的抑制剂。
上述IC 50浓度并不被解释为对本发明的组合物中药物浓度的限制,其可通过接近最大有效性所必需的浓度而适当地得到测定,并因此有可能高于IC50水平。
在本发明的再一个方面,用于本发明组合物和方法中的非选择性COX-1/COX-2抑制剂选自具有大于或等于7的pA2(拮抗剂效价)的抑制剂,其中pA2为对激动剂的浓度响应曲线会产生2倍位移的拮抗剂浓度的负对数,并且还是拮抗剂效价的对数量度。该效价相应于小于或等于100nM的平衡解离常数KD。
在本发明的再一方面,用于本发明组合物和方法中的非选择性COX-1/COX-2抑制剂在下文所述的PGE2膀胱组织分析模型的缓激肽刺激的PGE2响应之动力学研究中于小于或等于10分钟内显示50%的最大抑制响应。
酮洛芬
除在上下文中使用还参考其异构体之外,在本发明中所使用的酮洛芬(即二苯酮紫珠草酸或3-苯甲酰基-α-甲基苯乙酸)的含义应当被理解为还包括其药学上可接受的异构体,包括其外消旋的S-(+)-对映体右酮洛芬、其药学上可接受的盐类或酯类及其药学上可接受的前药或缀合物。酮洛芬是供本发明所用的优选的COX抑制剂。
酮洛芬显示与抑制前列腺素合成和拮抗缓激肽效应相关的有效的消炎、止痛和解热作用。酮洛芬非选择性地抑制COX-1和COX-2活性,导致对前列腺素产生的阻断,特别是阻断了PGE2的产生,阻止了痛觉过敏的发展。在非选择性的COX测定中酮洛芬具有4-8nM的IC50值,就其功能而言较其他被评估的NSAIDs(如甲氧萘丙酸或茚甲新)效果高6-12倍。Kantor,T.,Ketoprofen:A review of itsPharmacologic and Clinical Properties,Pharmacotherapy 6:93-103(1986)。酮洛芬还具有功能性缓激肽拮抗活性,其效果较经典的NSAID——茚甲新强8倍。Julou,L.,等,Ketoprofen (19.583 R.P.)(2-(3-Benzoylphenyl)-propionic acid).Main Pharmacological Properties-Outline of Toxicological and Pharmacological Data,Scand JRheumatol Suppl.0:33-44(1976)。
除抑制环加氧酶之外,认为酮洛芬提供了额外的抑制脂肪氧化酶的消炎效果。还已发现在抑制膀胱痉挛中酮洛芬与硝苯地平协同作用,如以下实施例中所详细讨论的。
钙通道拮抗剂
在响应组织损伤中,包括缓激肽在内的多种炎症介质被释放到膀胱中,这可能触发平滑肌收缩和痉挛。膀胱平滑肌紧张受多种促收缩受体系统调节。它们包括众所周知的系统例如蕈毒碱、嘌呤和速激肽受体[Anderson,K.,等,Pharmacolgy of the Lower Urinary Tract:Basis for Current and Future Treatments for Urinary IncontenancePharmacol Rev.56:581-631(2004)],还包括内皮素受体[Afiatpour,P.,等,Development Changes in the Functional,Biochemical andMolecular Properties of Rat Bladder Endothelin Receptors,NaunynSchmiedebergs Arch.Pharmacol.367:462-72(2003)]、蛋白酶激活的受体和缓激肽受体[Kubota,Y.,等,Role of Mitochondria in theGeneration of Spontaneous Activity in Detrusor Smooth Muscles of theGuinea Pig Bladder,J.Urol.170:628-33(2003);Trevisani,M.,等,Evidence for In Vitro Expression of Bl Receptor in the Mouse Tracheaand Urinary Bladder,Br.J.Pharmacol.126:1293-1300(1999)]。因为这些受体中的许多是以原型通过Gq蛋白偶联以激活磷脂酶C(PLC)的,很可能通过上述受体所引发的膀胱收缩部分地受PLC-联动的来自在胞内贮藏库的Ca2+迁移而介导的[Ouslander,J.G.,Management ofOveractive Bladder,N.Engl.J.Med.,350:786-99(2004)]。
神经介导的膀胱和尿道平滑肌收缩需要胞内Ca2+的迁移以及胞外Ca2+的流入。通过L-型钙通道的Ca2+进入可通过触发胞内Ca2+的释放而有助于肌肉收缩,Ca2+的释放打开了肌质网中莱恩素(ryanodine)敏感的Ca2+释放通道。膀胱肌肉中L-型钙通道的打开也用于在收缩后代替胞内Ca2+贮库。近来的研究推断通过碳酰胆碱诱导的大鼠膀胱收缩介导的毒蕈碱型受体亚型信号传导主要依赖于通过L-型钙通道的Ca2+进入以及可能的PLD、PLA2和贮藏库操纵的Ca2+通道。Schneider,T.,等,Signal Transduction UnderlyingCarbachol-induced Contraction of Rat Urinary Bladder:I.Phospholipases and Ca2+ sources,J Pharmacol Exp Ther(2003)。因此,L-型Ca2+通道阻断具有抑制神经系统、尿路上皮和平滑肌引发的通过内源性GPCR激动剂多重介导的膀胱肌条收缩的潜力。L-型钙通道代表了多种能引起机能亢进的平滑肌收缩性的炎症介质会聚的集合点。
位于下尿路的传入和传出神经末梢中的Ca2+通道对于神经递质释放的调节也是重要的。de Groat,W.,等,Pharmacology of the LowerUrinary Tract,Annu.Rev.Pharmacol Toxicol.41:691-721(2001)。多种活性剂通过电压敏感的Ca2+通道产生Ca2+流入和辣椒辣素敏感的传入神经元的周围神经末端的递质释放。在某些条件下,L-型Ca2+通道还可对递质的释放有贡献。
在平滑肌收缩启动中L-型Ca2+通道的重要作用使得该通道成为治疗包括平滑肌组织机能亢进或痉挛在内的下尿路问题的潜在治疗靶标。在炎症介质存在下,通过这些相同通道的信号传导可介导膀胱机能亢进和痉挛。
因此,本发明的一方面涉及适于递送给尿路中尿路结构的包含处于载体中的钙通道拮抗剂的治疗组合物。该钙通道拮抗剂优选地为一种L-型钙通道拮抗剂,例如维拉帕米、地尔硫卓、苄普地尔、咪拉地尔、硝苯地平、尼卡地平、依拉地平、氨氯地平、费乐地平、尼索地平和尼莫地平及其药学上有效的酯类、盐类、异构体、缀合物和前药。还更优选地,钙通道拮抗剂为一种二氢吡啶,例如硝苯地平、尼卡地平、依拉地平、氨氯地平、费乐地平、尼索地平和尼莫地平及其药学上有效的酯类、盐类、异构体、缀合物和前药。最适宜地,该拮抗剂为硝苯地平。
硝苯地平
本文提及的硝苯地平,1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯,应当理解为还包括其药学上可接受的异构体、其药学上可接受的盐类或酯类及其药学上可接受的前药和缀合物。硝苯地平是供本发明所用的优选的钙通道拮抗剂。
硝苯地平隶属于对L-型通道(或称为Cav1.2α-亚基)具有药理学特异性的二氢吡啶类钙通道拮抗剂。硝苯地平能快速起作用(小于10分钟),是供泌尿科操作使用所期望的,同样地较某些密切相关的需要较长起作用时间的二氢吡啶钙通道拮抗剂(如氨氯地平)更被优先选用。理想地,肌肉收缩的稳态抑制的响应时间出现在局部药物递送开始后的10-15分钟内,硝苯地平符合该标准。
载体
本发明的疼痛/炎症和/或痉挛药物适合处于液体载体中以溶液或悬浮液形式递送,所述载体在本文中使用时旨在包括生物相容的溶剂、悬浮液、可聚合的和不可聚合的凝胶、糊剂以及油膏剂。优选地,该载体为可以包括或不必包括生理性电解质类例如盐水、蒸馏水、乳酸盐林格氏溶液、甘氨酸溶液、山梨糖醇溶液、甘露糖醇溶液或山梨糖醇/甘露糖醇溶液的含水冲洗液。该载体还可包括持续释放递送载体,例如由蛋白、脂质体、碳水化合物、合成有机化合物或无机化合物组成的微粒、微球或毫微粒。
本发明的组合物还可被涂覆于输尿管和尿道支架、导管、放射性粒源、粒源定位架和其他可植入装置以及手术器械上,如下进一步详述用于由上述装置和器械局部递送到尿路中。适用于生产药物注入支架或其他可植入装置的聚合物包括但不限于聚(D,L-乳酸)(PDLLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(乙醇酸)、聚(6-羟基己酸)、聚(5-羟基戊酸)、聚(4-羟基丁酸)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)(PEO-PPO-PEO,PluronicsTM)嵌段共聚物,以及上述的共聚物和共混物。
适用于产生药物涂覆的支架、导管、其他可植入装置以及器械的材料包括生物可降解的聚合物和聚合水凝胶,例如但不限于PluronicsTM三嵌段共聚物、PLLAs或它们的共聚酯、聚(乙醇酸)或它们的共聚酯、聚(环氧乙烷)-环糊精(polyrotaxan)水凝胶、聚[(R)-3-羟基丁酸酯]-聚(环氧乙烷)-环糊精水凝胶、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素以及硝酸纤维素;聚氨基甲酸乙酯树脂,包括2,4-亚甲苯基二异氰酸酯、4,4′-二苯基甲烷二异氰酸酯、聚亚甲基聚苯基异氰酸酯或1,5-亚萘基二异氰酸酯与1,2-聚丙二醇、聚四亚甲基醚二醇、1,4-丁二醇(butanediol)、1,4-丁二醇、1,3-丁二醇、聚(1,4-氧化丁烯)二醇、己内酯、己二酸酯、邻苯二甲酸酐、乙二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇或二甘醇的反应产物;丙烯酸聚合物,例如丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯以及甲基丙烯酸酯;缩聚物,例如通过诸如甲苯磺酰胺的磺酰胺类和诸如甲醛的醛类缩聚所产生的那些;异氰酸酯化合物;聚(原酸酯);聚(酐);聚酰胺;聚氰基丙烯酸酯、聚(氨基酸)、聚碳酸酯、交联的聚(乙烯醇)、聚缩醛、聚己酸内酯。除这些生物可降解的聚合物之外,适用的不能生物降解的聚合物包括聚丙烯酸酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、乙烯-乙酸乙烯基酯共聚物、聚氟乙烯、聚(乙烯基咪唑)和氯磺酰化的聚烯烃。
本发明的疼痛/炎症和/或痉挛抑制组合物还可包括用于增强摄取、释放、溶解性和稳定性的赋形剂或佐剂。配制本发明的组合物的内容讨论于下。
附加的药物
本发明的环加氧酶抑制剂、钙通道拮抗剂或环加氧酶抑制剂加钙通道拮抗剂的组合的组合物可包括抑制疼痛、炎症和/或痉挛的可供替换或附加的药物。适合的药物包括于Demopulos的US专利5,858,017中披露的那些。
具体来说,适合的供替换或附加的消炎/止痛剂包括5-羟色胺受体拮抗剂(如阿米替林、丙咪嗪、曲拉唑酮、去甲丙咪嗪、酮舍林、托吡西隆、甲氧氯普胺、西沙比利、奥坦西隆、育亨宾、GR127935、美赛西平),5-羟色胺受体激动剂(如丁螺环酮、舒马曲坦、氢化麦角胺、麦角新碱),组胺受体拮抗剂(如普鲁米近、苯海拉明、阿米替林、特非那定、美吡拉敏(吡拉明)、曲普利啶),缓激肽受体拮抗剂(如[Leu8]des-Arg9-BK、HOE 140的[des-Arg10]衍生物、[leu9][des-Arg10]血管舒张素、[D-Phe7]-BK、NPC 349、NPC 567、HOE 140),激肽释放酶抑制剂(如抑酞酶),速激肽受体拮抗剂包括神经激肽1受体亚型拮抗剂(如GR 82334、CP 96.345、RP 67580)和神经激肽2受体亚型拮抗剂(如MEN 10.627、L 659.877、(±)-SR 48968),降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂[如αCGRP-(8-37)],白介素受体拮抗剂(如Lys-D-Pro-Thr),磷脂酶抑制剂包括PLA2异构重整抑制剂(如曼诺力得)和PLCγ异构重整抑制剂(如1-[6-((17β-3-甲氧甾-1,3,5(10)-三烯-17-基)氨基)己基]-1H-吡咯-2,5-二酮),脂加氧酶抑制剂(如AA 861),前列腺素类受体拮抗剂包括类花生酸EP-1和EP-4受体亚型拮抗剂和促凝血素受体亚型拮抗剂(如SC 19220),白细胞三烯受体拮抗剂包括白细胞三烯B4受体亚型拮抗剂以及白细胞三烯D4受体亚型拮抗剂(如SC 53228),阿片受体激动剂包括μ-阿片样物质、δ-阿片样物质和κ-阿片样物质受体亚型激动剂(如DAMGO、舒芬太尼、芬太尼、吗啡、PL 017、DPDPE、U50,488),嘌呤受体激动剂和拮抗剂包括P2X受体拮抗剂和P2Y受体激动剂(如苏拉灭、PPADS),三磷酸腺苷(ATP)-敏感的钾通道开放剂(如克罗吗宁、尼可地尔、米诺地尔、P 1075、KRN 2391、(-)吡那地尔),烟胺比林烟碱激动剂(如(R)-5-(2-吖丁啶基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)、(S)-5-(2-吖丁啶基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594的S-对映体)、2-甲基-3-(2-(S)-吡咯烷基-甲氧基)-吡啶(ABT-089)、(R)-5-(2-吖丁啶基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)、(2,4)-二甲氧基-苯亚甲基假木贼因(GTS-21)、SBI-1765F、RJR-2403)、3-((1-甲基-2(S)-吡咯烷基)甲氧基)吡啶(A-84543)、3-(2(S)-吖丁啶基甲氧基)吡啶(A-85380)、(+)-变性毒素-A和(-)变性毒素-A(1R)-1-(9-吖二环[4.2.2]壬-2-烯-2-基)-乙酸富马酸酯、(R,S)-3-吡啶基-1-甲基-2-(3-吡啶基)-吖丁啶(MPA)、镏金链花素(cystisine)、半边莲碱、RJR-2403、SIB-1765F、GTS-21、ABT-418),α2-肾上腺素能受体激动剂[如氯压定、右旋美托咪啶、oxymetazonline、(R)-(-)-3′-(2-氨基-1-羟乙基)-4′-氟-甲磺酰苯胺(NS-49)、2-[(5-甲基苯基-1-氧杂-4-连氮-6-基)亚氨基]咪唑啉(AGN-193080)、AGN 191103;AGN 192172,、5-溴-N-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-氨基喹喔啉(UK 14304)、5,6,7,8-四氢-6-(2-丙烯基)-4H-噻唑[4,5-d]氮杂卓-2-胺(BHT920)、6-乙基-5,6,7,8-四氢-4H-唑[4,5-d]氮杂卓-2-胺(BHT933)、5,6-二羟基-1,2,3,4-四氢-1-萘基-咪唑啉(A-54741)],细胞分裂素活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂(如4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亚硫酰基苯基-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑、[4-(3-碘-苯基)-2-(4-甲基亚硫酰基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑]、[4-(4-氟苯基)-2-(4-羟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑]、[4-(4-氟苯基)-2-(4-硝苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑]、2′-氨基-3′-甲氧基-黄酮),可溶性受体(如肿瘤坏死因子(TNF)可溶性受体、白介素-1(IL-I)细胞因子受体、I类细胞因子受体和受体酪氨酸激酶),皮质激素类(如氢化可的松、可的松、强的松、强的松龙、flurdrocortisone、6α-甲基强的松龙、确炎舒松(tramcinolone)、倍他米松、地塞米松)和局部麻醉药(如苯佐卡因、布比卡因、氯普鲁卡因、可卡因、etiodocaine、利多卡因、甲哌卡因、丙吗卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙美卡因、罗哌卡因、丁卡因、狄布卡因、QX-222,、ZX-314、RAC-109、HS-37)。
适合的可供替换或附加的痉挛抑制剂包括5-羟色胺受体拮抗剂(如阿米替林、丙咪嗪、曲拉唑酮、去甲丙咪嗪、酮舍林、托吡西隆、甲氧氯普胺、西沙比利、奥坦西隆、育亨宾、GR127935、美赛西平、氧甲唑啉),速激肽受体拮抗剂包括神经激肽1受体亚型拮抗剂(如GR82334、CP 96.345、RP 67580)和神经激肽2受体亚型拮抗剂(如MEN10.627、L 659.877、(±)-SR 48968),三磷酸腺苷(ATP)-敏感的钾通道开放剂(如克罗吗宁、尼可地尔、米诺地尔、P 1075、KRN 2391、(-)吡那地尔),氧化亚氮供体(如硝化甘油、硝普钠、SIN-1、SNAP、FK409(NOR-3)、FR 144420(NOR-4)),内皮素受体拮抗剂(如BQ 123、FR 139317、BQ 610)和抗胆碱能药包括抗毒蕈碱药(如盐酸奥昔布宁、盐酸奥昔布宁、环戊醇胺酯、东莨菪碱、阿托品、后马托品和奥昔布宁),抗烟碱药(如曲美芬、macamylamine、潘托铵、潘必啶和hexamethomium)以及第一代抗组胺药(如可他敏)。
使用方法
操作前后递送
预期于手术前后局部递送本发明的组合物能优先抑制在不同情况下与泌尿科操作有关的疼痛、炎症和平滑肌痉挛。本发明的组合物作用于分子靶标,即启动疼痛、炎症和痉挛途径和机制的受体、酶和离子通道。本发明利用了当其启动时,于操作前后局部递送以抑制这些病理生理过程。例如,如以下实施例所示的,在暴露的头5分钟内多种促炎肽刺激了PGE2从膀胱组织中释放。单独于操作后施用治疗剂仅能在这些过程开始后见效。
局部递送
与如果全身施用相同药物(如口服、静脉内、肌内、皮下)以实现相同的预定尿路局部抑制效果的水平所应当需要的剂量相比,根据本发明的药物的局部递送容许利用非常低的剂量。与全身递送药物以实现相同的预定尿路局部抑制效果的水平所引起的血浆水平相比,本发明集中的、局部递送导致药物的血浆水平显著降低,由此降低了不需要的全身副作用的可能性。局部递送使诸如由于在首次和二次代谢过程中被降解而不易全身递送的肽的药物包含在本发明的组合物中成为可能。
根据本发明,药物组合物的局部递送在局部尿路部位提供了直接和一定的治疗浓度,其不取决于代谢或器官功能的改变。在操作期间于组合物递送过程中可维持恒定的药物浓度。
泌尿科操作
本发明的组合物可在膀胱镜检查术即通过为了检查尿路结构而插入到下尿路中的膀胱镜进行的尿道和膀胱内窥镜检查之前、期间和/或之后局部递送,优选在这样的操作期间于操作前后递送。本发明的组合物还可在其他与膀胱镜检查术一起进行的通过膀胱镜将手术器械插入的诊断、介入、医学和外科手术操作之前、期间和/或之后(优选于操作前后)使用,所述操作例如对于用于活组织检查的组织去除、生长物去除、异物去除、膀胱或肾结石去除、安放、去除和操纵尿道支架、经尿道切除膀胱肿瘤术(TURBT)、使用电烙术或激光或局部化学疗法治疗肿瘤、治疗膀胱出血或缓解尿道阻塞。
本发明的组合物可在输尿管镜检查术即通过为了检查尿路结构而经尿道和膀胱插入并进入输尿管中的输尿管镜进行的输尿管和肾组织内窥镜检查之前、期间和/或之后局部递送给尿路,优选在这样的操作期间于操作前后递送。往往为了从每个肾中取出尿样,安放、去除和操纵输尿管支架,作为肾结石治疗的一部分或将导管置于输尿管中供逆行肾盂造影术使用而进行输尿管镜检查术,并且本发明的组合物可在这样的操作之前、期间和/或之后递送,优选在这样的操作期间于操作前后递送。经由输尿管镜所使用的取石器(basket)或其他器械可用于捕获结石,可经输尿管镜通过激光或冲击波碎石术破碎结石,或输尿管镜可用于将卡住的结石移回肾脏用于随后的破碎和排泄,例如通过使用激光或体外冲击波碎石术(ESWL)。
本发明的组合物适合于在通常引起输尿管痉挛的操作例如使用激光处理去除肾结石、膀胱镜检查术、输尿管镜检查术或碎石术之前、期间和/或之后局部递送给尿路,优选在这样的结石去除操作期间于操作前后递送。
本发明的组合物还可在引起尿路组织和/或与尿路相关的组织热损伤的泌尿科操作之前、期间和/或之后(优选于操作前后)局部递送给尿路。这些操作包括激光处理以破碎结石或消融组织、组织微波消融(如经尿道微波热疗(TUMT)以除去前列腺组织)、组织射频消融(如经尿道电针消融术(TUNA)以除去前列腺组织)、组织电烙术或汽化或组织冷冻消融。
本发明的组合物还可在使用激光器进行组织切除的泌尿科操作之前、期间和/或之后(优选于操作前后)被局部递送给尿路,所述操作包括钬:钇铝石榴石(Ho:YAG)、钕:钇铝石榴石(Nd:YAG)和磷酸钛氧钾(KTP)“绿光”激光治疗。作为非限制性的例子,这样的激光操作可包括治疗前列腺良性增生(BPH)和膀胱肿瘤。
本发明的酮洛芬组合物、钙通道拮抗剂和酮洛芬组合的组合物以及优选的酮洛芬和硝苯地平组合的组合物还可在经尿道前列腺切除术(TURP)之前、期间和/或之后(优选于操作前后)被局部递送给尿路。
除例如以上讨论那些经尿道操作之外,本发明的组合物还可适用于在其他极低侵入性的泌尿科操作期间被局部递送。这些操作包括作为例子的在植入放射性粒源或粒源定位架以治疗前列腺癌或前列腺炎期间,经直肠或经腹膜递送本发明的组合物给前列腺及周围解剖结构,以及经直肠或经腹膜递送本发明的组合物给前列腺以治疗前列腺炎。本发明的组合物适合于在包括冲洗法的标准操作之前、期间和/或之后(优选于操作前后)被局部递送给尿路,例如其中通过冲洗法从操作视野中除去血液和组织碎屑用于帮助造影的TURP、经尿道前列腺切开术(TUIP)、激光前列腺切除术、膀胱镜检查术、输尿管镜检查术和其他操作。本发明的组合物可被添加到在上述操作中标准使用的冲洗液中,如盐水、蒸馏水、乳酸盐林格氏溶液、甘氨酸溶液、山梨糖醇溶液、甘露糖醇溶液或山梨糖醇/甘露糖醇溶液,在稀释水平下不会改变所要求的泌尿科医师的标准操作。
本发明的组合物还可通过涂覆在输尿管支架、尿道支架、导管、放射性粒源、粒源定位架和其他可植入装置以及手术器械上,或将治疗剂注入或以别的方式掺入由聚合材料或网状物制成的支架、导管、放射性粒源、粒源定位架或其他可植入装置或手术器械体内进行局部递送。药物涂覆及注入装置的技术是本领域技术人员众所周知的,涂料或聚合材料被设计成能使药物(如COX抑制剂和钙通道拮抗剂)刚一植入就开始释放到尿路中并在植入后持续释放一段时间。
制剂
本发明的一方面涉及包括溶解于水溶液中用于肠胃外递送,优选用于膀胱内递送的环加氧酶抑制剂和钙通道拮抗剂,优选酮洛芬和硝苯地平的组合物。或者,这样的组合物可以冻干形式制造,然后在施用前用水溶剂重建。
环加氧酶抑制剂和钙通道拮抗剂适合于以10∶1-1∶10、优选5∶1-1∶5、更优选4∶1-1∶1以及最优选3∶1的摩尔比率(环加氧酶抑制剂∶钙通道拮抗剂)被包括在其中。同样地,在优选的组合物中,酮洛芬和硝苯地平适合于以10∶1-1∶10、优选5∶1-1∶5、更优选4∶1-1∶1以及最优选大约(即+/-20%)3∶1的摩尔比率酮洛芬∶硝苯地平)被包括在其中。
对于在液体载体中被配制以局部递送的组合物,诸如酮洛芬的环加氧酶抑制剂适合于以不超过500,000nM、优选不超过300,000nM、更优选不超过100,000nM以及最优选小于50,000nM的浓度(如稀释用于局部递送)被包括在其中。诸如硝苯地平的钙通道拮抗剂适合于以不超过200,000nM、优选不超过100,000nM、更优选不超过50,000nM以及最优选小于25,000nM的浓度(如稀释用于局部递送)被包括在其中。
本发明的组合物可被配制在水溶剂或有机溶剂中,但优选被配制在水溶剂中。当使用水溶液时,额外的溶剂(即共溶剂或增溶剂)可适当地被包括在内以帮助溶解药。适合的溶剂的例子包括不同分子量的聚乙二醇(PEG)(如PEG 200、300、400、540、600、900、1000、1450、1540、2000、3000、3350、4000、4600、6000、8000、20,000、35,000)、丙二醇、甘油、乙醇、油类、油酸乙酯、苯甲酸苄酯和二甲亚砜(DMSO)。优选用于本发明的组合物的共溶剂为PEG,最优选PEG 400。
在本发明的另一方面,组合物包括处于包含至少一种稳定剂的水溶液中的酮洛芬和硝苯地平。在本文中使用的术语稳定剂是指抑制活性药物成分降解和/或当冷却(如2-8℃)或在室温条件下贮藏时延长溶液稳定持续时间的试剂,包括抗氧化剂和螯合剂。溶液还可适当地包括一种或多种共溶剂或缓冲剂。优选地,酮洛芬和硝苯地平水溶液包括一种或多种作为稳定剂的抗氧化剂、共溶剂和缓冲剂。当在2℃-25℃下贮藏至少6个月、优选1年、更优选2年、最优选长于2年的一段时间时,优选的酮洛芬和硝苯地平溶液制剂是稳定的,并可易于使用标准的泌尿科冲洗液稀释在泌尿科操作期间用于局部膀胱内递送。
供在本发明的组合物中用作为稳定剂的适合的抗氧化剂的例子包括水溶性抗氧化剂,例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、二羟丙硫醇、巯基乙酸、硫代乳酸、硫脲、二硫苏糖醇和谷胱甘肽,或油溶性抗氧化剂,例如没食子酸丙酯、叔丁对甲氧酚、二叔丁对甲酚、棕榈酸抗坏血酸酯、去甲二氢愈创木酸和α-生育酚。用于本发明优选的稳定剂为没食子酸丙酯。当包括在含水组合物中时,溶解诸如没食子酸丙酯的油溶性抗氧化剂的共溶剂包括在内。优选本发明的含水的酮洛芬和硝苯地平组合物包括作为共溶剂的PEG 400和作为稳定剂的没食子酸丙酯,更优选还可包括第二种稳定剂例如水溶性抗氧化剂,最优选焦亚硫酸钠。按组合物重量计算,对于抗氧化剂适合的浓度范围通常在约0.001%-约5%、优选约0.002%-约1.0%以及更优选约0.01%-约0.5%。
由于二价阳离子涉及催化氧化反应,因此在本发明的组合物中包含作为稳定剂的螯合剂可能有用。供本发明的组合物所用的适合螯合剂的例子包括乙二胺四乙酸(EDTA)、β-羟基乙二胺三乙酸(HEDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)和氮川三乙酸(NTA)的不同盐类。
本发明的组合物适当地包括缓冲剂以保持pH。适合包含在本发明的组合物中的缓冲剂的例子包括乙酸以及盐类、柠檬酸及其盐类、谷氨酸及其盐类和磷酸及其盐类。柠檬酸还具有螯合二价阳离子的能力并因此还能阻止氧化,从而起缓冲剂和抗氧化稳定剂两种作用。优选的本发明的含水酮洛芬和硝苯地平组合物包括作为缓冲剂和抗氧化剂的柠檬酸(例如以柠檬酸钠形式存在的),以及在更优选的组合物中还包括作为共溶剂的PEG 400和作为稳定剂的没食子酸丙酯及焦亚硫酸钠。
本发明的组合物还可包括额外的赋形剂和佐剂。赋形剂可包括防腐剂以防止微生物生长,特别是用于多剂量容器。适合的赋形剂包括抗菌剂例如苯甲醇、氯代丁醇、thimiserol、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。赋形剂还可包括表面活性剂以降低表面张力并因此利于润湿溶解。适合的表面活性剂的例子包括聚乙二醇山梨糖醇酐单油酸酯和山梨糖醇酐单油酸酯。赋形剂还可包括用生理学流体使溶液等渗的张力调节剂。合适的张度剂的例子包括氯化钠、硫酸钠、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、海藻糖和山梨糖醇。额外的赋形剂可包括赋予颜色的着色剂,例如FD & C 1号蓝染料、FD & C 4号红染料、氧化铁红、氧化铁黄、二氧化钛、碳黑和靛蓝焦油颜料。
表1
用于递送给尿路的代表性的酮洛芬/硝苯地平组合物(稀释前的储
液浓度)
使用诸如盐水或乳酸盐林格氏溶液的标准冲洗液以例如1∶1,000(v∶v)的比率稀释上述浓缩溶液。因而,来自上述示例的制剂的最终稀释的溶液包括了0.06%PEG40、0.00005%焦亚硫酸钠和0.00001%没食子酸丙酯(所有的都按体积计)。存在于最终稀释的溶液中的活性成分按浓度计为酮洛芬0.00763mg/ml(30,000nM)以及硝苯地平0.00346mg/ml(10,000nM)。
实施例
本发明可通过下列阐明在泌尿科模型中酮洛芬和其他环加氧酶抑制剂、硝苯地平以及这些试剂组合的作用、以及阐明这样的组合物的某些制剂的稳定性的研究以说明之。
实施例I
COX抑制剂对大鼠膀胱中缓激肽诱导的PGE
2
产生的作用
以下研究证实了在膀胱中缓激肽诱导即发型前列腺素E2(PGE2)产生,并阐明了环加氧酶抑制剂对该过程的影响。鉴于缓激肽对大鼠膀胱组织系统的作用,众所周知并且已研究了其在急性病理生理学中作为促炎症介质的作用,因此选择其作为活化激动剂用于在该系统中进行测试。还已知当膀胱内递送缓激肽时,通过活化B1和B2受体亚型,能刺激膀胱平滑肌收缩。
1.导言
外科手术创伤触发了包括痉挛在内的下尿路急性、局限性炎症反应。在响应组织损伤中,包括缓激肽和P物质(SP)在内的多种炎症介质被释放到膀胱中。外源性施用这些促炎肽或激活膀胱神经可在膀胱内触发产生前列腺素类(PGs)。该研究的目的在于鉴定响应于炎症介质的PGs产生的时间过程,以及评估COX-1/COX-2抑制剂对膀胱组织收缩性的体外和体内作用。大鼠膀胱组织肌条系统是一种众所周知用于鉴定多种试剂对平滑肌膀胱收缩性药理作用的系统[Edwards,G.,等,Comparison of the Effects of Several Potassium-Channel Openerson Rat Bladder and Rat Portal Vein In Vitro,Br.J.Pharmacol.102:679-80(1991);Birder,L.,等,β-adrenoceptor Agonists StimulateEndothelial Nitric Oxide Syntyase in Rat Urinary Bladder UrothelialCells,J.Neurosci.22:8063-70(2002)]。
2.膀胱肌条收缩性
方法
由经过度接触CO2而被处死的重275±25g的Wistar衍生的雄性和雌性大鼠,获得1x2x15mm大小的分离的膀胱平滑肌肌条。然后于32℃,在用95%O2/5%CO2充气的含有Krebs溶液的10ml槽中将每一肌条置于1g张力下,该Krebs溶液含有1μM依那普利拉酸(enalaprilic acid)(MK-422),组成(g/l):NaCl 6.9、KCl 0.35、KH2PO40.16、NaHCO32.1、CaCl20.28、MgSO 4.7、H2O 0.29、(+)葡萄糖1.8,pH 7.4。将每一肌条连接在等长传感器(Harvard,#50-7293)和双笔记录器上并平衡60分钟。在实验开始前,通过用100μM甲氧胺激发而证实安装的组织对于接受的有效性,获得了最小1g的张力,这被看成是100%。每隔15分钟重复洗涤合格的组织,持续60分钟。然后,通过以1分钟间隔总计3分钟施用3种浓度的缓激肽(0.01μM、0.1μM和1μM),产生对缓激肽的累积收缩响应曲线。接着定时洗涤组织直至张力回到基线值。两小时后,对在用酮洛芬预处理10分钟后的抑制缓激肽累积剂量(0.01μM、0.1μM和μM)响应的能力进行测定。在四个独立的制剂中测试试验物质的每一浓度。
结果
图2说明了累积浓度和正常动物对激动剂缓激肽和SP的响应曲线。缓激肽的EC50为8.5nM,SP的EC50为6.5nM。这提供了一种确认用于测试NSAIDs(COX抑制剂)的抑制活性作用的有效的系统。
图3A说明了在0.25、1.0、2.5和10μM酮洛芬存在下产生的缓激肽浓度响应曲线。对于所有浓度的酮洛芬,最大的激动剂响应无法用实验方法测定,尽管使用标准Hill方程的曲线拟合揭示了在饱和的激动剂浓度下最大响应没有改变。使用Schild分析计算酮洛芬的pA2值为7.26,相当于在其作用部位5.52x10-8M的酮洛芬KD(参见图3B)。该发现证实了在该组织测试系统中抑制效力非常相当于直接酶抑制测定所获得的值。
3.PGE2测定:
方法
根据厂商说明书(Amersham Pharmacia Biotech),对于基础的、缓激肽诱导的和COX抑制剂处理加缓激肽诱导的样品,使用特异性酶免疫测定(EIA)测定从膀胱肌条释放到10ml组织槽中的PGE2。所测试的COX抑制剂为酮洛芬、氟比洛芬、5-溴-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲磺酰)噻吩(即DUP-697)和1-[(4-甲磺酰)苯基]-3-三氟甲基-5-(4-氟苯基)吡唑(即SC-58125)。对于PGE2测定,在缓激肽激发10分钟后从10mL组织槽中收集1mL液体。立即冷冻样品并在测定前贮藏于-4℃下。用吸水纸轻轻弄干膀胱肌条,然后称重。结果表示为每毫克组织释放的PGE2皮克数。
结果
图4A说明了缓激肽在刺激的头1分钟内快速诱导大鼠膀胱组织肌条中PGE2形成并在30分钟内达到最大值。对于PGE2形成,t1/2为约7.5分钟。图4B说明了在头10分钟内测定的PGE2形成的快速动力学。
如表2中所示,酮洛芬对缓激肽诱导的膀胱肌条收缩的抑制与对PGE2形成的抑制密切相关。发现在阻断缓激肽刺激的PGE2中,非选择性的COX-1/COX-2抑制剂是有效的,而COX-2选择性抑制剂则是无效的。该结果与在缓激肽诱导的正常膀胱内压测量参数下,缺少COX-2抑制剂活性相对应。
表2
用COX抑制剂抑制缓激肽(BK)诱导的收缩
图1(前述)提供了一种用于前列腺素活性作用的模型。膀胱上皮细胞上缓激肽受体的激活可在膀胱上皮中产生PGs,其接着可激活膀胱神经(C-纤维和Aδ纤维)以影响膀胱收缩性并控制排尿反射。酮洛芬抑制了PGE2形成。
4.体内大鼠膀胱内压测量模型
方法
以5ml/kg腹腔注射1.2g/kg的尿烷来麻醉大鼠。将聚乙烯导管(PE50)插入膀胱中用于经三通活栓的盐水和乙酸灌注。连接压力传感器用于测量膀胱内压。以16.7ml/min(1ml/h)的恒定速度将热盐水(37℃)灌注到膀胱中,直至膀胱内压测量变得稳定(不小于60分钟)。此后,将0.2%乙酸灌注到膀胱中。在乙酸灌注开始以及第一次排尿循环结束5分钟后,通过PE-10导管在股静脉中经静脉内施用阿司匹林(10mg/kg静脲内)和载体。进行Dunnett检验用于比较测试物质或载体处理前后的时间。为确定在测试物质和载体对照组之间的差异,进行不成对斯图登特t检验。认为在p<0.5时的差异是显著的。
结果
图5A举例说明了静脉内阿匹林(10mg/kg)产生了对乙酸诱导的收缩间间隔(ICI)缩短的渐进的时间依赖性的抑制,以及图5B举例说明了膀胱容量的平行改变。阈限压力和排尿压力不受阿司匹林处理的影响(数据未显示)。
6.讨论
这些研究表明在用缓激肽刺激后在大鼠膀胱组织中快速产生了PGE2,通过与酮洛芬预保温10分钟,其形成受抑制。证实了非选择性COX-1/COX-2抑制剂同时阻断膀胱组织中PG的快速产生和组织收缩性。阿司匹林和其他非选择性COX-1/COX-2抑制剂能有效地抑制膀胱内乙酸刺激诱导的膀胱内压改变。这些研究暗示递送酮洛芬给尿路可对于操作前后的膀胱机能亢进具有治疗益处。
实施例II
酮洛芬和硝苯地平单独对缓激肽诱导的大鼠膀胱组织肌条收缩
性的效果
该研究的目的在于鉴定酮洛芬(一种非选择性COX-1/COX-2抑制剂)以及硝苯地平(一种L-型Ca2+通道拮抗剂)对使用缓激肽作为刺激激动剂的激动剂刺激的大鼠膀胱收缩性的效果。
1.方法
在稀释到终浓度之前,将酮洛芬USP和硝苯地平USP溶解在DMSO中。使用上述实施例I中所描述的膀胱肌条收缩性方法,制备、转换信号并平衡来自Wistar衍生的大鼠的膀胱组织肌条。在测定活性前将被测试的组织于测试药物一起保温10分钟。
通过以1分钟间隔总计7分钟,以3倍增量,从0.001μM-1μM递增施用7种缓激肽浓度产生针对缓激肽的累积收缩响应曲线,以确定最大100%的对照响应。然后定时洗涤组织直至张力回到基线值。在24个独立的组织中,在保温10分钟后,在每种相应的测试化合物(酮洛芬:0.25μM、1μM、2.5μM和10μM;硝苯地平:0.125μM、0.5μM、1.25μM和5μM)存在下进行类似的缓激肽浓度响应。组织肌条总是成对用于研究仅有一种拮抗剂(缓激肽)以及在拮抗剂(酮洛芬或硝苯地平)浓度存在下的作用。使用计算机软件(PharmacologyCumulative System,第4版)获得Schild作图并测定pA2值。
2.结果
发现在体外大鼠膀胱制备物中,硝苯地平对缓激肽诱导的收缩响应具有非竞争型的拮抗作用。该结果通过最大激动剂响应的降低以及激动剂浓度响应曲线小的非平行的向右位移(图6)得以显示。与此相反,如实施例I前述的,增加的酮洛芬浓度(0.25-10μM)产生了一系列浓度响应曲线(参见图3A),其中EC50激动剂响应逐渐地移向更高浓度的缓激肽(右移超过2个数量级),对最大张力没有显著影响。该抑制图式与对酮洛芬的竞争机制相一致并通过Schild回归分析得到进一步分析。
对于硝苯地平,由于抑制的非竞争性图式,不符合应用Schild回归分析的标准。即使最低浓度的硝苯地平(0.125μM)还是引起了激动剂响应的较大减少(达到约50%最大值)。酮洛芬和硝苯地平的这些研究揭示了两种完全不同的对缓激肽刺激的收缩张力的抑制图式。
实施例III
酮洛芬和硝苯地平的组合对缓激肽诱导的大鼠膀胱组织肌条收
缩性的效果
本研究评估了硝苯地平和酮洛芬组合施用对大鼠膀胱组织肌条模型中收缩张力响应的作用。
1.方法
使用其中转导的肌条被允许平衡45分钟的上述实施例I中所描述的膀胱肌条收缩性方法,来制备、转导和平衡来自Wistar衍生的大鼠的膀胱组织肌条。为了避免由于累积剂量实验设计导致的缓激肽受体脱敏作用,从每只动物收集两条组织肌条。对照组由12条肌条组成,54条肌条用于处理组。
在实验开始前,用0.03μM缓激肽处理每对组织肌条以测定是否肌条之间的最大收缩的初始差异在+/-15%内。在该操作后,每隔15分钟重复洗涤合格的组织,持续60分钟。通过施用缓激肽产生累积浓度响应曲线以建立最大响应。对于对照组(n=12),通过以1分钟间隔总计9分钟,以3倍增量,从0.1nM-1.0μM递增施用9种浓度,产生针对缓激肽的累积浓度响应曲线,以确定最大100%的对照响应。处理组(n=6)的响应曲线涉及将膀胱组织预温育10分钟、接着通过施用12种浓度的缓激肽(0.1n M-30μM)产生缓激肽累积剂量响应曲线。
对每种活性剂所选择浓度范围是基于之前上述实施例I和II中所描述的每种试剂的体外药理学研究的结果。那些研究显示处于0.3-3μM范围内的酮洛芬具有对缓激肽激活的EC50可测量的影响。3μM的酮洛芬接近其位移缓激肽激活的对肌肉收缩性响应曲线的EC50的最大能力。同样地,之前对硝苯地平的测试鉴定了有效抑制缓激肽诱导的张力的浓度范围(0.05-5μM)。因子设计鉴定了以下列浓度(i)酮洛芬:0.3、1.0或3.0μM;和(ii)硝苯地平:0.1、0.3或1.0μM的9种不同的酮洛芬和硝苯地平两种药物组合的效果。将测试的处理组(组2-10)概述于下表3中:
表3
测试的酮洛芬-硝苯地平组合
组 | 酮洛芬浓度(μM) | 硝苯地平浓度(μM) |
1(对照) | - | - |
2 | 0.3 | 0.1 |
3 | 0.3 | 0.3 |
4 | 0.3 | 1.0 |
5 | 1.0 | 0.1 |
6 | 1.0 | 0.3 |
7 | 1.0 | 1.0 |
8 | 3.0 | 0.1 |
9 | 3.0 | 0.3 |
10 | 3.0 | 1.0 |
将缓激肽浓度响应数据拟合到可变斜率的S形曲线方程(也称为3-参量对数响应(3PL)函数)以获得最大张力、EC50,以及其中在0处拟合曲线底部的Hill斜率(Hill slope)。在抑制剂存在下,收缩力被表示为在添加抑制剂前于相同的肌条中观察到的最大缓激肽效果的百分数。
2.结果
对于所有曲线的实验数据,进行曲线拟合以精确地确定最大张力和EC50值。图7中中的对照曲线显示BK以浓度依赖性方式增加了收缩力,pEC50为8.14或72nM(n=12条肌条)。0.65的中等的Hill斜率是激活曲线的特征。所有更进一步的收缩数据被表示为从一组没有任何张力和任何拮抗剂存在的12条组织肌条所获得的最大缓激肽效果的百分数。
9种用于抑制缓激肽诱导的膀胱收缩的不同硝苯地平和酮洛芬的组合的结果示于下列三张表格和三幅图中。在所测试的硝苯地平和酮洛芬的最低浓度,分别为0.1μM和0.3μM处,观察到最大对照张力减少了38%(表4)。在相同浓度的硝苯地平存在下,随着酮洛芬浓度的增加(1.0和3.0μM),最大收缩张力进一步减少,仅分别保留了对照张力的30和23.4%。在硝苯地平和酮洛芬(0.3-3.0μM)存在下,所有缓激肽的浓度响应曲线都位移至右侧,在最高酮洛芬浓度处看到了最大的效果。相对于对照,该组合附带有1.0log单位的pEC50位移。这种EC50参数的改变看来与最大张力的改变并不相关。该结果见图7,其比较了对照组和具有0.1μM恒定浓度硝苯地平与浓度范围酮洛芬的组。将每种药物组合的收缩百分数表示为缓激肽对照的最大响应的百分数。总体上的抑制图谱主要反映了最大张力的实质减少,表明硝苯地平和酮洛芬组合以非竞争性拮抗的方式,以组合的机制共同对缓激肽诱导的收缩起作用。
表4
对于0.1μM硝苯地平(NIF)加0.3-3.0μM酮洛芬(KET),浓度响
应曲线拟合的参数
Est.=估计值
SEM=平均值的标准误差
Tmax=通过曲线拟合测定的最大张力
在0.3μM硝苯地平存在下,随着存在于组合中的酮洛芬浓度增加,处理所产生的最大张力逐渐地由36.4减少到16.0%。相对于在0.1μM硝苯地平存在下相应浓度的酮洛芬,使用更高浓度的硝苯地平(0.3μM)的组合导致最大张力减少得更多。对其中硝苯地平∶酮洛芬浓度比为1∶1、1∶3.3和1∶10的三个组合测定0.3μM硝苯地平组合的最大张力水平。所获得的曲线拟合的参数数据被列于表5中。
比较表4中相应于酮洛芬浓度的数据,显示在所有情况下,最大张力减少得越多与硝苯地平浓度越高有关。可以清楚地看到在0.3μM的最低酮洛芬浓度处产生了最大的改变,由62.11减少到36.41%。酮洛芬浓度越高,就导致张力减少得越多,在3.0μM下仅保留16%。与这些张力改变有关的是,如图8所见在该硝苯地平浓度下,对于所有酮洛芬浓度相对于对照EC50都类似地位移了0.5log单位。而在0.1μM硝苯地平下,可以清楚地看到对于该浓度的硝苯地平EC50值之间没有明显的差异。对于在抑制剂浓度范围内的缓激肽激动剂响应,Hill斜率的差异较小并不显著。在组合中增加的酮洛芬浓度对浓度响应曲线的影响类似于在0.1μM硝苯地平和不同酮洛芬浓度下的数据曲线图。这些图解数据还显示了拮抗BK-响应的非竞争性的特性,这见于在此更高浓度的硝苯地平组合中。
表5
对于0.3μM硝苯地平(NIF)加0.3-3.0μM酮洛芬(KET),浓度响
应曲线拟合的参数
Est.=估计值
SEM=平均值的标准误差
Tmax=通过曲线拟合测定的最大张力
在所有浓度的酮洛芬下,于1.0μM硝苯地平存在下所观察到的响应曲线的总体外形类似。在1.0μM硝苯地平下,最大张力水平较0.3μM硝苯地平相应的值小(表6和图9),该额外改变的量值是由于相对于较低浓度的硝苯地平,所存在的酮洛芬较少。所有酮洛芬浓度的EC50值均匀地位移了约0.51单位,与最大张力不相关。该图式与在所有其他组合浓度中所观察到结果一致。在该最高浓度的硝苯地平下,由于酮洛芬从1.0改变至3.0μM,观察到了较小额外增加的最大张力的抑制。在最高浓度(1.0μM硝苯地平+3.0μM酮洛芬)下,实现了对照张力水平的89%抑制。
表6
对于1.0μM硝苯地平(NIF)加0.3-3.0μM酮洛芬(KET),浓度响
应曲线拟合的参数
Est.=估计值
SEM=平均值的标准误差
Tmax=通过曲线拟合测定的最大张力
3.响应表面分析
在该组合实验中所使用的两种试剂(硝苯地平和酮洛芬)的浓度为自变量。最大张力为该组合所引起的结果,因此对于响应表面分析其为主要考虑的响应变量。对药物组合和响应变量之间的关系进行三维作图,其中浓度根据笛卡儿坐标标绘为x-y-平面,而响应变量(如最大张力)则标绘为平面点上的垂直距离。以这种方式标绘的空间点的集合提供了一种表示组合浓度-响应关系的视图。该实验设计方法的优点包括这样的事实,即所测定的生物效应不限于系统的特异性响应(作用)水平。这样,可在很宽的浓度范围内测试多个固定比率的浓度组合,以确定这两种药物相互作用的效力。
在其中对于根据特定模型的数据平滑曲线(或直线)是最好的拟合的单种药物浓度-生物学效应关系的情况下,对两种药物组合浓度-响应关系的三维图中的数据可拟合平滑表面。该表面代表了该组合的加成或相互作用。该响应表面的图形成为用于观察实际组合效应的参照表面,并容许可视化并预测没有数据可以产生的曲线区中的效应。
对估计的最大张力和EC50值进行标准的响应表面分析。使用作为响应变量的在每一单独剂量响应曲线上的最高的激动剂浓度处的张力值拟合该响应表面模型,其为相应于30μM BK的张力。图10显示了用于作为酮洛芬和硝苯地平浓度函数的降阶模型的拟合的响应面。该组合响应曲线随酮洛芬和硝苯地平两者浓度的增加而急剧下降。当接近1μM硝苯地平+3μM酮洛芬浓度获得最大响应时,该表面变得相当平坦。引起缓激肽效应90%最大抑制的浓度组合为3μM酮洛芬+1μM硝苯地平。
4.讨论
该实施例III的研究评估了硝苯地平与酮洛芬组合对使用缓激肽作为激动剂刺激平滑肌收缩的效果。在大鼠膀胱组织肌条测试系统(实施例I-III)中,缓激肽用作为收缩的内源性介质。所看到的所有硝苯地平和酮洛芬浓度组合的抑制总体图式均表现出非竞争性拮抗的特征。硝苯地平通过作用于L-型电压依赖性的通道阻止钙离子经细胞膜的回流,减弱了缓激肽受体激活的平滑肌收缩,但不直接抑制该受体。作为单一试剂,如上显示(实施例II)硝苯地平抑制导致最大缓激肽响应的减少,但在所残留响应的激动剂效力上并不伴随着统计显著的改变。
该研究揭示了惊人的发现,即在所测试的最低硝苯地平浓度下添加酮洛芬大大增加了抑制的量级,该结果在所测试的所有组合浓度下都明显可见。在低浓度硝苯地平下,该抑制大于加和作用,即在本质上是起协同作用。与此相反,在相同浓度下酮洛芬单独处理并没有观察到最大收缩张力减少,对于9种组合,对EC50值也没有显著影响,并且对于酮洛芬也没有依赖于浓度的关系。因此,当在该测试系统中作为单一试剂测试时,基于酮洛芬作用的研究,该对最大张力的协同相互作用以及对EC50强影响的缺乏是预料不到的结果。
总之,这些数据表明促炎症激动剂缓激肽的作用可部分地通过同时激活来一起增加平滑肌收缩的L-型钙通道及诱导花生四烯酸代谢所介导。虽然不希望受理论限制,但是该作用可能是由于在细胞和组织水平上进行操纵的正反馈回路所致。作为缓激肽受体激活结果的细胞内产生的前列腺素类可迁移到细胞外环境中,在此它们可与前列腺素类受体亚型相互作用并接着激活其。存在着至少四种已知的前列腺素类受体亚型,称为EP1、EP2、EP3和EP4。在这些亚型中,EP1受体被认为通过G蛋白偶联刺激磷酸肌醇水解和/或PLC-不依赖的钙回流。之前已在平滑肌中鉴定了EP1受体,在此它们能起介导收缩活性的作用。因此,该酮洛芬和硝苯地平对收缩活性的组合协同作用的发现可能是同时阻断钙迁移以及并发抑制涉及PGE2驱动的前列腺素类受体激活的正反馈回路的结果。
最后,在大鼠膀胱组织肌条测试中,与单独使用每种药物相比,每种硝苯地平和酮洛芬组合都显示了对缓激肽诱导的最大收缩更多的抑制。此外,所测试的多种硝苯地平和酮洛芬组合使确定最佳浓度的响应表面分析使成为可能。含有3.0μM酮洛芬和1.0μM硝苯地平的固定比率组合被鉴定产生~90%的抑制。
实施例IV
硝苯地平和酮洛芬抑制多种激动剂诱导的收缩张力和大鼠膀胱
组织肌条PGE
2
释放
该研究的目的在于评估酮洛芬和硝苯地平对使用多种激动剂的大鼠膀胱收缩性以及激动剂刺激的PGE2产生的作用。缓激肽、P物质、组胺和ATP是能作为急性炎症反应的一部分释放并分别激活缓激肽受体(B1和B2亚型)、速激肽受体(NK1-3)和组胺受体(所有亚型)以及嘌呤P2X和P2Y受体的内源性介质。氨甲酰胆碱是一种可激活存在于膀胱中的肌肉和神经元的烟碱乙酰胆碱受体亚型或蕈毒碱乙酰胆碱受体亚型(M1-5)的激动剂,而甲氧胺则特异于α1-肾上腺素能受体。该研究的第一个目的是在大鼠膀胱组织肌条模型中评估固定浓度的酮洛芬(10μM)和硝苯地平(1μM)单独对六种激动剂(缓激肽、P物质、氨甲酰胆碱、甲氧胺、组胺和ATP)每一种所诱导的收缩张力的影响。第二个目的是测定在用于测定平滑肌收缩张力的相同测试条件下,在酮洛芬或硝苯地平存在下膀胱组织响应每种激动剂刺激释放的PGE2的量。
1.方法
使用在上述实施例I中所描述的膀胱肌条收缩性方法,制备、转导和平衡来自Wistar衍生的大鼠的膀胱组织肌条。在用浓度相当于其各自刺激张力的ED75的下列激动剂:0.03μM缓激肽;0.03μM P物质;3.0μM氨甲酰胆碱;30μM甲氧胺;25μM组胺和20μM ATP刺激前,将10μM酮洛芬或1.0μM硝苯地平单独与组织预保温10分钟。对于所给定浓度的拮抗剂(硝苯地平或酮洛芬),其拮抗剂活性被确定为该拮抗剂浓度将所述的激动剂诱导的(如0.03μM缓激肽诱导的)响应减少50%或更多(≥50%)的能力。在四个独立的组织制备物中测试每一拮抗剂的浓度。
利用了相同的10分钟预保温实验设计以及随后在测试化合物存在下与激动剂保温30分钟,比较了两种药物对响应于多种激动剂的PGE2释放的作用。测定了在测试化合物不存在或存在下用每种激动剂(如0.03μM缓激肽)处理30分钟后所产生的PGE2。在与激动剂保温30分钟后,从组织槽中取出1.0ml起始样品。随后,用10ml Krebs溶液每隔15分钟洗涤组织一次,持续2小时。添加测试化合物并在用相同的激动剂再激发前预保温10分钟。在测试拮抗剂和激动剂存在下经过额外的30分钟后,从槽中取出1.0ml溶液用于分析。使用特异性酶免疫测定法(EIA)测定膀胱肌条释放的PGE2。立即冷冻样品并在测定前贮藏于-4℃下。用吸水纸轻轻弄干膀胱肌条,然后称重。结果表示为每毫克组织释放的PGE2皮克数。
2.结果
所有研究的激动剂都刺激了膀胱组织肌条收缩,与它们的作用机制无关,表明多种介质能增加膀胱平滑肌的收缩张力。硝苯地平(1μM)对每种激动剂诱导的收缩张力增加产生了明显抑制(>67%)(图11)。硝苯地平和酮洛芬均影响了对缓激肽的收缩响应(分别为81%抑制和67%抑制)。与此相反,P物质、氨甲酰胆碱和ATP诱导的收缩张力的增加不受酮洛芬影响。对于甲氧胺和组胺,酮洛芬还仅轻微减少张力(<25%)。
相对于其他测试的激动剂,缓激肽引发了最大PGE2的增加。该引发的释放有效地受到酮洛芬的抑制(81%),但在最小程度上受采用硝苯地平预处理的影响(12%)(图12)。因此,硝苯地平抑制平滑肌张力的程度与激动剂诱导的PGE2响应并不相关,这不同于酮洛芬的影响。与缓激肽相比,在响应其他GPCR激动剂刺激时所产生的绝对PGE2膀胱水平小约10倍。
总之,当前研究表明平滑肌收缩张力增加可以受到膀胱组织中多种GPCR激动剂的诱导。此外,这些激动剂常见的信号传导机制部分地通过大鼠膀胱中L-型Ca2+通道激活来介导。硝苯地平的L-型Ca2+通道抑制作用提出了一种用于抑制诸多能引起增加的与痉挛或机能亢进相关的平滑肌膀胱张力病理生理介质的有效机制。酮洛芬抑制缓激肽刺激的膀胱PGE2产生和释放,但硝苯地平对该响应并不具有此效果。因此,硝苯地平和酮洛芬是通过不同的机制作用抑制膀胱组织中平滑肌收缩张力和促炎症前列腺素类的释放。
实施例V
在乙酸活动过度的膀胱模型中,酮洛芬和硝苯地平对大鼠膀胱功
能的作用
该研究的主要目的是测定在膀胱内、局部递送给具有因灌注含有0.2%乙酸的盐水(酸化盐水)所致的活动过度的膀胱功能的雌性大鼠期间,酮洛芬和硝苯地平的作用。已知通过膀胱灌注0.2%乙酸能快速诱导反映膀胱内压功能性改变的急性炎症状态。
1.方法
用于当前研究的方法适应于广泛使用的乙酸触发的膀胱机能亢进的大鼠模型。在该模型中,通过使用含0.2%乙酸的盐水作为膀胱灌注液产生膀胱急性炎症,并在外科手术操作的恢复期间进行麻醉下的膀胱内压测量。在最初的稳定期出现后的几小时内,可看到有规则周期的排泄循环。使用连接有灌流泵的膀胱导管以不变的规定速率将药物溶液直接递送给膀胱。
麻醉动物并通过外科手术植入膀胱导管进行测试药物的冲洗。使用Med Associates Cystometry Station和软件程序监测下列膀胱内压测量参数:收缩间间隔(ICI)、触发压力(TP)、排尿压力(MP)和排尿体积(MV)。只有在盐水输注初始阶段(不小于15min的基线稳定,接着7个有规则的代表性的ICI间隔)期间具有正常和稳定的膀胱内压测量曲线的大鼠被包括在该研究中。在盐水输注后,用溶于含有0.2%乙酸的盐水中的测试药物灌注大鼠膀胱20分钟,然后收集7个代表性的ICI间隔用于分析。由于在该研究中使用了固定浓度的冲洗液,以及使用恒定灌注速率持续了固定不变的时间,从而将固定的、相同剂量的每种药物递送给所有的动物。
在经选择的浓度下将酮洛芬(0.01-25μM)或硝苯地平(0.1-10μM)单独施用于雌性大鼠组。对每组中的5-7只动物进行正常测试。将酸化盐水作为对照。所有的输注液都是实验日前新鲜制备的。对于每种测试药物,使用了三种不同的膀胱冲洗周期:1)基线(仅用盐水),持续1小时;2)仅用溶于盐水中的药物,持续15分钟;和3)溶于0.2%酸化盐水中的药物,持续1小时。
2.结果
在对照动物中,在手术后1小时期间建立了响应于0.1μl/min盐水固定冲洗速率的膀胱收缩的基线水平。收缩间隔(ICI,秒)和排尿峰值压力(MP,mm Hg)在动物之间似乎有所变化,但在稳定后的动物中则相当固定。在将0.2%乙酸添加给灌注缓冲液后,出现了快速收缩,导致ICI明显缩短。同样,在许多情况下伴随膀胱收缩间隔缩短的是收缩压增加。在用酸化盐水灌注膀胱后,可常规地测定在这些功能上膀胱响应的改变,如图13所示。在响应于0.2%乙酸冲洗的对照组中,典型地可见40-50%的ICI缩短(平均%ICI=58.4%±6.8%,n=8)。
在冲洗缓冲液中包含酮洛芬引起对ICI缩短的浓度依赖性抑制(图14)。在大约3μM酮洛芬下看到完成抑制,更高浓度则倾向于超过100%(数据未显示)。在冲洗缓冲液中包含硝苯地平也引起对ICI缩短的浓度依赖性抑制(图15)。没有看到完成抑制,但最大影响出现在1μM硝苯地平处,更高浓度则倾向于处于大约75%基线稳定水平上。
实施例VI
在大鼠膀胱盐水模型中,硝苯地平和酮洛芬组合吸收的药物代谢
动力学
该研究的主要目的在于测定在膀胱内、局部递送这些药物组合给大鼠期间以及之后,酮洛芬和硝苯地平的全身血浆水平。该研究的第二个目的在于测定当单独或组合施用时,酮洛芬和硝苯地平的出现速率。最后,该研究的第三个目的在于评估在膀胱外科手术创伤以及随后的膀胱内灌注每种药物或组合后,局部给药对大鼠膀胱组织内含物促炎症介质PGE2的影响。
1.方法
该研究包括三个主要的动物处理组:酮洛芬(10μM)和硝苯地平(10μM)组合;单独使用酮洛芬(10μM);以及单独使用硝苯地平(10μM)。使用连接有灌流泵的膀胱导管以不变的规定速率将药物溶液直接递送给膀胱。
对于三个药物处理组中的每一组,使用了三种不同的膀胱冲洗周期,规定了每一周期的膀胱灌注溶液:1)基线(仅用盐水),持续1小时;2)仅用溶于盐水中的药物,持续1小时;和3)使用药物后,盐水周期持续30分钟。麻醉动物并在膀胱顶部通过手术植入导管,因而能用灌流泵以100μl/min的不变流速灌注测试药物。在第1周期过程中,盐水作为灌注液使用,因此没有收集到血浆样品。在第2周期开始时,在灌注测试药物后的0、15、30、45和60分钟的时间点收集血浆样品。随后用测试药物灌注60分钟,仅用盐水再灌注额外的30分钟,并在两个额外的时间点t=75和90分钟处收集以测定测试药物的急性灌注后阶段。由于在该研究中使用了固定浓度的冲洗液,以及使用恒定灌注速率持续了固定不变的时间,从而将固定的、相同剂量的每种药物递送给所有的动物。
在特定的收集时间处将全血样收集到K2EDTA试管中。所收集的全血的体积为每个样品大约0.2mL。在离心机中离心血液并将血浆转移到聚丙烯试管中。在分装供分析前将血浆样品冷冻贮藏在-80℃下。通过吸入CO2无痛致死大鼠并快速切下膀胱并冷冻于液氮中,在用于组织含量PGE2测定前贮藏在-80℃下。
在5mL玻璃管形瓶中,根据本发明内容配制酮洛芬和硝苯地平组合,以包括处于60%聚乙二醇400(PEG 400)∶40%水溶剂基质中的酮洛芬(10mM)和硝苯地平(10mM),该水溶剂基质包括了50mM柠檬酸钠缓冲液,使溶液的pH为7.5。在使用前一刻,将组合溶液以1∶1000的比率稀释于标准冲洗液中,使得被直接递送给膀胱的活性药物的终浓度分别为10μM。为了进行这些实验,选择1∶1固定浓度比率的硝苯地平∶酮洛芬,在冲洗缓冲液中保持每种药物的终浓度为10μM。
2.结果
该研究显示在用含有10μM酮洛芬的盐水灌注膀胱60分钟后,酮洛芬的全身吸收水平非常低。在6只大鼠的4只中,在60分钟时看到了4.3-5.8ng/ml的狭窄的Cmax范围。在60分钟时间时,停止10μM酮洛芬灌注并用生理盐水持续冲洗30分钟。对于显示约5ng/ml峰值血浆水平的6只大鼠中的4只这一组,在酮洛芬灌注终止后75-90分钟时血浆水平下降。在仅用酮洛芬的另外两只动物组中,在75-90分钟期间观察到延迟的吸收。
为了比较,还测定了酮洛芬和硝苯地平组合的酮洛芬水平。在药物灌注阶段最初60分钟内,全身血浆水平的增加呈近似线性,在60分钟时,绝对平均血浆水平为9.3ng/ml(n=6),远低于可接受的酮洛芬治疗日剂量。和仅使用酮洛芬的组的情况一样,停止组合的灌注并用生理盐水持续冲洗额外的30分钟。对于所有动物(n=6),在60、75和90分钟时平均酮洛芬值没有显著差异。
仅使用酮洛芬的组和组合组的平均血浆酮洛芬比较结果示于图16中。平均值(以及平均标准误差,SEMs)清楚地显示在60分钟后,组合具有恒定的血浆水平。尽管在该时程的初期出现较小差异,但无论是在30分后组合组与仅使用酮洛芬的组比较中,酮洛芬血浆水平的峰值水平或吸收动力学上,还是在峰值水平上都没有观察到显著差异,表明不存在明显的酮洛芬-硝苯地平药物相互作用。
所观察到的硝苯地平的总体动力学分布图类似于酮洛芬的。在仅使用硝苯地平的血浆组中,在5/6的动物中硝苯地平血浆水平呈线性增加,仅在1/6的动物中观察到少许延迟的吸收。对于5/6的动物,在60分钟时硝苯地平组Cmax血浆水平在10.6-16.0ng/ml范围内。在60分钟时观察到的平均峰值血浆水平低于人口服治疗日剂量的硝苯地平所获得的79±44ng/ml的可接受的平均峰值水平。
在最初60分钟的药物灌注期间,酮洛芬和硝苯地平组合增加的硝苯地平全身血浆水平也随时间增加呈线性增加。对于所有6只动物,在60分钟时组合组的Cmax血浆水平具有18.2ng/ml的平均值,范围在8.2-34.6ng/ml之间。在60分钟时所观察到的平均峰值血浆水平为作为口服治疗日剂量的硝苯地平结果而所获得的平均峰值水平的约1/4。
如图17所示,硝苯地平平均峰值血浆浓度(以及图示的SEMs)的比较显示,在膀胱内递送的最初灌注阶段期间出现了类似的线性增加。当与硝苯地平和酮洛芬组合药物组比较时,在仅使用硝苯地平的组中没有看到硝苯地平血浆水平有显著差异。
在90分钟膀胱灌注周期结束时,取下动物膀胱并接着利用酶免疫测定系统分析整个膀胱的PGE2含量。图18所示数据被表示为来自每个处理组的6只动物采用pg/mg蛋白作为单位的PGE2的平均值±该平均值的标准误差。当用硝苯地平处理动物时,观察到了421±97pg/mg蛋白(n=6)的膀胱组织PGE2水平,对比之下,在仅酮洛芬或酮洛芬和硝苯地平组合存在下的处理组中,观察到了统计显著(p<0.05)的更低水平,分别为83±22(n=6)和115±63pg/mg(n=5)。在酮洛芬处理或组合处理组之间没有看到统计显著差异。总之,相对于硝苯地平处理组,在膀胱灌注期间仅使用酮洛芬处理或用组合处理明显抑制了整个膀胱中PGE2的形成。
3.讨论
使用膀胱内灌注方法用于局部给药,在该研究中所测试的药物直接与膀胱中吸收部位接触。在药物递送期间,持续灌注保持了膀胱中酮洛芬、硝苯地平或组合恒定的药物浓度。在这些条件下,在1小时的膀胱内灌注期间,雌性大鼠中出现了最小的药物全身性暴露。在头15分钟的测量时间中可检测到低水平的每种药物,对于每种药物吸收以相对于药物灌注时间近似线性的函数递进。
局部递送的药物和药物组合暴露于包括尿路上皮、C-纤维传入神经、传出神经和平滑肌在内的膀胱结构。研究所获得的数据显示该作用是局部的并且并不能归因于可能是通过中枢神经系统机制介导的全身效应,因为血浆中这两种测试药物的最初水平都是很低的。
比较每种测试药物的血浆水平和已知与正常口服剂量有关的人水平,揭示了所观察到的数量级差异。在组合处理组中,酮洛芬的最大水平比与可接受的酮洛芬治疗日剂量有关的人峰值血浆水平(Cmax)小约400倍(在60分钟时大鼠平均酮洛芬血浆水平为9.29±2.13ng/ml)。作为比较,单片200mg酮洛芬片剂(单次口服剂量)的可接受的日平均峰值Cmax为3900ng/ml。同样地,所观察到的硝苯地平峰值水平为大约15ng/ml-25ng/ml。最大水平(Cmax)通常在60分钟药物灌注期结束时或随后的30分钟采样期中出现。为了与来自常规口服剂量的已知血浆水平比较,报道了单片10mg速释硝苯地平片剂可接受的日Cmax为79±44ng/ml。无论是单独给药还是与硝苯地平联合给药,对于酮洛芬血浆水平,全身暴露是可比较的。同样地,无论是单独给药还是与酮洛芬联合给药,硝苯地平血浆水平也是可比较的。
该研究还对研究中的每种处理条件测定了膀胱的PGE2含量。有意义的额外发现是在整个膀胱PGE2水平测定中,测定了酮洛芬的长期效应。在膀胱灌注期间,相对于硝苯地平处理组,低浓度的酮洛芬单独处理或组合处理明显抑制了膀胱组织中PGE2形成。在酮洛芬存在下的PGE2膀胱组织水平与那些之后用组合处理的没有显著差异。因为在该研究中药物递送于60分钟时停止,并且接着用盐水冲洗额外的30分钟,因此显示PGE2抑制在药物递送期过后仍保留活性。因此,在局部的、膀胱内药物递送模型中,证明了酮洛芬具有延长的抗炎症活性时间。
实施例VII
该研究的目的在于评估酮洛芬和硝苯地平在液体水溶液制剂中的溶解性。
1.方法
根据下表8中所示的组成制备了三种酮洛芬和硝苯地平组合的液体制剂,称为F3/1、F10/3和F30/10。在所有三种测试制剂中,使用50mM柠檬酸钠缓冲水溶液。对于F3/1、F10/3和F30/10,酮洛芬/硝苯地平的目标溶解度分别为3mM/1mM、10mM/3mM和30mM/10mM。
表8
三种硝苯地平和酮洛芬组合制剂的溶解度结果
2.结果
为了让这两种活性成分酮洛芬和硝苯地平都完全溶解在制剂中,使用不同百分数的PEG 400,35%v/v PEG 400(F3/1)、50%v/v PEG400(F10/3)、60%v/v PEG 400(F30/10)作为共溶剂。在PEG 400作为增溶剂的帮助下,在所有三种制剂中酮洛芬和硝苯地平的近似饱和溶解度都约为它们相应的目标溶解度的1.5倍。表8中的溶解度结果清楚地表明当期望制备高浓度的组合溶液制剂时,PEG 400是一种适用于这两种药物的增溶剂。
实施例VIII
该研究的目的在于评估代表性的组合酮洛芬和硝苯地平含水液体溶液制剂的稳定性。
1.方法
根据表9所示的组成制备四种代表性酮洛芬和硝苯地平组合溶液制剂,称为F1-F4。在所有四种制剂中,有效药物的浓度为酮洛芬3mM和硝苯地平1mM。所有四种制剂都使用了含有35%v/v PEG400的柠檬酸钠缓冲液(pH 5.5)。对于F1和F2所使用的缓冲液的离子强度为50Mm,对于F3和F4为20mM。不添加抗氧化剂到原始制剂F1中,而将0.05%没食子酸丙酯、0.02%焦亚硫酸钠和0.05%没食子酸丙酯+0.02%焦亚硫酸钠分别添加到F2、F3和F4组合制剂中。
表9
测试的硝苯地平和酮洛芬组合制剂
使用等度(isocratic)高效液相色谱(HPLC)法定量酮洛芬和硝苯地平以及在贮藏不同一段时间后在这些测试溶液制剂中与它们有关的物质。采集制剂样品并在流动相中稀释以获得约0.76mg/mL-2.54mg/mL的酮洛芬终浓度以及约0.35mg/mL-约1.15mg/mL的硝苯地平终浓度。用于有关物质测定的色谱分析条件如下:(1)检测波长:UV 241nM;(2)柱:Zorbax SB-C18,5μM,4.6x 150mm;(3)柱温:30±1℃;(4)流速:1.0mL/min;(5)注射体积:20μL;(6)运行时间:27分钟。
2.结果
图19显示了在60℃下施压贮藏1个月后,组合溶液制剂F1的实例色谱图。两种活性成分酮洛芬和硝苯地平分别具有24.19分钟和19.31分钟的保留时间。相对于硝苯地平峰,四种主要的有关物质具有0.34、0.58、0.75和0.87的保留时间(RRT)。该稳定性数据被概述于表10中。
表10
在不同温度贮藏后,测试制剂中酮洛芬和硝苯地平的总有关物质
(%)
表10中的稳定性数据显示在诸如40℃和60℃的高温下,在少量没食子酸丙酯(0.05%w/v)或焦亚硫酸钠(0.02%w/v)存在下,酮洛芬和硝苯吡啶,特别是硝苯地平的化学稳定性得到显著改善,对于没食子酸丙酯,该效应出乎意料地显著。当少量的没食子酸丙酯(0.05%w/v)和焦亚硫酸钠(0.02%w/v)被添加到F4中时,在与其他三种没有抗氧化剂或只有其中一种抗氧化剂的组合制剂相比时,在所有温度下两种药物的稳定性得到显著改善,暗示这抗氧化剂起加成或协同降解抑制作用。
虽然本发明优选的实施方案业已得到阐明及描述,但应当意识到可对所披露的方案和方法进行不同的修改而不背离本发明的精神和范围。因此,于此授权的专利证书的范围仅旨在受限于所附加权利要求的界定。
Claims (41)
1.一种用于抑制疼痛/炎症以及痉挛的可局部递送的组合物,包含处于载体中的酮洛芬和硝苯地平的组合,酮洛芬和硝苯地平各自以治疗有效量被包括于其中,使得该组合在局部递送部位抑制疼痛/炎症以及痉挛。
2.权利要求1的组合物,其中酮洛芬和硝苯地平以10∶1至1∶10的酮洛芬∶硝苯地平摩尔比率被包含于组合物中。
3.权利要求2的组合物,其中酮洛芬和硝苯地平以4∶1至1∶1的酮洛芬∶硝苯地平摩尔比率被包含于组合物中。
4.权利要求3的组合物,其中酮洛芬和硝苯地平以3∶1的酮洛芬∶硝苯地平摩尔比率被包含于组合物中。
5.权利要求1的组合物,其中酮洛芬以不大于500,000nM的浓度以及硝苯地平以不大于200,000nM的浓度被包含于组合物中。
6.权利要求5的组合物,其中酮洛芬以不大于300,000nM的浓度以及硝苯地平以不大于100,000nM的浓度被包含于组合物中。
7.权利要求6的组合物,其中酮洛芬以不大于50,000nM的浓度以及硝苯地平以不大于25,000nM的浓度被包含于组合物中。
8.权利要求1的组合物,其中载体包括含水载体。
9.权利要求8的组合物,其中组合物包含至少一种稳定剂。
10.权利要求9的组合物,其中至少一种稳定剂包括没食子酸丙酯。
11.权利要求10的组合物,其中组合物进一步包含焦亚硫酸钠。
12.权利要求11的组合物,其中组合物进一步包含作为共溶剂的聚乙二醇400。
13.权利要求12的组合物,其中组合物进一步包含柠檬酸缓冲剂。
14.权利要求11的组合物,其中组合物进一步包含缓冲剂。
15.权利要求14的组合物,其中缓冲剂包括柠檬酸缓冲剂。
16.权利要求8的组合物,其中组合物进一步包含共溶剂。
17.权利要求16的组合物,其中共溶剂包括聚乙二醇。
18.权利要求17的组合物,其中共溶剂包括聚乙二醇400。
19.权利要求16的组合物,其中组合物进一步包含没食子酸丙酯。
20.权利要求1的组合物,其中组合物进一步包含至少一种稳定剂。
21.权利要求20的组合物,其中稳定剂包括没食子酸丙酯。
22.权利要求21的组合物,其中组合物进一步包含焦亚硫酸钠。
23.酮洛芬和硝苯地平的组合在制备用于抑制尿路中的疼痛/炎症以及痉挛的药物中的用途,其中所述酮洛芬和钙通道拮抗剂处于载体中,并且酮洛芬和硝苯地平以治疗有效量被包括于其中,使得局部递送给尿路时该组合抑制尿路中的疼痛/炎症以及痉挛。
24.权利要求23的用途,其中在泌尿科诊断、介入、外科手术和其他医学操作期间将药物于操作前后递送给尿路。
25.权利要求24的用途,其中在膀胱镜检查术操作期间将药物于操作前后递送。
26.权利要求24的用途,其中在输尿管镜检查术期间将药物于操作前后递送。
27.权利要求24的用途,其中在用来除去、破碎或驱逐肾或膀胱结石操作期间将药物于操作前后递送。
28.权利要求24的用途,其中在引起尿路组织热损伤操作期间将药物于操作前后递送。
29.权利要求28的用途,其中在激光、微波消融、射频消融、电烙术或冷冻消融操作期间将药物于操作前后递送。
30.权利要求24的用途,其中在经尿道切除前列腺期间将药物于操作前后递送。
31.权利要求24的用途,其中将药物于操作前后经直肠或经腹膜递送给前列腺。
32.权利要求23的用途,其中药物中的酮洛芬包括S-(+)-对映体右酮洛芬。
33.酮洛芬和硝苯地平的组合在制备用于在诊断、介入、外科手术或其他医学泌尿科操作期间抑制尿路疼痛/炎症以及痉挛的药物中的用途,其中酮洛芬和硝苯地平处于载体中,并且酮洛芬和硝苯地平以治疗有效量被包括于其中,使得在诊断、介入、外科手术或其他医学泌尿科操作期间局部递送给尿路时该组合抑制尿路疼痛/炎症以及痉挛。
34.权利要求33的用途,其中在膀胱镜检查术操作期间将药物于操作前后递送。
35.权利要求33的用途,其中在输尿管镜检查术操作期间将药物于操作前后递送。
36.权利要求33的用途,其中在除去、破碎或驱逐或膀胱结石操作期间将药物于操作前后递送。
37.权利要求33的用途,其中在引起尿路组织热损伤操作期间将药物于操作前后递送。
38.权利要求37的用途,其中在激光、微波消融、射频消融、电烙术或冷冻消融操作期间将药物于操作前后递送。
39.权利要求33的用途,其中在经尿道前列腺切除术期间将药物于操作前后递送。
40.权利要求33的用途,其中将药物于操作前后经直肠或经腹膜递送给前列腺。
41.权利要求33的用途,其中药物中的酮洛芬包括S-(+)-对映体右酮洛芬。
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