CN101208593A - 卡片的流动控制系统 - Google Patents

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Abstract

设备包括一次性血细胞计数器卡片(14)，卡片(14)包括泵(137)、压力室、存储器(52)、流动传感器(139)、流动通道和在卡片上带有流体操作的微流体回路。回路可以包括嵌入在芯片、插件和卡片内的中泵(137)和中阀(138)。设备可以具有多个对血液和其他关心的流体的检测、分析和识别功能。待测试的样本可以进入到一次性微流体卡片内，卡片又可插入到可手持的或便携式血细胞计数器仪器内。此设备可以具有在生物战争试剂检测、水分析、环境检查、血液学和其他临床和研究领域中的显著的应用。

Description

卡片的流动控制系统
本申请是2002年11月26日提交的美国专利申请No 10/304,773的部分继续，它是2000年8月2日提交的美国专利申请No 09/630,924且目前为美国专利No 6,597,438 B1的部分继续，且在此要求了其优先权。本申请也是2004年11月3日提交的美国专利申请No 10/980,685的部分继续，它是2002年6月19日提交的美国专利申请No 10/174,851且目前为美国专利No 6,837,476的分案，且在此要求了其优先权。本申请也是2003年1月10日提交的美国专利申请No 10/340,231的部分继续，它是2000年6月2日提交的美国专利申请No 09/586,093且目前为美国专利No 6,568,286 B1的分案，且在此要求了其优先权。所有以上提及的专利文献在此通过参考合并。
本发明涉及2005年1月28日由Cabuz等人提交的名为“MesovalveModular”的美国专利申请No 10/905,995，且在此通过参考合并。本发明也涉及2004年12月21日由Cabuz等人提交的名为“Media IsolatedElectrostatically Actuated Valve”的美国专利申请No 11/018,799，且在此通过参考合并。这些申请由拥有本发明相同的实体拥有。
本发明也涉及2003年4月15日授权给Cabuz等人的名为“OpticalDetection System for Flow Cytometry”的美国专利No 6,549,275 B1；2002年5月7日授权给Cabuz等人的名为“Fluid Driving System for FlowCytometry”的美国专利No 6,382,228 B1；2004年3月2日授权给Fritz等人的名为“Optical Detection System for Flow Cytometry”的美国专利No 6,700,130 B2；2004年5月4日授权给Cabuz等人的名为“Electrostatically Actuated Pump with Elastic Restoring Forces”的美国专利No 6,729,856 B2；2001年7月3日授权给Cabuz等人的名为“PolymerMicroactuator Array with Macroscopic Force and Displacement”的美国专利No 6,255,758 B1；2001年6月5日授权给Ohnstein等人的名为“Addressable Valve Arrays for Proportional Pressure or Flow Control”的美国专利No 6,240,944 B1；2001年1月30日授权给Herb等人的名为“Dual Diaphragm，Single Chamber Mesopump”的美国专利No 6,179,586B1；和1998年11月17日授权给Cabuz等人的名为“ElectrostaticallyActuated Mesopump Having a Plurality of Elementary Cells”的美国专利No 5,836,750；所有这些在此通过参考合并。这些专利由拥有本发明相同的实体拥有。
技术领域
本发明一般地涉及流动血细胞计数器。更特定地，本发明涉及感测流动流内的微观生物微粒或成分的光学特性的便携式流动血细胞计数器。
背景技术
流动血细胞计数是用于通过感测微粒或成分的某些光学特性来确定微观生物微粒或成分的某种物理和化学特性的技术。为此，例如，微粒可以使用在鞘液内的液力聚焦而布置在单一的队列中。然后以光束单独地询问微粒。每个微粒将光束散射且产生散射曲线。散射曲线经常通过在不同的散射角处测量光强来识别。然后可以从散射曲线确定每个微粒的某些物理和/或化学特性。
流动血细胞计数在广泛的应用中使用，包括血液学、免疫学、遗传学、食物科学、药理学、微生物学、寄生虫学、肿瘤学、生物制剂检测和环境科学等。许多商用可获得的流动血细胞计数器系统的限制在于，它们是必须保持在中心实验室环境中的相对地大的工作台上的仪器。因此，在远程位置或用于连续的血液学监测经常不能使用这样的流动血细胞计数器。
发明内容
本发明通过提供高度小型化的便携式和可佩戴设备(例如血细胞计数器)可以克服相关技术的缺点中的许多，该设备可在例如家中或野外的远程位置使用。设备可以将流体装置和操作合并在一次性卡片、芯片或插件上，带有卡片外部的光学和电气接口。这样的设备可以通过提供详细的个人血液学估计和揭示统计学趋势而帮助改进患者的健康护理。通过早期检测感染可以更容易地处理感染。设备也可以在例如多种环境和工业领域中的非医疗应用中使用。
在军事应用中，设备可以是根据本发明的便携式微型化血细胞计数器，可以通过提供早期检测因生物试剂的感染而帮助挽救生命。已知在生物科学中扩展的活性增加了意外暴露于危险生物试剂的可能性。制造这样的试剂的容易性也提高了恐怖主义者、地方势力或发展中的第三世界国家使用它的严重威胁。在国际协议中取缔生物战争的保障的缺乏和可能已违犯这些协议的强制性证据的缺乏强化了对生物防御能力的强的需求。病原体试剂的暴露前检测以及初始感染的暴露后检测可以协作地用于保证在生物战争期间的有效保护。
作为身体对抗原的自然防御的部分，白血球数量在感染开始时增加。存在数类白血球，包括嗜中性白血球、淋巴球、单核细胞、嗜曙红细胞和嗜碱细胞。淋巴球造成攻击入侵者的抗体且将入侵者标记以由嗜中性白血球和巨噬细胞将入侵者摧毁。在无慢性疾病(例如肺结核或癌症)的个体中，淋巴球在总白血球数中百分比的增加是病毒感染的指示。另一方面，嗜中性白血球的百分比的增加是细菌感染形成的指示。通过计数嗜中性白血球和淋巴球，可以发布区分病毒或细菌原因的清晰的感染警告。
由于例如炭疽杆菌的一些细菌试剂引起的感染的最初临床症状在一日至六日后出现。在99％的情况中，显示出炭疽的症状的患者不能被处理且将可能死亡。然而，如果处理在最初症状出现前给出，则大多数患者可以被成功地处理。因此，高度地希望的是在症状发生前提供对血液学异常的早期警报和潜在的治疗介入。在许多情况中，这样的早期警报和处理可以很大程度上改善许多患者的结果。
附图说明
图1是根据本发明的示例性便携式血细胞计数器的透视图；
图2是图1的示例性便携式血细胞计数器的示意图；
图3是示出了图2的血细胞计数器的更详细的示意图，其中覆盖件尚未压下；
图4是示出了图2的血细胞计数器的更详细的示意图，其中覆盖件压下；
图5是示出了带有球形物和止回阀的示例性手动流体驱动器的示意图；
图6是示出了微阀的可寻址阵列的比例压力控制的图；
图7是示出了由图3的流动机构块88形成的流动流的示意图；
图8是示出了用于分析图7的核心流的光源阵列和光检测器阵列的示意图；
图9是示出了沿图8的光源轴线产生的光强的图；
图10是示出了图8的示例性光源和检测器对的示意图；
图11是示出了每个沿略微相对于图7的流动流的中心流动轴线旋转的不同的光源轴线定位的三个分开的光源和检测器阵列的示意图；
图11a是沿不平行于流动流的中心流动轴线的光源和检测器轴线定位的光源阵列和光检测器阵列的三维图示；
图12是示出了在图11中示出的第一阵列的示例性光源和检测器对的示意图；
图13是示出了在图11中示出的第二阵列的示例性光源和检测器对的示意图；
图14是示出了在图11中示出的第三阵列的示例性光源和检测器对的示意图；
图15是适合于绕手腕佩戴的小型便携式血细胞计数器的示例性例子的透视图；
图16揭示了在其上包括了泵、压力室、存储器、流动传感器和带有流动通道的流动机构的一次性血细胞计数器卡片；
图17a是其中液体装置和操作在卡片上发生的卡片的另一个形式；
图17b除处理器位于卡片内之外类似于图17a的形式；
图18a至图18d示出了在卡片或芯片内的微流体回路内的流体流动的多种级；和
图19a和图19b揭示了嵌入在芯片、插件或卡片14内的中泵和中阀的微流体回路内的应用；
图20a和图20b揭示了分别在关闭状态和打开状态的中阀的示例性例子；
图21是具有带有开环控制的中阀的卡片的图；
图22是在带有开环控制的卡片上的流体泵的图；
图23示出了带有闭环控制的卡片上的液体泵和流动传感器；
图24示出了带有闭环控制的卡片上的气体泵和流动传感器；
图25示出了带有开环控制的卡片上的气体泵、缓冲器和液体存储器；
图26除去部件离开卡片外类似于图25；
图27除去也包括流动传感器和闭环控制外类似于图25；
图28除去部件离开卡片外类似于图27；
图29除去具有离开卡片的流动传感器和具有压力室外类似于图27；
图30除去流动传感器在卡片上外类似于图29；
图31除去压力室具有不同的构造外类似于图30；和
图32除去部件示出为离开卡片外类似于图31。
图33除去部件离开卡片显示外类似于图30。
具体实施方式
在本发明的示例性例子中，可以提供便携式小型血细胞计数器以用于识别和/或计数在例如血样的流体样本中的选择的微粒。一个示例性的小型便携式血细胞计数器包括用于接收流体样本的流体接收器。提供了一个或多个存储器以用于存储例如裂解液和鞘液(sheath fluid)的支持流体。对于许多商用流体血细胞计数器系统，精确的流体驱动系统用于向流体提供精确的压力。此解决方法的限制是精确的流体驱动系统可能是庞大的、复杂的且可能要求显著的动力。
为避免许多这些限制，示例性例子使用了通过闭环反馈路径控制的非精确流体驱动器。非精确流体驱动器联接到流体接收器和多种支持流体存储器，且向样本流体和支持流体施加分开的压力。为控制样本流体和支持流体的速度，一个或多个阀联接到流体驱动器。阀用调节于通过非精确流体驱动器施加到样本流体和支持流体的非精确压力。
为完成反馈环，流动传感器提供在流体驱动器下游以测量样本流体和支持流体的流体速度。控制器或处理器从流动传感器接收信号且调整适当的阀，使得实现了样本流体和支持流体的希望的流体速度。流动传感器优选地是热风速计型的流动传感器。
在一个图示的例子中，非精确流体驱动器是手动驱动的。手动驱动的流体驱动器可以例如包括带有止回阀或柱塞的球形物。在任一情况中，手动生成的压力优选地提供到第一压力室。然后提供第一阀以可控地释放第一压力室内的压力到第二压力室。第二阀可以提供在第二压力室内以可控地将第二压力室内的压力通风。当下游流体流内的流体流动下降到低于第一预先确定的值时控制器打开第一阀，且当下游流动流内的流体流动增加到高于第二预先确定的值时控制器打开第二阀。每个阀优选地是静电促动的微阀阵列，它们单独地可寻址和可控制。
将受控样本流体和支持流体提供到流体回路。流体回路可以进行液力聚焦，这导致希望的微粒沿由鞘液围绕的核心流落入单个的队列(file)内。一个或多个光源或光源构造提供了通过流动流的光，且一个或多个光检测器或光检测器构造检测了流动流内的微粒的散射曲线和荧光。构造可以具有一个或多个光源和/或一个或多个光检测器。构造可以包括单一的光学装备或元件或这样的项的阵列。处理块使用来自光检测器的输出信号来识别和/或计数核心流内选择的微粒。
小型便携式血细胞计数器可以提供在足够小的壳体内以适当地且舒适地由人员“可佩戴”。在本发明的一个示例性例子中，壳体的尺寸类似于手表。可佩戴壳体可以例如包括基部、覆盖件和将基部固定到覆盖件的铰链。非精确流体驱动器和调节阀可以合并到覆盖件内，而流体存储器、流动传感器和流体回路可以合并到插入到壳体内的可移除卡片(或如有时也称为“插件”)内。流体回路可以稀释血样，进行红血球裂解且进行用于流动和核心流形成的液力聚焦。光源可以位于基部或覆盖件内，且与可移除卡片的流动流对齐。光检测器优选地一般地与光源相对地提供。处理器和电池可以提供在壳体的基部或覆盖件内。
光源可以包括沿第一光源轴线的一个或第一光源的线性阵列。第一光源轴线可以相对于流动流的中心轴线旋转。透镜可以提供为邻近每个光源以将光聚焦在核心流内的微粒处。检测器或光检测器组然后可以与光源或光源的每个成直线(in line)放置。这样的布置可以用于例如确定在流动流内的核心流的对齐和宽度。如果微粒的核心流未正确地对齐，则控制器可以调整样本流体或支持流体的一个的流体速度以将核心流对齐。光检测器或光检测器组也可以用于检测每个微粒的速度和尺寸以及微粒的个数。
另一个光源或光源组可以沿第二光源轴线提供。透镜可以提供为邻近每个光源以将光聚焦在核心流内的微粒处。第二检测器或光检测器组可以然后放置在每个光源的成直线位置的任一侧上以测量由流动流内选择的微粒产生的小角度散射(SALS)。
第二光源或光源组也可以与第一光源组联合使用，以确定流动流内的微粒的飞行时间(time of flight)或速度。通过已知微粒的速度，由流体驱动器导致的流量的小变化可以被控制器最小化或去除。
第三光源或光源组可以沿第三光源轴线提供。透镜可以邻近每个光源提供以向流动流提供准直的光。环形光检测器或多个检测器然后可以放置为与光源或多个光源相对以测量由流动流内的选择的微粒产生的向前角度散射(FALS)。第一、第二和第三光源或光源组的每个可以包括制造在共同的基片上的例如垂直腔表面发射激光器(VCSEL)的激光器阵列。第一、第二和第三检测器或光检测器组的每个可以包括光电检测器或光电检测器阵列，例如p-i-n光电二极管、带有集成FET电路的GaAs光电二极管、谐振腔光电检测器(RCPD)或任何其他合适的光检测器。
选择的微粒优选地是嗜中性和/或淋巴白血球。通过检查每个微粒的散射曲线，本发明的小型便携式血细胞计数器识别且计数了血样中的嗜中性细胞和淋巴细胞，且提供了清楚的感染警告以区分病毒性和细菌性原因。
本发明的另一个部分使用了荧光来进一步识别和分析多种白血球。抗体可以与特定的白血球相关。抗体具有接附到其上的标记或标签。可以以光冲击这些白血球，这导致它们的相关的标记或标签发荧光且发射光。光可以被收集，按需求过滤且引导向一个或多个光电检测器。此检测可以用于识别和监测特定的白血球子类和基于血液的蛋白质等。
此小型便携式血细胞计数器可以具有两个光学检测子系统-散射和荧光子系统。它也具有低功率电子系统、紧凑的流体驱动系统且可以使用直接/未处理的血样和一次性微流体卡片。
图1是的根据本发明的示例性小型便携式血细胞计数器的透视图。血细胞计数器一般地以10示出，且包括壳体12和可移除或可替换的卡片14。示例性的壳体12包括基部16、覆盖件18和将基部16接附到覆盖件18的铰链20。基部16包括光源22a和22b、相关的光学器件和血细胞计数器运行所必需的电子器件。覆盖件12包括手动加压元件、带有控制微阀的压力室和带有相关的光学器件的光检测器24a和24b。
可移除卡片14优选地通过样本收集器口32接收样本流体。当可移除卡片14不使用时，盖38可以用于保护样本收集器口32。可移除卡片14可以进行血液稀释、红血球裂解和液力聚焦以用于形成核心。可移除卡片14可以类似于从Micronics Technologies可购得的流体回路构建，它们中的一些使用带有蚀刻通道的层叠结构制造。
当覆盖件18处于打开位置时，可移除结构或卡片14插入到壳体内。可移除卡片14可以包括孔26a和26b以接收基部16内的对准销，这帮助提供了在仪器的不同部分之间的对齐和联接。可移除卡片14也优选地包括透明的流动流窗30a和30b，它们与光源22a和22b的阵列对齐且与光检测器24a和24b对齐。当覆盖件移动到关闭位置且对系统加压时，覆盖件18提供了控制压力以分别通过压力提供口36a、36b和36c压可移除卡片14内的接收口34a、34b和34c。
为初始化测试，将覆盖件18提升且将新的卡片14放置且对准到基部16上。血样引入到样本收集器22内。覆盖件18关闭且手动将系统加压。一旦加压，则仪器进行白血球血细胞计数测量。可移除卡片14可以提供血液稀释、红血球裂解和液力聚焦以用于形成核心。光源22a和22b、光检测器24a和24b和相关的控制和处理电子器件可以基于光散射荧光信号进行白血球的区分和计数。与为壳体12使用铰接构造不同，构思为可以使用滑动卡片槽或任何其他合适的构造。
图2是图1的示例性血细胞计数器的示意性视图。与以上相同，基部16可以包括光源22a和22b、相关的光学器件和血细胞计数器运行所必需的控制和处理电子器件40。基部16也可以包括用于驱动血细胞计数器的电池42。覆盖件12示出为具有手动加压元件44、带有控制微阀的压力室46a、46b和46c和带有相关的光学器件的光检测器24a和24b。
可移除卡片14可以通过样本收集器口32接收样本流体。当由覆盖件18加压时，可移除卡片14可以进行血液稀释、红细胞裂解和液力聚焦以用于在本装置内形成核心。核心一旦形成，则可以沿流动流路径50提供，流动流路径50通过图1的流动流窗30a和30b。基部内的光源22a和22b和相关的光学器件通过流动流窗30a和30b提供了光通过且到达核心流。光检测器24a和24b和相关的光学器件也分别通过流动流窗30a和30b从核心接收了散射和非散射光。控制器或处理器40从检测器24a和24b接收输出信号，且区分、识别和计数在核心流内存在的选择的白血球。
构思的是，可移除卡片14可以包括流体控制块48以帮助控制流体的每个的速度。在示例性例子中，流体控制块48包括用于感测多种流体的速度且将速度向控制器或处理器40报告的流动传感器。控制器或处理器40然后可以调整与压力室46a、46b和46c相关的微阀，以实现希望的压力，且因此实现希望的流体速度以用于血细胞计数器的准确运行。
因为血液和其他生物废物可能扩散疾病，可移除卡片14优选地在流动流窗30a和30b下游具有废物存储器52。废物存储器52在可移除卡片14内接收和存储流动流的流体。当测试完成时，可移除卡片可以移除且被处理，优选地在与生物废物相容的容器内。
图3是示出了图2的血细胞计数器的更详细的示意图，其中覆盖件18尚未压下。图4是示出了图2的血细胞计数器的更详细的示意图，其中覆盖件被压下。覆盖件18示出为具有手动加压元件44、压力室46a、46b和46c，和一般地示出为60的控制微阀。光源和检测器在这些图中未示出。
存在三个压力室46a、46b和46c，每个压力室用于一个待加压的流体。在示例性例子中，压力室46a将压力提供到血样存储器62，压力室46b将压力提供到裂解液存储器64，且压力室46c将压力提供到鞘液存储器66。每个压力室46a、46b和46c的尺寸和形状可以定制为对相应的流体提供希望的压力特征。
压力室46a包括第一压力室70和第二压力室72。第一阀74提供在第一压力室70和第二压力室72之间，以可控地将第一压力室70内的压力释放到第二压力室72。与第二压力室72流体连通的第二阀76可控地对第二压力室72内的压力通风。每个阀优选地是静电促动的微阀阵列，它们可单独地寻址和可控，例如在共同待决的名为“AddressableValve Arrays for Proportional Pressure of Flow Control”的美国专利申请No 09/404,560中描述，且在此通过参考合并。压力室46b和46c包括类似的阀以分别控制施加到裂解液存储器64和鞘液存储器66的压力。替代地，每个阀可以是静电促动的微阀阵列，其以可控占空比脉冲调制，以实现受控“有效”流动或泄漏率。
可移除卡片14具有压力接收口34a、34b和34c以从覆盖件18接收受控压力。受控压力提供到血液存储器62、裂解液存储器64和鞘液存储器66，如所示出。裂解液存储器64和鞘液存储器66优选地在可移除卡片14被运输以使用前填充，而血液存储器62从样本收集器口32填充。血样可以提供到样本收集器口32，且通过毛细作用将血样抽吸到血液存储器62。一旦血样在血液存储器62内，则覆盖件18可以关闭且系统可以被加压。
流动传感器可以在液力聚焦前与每个流体成直线提供。每个流动传感器80、100和102可以测量相应的流体的速度。流动传感器可以是热风速计型流动传感器和/或微桥型流动传感器。微桥流动传感器例如在美国专利No 4,478,076、美国专利No 4,478,077、美国专利No 4,501,144、美国专利No 4,651,564、美国专利No 4,683,159和美国专利No 5,050,429中描述，所有这些专利在此通过参考合并。来自每个流动传感器80、100和102的输出信号被提供到控制器或处理器40。
当血样的速度下降到低于第一预先确定的值时，控制器或处理器40打开第一阀74，且当血样的速度增加到高于第二预先确定值时，打开第二阀76。阀84、86、94和96以类似的方式运行以控制裂解液和鞘液的速度。
在运行期间且为对系统加压，压下手动加压元件44。在示出的例子中，手动加压元件44包括三个柱塞，使得每个柱塞接收在第一压力室的相应的一个内。柱塞造成了第一压力室内的相对地高的非精确压力。在次级压力室内通过打开第一阀70、84和94建立了较低的受控压力，第一阀产生到次级室内的可控泄漏。如果在次级压力室内建立了过大的压力，则相应的通风阀76、86和96打开以释放压力。
当关闭覆盖件18时，常开的第一阀74、84和94关闭而通风阀76、86和96打开。当在第一压力室内实现了预先确定的压力P时，通风阀76、86和96关闭，且第一阀74、84和94打开以在次级压力室内建立较低的压力P′。在次级压力室内的受控的压力为可移除卡片14的流体回路提供了必需的压力以产生用于血液、裂解液和鞘液的流体流动。流体流动的速度然后由下游流动传感器80、100和102测量。每个流动传感器提供了输出信号，输出信号由控制器或处理器40使用以控制相应的第一阀和通风阀的运行，以为每个流体提供希望和恒定流量。
也可以提供一般地示出为110的下游阀。控制器或处理器40可以关闭下游阀110直至系统被加压。这可以帮助防止血液、裂解液和鞘液在回路被加压前流入流体回路。在本发明的另一个示例性例子中，当覆盖件关闭时，下游阀110由机械动作打开。
图5是示出了具有球形物100和止回阀102的示例的手动流体驱动器的示意图。止回阀102优选地是单向通风阀，它允许空气进入第一压力室104而不允许空气出第一压力室104。当球形物100被压下时，球形物100的内部106内的空气被促使通过止回阀102且进入第一压力室104。优选地，提供了另一个单向通风阀105，它允许空气从大气进入球形物100的内部106而不允许空气出球形物100的内部106。因此，当球形物释放时，单向通风阀105可以允许替换空气流入球形物100。
与使用手动操作的流体驱动器不同，构想的是可以使用任何相对地小的压力源，包括例如静电促动的中泵(mesopump)。一个这样的中泵例如在授予Cabuz的美国专利No 5,836,750中描述，在此通过参考将其合并。
图6是示出了由8×7个可寻址微阀阵列产生的比例压力控制的图。为造成图6中示出的图，6.5psi施加到第一压力室120。小的开口提供到第二压力室122。微阀示出为124，且将第二压力室122内的压力通风。通过改变关闭的可寻址微阀的个数，在第二压力室内的压力可以改变和被控制。在示出的图中，第二压力室122内的压力可以从当8×7微阀阵列的零个阀关闭时的大约0.6psi改变到当8×7微阀阵列的所有阀关闭时的大约6.5psi。这些低功率微加工硅微阀可以用于控制直至10psi和超过该值的压力。
图7是示出了通过流动机构块88形成流动流和核心的示意图，该流动机械块88可以提供图3的液力聚焦。块88可以以来自流体驱动器的受控的速度接收血液、裂解液和鞘液。血液可以与裂解液混合，从而导致红血球被移除。裂解溶液的pH值可以低于红血球的pH值。这经常称为红血球裂解液或即时(on the fly)裂解。剩余的白血球沿中心腔150提供，其由鞘液围绕以产生流动流50。流动流50包括由鞘液152围绕的核心流160。通道的尺度如所示降低，使得白血球154和156在单独的队列中。鞘液的速度优选地为核心流160的速度的大约9倍。然而，鞘液和核心流160的速度保持足够低以维持流动通道内的层流。
光发射器22a和22b和相关的光学器件优选地邻近流动流50的一侧提供。光检测器24a和24b和相关的光学器件提供在流动流50的另一侧上，以通过流动流50从光发射器22a接收光且从发荧光的微粒接收光。来自光检测器24a和24b的输出信号提供到控制器或处理器40，其中它们被分析以识别和/或计数核心流160内的选择的白血球。
图8是示出了光源的阵列22a和光检测器的阵列24b的示意图，以通过图7的散射分析核心流160。光源示出为“+”符号，且检测器在方框处示出。在示出的例子中，光源阵列邻近流动流50的一侧提供，且光检测器阵列邻近流动流的相对侧提供。光检测器的每个优选地与光源的相应的一个对齐。光源阵列和光检测器阵列示出为沿光源轴线200布置，光源轴线200相对于流动流50的轴线202略微旋转。
光源阵列22a优选地是制造在共同的基片上的例如垂直腔表面发射激光器(VCSEL)的激光器阵列。因为它们的垂直发射，VCSEL理想地适合于包装在例如小型便携式血细胞计数器的紧凑的仪器内。这样的血细胞计数器可以佩戴在人员的身体上。优选地，VCSEL是“红色”VCSEL，它们在小于常规的850nm的波长下运行，且更优选地在670nm至780nm的波长范围内运行。红色VCSEL可以具有理想地适合于散射测量的波长、功率和极化特征。
一些现有技术的血细胞计数器台模型使用带有650nm的波长的单一的9mW边缘发射激光器。光束聚焦到10×100微米的延长形状上以覆盖因核心流的不对齐和宽度导致的微粒位置不确定性。相反，本发明的在670nm处运行的红色VCSEL的输出功率典型地对于10×10微米的发射器和100微米间距为大约1mW。因此，来自十个红色VCSEL的线性阵列的总光强可以基本上与一些现有技术的台模型相同。
使用相对于流动轴线202成角度定向的激光器线性阵列提供了多个优于现有技术的单一光源构造的重要优点。例如，激光器线性阵列可以用于确定核心流内的微粒的路径的侧向对齐。在微粒流对齐中的一个不确定性源是核心流宽度，其导致微粒路径位置中的统计波动。这些波动可以从对检测器数据的分析来确定且可以由控制器或处理器40使用，以调整流体驱动器的阀，以改变施加到样本流体和支持流体的相对压力，从而改变在流动流中选择的微粒的对齐。
为确定细胞在流体流50中的侧向对齐，细胞通过数个由VCSEL的线性阵列产生的聚焦点。细胞在相应的成直线的参考检测器内信号中产生下降。控制器或处理器40使用信号的相对强度来确定微粒路径的中心和测量微粒宽度。
为确定微粒路径和尺寸，激光器22a优选地聚焦到核心流平面内的一系列高斯点214(强度量级为1000W/cm2)。点214优选地与白血球的尺寸大约相同(10至12微米)。示例性高斯点214在图9中示出。检测器的阵列24a及其聚焦光学器件提供在流体流50的相对侧上。带有相当大的F数的透镜用于为可移除卡片的血细胞计数器部分提供数百微米的工作空间。
使用激光器的线性阵列22a而不使用单一的激光器构造的另一个优点是可以确定每个细胞的速度。微粒速度可能是从光散射信号估计微粒尺寸的重要参数。在常规的血细胞计数中，微粒速度从泵流量外插。此解决方案的限制是泵必须非常精确，血细胞计数器流动室的公差必须被严格控制，不能发生例如泄漏的流体故障，且不能将例如微泡的阻塞引入以干扰流动或核心的形成。
为确定每个细胞的速度，系统可以测量每个细胞在两个邻近的或相继的点之间通过所要求的时间。例如，且参考图8，细胞可以通过检测器208且然后通过检测器210。通过测量细胞从检测器208行进到检测器210所要求的时间，且通过已知从检测器208到检测器210的距离，控制器或处理器40可以计算出细胞的速度。这将是近似的速度测量。这经常称为飞行时间测量。一旦速度已知，则通过微粒在其上定中心的点行进的时间(数个微秒)可以提供对微粒长度和尺寸的测量。
构思的是微粒速度也可以用于帮助控制流体驱动器。为降低本发明的尺寸、成本和复杂性，图1的可替换卡片可以由塑料叠层或模制零件制造。虽然这样的制造技术可以提供不昂贵的零件，但它们典型地在尺寸精确性和可重复性上较差，带有非对称尺寸和公差更宽的截面。这些更宽的公差可能产生微粒速度的变化，特别是从卡片到卡片的变化。为帮助补偿这些更宽的公差，以上所论述的飞行时间测量可以由控制器或处理器40使用，以调整施加到血液、裂解液和鞘液流的受控压力，使得在核心流内的微粒具有相对地恒定的速度。
为进一步估计细胞尺寸，构思的是激光束可以沿细胞路径和越过细胞路径聚焦。另外，多个越过细胞的样本可以被分析质地特征，以将形态特征与其他细胞类型关联。这可以提供多个关于细胞尺寸的参数，这可以帮助将细胞类型相互分离。
使用激光器的线性阵列22a而不使用单一层构造的另一优点是可以越过流动通道提供相对恒定的光照。这通过使来自邻近的VCSEL22a的高斯光束214交迭实现，如在图9中示出。在现有技术的单一激光器系统中，越过流动通道的光照典型地越过通道变化。因此，如果微粒不在流动通道中心，则随后的测量的精确性可能减小。
为进行以上所述的测量，在图8中的每个检测器24a可以是单一的成直线的检测器。然而，为测量FALS和SALS散射，每个检测器24a可以进一步包括两个绕成直线的检测器设置的环形检测器，如在图10中示出。参考图10，VCSEL 218示出为在向上的方向提供光。光通过透镜220提供，透镜将光聚焦到核心流动的平面上的高斯点。透镜220可以是微透镜等，它从VCSEL 218分离或与VCSEL 218集成。光通过核心流动且由另一个透镜222接收，例如由衍射光学元件接收。透镜222将光提供到成直线的检测器226和环形检测器228和230。成直线的检测器226检测没有显著地由核心流内的微粒散射的光。环形检测器228检测向前散射(FALS)光，且环形检测器230检测小角度散射(SALS)光。
图11示出了本发明的另一个示例性例子，该例子包括三个分开的光源和光检测器阵列。光源和光检测器的每个阵列沿略微相对于流动流的中心流动轴线旋转的不同的光源轴线定位。通过使用三个阵列，与每个阵列相关的光学器件可以对于特定的应用或功能优化。为检测小角度散射(SALS)，很好地聚焦在核心流平面上的激光器光是希望的。为检测向前散射(FALS)，准直光是希望的。
特别地参考图11，第一光源和光检测器阵列示出为300。光源和光检测器沿第一光源轴线布置为线性阵列。第一光源轴线相对于流动流的流动轴线旋转。光源和光检测器可以类似于参考图8在以上所述的光源和光检测器，且优选地用于测量例如细胞在流动流内的侧向对齐、微粒尺寸和微粒速度。
图11a分别是沿光源轴线355定位的光源351的阵列和沿检测器轴线357定位的光检测器353的阵列的三维图示，两个轴线相对于流动流359的中心流动轴线不平行(即静态旋转)。轴线355、357和361典型地相互平行。线361是越过流动流359的光点的轴线。
图12是示出了在图11中示出的第一阵列300的示例性光源和检测器对的示意图。VCSEL 302示出为在向上的方向上提供光。光通过透镜304提供，透镜将光聚焦到核心流平面内的高斯点。光通过核心流且由另一个透镜306接收。透镜306将光提供到成直线的检测器308。成直线的检测器308检测了未由核心流内的微粒显著地散射的光。
第二光源和光检测器阵列示出为310。光源布置为沿第二光源轴线的线性阵列，第二光源轴线相对于流动流的流动轴线旋转。光检测器包括三个光检测器的线性阵列。一个光检测器阵列与光源的线性阵列成线性定位。另外两个光检测器线性阵列放置在成直线的光检测器阵列的每侧，且用于测量在流动流中由选择的微粒产生的小角度散射(SALS)。
图13是示出了在图11中示出的示例性光源和相应的第二阵列的检测器的示意图。VCSEL 320示出为在向上的方向提供光。光通过透镜322提供，透镜将光聚焦到核心流的平面内的高斯点。光通过核心流且被例如衍射光学元件(DOE)324的另一个透镜324接收。透镜324将光提供到成直线的检测器326，且两个相应的光检测器328和330放置在成直线的光检测器326的每侧上。
成直线的检测器326可以用于检测不显著地由核心流内的微粒散射的光。因此，第二阵列302的成直线的光检测器线性阵列可以用于提供与第一阵列300的成直线的检测器阵列相同的测量。两个成直线的检测器阵列的测量可以被对比或组合以提供更精确的结果。替代地或附加地，第二阵列302的成直线的检测器可以用作冗余检测器组，以改进血细胞计数器的可靠性。
构思的是，第二阵列302的成直线的检测器也可以与第一阵列300的成直线的检测器联合使用，以更精确地确定微粒在流动流中的飞行时间或速度。因为检测器之间的距离可以更大，所以测量可以更精确。如以上所指出，通过已知微粒的速度，由流体驱动器导致的小的流量变化可以由控制器最小化或消除。
图13的光检测器328和330用于测量由流动流内选择的微粒所产生的小角度散射(SALS)。光检测器328和330因此优选地与成直线的检测器326足够地分开，以截获由流动流内选择的微粒所产生的小角度散射(SALS)。
参考回图11，优选地提供第三阵列的光源和光检测器350以测量由流动流内选择的微粒所产生的向前角度散射(FALS)。光源沿第三光源轴线以线性阵列布置，第三光源轴线相对于流动流的流动轴线旋转。每个光源优选地具有相应的光检测器，且每个光检测器优选地是环形形状的，在中间带有非敏感区域或分开的成直线检测器。环形形状的光检测器优选地定尺寸为截获和检测由流动流内选择的微粒所产生的向前角度散射(FALS)。
图14是示出了在图11中示出的第三阵列的光源和光检测器350的示例性光源和检测器对的示意图。VCSEL360示出为在向上的方向提供光。光通过例如准直透镜的透镜362提供，透镜362为核心流动提供了大体上准直光。如以上所指示，准直光对于检测向前散射(FALS)光是希望的。光通过核心流动且由另一个透镜364接收。透镜364将接收到的光提供到环形形状的检测器368。
环形形状的检测器368优选地定尺寸以截获和检测由流动流内的选择的微粒产生的向前角度散射(FALS)。非敏感区域或分开的成直线检测器370可以提供在环形形状的检测器368中间。如果提供了分开的成直线检测器370，则它可以用于提供与第一阵列300和/或第二阵列302的成直线检测器相同的测量。当如此提供时，来自第一阵列300、第二阵列302和第三阵列350的所有三个成直线检测器阵列的测量可以被比较或组合以提供更精确的结果。第三阵列302的成直线的检测器也可以用作另一个级别或用作冗余以改进血细胞计数器的可靠性。
构思的是，第三阵列350的成直线的检测器也可以与第一阵列300和/或第二阵列302的成直线的检测器联合使用，以更精确地确定流动流内的微粒飞行时间或速度。因为检测器之间的距离可以更大，所以测量可以更精确。如以上所指出，通过已知微粒的速度，由流体驱动器导致的小的流量变化可以由控制器最小化或消除。
通过使用三个光源和检测器的分开的阵列，与每个阵列相关的光学器件可以对于希望的应用而优化。如可见，与第一阵列300相关的光学器件设计为在核心流动平面上提供很好地聚焦的激光。这帮助为由第一阵列300进行的对齐、尺寸和微粒速度测量提供分辨率。类似地，与第二阵列302相关的光学器件设计为在核心流动的平面上提供很好地聚焦的激光。当测量由流动流中选择的微粒产生的小角度散射(SALS)时，很好地聚焦的光是希望的。最后，与第三阵列350相关的光学器件设计为向核心流动提供准直光。如以上所指出，当测量由流动流中的选择的微粒产生的向前角度散射(FALS)时，准直光是希望的。
图15是适合于绕手腕佩戴的本发明的小型便携式血细胞计数器的示例性例子的透视图。此血细胞计数器400可以类似于在图1中示出的血细胞计数器。带402将血细胞计数器400固定到使用者手腕上。
如以上所指出，使用者可以获得可移除的卡片且将血样提供到可移除卡片的样本收集器口32(见图1)。血样可以例如由手指刺破来收集。使用者可以然后将可移除卡片插入到壳体内且手动对系统加压。小型便携式血细胞计数器然后提供读数，读数指示了使用者是否应寻求医疗处理。读数可以是视觉读数、听觉声音或任何其他合适的指示器。
与通过手指刺破等获得血样不同，构思为将导管404等可以插入到使用者静脉内且接附到血液收集器口32。这可以允许系统在无论何时希望读数时自动地从使用者收集血样。替代地，构思为小型便携式血细胞计数器可以植入到使用者体内，使得样本收集器口32连接到合适的血液供给处。
图16揭示了包括了泵、压力室、存储器、流动传感器和带有流动通道的流动机构的一次性血细胞计数器卡片。流动机构可以进行液力聚焦。可能在卡片上不存在外部流体连接。可能存在从卡片14到控制器、计算机或处理器40(此后称为处理器)的外部电连接。然而，处理器40或其部分可能包括在卡片14内。处理器40或其部分可能具有芯片的形式。与卡片14上的流动通道相关的光源或多个光源和检测器或多个检测器可能在卡片14外部。除去待分析的血样直接地通过口32输入到卡片之外，所有液体自身包含在卡片内。
泵81可以将空气泵送到压力室70内。泵81可以是如在美国专利No 5,836,750中作为示例性例子描述的中泵(mesopump)。泵81可以由处理器40通过线89和连接块87控制。空气可以通过阀74进入受控的压力室72。室72内的空气可以以中阀或其他微阀74和76控制为在一些预先确定的压力下。空气可以前进到血液存储器62。当室72内需要更高的空气压力时，阀74可以打开且阀76可以关闭。如果需要降低室72内的空气压力，阀74可以关闭且阀76以打开。阀74和76可以由处理器40通过线91和控制块60控制。块60代表了从线91到室72的阀的合适的连接。空气可以通过多孔过滤器61前进到血液存储器62上。过滤器61可以允许空气通过但阻止液体通过。空气可以在存储器62内在液体血液上施加受控的压力。血液可以从存储器62通过流量传感器80流动。流量传感器80可以通过连接块48和线93将与流过传感器的血液的量相关的信息提供到处理器40。以感测到的血液流动信息，处理器40可以发送控制信号到阀74和76以控制存储器62内液体上的空气压力，以导致血液到流动机构88内的预先确定的流量，该流动机构88可以具有流动通道和液力聚焦。
以与用于血液提供类似的方式，裂解液提供可以具有将空气泵入压力室71的泵83。泵83可以类似于泵81。泵83可以由处理器40通过线89和连接块87控制。空气可以进入受控的压力室75。室75内的空气可以以阀84和86控制在一些预先确定的压力下。空气可以通过多孔过滤器63前进到裂解液存储器64。当室75内需要更高的空气压力时，阀84可以打开且阀86可以关闭。如果需要降低室75内的压力，阀84可以关闭且阀86可以打开。阀84和86可以由处理器40通过线91和连接块60控制。决60代表了从线91到室75的阀的合适的连接。空气可以通过多孔过滤器63前进到裂解液存储器64。过滤器63可以允许空气通过但阻止液体通过。空气可以在存储器64内的液体裂解液上施加受控的压力。裂解液可以从存储器通过流动传感器100流动。流量传感器100可以通过连接块48和线93将关于流过传感器的裂解液的量的信息提供到处理器40。以感测到的裂解液流动信息，处理器40可以发送控制信号到阀84和86以控制存储器64内液体上的空气压力，以导致裂解液到流动聚焦机构88内的预先确定的流量。
以类似的方式，如用于血液和裂解液提供，鞘液提供可以具有将空气泵入压力室73的泵85。泵85可以是类似于泵81和83的泵。泵85可以由处理器40通过线89和连接块87控制。空气可以从室73进入受控的压力室77。室77内的空气可以以阀94和96控制在一些预先确定的压力下。空气可以通过多孔过滤器65从室77前进到鞘液存储器66。当室77内需要更高的空气压力时，阀94可以打开且阀96可以关闭。如果需要降低室77内的空气压力，阀94可以关闭且阀96可以打开。阀94和96可以由处理器40通过线91和连接块60控制。块60代表了从线91到室77的阀的合适的连接。空气可以在存储器66内的鞘液上施加受控的压力。鞘液可以从存储器通过流动传感器102流动。流量传感器102可以通过连接块48和线93将关于流过传感器的鞘液的量的信息提供到处理器40。以感测到的鞘液流动信息，处理器可以发送信号到泵85和阀94和96，以控制存储器66内鞘液上的空气压力，以导致鞘液到流动机构88内的预先确定的流量。连接到外部加压空气供给的口可以替代泵81、83和85在图16的卡片14上实施。
在流动机构88中，来自存储器62的血液的红血球可以被裂解且以带有围绕血液中的白血球(剩余物)流的鞘液的流动通道(50)插入成单一的队列。白血球和其他微粒可以被光源照射，且来自流动通道的光可以被检测器检测到。光源和检测器可以是受控的且可以通过处理器40和机构88之间在线97上的连接从光源和检测器得到信息。机构88和流动通道在本说明书的其他位置被描述。在血样与鞘液离开机构的流动通道后，可以进入废物存储器52。
在卡片14使用前且直至其系统被加压，在存储器62、64和66和机构88之间的一组下游阀110可以关闭。关闭和打开状态可以由处理器40通过线95和连接块110控制。
图17a是卡片14的另一个形式，其中所有液体装置和操作在卡片上发生。图17b揭示了与图17a相同的形式，除了处理器40的部分或全部可以位于卡片14内。图17b内的处理器40可以从卡片14通过线155外部通信。在图17a和图17b内的卡片14具有一组阀，当卡片14闲置时，阀关闭以密封存储器64和66内的流体。阀可以是中阀。处理器40可以通过线113和连接块111控制阀，从而提供从阀到线113的连接。同样，输入32可以由阀109从血液存储器62关闭。阀109可以是连接到处理器40的中阀或其他微阀。当卡片14闲置时，流动传感器和机构88之间的下游阀可以被关闭。同样，在卡片14使用前且直至系统被加压，下游阀可以关闭。下游阀的关闭和打开状态可以由处理器40通过线95和连接决110控制。分别到存储器62、64和65的多孔过滤器61、63和65可以防止液体通过，但假定块111的阀打开时，允许空气通过以进入存储器62、64、66，使得当液体泵送到各存储器外时，被移除的液体可以由空气替代，使得在存储器内不建立真空。
血样可以通过口32进入到血液存储器62内。泵81可以将血液从存储器62通过流动传感器80泵送到流动机构88内。流动传感器80通过连接块48和线93将指示了血液流量的信号提供到处理器40。处理器40可以通过经由线89和连接块87到泵81的控制信号来控制通过传感器80的流动的量。
在裂解液存储器64内的裂解液可以由泵83通过流动传感器100泵送。流动传感器100可以发送信号到处理器40，信号指示了裂解液通过传感器到流动机构88内的流量。此信号可以通过连接块48和线93行进到处理器40。处理器40可以以通过线89和连接块87发送到泵83的信号来调整通过传感器100的裂解液的流量。
鞘液可以由泵85从鞘液存储器66通过流动传感器102泵送到流动机构88内。流动传感器102可以发送指示了通过传感器102的鞘液的流动量的信号。此信号可以通过连接块48和线93行进到处理器40。处理器40可以以通过线89和连接块87发送到泵85的信号来调整通过传感器102且进入机构88的鞘液的流量或速率。
血样可以进入机构88且以从存储器64通过传感器100泵送的流体裂解以去除红血球。经裂解的血液可以通过带有围绕血液的鞘液的流动通道(50)，从而导致血液内的白血球以单一的队列通过流动通道。白血球和其他微粒可以由来自光源的光照射。来自流动通道的光可以由检测器检测到。光源可以由处理器40通过到机构88的线97控制。检测器可以通过线97将信息信号提供到处理器40。流动机构88和带有其光学器件的流动通道在本说明书的其他位置被描述。在血样与鞘液离开机构的流动通道后，可以进入废物存储器52。
图18a至图18d示出了微流体卡片或芯片14，它可以由快速原型设计(prototyping)激光切割层叠技术生产。可以使用单一类型的试剂，但为驱动方便，三个试剂存储器以及废物存储器52可以包括在流体卡片或芯片14上。在芯片上也可以具有样本收集毛细管32。试剂存储器62、64和66可以具有与血细胞计数器的覆盖件的气动/液压接口，其可以确保流体芯片13内的流体驱动。接口可以是柔性横膈膜或多孔塞(后者被示出)61、63和65，它们可以允许空气移动通过但防止流体损失。塞61、63和65可以分别位于口123、125和126处。作为流体驱动系统的部分，流动传感器管芯80、100和102可以包括在流体芯片上。电连接可以通过沉积在卡片14上且连接到外部保持器的金属线实现。
在存储其间，可移除盖114可以接附到芯片14的微流体回路。裂解液可以在板上存储在存储器64内。阀115和116可以打开，阀117、118、119和121可以关闭。可以在卡片14上进行分析或测试。
盖114可以被移除且可以将一滴血放入样本入口32内。毛细作用可以将血液抽吸到样本存储子回路内。盖114可以扣接到样本入口32且卡片14可以放入血细胞计数器外壳或台设备。
通过关闭芯片、插件或卡片14保持器的覆盖件，阀115和116可以关闭且阀117、118、119和121可以打开，如在图18b中示出。存储器62、64和66分别可以由口123、125和126处的不同的压力驱动，以产生在相应的流体管线内的不同的流量。全血可以由血液驱动器/存储器62通过阀121、管线228、阀117和管线127以大致0.1微升/秒的流量推入到样本注入器129内。并行地，来自存储器64的裂解液可以通过图18b的阀118和管线131以大致1微升/秒的流量推到样本注入器129上。在图18c中，裂解液和全血可以共避(co-elude)到混合和裂解液通道133内，以产生总量大约为13微升的大约10比1的稀释的血液(即样本)。红血球被裂解，从而留下白血球剩余在样本内。在图18d中，鞘液可以通过阀119和管线132以大约7微升/秒的流量推入到聚焦室134内。可以通过将存储器62内的压力载荷降低到零来停止血液的流动，同时将存储器64内的压力载荷调整为产生大约0.5微升/秒的流量的样本(已裂解的血液)。室134内的鞘液可以导致血样的白血球在区135内被液力地聚焦等为单一队列核心流，以流过流动通道50。这些流量可能对于在血细胞计数器流动通道50内产生尺寸大约为10×5微米的核心流是需要的。
流动通道50内的微粒或细胞可以经过光源和检测器系统136。由在流动流内的微粒导致的小角度散射(SALS)、向前角度散射(FALS)和大角度散射(LALS)可以被检测到。可以使用光源和检测器的阵列。也可以检测到直接光的中断。可以确定微粒宽度、长度、中心和速度。可以以光学系统获得微粒的多种其他特性和识别信息。
以前的血细胞计数器系统使用由以步进马达驱动或手动驱动的小型注射泵生成的所谓体积控制流动以驱动所有试剂和样本通过卡片14的微流体回路。系统可以是精确的，但极为庞大且使用显著的电能。为使流体驱动系统小型化和实现能量效率，可以由可在闭环构造中调整以在流体回路的关键点处维持恒定的希望的流动速度的不很精确且不很稳定的压力源替代开环的非常精确和非常稳定但庞大且昂贵的流体驱动元件。此解决方法的实施可能依赖于小的和敏感的流体流动传感器以在亚毫米通道内测量低至10纳升/秒的流量，且依赖于快速和小的促动器以用于闭环压力控制。
在本说明书的其他位置处描述了可以手动加压的系统。另一个解决方法涉及以中泵通道实现的主动泵送。图19a和图19b揭示了嵌入在芯片、插件或卡片14中的中泵137和中阀138的应用。也可以存在嵌入在芯片14内的流动传感器139。图19a和图19b示出了带有嵌入的部件的制造的芯片或卡片14的部分的示例性例子。图19b是血细胞计数器的部分的顶视图且图19a是揭示了部件相对于芯片14的结构关系的剖面侧视图。卡片的构造如在图16、17a和17b中作为示例性例子示出可以具有嵌入的中泵137作为在图16、图17a和图17b的块110和111中的泵81、83和85和中阀138作为阀，和中阀138作为在图16的压力室72、75和77的阀74、76、84、86、94和96。在系统内的其他阀可以是嵌入的中阀138。类似地，图18a至图18d的卡片14的阀115至119和121可以是嵌入的中阀138。图16、图17a、图17b、图18a至图18d、图19a和图19b的卡片14的流动传感器80、100和102可以是嵌入的流动传感器139。然而，泵和阀可以是另一个类型的小的阀和泵。
中泵137例如可以是双横膈膜泵，它在2001年1月30日授权的美国专利No 6,179,586 B1中原则上描述，在此将其通过参考合并。涉及中泵和阀的信息也可以在1998年11月17日授权的美国专利No 5,836,750中披露，在此将其通过参考合并。美国专利No 6,179,586 B1和No5,836,750也由拥有本发明的实体所拥有。
图20a和图20b揭示了分别处于关闭状态和打开状态的中阀141的示例性例子。在图20a中，可以存在在下部结构145的阀状座144处关闭输出口149的横膈膜142。横膈膜142可以具有涂敷在其上的第一电极146。顶部结构148的内腔151的表面可以具有涂敷在其上的第二电极147。下部结构145可以具有到中阀141的输入口143。横膈膜142可以由在上部结构和下部结构之间保持的横膈膜142的张力而密封输出口149。阀座144上表面可以略微高于固定横膈膜142的下部结构145的外周的表面。在电极146和147之间也可以具有排斥静电力，以将横膈膜142推靠阀状座144。
在图20b中，横膈膜142可以由接附到横膈膜142的电极146和附着到顶部结构148的内表面的电极147之间的静电吸引力从阀状座144提离。通过横膈膜142提离表面或座144，流体153可以从在横膈膜142下方的腔153内的输入口143通过腔且经过阀表面144流入到输出口149内。吸引电极146和147的静电力可以由将电压施加到电极146和147导致。当跨过电极146和147的电压去除时，横膈膜142和顶部结构143的内表面之间的静电吸引消失，横膈膜142可以下落且返回到其靠着表面144的原来位置，这密封了输出口149以停止流体153的流动通过中阀141。
图21示出了位于或嵌入在卡片14内的流体微阀或中阀159，卡片14具有连接到阀的离开卡片的控制器40。阀159可以是位于卡片内的另一个类型的阀。图22示出了具有嵌入或建造在其内的流体泵158的卡片14。泵158可以提供单向或双向流动。泵可以是中泵或其他类型的泵。泵可以用于气体或液体。泵158可以由控制器40开环控制。控制器40可以是处理器和/或控制器。在此说明书中论述的目前的泵和阀可以具有从0.8mm至1.0mm的厚度，该厚度可以降低。然而，泵和阀可以薄至0.2mm。多种技术的应用可以进一步降低厚度。泵和阀可以具有大约10mm的直径。泵和阀无论是否相互连接可以相互堆叠在彼此上。卡片14的厚度范围可以是大约1mm至5mm，即一般地厚度小于6mm，但应小于10mm，尽管可以薄于1mm。卡片14的侧向尺寸可以小于5cm×7cm，但应小于10cm×15cm，或面积小于150cm2。卡片可以为大约典型的信用卡的尺寸。在某些应用中，卡片可以厚于10mm和/或大于10cm×15cm，或面积大于150cm2。较大尺寸的卡片可以包括更复杂的微流体器件。泵和阀可以使用层叠技术包含在卡片14内。可以存在例如泵和阀的嵌入部件，其放入卡片内或作为卡片的层的部分而内置。卡片14也可以具有其他部件，包括流动传感器、压力传感器、通过路径、用于防止液体流动的装置、用于流体和它们的流动的通道和存储器。这些部件可以是微部件，包括中泵和中阀。泵可以是单向或双向的。这些部件的一些可以位于卡片上且一些可以位于离开卡片14。卡片上部件和离开卡片部件的组合可以根据卡片的应用而变化。并非卡片上部件和离开卡片部件的所有组合必需地在本发明的图中示出。卡片14可以在使用后作为一次性或非一次性物品处理。当用于血液分析时，卡片14可能因为卫生原因而被处理。如果卡片用于水、环境、污染物等的分析，则卡片14可以再次使用。
在图22的构造中的流体的流动可以通过记录每流动体积单位的泵158的循环次数来确定。流动量可以通过泵的控制器40来设定。图23示出了卡片14上的液体泵161。泵161可以是单向或双向泵。液体可以通过泵161在经过液体流动传感器163的任一个方向上泵送。传感器163也可以嵌入或建造在卡片14内。流动传感器163可以向控制器40提供反馈信号以指示流动的量和方向。控制器40可以维持泵161的闭环控制以提供卡片14上的特定流动。图24除去示出了可以设计为在卡片14内在一个或两个方向上泵送气体的气体泵外，示出了与图23类似类型的流体回路。泵在此说明书的多种构造中可以是中泵或其他类型的微泵。同样，阀构造可以是中阀或其他类型的微阀。这些泵的一些可以泵送气体和液体。气体流动传感器164可以指示卡片14上的流动方向和流动量。气体流动指示可以发送到控制器40，控制器40又提供输入到泵162以提供希望的流动。
图25示出了另一个泵送构造以提供液体或从卡片14上的存储器165内移除液体。由控制器40开环控制的泵162可以通过缓冲器166(可以类似于压力室)提供气体以向存储器165施加压力。缓冲器166可以平滑掉由气体泵162导致的气体流动的脉动。可以具有可允许气体通过但不允许液体通过的装置或膜157。在一些构造中不需要缓冲器166。气体可以通向液体存储器165且通过在存储器165内的液体上建立的气体压力来将液体从存储器推出。图26示出了不在卡片14上的类似的构造。此构造的某些部分可以在卡片14上或离开卡片14。
除去图27中的构造具有带流动传感器163的闭环控制之外，图27类似于图25。气体泵162可以将气体通过缓冲器166泵送到液体存储器165内。泵162可以是单向的或双向的。到存储器165的气体可以在流体上提供压力以将它从存储器165移动通过液体流动传感器163。装置157可以防止液体流回到缓冲器166内，但将允许气体在任一个方向通过。流动传感器163可以发送信号到控制器40，从而指示了来自存储器的液体流动的量。控制器40可以提供信号到气体泵162，以控制泵送的气体的量，以通过到控制器40和从控制器40的闭环连接来维持合适的气体压力和/或从存储器163的希望的液体流量。图28揭示的构造除去可能完全地或部分地离开卡片14外类似于图27中构造。
图29揭示了可以插入到卡片14内的另一个构造。气体泵162可以将气体泵送通过缓冲器166且在具有阀168的输入处到压力室167。室167也可以具有释放阀类的阀169。阀168和阀169可以由控制器40促动单独地打开和关闭。泵162可以是单向的或双向的。气体可以从室167前进到液体存储器165，在此处存储器内的液体上的气体压力可以促使液体通过液体流动传感器163。流动传感器163可以离开卡片14但仍联接到卡片上的微流体回路。流动传感器163可以发送指示了流动的信号到控制器40。控制器40可以确保泵162泵送了足够的气体。然而，通过流动传感器163的液体流动的量可以由室167内的压力的量控制。如果为增加通过传感器163的流动需要更多的压力，则控制器40可以打开阀168且关闭阀169。如果需要降低压力以降低通过传感器163的液体流动，则控制器40可以关闭阀168且打开阀169。阀168和169可以是嵌入或建造在卡片14内的微阀。闭环控制可以被限制于仅流动传感器和阀的运行。在任一个构造中，泵162可以是中泵或其他微泵。图30示出了卡片14上的另一个构造，它具有与图29的构造的一些类似性；然而，流动传感器163可以在卡片14上。
图31示出了具有压力室176的构造，压力室176与图29和图30的室167不同地控制。气体泵162可以将气体通过缓冲器166泵送经过阀172到压力室171。在压力下的气体可以通向液体存储器165。存储器内的液体上的气体可以促使液体离开存储器通过流动传感器163。指示液体流动的信号可以从传感器163发送到控制器40。控制器40可以确保泵162泵送的足够的气体量。然而，通过流动传感器的液体流动的量可以由室167内的气体上的压力的量来控制。室171内的压力的量可以通过压力传感器173检测，且指示了压力的量的信号可以从传感器173发送到控制器40。如果更多的液体流动须通过流动传感器163，则阀172可以至少部分地打开；如果更少的液体流动须通过流动传感器163，则阀172可以移动到更关闭的位置但不必需地完全关闭。阀172的打开和关闭可以由来自控制器40的信号控制。作为如在图131中的释放阀169的替代，限制器174可以放置在压力室171内，以提供气体从室171一些泄漏或释放。阀172可以是嵌入或建造在卡片14内的中阀。类似地，限制器或孔174可以建造在卡片14内。压力传感器173可以嵌入或建造在卡片14内。图32可以具有与图31类似的构造，除了图32的构造示出为离开卡片。图33也可以具有与图30类似的构造，除了后者的构造示出为离开卡片。任一个构造的某些部分可以在卡片上或离开卡片。
图29至图33的构造可以具有数个可以分开地或组合地实施的闭环控制构造。相互协作的流动传感器和气体泵可以提供足够的闭环控制。压力室及其带有流动传感器的阀可以提供足够的闭环控制。在图31和图32中，带有压力传感器和阀的压力室可以分开地提供足够的闭环控制。
虽然图21至图33中论述的部件的一些除去控制器40外可以居于卡片14上，但部件的一些可以位于离开卡片。进一步地，控制器40可以是嵌入或建造在卡片14内的芯片，但控制器40或其部分可以经常离开卡片。在图27和图29至图31中，气体泵162和/或缓冲器166可以离开卡片14定位。当卡片放置在便于用于卡片14的流体连接和电连接和光学接口的保持器内时，气体泵162和/或缓冲器166可以通过口和管道或其他管路连接到卡片14。如在图21至图25、图27和图29至图31中示出，卡片14可以仅以部分示出。这些卡片可以具有涉及特定应用的另外的部件。
液体流动传感器163可以嵌入或建造在卡片14内或可以从在使用后被处理的卡片移除，且在另一个卡片14上再次使用。液体流动传感器163可以从一个卡片14内的槽或保持器可移除，以在带有类似的槽或保持器的另一个卡片内再次使用。同样适用于气体流动传感器164。多种离开卡片部件可以通过适当的管路连接到卡片14上的部件。
即使图21至图33示出了用于卡片14的一个通道，卡片14也可以具有两个或多个具有类似的或不同的构造的通道。卡片14也可以具有流动通道或与图21至图33的构造相关的类似的机构。即使对于在揭示了各图中示出为离开卡片的部件的一些或全部的图中的构造，流动通道和附加的部件可以在卡片14上。
在本说明书中，内容的一些可以是假设的或预言的属性，但以另一个方式或时态陈述。
虽然本发明已关于至少一个示例性例子描述，但本领域技术人员在阅读本说明书时将显见许多变化和修改。因此，意图为附带的权利要求书考虑到现有技术尽可能广义地解释以包括所有这些变化和修改。

Claims (25)

1.一种流动控制系统，包括：
卡片；
位于卡片内的静电促动阀；和
连接到静电促动阀的控制器。
2.根据权利要求1所述的系统，其中静电促动阀是中阀。
3.一种流动控制系统，包括：
卡片；
位于卡片内的泵；和
连接到泵的控制器。
4.根据权利要求3所述的系统，其中泵是双向泵。
5.根据权利要求3所述的系统，进一步包括连接到泵和控制器的流动传感器。
6.根据权利要求5所述的系统，其中
泵是液体泵；和
流动传感器是液体流动传感器。
7.根据权利要求5所述的系统，其中泵是气体泵。
8.根据权利要求7所述的系统，其中泵是静电促动泵。
9.根据权利要求8所述的系统，进一步包括连接到气体泵的存储器。
10.根据权利要求9所述的系统，进一步包括连接到存储器和控制器的流动传感器。
11.根据权利要求3所述的系统，进一步包括：
连接到泵的缓冲器；和
连接到缓冲器的存储器。
12.根据权利要求11所述的系统，进一步包括连接到存储器的流动传感器。
13.根据权利要求12所述的系统，其中：
泵是气体泵；和
存储器是液体存储器。
14.根据权利要求3所述的系统，进一步包括：
连接到泵的压力室；和
连接到压力室的存储器。
15.根据权利要求14所述的系统，其中压力室包括：
连接到控制器的入口阀；和
释放阀。
16.根据权利要求15所述的系统，其中：
泵是静电促动泵；和
阀是静电促动阀。
17.根据权利要求15所述的系统，进一步包括连接到液体存储器和控制器的液体流动传感器。
18.根据权利要求3所述的系统，进一步包括：
连接到泵和控制器的压力室；和
连接到压力室的液体存储器。
19.根据权利要求18所述的系统，其中卡片的厚度小于10mm且面积小于150cm2。
20.根据权利要求18所述的系统，其中压力室包括：
连接到控制器的入口阀；和
连接到控制器的压力传感器。
21.根据权利要求20所述的系统，进一步包括连接到存储器和控制器的流动传感器。
22.根据权利要求21所述的系统，进一步包括连接在泵和压力室之间的缓冲器。
23.根据权利要求22所述的系统，其中：
泵是气体泵；和
存储器是液体存储器。
24.根据权利要求23所述的系统，其中：
泵是静电促动泵；和
阀是静电促动阀。
25.根据权利要求21所述的系统，其中流动传感器位于离开卡片。
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