CN101336105A - 奥卡西平药物制剂及其制备方法，其中奥卡西平具有宽且多峰的粒度分布 - Google Patents

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Abstract

本发明提供含有奥卡西平和至少一种药用赋形剂的药用组合物，其中组合物中奥卡西平具有宽粒度分布和提高的奥卡西平溶出速率。药用组合物中奥卡西平的宽粒度分布优选为多峰奥卡西平粒度分布。

Description

奥卡西平药物制剂及其制备方法，其中奥卡西平具有宽且多峰的粒度分布
相关申请
本申请要求2006年1月31日提交的美国临时专利申请号(待给)的权益，其内容通过引用结合到本文中。
发明领域
本发明涉及药物制剂。更详细地讲，本发明涉及含奥卡西平的制剂和制备该药物制剂的方法。鉴于奥卡西平和卡马西平之间非常相似，包括它们相似的低溶解度，本发明同样适用于含卡马西平的药物制剂。
发明背景
奥卡西平(10-氧代-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure A20068005201800101
-5-甲酰胺)的通式为：
Figure A20068005201800102
具有有价值的治疗作用且被用作中枢神经系统镇静剂。当前以商品名
Figure A20068005201800103
销售，用于治疗癫痫症。根据
Figure A20068005201800104
的处方信息，奥卡西平的药理作用主要是通过奥卡西平的10-羟基代谢物发挥作用。体外研究显示代谢物阻断电压灵敏的钠通道，从而稳定高度兴奋的神经膜，抑制反复性神经元放电并减少突触冲动传递。认为这些作用在脑中防止癫痫发展是很重要的。美国专利第5,658,900号还描述使用奥卡西平治疗帕金森氏病，其内容通过引用结合到本文中。
奥卡西平是一种抗癫痫药，为白色或淡黄色结晶粉末，几乎不溶于水。需要提高奥卡西平制剂的溶出速率和生物利用度。本领域早已知道通过使用这些药物的小粒子并应用窄粒度分布可提高溶解性差的药物的溶出度和生物利用度，这被认为是常规的制剂实践。与此一致，Schlutermann(美国专利申请2003/0190361)描述含细粒度和窄粒度分布的奥卡西平的制剂。粒子具有约2至12微米的粒度中值和/或在40微米筛上剩下高达5％的最大残留量。Schlutermann也描述含具有相同特性的奥卡西平粒子的薄膜衣片剂。此外，EP0646374描述有两层包衣、颜色稳定的奥卡西平制剂，其中各层包含白色颜料。
研磨药物的常规方法采用空气射流磨。空气射流磨使用压缩空气从大的干燥粒子制备微粉化的粒子。空气射流磨以这种方式设计：粉状粒子从粉碎室退出，在收集容器中收集。在加工过程中和滤袋收集中也产生细粒的浪费。由于研磨是一种耗时的方法，像这样的研磨方法在投资和操作成本上的花费都是昂贵的。此外，这种方法导致药物在研磨期间大量损失。而且，由于伴随着加工会形成活性药用成分(API)粉尘，所以在气流粉碎期间应考虑到安全事项。由于相对大的推荐日剂量1200mg/天，对于含奥卡西平的药用组合物来讲，这些因素变得更成问题。
此外，Sehgal等(WO/2002/094774)描述通过向制剂中加入润湿剂提高奥卡西平溶出速率的方法。向奥卡西平制剂加入该润湿剂提高体外溶出速率。
因此，本发明提供制备具有足够高的溶出速率和好的生物利用度的奥卡西平制剂的方法，这种方法比此前使用的方法制备上更安全和/或更经济。
发明概述
本发明提供一种药用组合物，所述组合物包含a)奥卡西平和b)至少一种药用赋形剂，其中组合物中的奥卡西平具有宽粒度分布。宽粒度分布可由多峰奥卡西平粒度分布组成。
此外，本发明提供一种制备本发明药用组合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)提供具有宽粒度分布的奥卡西平；
b)提供至少一种赋形剂；
c)将奥卡西平与至少一种赋形剂混合。
本发明也提供一种制备包含奥卡西平的粒状组合物的方法，该奥卡西平具有宽粒度分布，该方法包括以下步骤：
a)提供具有宽粒度分布的奥卡西平，任选包含两部分(population)或多部分具有不同粒度分布的奥卡西平；
b)提供至少一种赋形剂；
c)形成至少一种含至少一个所述奥卡西平部分的颗粒；和
d)将成颗粒的奥卡西平与任何仍然未成颗粒的奥卡西平以及一种或多种赋形剂混合，形成最终的粒状掺混物。当由粒状组合物制备片剂时，该方法还包括以下步骤：
e)任选将最终粒状掺混物与一种或多种赋形剂混合，形成压片混合物；
f)将压片混合物或最终粒状掺混物压成片剂；和任选
g)给片剂包衣。
本发明也提供一种药用组合物，该组合物包含a)喷雾粒化的奥卡西平，和b)至少一种药用赋形剂。
在另一方面，本发明提供一种药用组合物，该组合物包含a)具有宽粒度分布的奥卡西平，和b)至少一种药用赋形剂，任选组合物中的奥卡西平具有不同粒度的至少两部分，至少一部分奥卡西平粒子含喷雾粒化的奥卡西平。
此外，本发明提供一种制备含至少两部分不同奥卡西平粒度的粒状组合物的方法，其中至少一部分奥卡西平粒子经喷雾粒化，该方法包括以下步骤：
a)提供包含具有不同粒度分布的两部分或多部分奥卡西平的奥卡西平；
b)将至少一部分奥卡西平粒子与一种或多种赋形剂混合，形成至少一种喷雾颗粒；和
c)将至少一种喷雾粒化的奥卡西平粒度部分与任何剩下的未喷雾粒化的奥卡西平粒度部分混合，一起形成组合物中奥卡西平总量的奥卡西平混合物。
当由粒状组合物制备片剂时，该方法还包括以下步骤d和e的至少一个：
d)将奥卡西平混合物与一种或多种赋形剂混合，形成最终的颗粒；
e)将最终颗粒与一种或多种赋形剂混合，形成压片混合物；然后
f)将压片混合物压成片剂；和任选
g)给片剂包衣。
此外，本发明提供一种制备含至少两部分不同奥卡西平粒度的粒状组合物的方法，其中至少一部分奥卡西平粒子经喷雾粒化，该方法包括以下步骤：
a)提供包含具有不同粒度分布的两部分或多部分奥卡西平的奥卡西平；和
b)将至少一部分奥卡西平粒子喷在一种或多种赋形剂与任何剩下奥卡西平部分的混合物上，形成至少一种喷雾颗粒。当从粒状组合物制备片剂时，该方法还包括以下步骤：
c)任选将最终颗粒与一种或多种赋形剂混合，形成压片混合物；
d)将压片混合物压成片剂；和任选
e)给片剂包衣。
此外，本发明提供一种制备含至少两部分不同奥卡西平粒度的粒状组合物的方法，其中至少两部分奥卡西平粒子经喷雾粒化，该方法包括以下步骤：
a)提供包含具有不同粒度分布的两部分或多部分奥卡西平的奥卡西平；
b)将至少两部分奥卡西平粒子与一种或多种赋形剂分别喷雾，形成至少两种喷雾颗粒；和
c)将至少两种奥卡西平粒度的喷雾粒化奥卡西平部分混合。当从粒状组合物制备片剂时，该方法还包括以下步骤的至少一个：
d)任选将奥卡西平混合物与一种或多种赋形剂混合，形成最终颗粒；
e)将最终颗粒与一种或多种赋形剂混合，形成压片混合物；
f)将压片混合物压成片剂；和任选
g)给片剂包衣。
此外，本发明提供一种制备含奥卡西平的粒状组合物的方法，该奥卡西平具有宽粒度分布，该方法包括以下步骤：
a)提供包含宽粒度分布的奥卡西平；和
b)将奥卡西平粒子与一种或多种赋形剂喷雾，形成喷雾颗粒。当由粒状组合物制备片剂时，该方法还包括以下步骤中至少一个：
c)任选将颗粒与一种或多种赋形剂混合，形成压片混合物；
d)将压片混合物压成片剂；和任选
e)给片剂包衣。
在另一方面，本发明也提供一种药用组合物，该组合物含有具有宽粒度分布的奥卡西平，并具有这样的溶出曲线：
a)在溶出仪中测定35分钟后，不超过约30％总量的奥卡西平从组合物中溶出；
b)在溶出仪中测定50分钟后，约30％至约50％，优选约40％或更多总量的奥卡西平从组合物中溶出；和
c)在模拟胃肠环境的溶出仪系统中测定60分钟后，约30％至约50％总量的奥卡西平从组合物中溶出。
在另一方面，本发明提供一种治疗患有癫痫发作或帕金森氏病或神经病性疼痛的患者的方法，该方法包括以药用组合物给予治疗有效量的奥卡西平，该组合物包含多峰奥卡西平粒度分布。
附图简述
图1：于模拟的胃肠条件下，奥卡西平片剂(按实施例1和2制备)与
Figure A20068005201800151
生物等效制剂相比较的溶出曲线。
图2：于模拟的胃肠条件下，奥卡西平片剂(按实施例3和4制备)与
Figure A20068005201800152
生物等效制剂和非生物等效制剂(按实施例7制备)相比较的溶出曲线。
图3：于模拟的胃肠条件下，奥卡西平片剂(按实施例5和6制备)与生物等效制剂和非生物等效制剂(按实施例7制备)相比较的溶出曲线。
图4：于模拟的胃肠条件下，奥卡西平片剂(按实施例8和9制备)与
Figure A20068005201800154
生物等效制剂相比较的溶出曲线。
图5：于模拟的胃肠条件下，奥卡西平片剂(按实施例10和11制备)与
Figure A20068005201800155
生物等效制剂和非生物等效制剂(按实施例7制备)相比较的溶出曲线。
图6：于模拟的胃肠条件下，奥卡西平片剂(按实施例12和13制备)与
Figure A20068005201800156
生物等效制剂和非生物等效制剂(按实施例7制备)相比较的溶出曲线。
发明详述
本文中使用的“宽粒度分布”指特定的粒度分布，其中d(0.5)值和d(0.95)值的差大于38微米，d(0.5)值为35微米或更小。其中d(0.5)值通过如激光衍射的方法测定，d(0.95)值从不超过95％粒子可通过的筛眼孔径来估计。
由于不是无限筛眼孔径范围的实际原因，奥卡西平宽粒度分布的特征可在于具有12至35的d(0.5)范围，优选13至30，更优选14至25，或0.01μ至2.0μ的d(0.5)范围(更优选0.2至1.9，最优选0.4至1.5)，当使用40μ筛筛选相同部分时，结果筛上有多于5％的残留。当这两种特征方法不是精确一致时，它们广泛定义本发明材料，以便仅符合上述定义之一的材料的少数情况包括在本发明考虑范围中。
术语“多峰粒度分布”和“多峰奥卡西平粒度分布”应理解为奥卡西平具有特定粒度分布，其特征在于奥卡西平的粒度(体积或重量)图显示两个或多个峰粒度。或者该术语理解为经混合至少两部分奥卡西平制备的奥卡西平特征在于不同的粒度分布。本发明中所述粒度分布可由多种常规分析方法测定，如激光散射法、激光衍射法、沉淀法、脉冲法、电区域检测法(electrical zone sensing)、筛析法和光学显微镜检查法(通常结合图像分析)。通过至少两部分奥卡西平的混合物制备的多峰粒度分布的粒度分布评估，可通过制备适当比例的多个奥卡西平粒度部分的混合物进行，且可通过激光衍射法分析它们的粒度分布。评估多峰粒度分布(PSD)的另一个选项为数学计算d(0.1)、d(0.5)和d(0.9)，通过计算各奥卡西平部分的PSD加权平均数(平均)进行。
此外，本文使用的术语“未碾磨粒子”指奥卡西平(活性药用成分，API)合成获得的粒子，它们没有暴露于研磨或仅暴露于最少的研磨。本文使用的术语“大药物粒子”指未碾磨的药物粒子部分，粒子部分的粒度中值为至少约13微米，当用40μm筛筛选相同部分时，结果在筛上有大于5％的残留。相反，本文使用的术语“小药物粒子”一般指尺寸小于6微米的药物粒子部分，优选小于3微米，更优选小于2微米，当用40μm筛筛选相同部分时，结果在筛上有小于5％的残留。并且，本文使用的术语“喷雾粒化的奥卡西平”指通过将奥卡西平分散体喷在粉末载体上而粒化的奥卡西平粒子的粒化部分。
在配制医疗用奥卡西平剂型中，使药用组合物的溶解性差的活性药用成分奥卡西平达到适当的溶出速率是重要的方面。根据本发明，含宽粒度分布的奥卡西平的制剂可实现溶出速率类似于
Figure A20068005201800171
生物等效制剂。因此本发明提供一种含奥卡西平的药用组合物，其中通过使用含有具有宽粒度分布的奥卡西平的制剂可实现这些目的：在研磨加工期间使用较少粉尘形成的安全方法提供理想的溶出速率和生物利用度，和/或减少碾磨的花费和降低活性药用成分的损失。本发明的一个实施方案提供一种药用组合物，该组合物含a)奥卡西平和b)至少一种药用赋形剂，其中组合物中的奥卡西平具有宽粒度分布。宽粒度分布任选为多峰奥卡西平的粒度分布。
本发明奥卡西平药用组合物的特征在于其宽粒度分布。粒度分布可通过多种常规的分析方法测定，如激光散射法、激光衍射法、沉淀法、脉冲法、电区域检测法、筛析法和光学显微镜检查法(通常结合图像分析)。
药用组合物中的多峰奥卡西平粒度分布优选包含至少两部分粒子。这些粒子部分的粒度中值各自不同，且具有不同的粒度分布。
此外，本发明药用组合物优选包含从活性药用成分(API)合成所得的未碾磨奥卡西平粒子。例如，未碾磨奥卡西平粒子的特征可在于d(0.1)、d(0.5)和d(0.9)分别为约21、71和248微米。多峰奥卡西平药用组合物更优选包含至少一部分未碾磨奥卡西平粒子。
在本发明的优选实施方案中，药用组合物包含两部分或多部分奥卡西平粒子，其中至少一部分为大奥卡西平粒子部分。大奥卡西平粒子部分的特征在于该部分选自：至少13微米粒度中值的奥卡西平粒子部分、未碾磨粒子部分、不能通过40微米筛的粒子以及它们的混合物。大奥卡西平粒子部分的特征优选在于该部分具有至少约13微米的奥卡西平粒度中值，大奥卡西平粒子部分包含超过约5％的不能通过40微米筛的粒子。
本发明实施方案包括含大奥卡西平粒子的本发明药用组合物，以药用组合物中的奥卡西平总量计，大奥卡西平粒子的量为约6％至约49％重量。此外，在该实施方案中，本发明药用组合物包含至少一部分小奥卡西平粒子，其中奥卡西平的粒度中值小于约6微米，优选小于约3微米，最优选小于2微米。以药用组合物中的奥卡西平总量计，这种药用组合物优选包含约94％至约60％重量含量的小奥卡西平粒子。优选将多峰药用组合物中小奥卡西平粒子的含量调节至大奥卡西平粒子的含量。因此，按照一个优选的实施方案，以药用组合物中的奥卡西平总量计，药用组合物包含约6％至约40％重量含量的大奥卡西平粒子和约94％至约60％重量含量的小奥卡西平粒子。更优选药用组合物包含约10％至约35％重量含量的大奥卡西平粒子，和以奥卡西平大粒子的总量计，约90％至约65％重量含量的小奥卡西平粒子。
以药用组合物中的奥卡西平总量计，本发明药用组合物的另一个实施方案包含约95％至约51％重量含量的大奥卡西平粒子。此外，本发明的该药用组合物实施方案包含至少一部分小奥卡西平粒子，其中奥卡西平的粒度小于约6微米，优选小于约3微米，最优选小于2微米。而且，这些药用组合物包含约5％至约49％重量含量的小奥卡西平粒子。优选将药用组合物中小奥卡西平粒子的含量调节至大奥卡西平粒子的含量。因此，根据一个优选的实施方案，以药用组合物中奥卡西平的总量计，药用组合物包含约90％至约60％重量含量的大奥卡西平粒子和约10％至约40％重量含量的小奥卡西平粒子。更优选药用组合物包含约85％至约65％重量含量的大奥卡西平粒子，和以奥卡西平大粒子的总量计，约15％至约35％重量含量的小奥卡西平粒子。
在本发明的另一个实施方案中，奥卡西平的粒度中值不大于2微米，在40微米筛上有超过5％的最小残留量。或者，在本发明的另一个实施方案中，奥卡西平的粒度中值为2至12微米，在40微米筛上有超过5％的最小残留量。然而，在本发明的另一个实施方案中，奥卡西平的粒度中值不小于13微米，在40微米筛上有超过5％的最小残留量。
本发明的另一个实施方案提供包含a)奥卡西平和b)至少一种药用赋形剂的药用组合物，其中组合物中奥卡西平粒度分布的特征在于奥卡西平的d(0.5)范围为13至40微米，在40微米筛上有超过5％的残留量。奥卡西平可来自一个粒子部分。
在本发明中，含宽粒度分布的奥卡西平药用组合物还可包含赋形剂，如片剂和胶囊剂填充剂和稀释剂(如微晶纤维素、乳糖、淀粉和磷酸钙)、崩解剂(如淀粉、交联羧甲基纤维素钠和淀粉羟乙酸钠)、粘合剂(如淀粉、羟丙基甲基纤维素和聚维酮)、助流剂(如胶体二氧化硅)、润滑剂(如硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁和硬脂酰富马酸钠)和表面活性剂以及润湿剂(如十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯和泊洛沙姆)。
更详细地讲，用于本发明药用组合物的合适的稀释剂和填充剂包括微晶纤维素
Figure A20068005201800191
微粉纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露糖醇、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。
此外，用于本发明药用组合物的合适的表面活性剂包括泊洛沙姆、聚乙二醇、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸钠、聚乙氧基化蓖麻油和羟基化蓖麻油。
压缩成剂型如片剂的固体药用组合物可包括赋形剂，它的功能包括在压缩之后帮助活性成分和其他赋形剂粘合在一起。固体药用组合物用的粘合剂包括阿拉伯胶、藻酸、卡波姆(如卡伯波(carbopol))、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜儿胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素
Figure A20068005201800192
羟丙基甲基纤维素
Figure A20068005201800193
液体葡萄糖、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(如聚维酮PVP K-30、
Figure A20068005201800194
)、预胶化淀粉、藻酸钠和淀粉。
压缩的固体药用组合物也可包括向组合物中加入崩解剂。崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠(如Ac
Figure A20068005201800201
)、交联聚维酮(如
Figure A20068005201800202
)、微晶纤维素、波拉克林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠(如
Figure A20068005201800203
)和淀粉。
可加入助流剂以改善未压缩固体组合物的流动性并改善给药的准确性。可用作助流剂的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素和滑石粉。
可向组合物中加入润滑剂以减少产物与如冲模的粘附和/或使产物容易从如冲模释放。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。
可掺入制剂的其他赋形剂包括防腐剂、抗氧化剂或药物工业中常用的任何其他赋形剂。
本发明固体组合物包括粉末、颗粒、聚集体和压缩的组合物。剂量包括适用于经口、口颊和直肠给药的剂量。尽管在任何给定情况下最适合的给药方式将取决于所治疗病症的性质和严重程度，但本发明最优选的途径为经口。剂量可以单位剂型的形式方便地提供，可用制药工艺中熟知的任何方法制备。
本发明也公开具有宽粒度分布的奥卡西平药用组合物的制备方法，如其中的一种方法包括将大奥卡西平粒子与小奥卡西平粒子混合的第一步。该混合步骤可以在制粒之前或制粒期间进行。或者，将至少部分大尺寸的奥卡西平粒子如至少一部分大奥卡西平粒子，和至少部分小尺寸的奥卡西平粒子如至少一部分小奥卡西平粒子分别制粒，并将成形的颗粒混合。然后可将混合物与另外的赋形剂混合并压成片剂。
根据优选的实施方案，该方法涉及将奥卡西平总量的一部分粉碎和任选解聚(deagglomerating)以形成小药物粒子。优选剩余量的奥卡西平不粉碎并因此用于形成大药物粒子部分。或者，该剩余量的奥卡西平仅稍微粉碎形成本发明多峰药用组合物的大药物粒子。可使用各种已知的方法将奥卡西平粒子粉碎和解聚。例如，可使用空气射流磨、冲击式粉碎机、球磨机、振动磨、乳钵研磨机或销棒粉碎机粉碎未碾磨的奥卡西平。奥卡西平优选在液体分散体中经匀化器粉碎，如转子-定子式匀化器或高压匀化器如微型流化床
Figure A20068005201800211
它能够高收率地制备碎的奥卡西平。优选奥卡西平的此类粒度减小在亲水性聚合物或稳定剂的存在下，通过湿法粉碎进行。优选的亲水性聚合物或稳定剂为羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素，HPMC)如
Figure A20068005201800212
本发明方法优选制备压缩的固体剂型。有三种制备这些剂型的已知方法：(i)直接压缩、(ii)干法制粒和(iii)湿法制粒。有两种湿法制粒的已知方法。可使用混合器制备湿粒，随后干燥湿粒以获得干燥的均质颗粒。在另一种方法中，喷雾粒化制备湿粒。在喷雾粒化法的硫化床中，将液体喷至流体化粒子上，从而在流化床中形成粒子和颗粒。因此，在该方法中，材料在流化床干燥器中流体化，随后经喷嘴喷溶液。
本发明药用组合物可制备成任何剂型，如在片剂形式中为压缩颗粒。并且，在预先压缩步骤中经本发明方法获得的未压缩颗粒和粉末混合物，可以胶囊或小袋剂的剂型简单提供。因此，本发明药用组合物的剂型包括固体剂型如片剂、散剂、胶囊剂、小袋剂、锭剂和糖锭剂。本发明剂型也可为在硬壳或软壳中含组合物，优选本发明粉状或粒状固体组合物的胶囊剂。壳可由明胶制成，任选含有增塑剂如甘油和山梨醇、以及不透明剂或着色剂。
含宽粒度分布奥卡西平的药用组合物的制备优选包括将来自小药物粒子或来自大药物粒子的至少一部分奥卡西平粒子进行喷雾粒化。在制备方法的另一个优选实施方案中，该方法包括将小和大药物粒子部分一起喷雾粒化。在该后一个实施方案中，通过使用含喷雾粒化的奥卡西平的药用组合物，可达到在减少研磨花费、较高安全性和较少活性药用成分损失的同时获得适当的溶出速率和生物利用度。在各种出版物中如Glatt网站上——喷雾粒化设备的制造商，描述了喷雾粒化的颗粒。喷雾粒化的奥卡西平优选为奥卡西平粒子分散体在空气流体化赋形剂粒子上喷雾的产物。
在一个实施方案中，喷雾的奥卡西平分散体包含相对大的奥卡西平粒子。这些相对大粒子包含合成获得且没有被粉碎的奥卡西平粒子，例如特征在于d(0.1)、d(0.5)和d(0.9)分别为约21、71和248微米的粒子，或者那些仅经历最小限度碾磨的粒子。喷雾粒化中使用的相对大粒子也可描述为具有大于13微米粒度中值的粒子，或不通过40微米筛的奥卡西平粒子。喷雾粒化奥卡西平的药用组合物任选也包含喷雾粒化的小尺寸奥卡西平粒子。喷雾粒化中使用的奥卡西平分散体，任选具有类似于多峰奥卡西平药用组合物中的奥卡西平的多峰奥卡西平粒度分布。
在另一个实施方案中，喷雾的奥卡西平分散体包含相对小的奥卡西平粒子。这些相对小粒子包含按以下研磨方法得到的奥卡西平粒子。喷雾粒化中用到的相对小粒子也可描述为具有小于6微米粒度中值的粒子，优选小于3微米。喷雾粒化奥卡西平的药用组合物任选也包含喷雾粒化的较大尺寸奥卡西平粒子。喷雾粒化中用到的奥卡西平分散体，任选具有类似于多峰奥卡西平药用组合物中的奥卡西平的多峰奥卡西平粒度分布。
喷雾粒化奥卡西平的药用组合物包含至少一种赋形剂，该赋形剂选自例如片剂和胶囊剂填充剂和稀释剂(如微晶纤维素、乳糖、淀粉和磷酸钙)、崩解剂(如淀粉、交联羧甲基纤维素钠和淀粉羟乙酸钠)、粘合剂(如淀粉、羟丙基甲基纤维素和聚维酮)、助流剂(如胶体二氧化硅)、润滑剂(如硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁和硬脂酰富马酸钠)和表面活性剂以及润湿剂(如十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯和泊洛沙姆)。在优选的实施方案中，奥卡西平的喷雾分散体包含粘合剂如羟丙甲纤维素。
本发明也公开一种制备喷雾粒化奥卡西平的药用组合物的方法。该方法涉及将至少一种赋形剂与奥卡西平分散体一起喷雾。首先，制备奥卡西平分散体，并将该奥卡西平分散体喷至流体化赋形剂粒子上，然后干燥，优选在流体化/悬浮气体(一般为空气)中迅速干燥。喷雾方法优选通过流化床技术设备进行，在设备中粒子悬浮在配有上升气流的垂直柱中。当粒子被流体化时，将奥卡西平的包衣分散体喷至柱中。可通过以下三种方法的任何一种完成该喷雾过程：顶喷、底喷和“切向”喷或喷粉。奥卡西平分散体的喷雾优选经顶喷法完成。
此外，本发明优选的喷雾粒化法与常规使用的喷雾粒化法有些不同。在常规使用的方法中，制粒溶液被喷至活性和非活性材料的混合物上，混合物在空气中悬浮或流体化。在本发明优选的喷雾粒化方法中，活性材料分散体被喷至悬浮在空气中的赋形剂上或被喷至活性和非活性材料的混合物上。
尤其是，当在上述喷雾粒化法中制备两种分开的颗粒时，一种包含小奥卡西平粒子，另一种包含大奥卡西平粒子，实现了本发明的另一个优势。通常在开发期间调整和微调最终药用组合物的溶出特性是重要的。一旦测定了各颗粒的溶出速率，对于最终药用组合物溶出速率的这种微调就变得极其简单。只要将两种或多种颗粒以适当比例混合就可达到所需最终溶出速率。当需要较高溶出速率时，颗粒混合物就按比例地包含较高量的较快溶出颗粒。反之同样简单。
本发明药用组合物提供类似于含碾磨的奥卡西平粒子的药用组合物的奥卡西平溶出速率。这与具有宽粒度分布的奥卡西平粒子预期的溶出速率相反，因为本发明药用组合物包含大/未碾磨奥卡西平粒子。此外，奥卡西平从本发明药用组合物的溶出速率足够奥卡西平在微酸性和中性pH区域中的胃肠吸收。奥卡西平以合适的速度从本发明药用组合物中溶出。优选在模拟的胃肠环境中于60分钟内，药用组合物中至少30％奥卡西平从组合物中溶出。更优选在该环境中于50分钟内，药用组合物中至少30％或更多、优选约40％或更多奥卡西平从组合物中溶出；最优选在该环境中于35分钟内，至少20％奥卡西平从药用组合物中溶出。在模拟的胃肠环境中奥卡西平从本发明药用组合物的优选溶出速率也可描述如下：a)在溶出仪中测定35分钟后不超过约30％总量的奥卡西平从组合物中溶出；b)在溶出仪中测定50分钟后约30％，或优选约40％或更多至约50％总量的奥卡西平从组合物中溶出；和c)在溶出仪中测定60分钟后约30％至约50％总量的奥卡西平从组合物中溶出。
奥卡西平用于治疗癫痫发作患者的癫痫。本发明药用组合物提供用于给予需要该治疗的患者奥卡西平的有效释药系统。治疗癫痫患者可包括用本发明药用组合物给予有效量的奥卡西平。药用组合物优选包含宽粒度分布的奥卡西平，更优选宽奥卡西平粒度分布为多峰奥卡西平粒度分布。另外，已显示奥卡西平有效治疗帕金森氏病。因此，本发明药用组合物也提供用于给予帕金森氏病和神经病性疼痛患者奥卡西平的有效释药系统。
为了进一步举例说明本发明提供以下实施例。这些实施例不应以任何方式视为限制本发明。
实施例
制备包含具有宽粒度分布的奥卡西平和至少一种药用赋形剂的制剂。以下的一些实施例显示多峰片剂的制备。为了评估多峰制剂的中值奥卡西平粒度分布，进行了两种任选策略：1)制备多峰奥卡西平混合物，并用激光衍射法(S型马尔文激光衍射粒度仪(MalvernMastersizer))分析其粒度分布；或2)通过计算大和小奥卡西平的PSD加权平均数来数学计算d(0.1)、d(0.5)和d(0.9)。例如下表分别描述多峰混合物PSD的数学计算，多峰混合物包含35∶65比例的小和大奥卡西平粒子。
表1：计算含小粒子和大粒子的粒度分布
  尺寸(微米)   以下的体积％   35％   尺寸(微米)   以下的体积％ 65％   粒度(微米)   以下的体积％
  0.2   7.0   2.5   0.2   0.1   0.0   0.2   2.5
  0.5   40.0   14.0   0.5   1.0   0.7   0.5   14.7
  2.0   71.7   25.1   2.0   4.1   2.7   2.0   27.8
  4.2   83.1   29.1   4.2   8.7   5.6   4.2   34.7
  4.9   85.2   29.8   4.9   10.3   6.7   4.9   36.5
  12.2   95.4   33.4   12.2   25.1   16.3   12.2   49.7
  14.2   96.5   33.8   14.2   28.8   18.7   14.2   52.5
  26.2   99.5   34.8   26.2   48.9   31.8   26.2   66.6
  30.5   99.8   34.9   30.5   55.3   35.9   30.5   70.9
  48.3   100.0   35.0   48.3   75.7   49.2   48.3   84.2
  190.8   100.0   35.0   190.8   99.8   64.8   190.8   99.8
  222.3   100.0   35.0   222.3   100.0   65.0   222.3   100.0
计算步骤：
1.数据：小和大奥卡西平的以下的体积％。
2.各以下的体积％乘以分数％(在该实施例中为35％或65％)
3.35％产物+65％产物的总数
实施例1：制备10∶90比例的多峰奥卡西平制剂
在第一步1中，从大奥卡西平制备起始的分散体制剂。将大奥卡西平原料(RM)[d(0.9)＝248.5]1200g分散在240g羟丙甲纤维素(Pharmacoat 603)的4800g纯化水溶液中。向水中加入Pharmacoat并混合，直至得到澄清混合物。随后，将大奥卡西平加入至Pharmacoat水混合物中，并用转子-定子混合器(Brogtec)分散约30min。通过激光衍射法(S型马尔文激光衍射粒度仪(Malvern Mastersizer))测定大奥卡西平的粒度分布，结果如下：
  奥卡西平   d(0.1)   d(0.5)   d(0.9)
  大奥卡西平   25.1   86.1   308.1
在第二步2中，通过高压匀化法(MFIC微流体化仪M-110F)减小大奥卡西平的粒度。在亲水性聚合物或稳定剂如羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素如
Figure A20068005201800251
)的存在下，通过湿磨法完成该粒度的减小。通过激光衍射法(S型马尔文激光衍射粒度仪(Malvern Mastersizer))测定最终奥卡西平分散体(小奥卡西平)的粒度分布，结果如下：
  奥卡西平   d(0.1)   d(0.5)   d(0.9)
  小奥卡西平   0.3   0.6   2.2
在第三步3中，小奥卡西平最终分散体在流化床顶喷制粒法中用作喷雾粒化的分散体。颗粒制剂包含以下物质：
  批#1   量/剂量
  奥卡西平[作为喷雾的分散体(来自步骤2)]   600mg
  Pharmacoat[作为喷雾的分散体(来自步骤2)]   120mg
  微晶纤维素PH 101   200mg
  乳糖一水合物100目   140mg
  淀粉1500NF   90mg
  淀粉羟乙酸钠   50mg
在第四步4中，在高剪切混合器中制备大奥卡西平颗粒。大奥卡西平颗粒的制剂如下：
Figure A20068005201800261
通过激光衍射法(S型马尔文激光衍射粒度仪(MalvernMastersizer))测定制粒用大奥卡西平RM的粒度分布，结果如下：
 奥卡西平   d(0.1)   d(0.5)   d(0.9)
 大奥卡西平(2)   20.9   71.5   248.5
最后第5步5涉及颗粒混合物和片剂的制备。分别将步骤3的喷雾的颗粒与步骤4的颗粒按9∶1比例混合在一起。在制备600mg剂量时，制备两种颗粒的混合物，其中喷雾的颗粒包含540mg活性材料，步骤4的颗粒包含60mg活性材料。因此，包括作为另外赋形剂的润滑剂的最终制剂如下：
  实施例1的制剂(批#3)   量/剂量
  大奥卡西平颗粒(批#2)   79mg
  小奥卡西平颗粒(批#1)   1086mg(效力校准之后)
  硬脂酸镁   15mg
  总重量   1180mg
随后将颗粒混合物压成片剂，并进行溶出度试验。观测到的溶出速率类似于生物等效制剂的溶出速率，如图1中所示。
该实施例中使用的奥卡西平的粒度估测为：d(0.5)为0.6微米，40微米筛上截留约6％的该材料。下面举例说明如何测定这些估值。为了评估10/90比例的多峰奥卡西平制剂的粒度中值，将两种分散体混合。该混合物包含90％的特征为0.7微米d(0.5)的小粒子和10％的特征为68微米d(0.5)的大粒子尺寸。经马尔文激光衍射粒度仪测得混合物的粒度中值为0.7微米。为了评估40微米筛上截留奥卡西平的量，用Alpine筛析大奥卡西平。筛析结果证明约60％的奥卡西平截留在40微米筛上。因此，假定在“小”奥卡西平粒子过筛后没有粉末截留在40微米筛孔上，则40微米筛上会截留至少6％的90/10混合物。
实施例2：制备1∶5比例的多峰奥卡西平制剂
最初的四个步骤同实施例1。在制备颗粒混合物和片剂的最后步骤5中，将喷雾的颗粒与步骤4的颗粒按16.6∶83.3比例分别混合在一起。在制备600mg剂量时，制备该两种颗粒的混合物，其中喷雾的颗粒包含500mg活性材料，混合的颗粒包含100mg活性材料。因此，包括作为另外赋形剂的润滑剂的最终制剂如下：
  实施例2的制剂(批#4)   量/剂量
  大奥卡西平颗粒(批#2)   132mg
  小奥卡西平颗粒(批#1)   1005mg
  硬脂酸镁   15mg
  总重量   1152mg
随后将颗粒混合物压成片剂并进行溶出度试验。观测到的溶出速率类似于
Figure A20068005201800281
生物等效制剂的溶出速率，如图1中所示。该实施例中使用的奥卡西平的粒度估测为：d(0.5)为0.7微米，40微米筛上截留约10％的该材料。下面举例说明如何测定这些估值。为了评估1∶5比例的多峰奥卡西平制剂的粒度中值，将两种分散体按接近比例混合。该混合物包含80％的特征在于0.7微米d(0.5)的小粒子和20％的特征在于68微米d(0.5)的大粒子尺寸。经马尔文激光衍射粒度仪测得混合物的粒度中值为0.8微米。因此，1∶5比例的粒度中值甚至小于0.8微米。为了评估40微米筛上截留奥卡西平的量，用Alpine分析大奥卡西平。筛析结果证明约60％的奥卡西平截留在筛上。因此，假定在小奥卡西平粒子过筛后没有粉末截留在40微米筛上，则40微米筛上会截留约10％的1∶5混合物。
实施例3：使用喷雾的颗粒和混合的颗粒的组合，制备55∶45比 例的多峰奥卡西平制剂
最初的三个步骤同实施例1。在步骤4中经湿法制粒制备奥卡西平颗粒[d(0.5)＝30.5]。大奥卡西平颗粒的制剂如下：
Figure A20068005201800282
Figure A20068005201800291
通过激光衍射法(S型马尔文激光衍射粒度仪(MalvernMastersizer))测定制粒使用的大奥卡西平RM的粒度分布，结果如下：
  奥卡西平   d(0.1)   d(0.5)   d(0.9)
  大奥卡西平   4.0   30.5   62.5
最后第5步5涉及颗粒混合物和片剂的制备。将步骤3的喷雾的颗粒与步骤4的混合的颗粒按45∶55比例分别混合在一起。在制备600mg剂量时，制备该两种颗粒的混合物，其中喷雾的颗粒包含270mg活性材料，步骤4的混合颗粒包含330mg活性材料。因此，包括作为另外赋形剂的润滑剂的最终制剂如下：
  实施例3的制剂(批#6)   量/剂量
  大奥卡西平颗粒(批#5)   440mg
  小奥卡西平颗粒(批#1)   543mg(效力校准后)
  硬脂酸镁   10mg
  总重量   993mg
随后将颗粒混合物压成片剂并进行溶出度试验。观测到的溶出速率类似于
Figure A20068005201800292
生物等效制剂的溶出速率，如图2中所示。
实施例4：使用喷雾的颗粒和混合颗粒的组合制备65∶35比例的 多峰奥卡西平制剂
最初的四个步骤同实施例3。在制备颗粒混合物和片剂的最后步骤5中，将喷雾的颗粒与混合颗粒按35∶65比例分别混合在一起。在制备600mg剂量时，制备该两种颗粒的混合物，其中喷雾的颗粒(小)包含210mg活性材料，步骤4的混合颗粒(大)包含390mg活性材料。因此，包括作为另外赋形剂的润滑剂的最终制剂如下：
  实施例4的制剂(批#7)   量/剂量
  大奥卡西平颗粒(批#5)   520mg
  小奥卡西平颗粒(批#1)   422mg*(效力校准后)
  硬脂酸镁   10mg
  总重量   952mg
*测定奥卡西平的效力，以包含210mg奥卡西平
随后将颗粒混合物压成片剂并进行溶出度试验。观测到的溶出速率类似于
Figure A20068005201800301
生物等效制剂的溶出速率，如图2中所示。
为了评估65∶35混合物的粒度中值，进行数学计算，其中混合物含65％d(0.5)＝27.6微米的部分和35％d(0.5)＝0.8的部分。计算结果显示该混合物的粒度中值为约13微米。
实施例5：使用两种喷雾颗粒的组合制备65∶35比例的多峰奥卡 西平制剂
最初的三个步骤同实施例1。在步骤4中制备喷雾粒化用的分散体。将60g大奥卡西平原料(RM)[d(0.9)＝248.5]分散在12g羟丙甲纤维素(Pharmacoat 603)的240g纯化水溶液中。向水中加入Pharmacoat直至得到澄清混合物。随后，将大奥卡西平加入至Pharmacoat水混合物中，并用转子-定子混合器(Brogtec)分散约30min，以形成大奥卡西平分散体。通过激光衍射法(S型马尔文激光衍射粒度仪(MalvernMastersizer))测定转子-定子法混合之后大奥卡西平的粒度分布，结果如下：
  奥卡西平   d(0.1)   d(0.5)   d(0.9)
  大奥卡西平   3.3   27.6   90.4
在步骤5中，大奥卡西平分散体在流化床顶喷制粒法中用作喷雾粒化分散体。该颗粒制剂包含以下物质：
  批#8   量/剂量
  奥卡西平[作为喷雾的分散体(来自步骤4)]   600mg
  Pharmacoat[作为喷雾的分散体(来自步骤4)]   120mg
  微晶纤维素PH 101   250mg
  乳糖一水合物，100目   100mg
  淀粉1500NF   100mg
  淀粉羟乙酸钠   75mg
最后的第六步6涉及颗粒混合物和片剂的制备。将步骤3的喷雾的颗粒与步骤5的喷雾的颗粒按35∶65比例分别混合在一起。在制备600mg剂量中，制备该两种颗粒的混合物，其中喷雾的颗粒包含210mg活性材料，步骤5的喷雾的颗粒包含390mg活性材料。因此，包括作为另外赋形剂的润滑剂的最终制剂如下：
  实施例5的制剂(批#9)   量/剂量
  大奥卡西平颗粒(批#8)   836mg
  小奥卡西平颗粒(批#1)   422mg
  硬脂酸镁   10mg
  总重量   1268mg
随后将颗粒混合物压成片剂并进行溶出度试验。观测到的溶出速率类似于
Figure A20068005201800311
生物等效制剂的溶出速率，如图3中所示。
为了评估65∶35混合物的粒度中值，进行数学计算。计算结果显示混合物的粒度中值为约13微米。
实施例6：使用两种喷雾颗粒的组合制备55∶45比例的多峰奥卡 西平制剂
最初的五个步骤同实施例5。在制备颗粒混合物和片剂的最后步骤6中，分别将步骤3的喷雾的颗粒与步骤5的喷雾的颗粒按45∶55比例混合在一起。在制备600mg剂量时制备该两种颗粒的混合物，其中步骤3的喷雾的颗粒包含270mg活性材料，步骤5的喷雾的颗粒包含330mg活性材料。因此，包括作为另外赋形剂的润滑剂的最终制剂如下：
  实施例6的制剂(批#10)   量/剂量
  大奥卡西平颗粒(批#8)   707mg
  小奥卡西平颗粒(批#1)   543mg
  硬脂酸镁   10mg
  总重量   1260mg
随后将颗粒混合物压成片剂并进行溶出度试验。观测到的溶出速率类似于生物等效制剂的溶出速率，如图3中所示。
实施例7：制备相对缓慢溶出的药用组合物
用特征为43微米d(0.5)的奥卡西平制备相对缓慢溶出的药用组合物的非生物等效制剂。使用高剪切混合器制备奥卡西平颗粒并用流化床干燥机干燥。包括作为另外赋形剂的润滑剂的最终制剂如下：
Figure A20068005201800322
将最终掺混物压缩成片剂并给片剂包衣。
实施例8：制备喷雾粒化的奥卡西平制剂
在第一步中，从大奥卡西平制备起始的分散体制剂。将60g大奥卡西平原料(RM)[d(0.9)＝248.5]分散在12g羟丙甲纤维素(Pharmacoat603)的240g纯化水溶液中。向水中加入Pharmacoat并混合，直至得到澄清混合物。随后，将大奥卡西平加入至Pharmacoat水混合物中并用转子-定子混合器(Brogtec)以9000rpm分散30min。通过激光衍射法(S型马尔文激光衍射粒度仪(Malvern Mastersizer))测定转子-定子法混合之后奥卡西平的粒度分布，结果如下：
  d(0.1)   d(0.5)   d(0.9)
  大奥卡西平   5微米   27微米   76微米
在第二步中，大奥卡西平分散体在流化床顶喷制粒法中用作喷雾粒化分散体。颗粒制剂包含以下物质：
  实施例8的制剂(批#12)   量/剂量
  奥卡西平[作为喷雾的分散体(来自步骤1)]   600mg
  Pharmacoat[作为喷雾的分散体(来自步骤1)]   120mg
  微晶纤维素PH 101   250mg
  乳糖一水合物100目   250mg
  淀粉1500NF   100mg
  淀粉羟乙酸钠   75mg
在第三步中，随后将颗粒混合物压成片剂并进行溶出度试验。测得的溶出速率几乎类似于
Figure A20068005201800341
生物等效制剂的溶出速率，如图4中所示。
该实施例中使用的奥卡西平的粒度估测为：d(0.5)为27微米，40微米筛上截留不少于约29％的该材料。下面举例说明如何达到这些估值。为了评估40微米筛上截留奥卡西平的量，通过湿法筛分用的“Fritsch”振动筛分机进行大奥卡西平的筛析。用特征为16微米d(0.5)的大奥卡西平进行试验。筛析结果显示40微米筛上会截留约29％的奥卡西平。因此，显然实施例8和9所用大奥卡西平的筛分试验的结果为不少于29％的会截留在40微米筛上。
实施例9：制备有颗粒外赋形剂的喷雾粒化的奥卡西平制剂
最初的两个步骤同实施例8。在步骤3中，将奥卡西平喷雾的颗粒与如下的颗粒外赋形剂混合在一起：
  实施例9的制剂(批#13)   量/剂量
  来自步骤2的奥卡西平喷雾的颗粒[包含600mg奥卡西平(效力调整后)]   1659mg
  喷雾干燥的乳糖   60mg
  淀粉1500   25mg
  交联聚维酮   100mg
  硬脂酸镁   10mg
在第四步中，随后将颗粒混合物压成片剂并进行溶出度试验。观测到的溶出速率类似于
Figure A20068005201800342
生物等效制剂的溶出速率，如图4所示。
实施例10：制备喷雾粒化的奥卡西平制剂
在第一步1中，从大奥卡西平制备起始的分散体制剂。将30g大奥卡西平原料(RM)[d(0.9)＝248.5]分散在6g羟丙甲纤维素(Pharmacoat603)的120g纯化水溶液中。向水中加入Pharmacoat并混合，直至得到澄清混合物。随后，将大奥卡西平加入至Pharmacoat水混合物中，并用转子-定子混合器(Brogtec)以9000rpm分散30min。通过激光衍射法(S型马尔文激光衍射粒度仪(Malvern Mastersizer))测定转子-定子法混合之后大奥卡西平的粒度分布，结果如下：
  d(0.1)   d(0.5)   d(0.9)
  大奥卡西平   2微米   14微米   59微米
在第二步中，大奥卡西平分散体在流化床顶喷制粒法中用作喷雾粒化分散体。颗粒制剂包含以下物质：
  实施例10的制剂(批#14)   量/剂量
  奥卡西平[作为喷雾的分散体(来自步骤1)]   600mg
  Pharmacoat[作为喷雾的分散体(来自步骤1)]   120mg
  微晶纤维素PH 101   110mg
  乳糖一水合物100目   100mg
  淀粉1500NF   40mg
  淀粉羟乙酸钠   50mg
在第三步中，随后将颗粒混合物压成片剂并进行溶出度试验。观测到的溶出速率类似于
Figure A20068005201800351
生物等效制剂的溶出速率，如图5中所示。
实施例11：制备有颗粒外赋形剂的喷雾粒化的奥卡西平制剂
最初的两个步骤同实施例10。在步骤3中，将奥卡西平喷雾的颗粒与如下颗粒外赋形剂混合在一起：
  实施例11的制剂(批#15)   量/剂量
  来自步骤2的奥卡西平喷雾的颗粒[包含600mg奥卡西平(效力调整后)]   980mg
  喷雾干燥的乳糖   120mg
  淀粉1500   50mg
  硬脂酸镁   10mg
在第四步中，随后将颗粒混合物压成片剂并进行溶出度试验。观测到的溶出速率类似于
Figure A20068005201800361
生物等效制剂的溶出速率，如图5中所示。
对于按照实施例8、9、10和11制备的制剂，其中喷雾粒化法中使用一个奥卡西平部分，所用奥卡西平的粒度优选使d(0.5)值在约13微米至约30微米之间。
以下两个实施例例证含有奥卡西平的喷雾粒化制剂，奥卡西平具有小于2％的d(0.5)，且40微米筛上会截留超过5％。
实施例12：用喷雾粒化法制备20∶80比例的多峰奥卡西平制剂， 其中将奥卡西平小粒子分散体喷在大奥卡西平粒子上
在第一步1中，从大奥卡西平制备起始的分散体制剂。将1500g大奥卡西平原料分散在300g羟丙甲纤维素(Pharmacoat 603)的6000g纯化水溶液中。向水中加入Pharmacoat并混合，直至得到澄清混合物。随后，将大奥卡西平加入至Pharmacoat水混合物中，并用转子-定子混合器(Brogtec)分散约30min。通过激光衍射法(S型马尔文激光衍射粒度仪(Malvern Mastersizer))测定大奥卡西平的粒度分布，结果如下：
  d(0.1)   d(0.5)   d(0.9)
  大奥卡西平   25   68   312
在第二步2中，通过高压匀化法(MFIC微流体化仪M-110F)减小大奥卡西平的粒度。通过激光衍射法(S型马尔文激光衍射粒度仪(Malvern Mastersizer))测定该最终奥卡西平(小)分散体(小奥卡西平)的粒度分布，结果如下：
  d(0.1)   d(0.5)   d(0.9)
  小奥卡西平   0.3   0.9   8.3
在第三步3中，小奥卡西平最终分散体在流化床顶喷制粒法中用作喷雾粒化分散体，并喷至赋形剂和大奥卡西平的混合物上。通过激光衍射法(S型马尔文激光衍射粒度仪(Malvern Mastersizer))测得大奥卡西平的粒度分布同当前实施例步骤1中提及的。
颗粒制剂包含以下物质：
  批#16   量/剂量
  小奥卡西平[作为喷雾的分散体(来自步骤2)]   480mg
  Pharmacoat(HPMC)[作为喷雾的分散体(来自步骤2)]   96mg
  大奥卡西平   120mg
  微晶纤维素PH 101   110mg
  乳糖一水合物100目   100mg
  淀粉1500NF   40mg
  交联聚维酮   50mg
在第四步中将颗粒与如下颗粒外赋形剂混合在一起：
  实施例12的制剂(批#17)   量/剂量
  奥卡西平颗粒(批#16)   996mg
  微晶纤维素PH 102   12mg
  交联聚维酮   40mg
  气相二氧化硅200   4mg
  硬脂酸镁   8mg
随后将颗粒混合物压成片剂并进行溶出度试验。此外，给片剂包衣。
观测到的溶出速率类似于
Figure A20068005201800371
生物等效制剂的溶出速率，如图6所示。该实施例中所用奥卡西平的粒度估测为：d(0.5)为0.8微米，40微米筛上会截留约12％的该材料。
粒度中值和筛析的评价如实施例2中所示。
实施例13：
最初的三个步骤同实施例12。在步骤4中，将奥卡西平喷雾的颗粒与如下颗粒外赋形剂混合在一起：
  实施例13的制剂(批#18)   量/剂量
  奥卡西平颗粒(批#16)   996mg
  喷雾干燥的乳糖   60mg
  淀粉1500   25mg
  交联聚维酮   100mg
  硬脂酸镁   10mg
随后将颗粒混合物压成片剂并进行溶出度试验。此外，给片剂包衣。
观测到的溶出速率类似于
Figure A20068005201800381
生物等效制剂的溶出速率，如图6所示。因为颗粒与实施例12的产物相同，因此该实施例中所用奥卡西平的粒度类似地估计为：d(0.5)为0.8微米，40微米筛上会截留约12％的该材料。
实施例14：溶出度试验
在含有生理学表面活性剂的介质中，测试实施例1-13中描述的片剂，该方法包括逐步增加体积和改变pH以模拟胃肠条件。在以下表2中的条件下，于37℃和50rpm下，用USP仪器II桨法进行溶出度试验过程：
表2：溶出度试验过程条件
  时间间隔   介质   体积
  0-20min   HCl 0.05N+NaCl 2g/l   200ml
  20-35min   卵磷脂0.133％，磷酸盐缓冲液，pH6   600ml
  35-65min   卵磷脂0.16％，磷酸盐缓冲液，pH6   1000ml
于35、50和60分钟时间测定溶出的奥卡西平浓度。由于卵磷脂溶液的浑浊，优选在通过UV测定之前将样品澄清。为了与商业提供的药用组合物比较溶出曲线，将与生物等效的药用组合物(K-34926)包括在溶出度实验中。表4显示实施例1-6和8-13的片剂、
Figure A20068005201800391
生物等效(K-34926)片剂和根据本发明制备的相对缓慢溶出的药用组合物(实施例7)各自测得的溶出曲线。
在六个独立的实验中获得所示结果。图1显示于上述条件下，
Figure A20068005201800392
生物等效组合物(K-34926)、实施例1和2的溶出度实验结果。类似地，图2显示
Figure A20068005201800393
生物等效组合物(K-34926)、相对缓慢的组合物(K-33529，实施例7)、实施例3和4的溶出度试验结果。图3显示于相同溶出条件下，
Figure A20068005201800394
生物等效组合物(K-34926)、相对缓慢的组合物(K-33529，实施例7)、实施例5和6的溶出度试验结果。图4显示于相同溶出条件下，
Figure A20068005201800395
生物等效组合物(K-34926)、相对缓慢的组合物(K-33529，实施例7)、实施例8和9的溶出度试验结果。图5显示于相同溶出条件下，
Figure A20068005201800396
生物等效组合物(K-34926)、相对缓慢的组合物(K-33529，实施例7)、实施例10和11的溶出度试验结果。最后，图6显示于相同溶出条件下，
Figure A20068005201800397
生物等效组合物(K-34926)、相对缓慢的组合物(K-33529，实施例7)、实施例12和13的溶出度试验结果。
所以，表3中
Figure A20068005201800398
生物等效组合物的值表示六个实验的平均值，表3中相对缓慢组合物的值表示四个实验的平均值。在表3中，不同药用组合物的溶出曲线以从该组合物中溶出的奥卡西平百分比显示。
表3：奥卡西平药用组合物的溶出曲线

Claims (71)

1.一种药用组合物，所述组合物包含：
a)奥卡西平，和
b)至少一种药用赋形剂，
其中所述组合物中奥卡西平具有宽粒度分布。
2.权利要求1的药用组合物，其中在所述宽粒度分布中，d(0.5)和d(0.95)值的差大于38微米，且d(0.5)值为35微米或更小。
3.权利要求1的药用组合物，其中所述宽粒度分布的特征在于具有选自12至35和0.01μ至2.0μ范围的d(0.5)值，且其中所述40微米筛上的最小残留量大于5％。
4.权利要求1的药用组合物，其中所述奥卡西平具有不大于2微米的粒度中值，并具有40微米筛上大于5％的最小残留量。
5.权利要求1的药用组合物，其中所述奥卡西平具有不小于13微米的粒度中值，并具有40微米筛上大于5％的最小残留量。
6.权利要求1的药用组合物，其中所述奥卡西平具有2至12微米的粒度中值，并具有40微米筛上大于5％的最小残留量。
7.权利要求1的药用组合物，其中所述宽粒度分布包含多峰奥卡西平粒度分布。
8.权利要求7的药用组合物，其中所述多峰奥卡西平粒度分布包含一部分未碾磨的奥卡西平粒子。
9.权利要求7的药用组合物，其中所述多峰奥卡西平粒度分布包含至少一部分具有至少约13微米粒度中值的粒子。
10.权利要求9的药用组合物，其中所述至少一部分粒子的粒度中值为至少约40微米。
11.权利要求9的药用组合物，其中所述至少一部分粒子的粒度中值为至少约60微米。
12.权利要求7的药用组合物，其中所述多峰奥卡西平粒度分布包含至少一部分选自以下的大奥卡西平粒子：一部分具有至少13微米粒度中值的奥卡西平粒子、一部分未碾磨的粒子、不能通过40微米筛的粒子及其混合物，其中所述药用组合物中奥卡西平的总量包含至少约6％重量的大奥卡西平粒子部分。
13.权利要求12的药用组合物，其中所述药用组合物中奥卡西平的总量包含至少约10％重量的大奥卡西平粒子部分。
14.权利要求12的药用组合物，其中所述药用组合物中奥卡西平的总量包含至少约40％重量的大奥卡西平粒子部分。
15.权利要求7的药用组合物，其中所述多峰奥卡西平粒度分布包含至少一部分具有小于约6微米粒度中值的小奥卡西平粒子。
16.权利要求15的药用组合物，其中所述小奥卡西平粒子部分具有小于约3微米的粒度中值。
17.权利要求15的药用组合物，其中所述小奥卡西平粒子部分具有小于约2微米的粒度中值。
18.权利要求15的药用组合物，其中所述药用组合物中奥卡西平的总量包含至少约5％的小奥卡西平粒子。
19.权利要求15的药用组合物，其中所述药用组合物中奥卡西平的总量包含至少约10％的小奥卡西平粒子。
20.权利要求15的药用组合物，其中所述药用组合物中奥卡西平的总量包含至少约20％的小奥卡西平粒子。
21.权利要求15的药用组合物，所述组合物还包含至少一部分选自以下的大奥卡西平粒子：一部分具有至少13微米粒度中值的奥卡西平粒子；一部分未碾磨的粒子；不能通过40微米筛的粒子及其混合物，其中所述药用组合物中奥卡西平的总重量包含约51％至约95％重量的大奥卡西平粒子和约5％至约49％重量的小奥卡西平粒子。
22.权利要求15的药用组合物，所述组合物还包含至少一部分选自以下的大奥卡西平粒子：一部分具有至少13微米粒度中值的奥卡西平粒子；一部分未碾磨的粒子；不能通过40微米筛的粒子及其混合物，其中所述药用组合物中奥卡西平的总重量包含约6％至约40％重量的大奥卡西平粒子和约60％至约94％重量的小奥卡西平粒子。
23.权利要求21的药用组合物，其中以所述组合物中奥卡西平的总重量计，小奥卡西平粒子部分为约10％至约45％重量，且大奥卡西平粒子部分为约55％至约90％重量。
24.权利要求22的药用组合物，其中以所述组合物中奥卡西平的总重量计，小奥卡西平粒子部分为约65％至约90％重量，且大奥卡西平粒子部分为约10％至约35％重量。
25.一种制备含有具有多峰奥卡西平粒度分布的奥卡西平的药用组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供含有两部分或多部分不同粒度分布的奥卡西平粒子的奥卡西平；
b)提供至少一种赋形剂；
c)形成至少一种包含至少一个所述奥卡西平部分的颗粒；和
d)将该粒化奥卡西平、任何剩余的未粒化奥卡西平和至少一种赋形剂混合。
26.权利要求25的方法，其中将两部分或多部分不同粒度分布的奥卡西平粒子中的至少一部分单独制粒。
27.权利要求25的方法，其中通过粉碎奥卡西平总量的一部分形成小奥卡西平粒子部分，提供所述两部分或多部分不同粒度分布的奥卡西平粒子。
28.权利要求27的方法，所述方法还包括将奥卡西平总量的一部分解聚。
29.权利要求28的方法，其中粉碎在液体分散体中通过高压匀化器进行。
30.权利要求28的方法，其中所述奥卡西平总量的剩余部分仅稍加粉碎。
31.权利要求30的方法，其中粉碎通过选自以下的粉碎方法进行：使用低研磨压力的空气射流磨和在液体分散体中以低转速使用匀化器。
32.权利要求25的方法，所述方法还包括以下步骤：
d)将所述颗粒与一种或多种赋形剂混合形成压片混合物；和
e)将该压片混合物压成片剂。
33.一种药用组合物，所述组合物包含：
a)喷雾粒化的奥卡西平；和
b)至少一种药用赋形剂。
34.权利要求33的药用组合物，其中奥卡西平具有不大于2微米的粒度中值，并具有40微米筛上大于5％的最小残留量。
35.权利要求33的药用组合物，其中奥卡西平具有不小于13微米的粒度中值，并具有40微米筛上大于5％的最小残留量。
36.权利要求33的药用组合物，其中奥卡西平具有2至12微米的粒度中值，并具有40微米筛上大于5％的最小残留量。
37.权利要求33的药用组合物，其中所述组合物中的奥卡西平具有至少两部分不同粒度的粒子，且其中至少一部分奥卡西平粒子包含喷雾粒化的奥卡西平。
38.权利要求37的药用组合物，其中大奥卡西平粒子部分经喷雾粒化。
39.权利要求38的药用组合物，其中所述大奥卡西平粒子部分选自：具有约21微米d(0.1)、约71微米d(0.5)和约248微米d(0.9)的奥卡西平粒子部分，经历最少碾磨的奥卡西平部分，未碾磨的奥卡西平部分，具有粒度中值大于13微米的粒子的奥卡西平部分和不能通过40微米筛的奥卡西平粒子部分及其混合物。
40.权利要求37的药用组合物，其中以奥卡西平总量计，大奥卡西平粒子部分的量为至少约6％重量。
41.权利要求37的药用组合物，其中以奥卡西平总量计，大奥卡西平粒子部分的量为至少约10％重量。
42.权利要求37的药用组合物，其中小奥卡西平粒子部分经喷雾粒化。
43.权利要求37的药用组合物，其中所述小奥卡西平粒子部分为具有小于约6微米粒度中值的奥卡西平粒子部分。
44.权利要求37的药用组合物，其中以奥卡西平总量计，小奥卡西平粒子部分的量为至少约5％重量。
45.权利要求37的药用组合物，其中所述喷雾粒化的奥卡西平中的奥卡西平粒度分布包含多峰粒度分布。
46.权利要求37的药用组合物，其中所述至少一种赋形剂包含羟丙甲纤维素。
47.一种制备含有至少两部分不同奥卡西平粒度的粒状组合物的方法，其中至少一部分奥卡西平粒子经喷雾粒化，所述方法包括以下步骤：
a)提供含有两部分或多部分具有不同粒度分布的奥卡西平粒子的奥卡西平；
b)制备至少一部分奥卡西平粒子的分散体，形成至少一种奥卡西平分散体；
c)将该奥卡西平分散体喷至一种或多种赋形剂，形成至少一种喷雾颗粒；和
d)将至少一部分喷雾粒化的奥卡西平粒子与任何剩余的未喷雾粒化奥卡西平粒子部分混合，一起形成所述组合物中奥卡西平总量的奥卡西平混合物。
48.权利要求47的方法，其中所述奥卡西平粒子的特征在于粒度分布为d(0.5)小于2微米，且40微米筛上会截留大于5％的奥卡西平粒子。
49.权利要求47的方法，其中所述奥卡西平粒子的特征在于粒度分布为d(0.5)大于12微米，且40微米筛上会截留大于5％的奥卡西平粒子。
50.权利要求47的方法，其中在流化床设备中进行喷雾粒化。
51.权利要求47的方法，其中通过使用喷雾方法进行奥卡西平分散体的喷雾，该喷雾方法选自顶喷、底喷和切向喷/喷粉。
52.权利要求51的方法，其中所述喷雾方法为顶喷法。
53.权利要求47的方法，所述方法还包括以下步骤：
e)将粒状组合物与一种或多种赋形剂混合形成压片混合物；
f)将该压片混合物压成片剂；和任选
g)给片剂包衣。
54.一种制备包含至少两部分不同奥卡西平粒度的粒状组合物的方法，其中至少一部分奥卡西平粒子经喷雾粒化，所述方法包括以下步骤：
a)提供含有两部分或多部分具有不同粒度分布的奥卡西平粒子的奥卡西平；
b)制备至少一部分奥卡西平粒子的分散体，形成至少一种奥卡西平分散体；
c)将该奥卡西平分散体喷至一种或多种赋形剂和奥卡西平剩余部分的至少一部分上，形成包含至少两部分的奥卡西平喷雾颗粒。
55.权利要求54的方法，所述方法还包括以下步骤：
e)将所述粒状组合物与一种或多种赋形剂混合形成压片混合物；
f)将该压片混合物压成片剂；和任选
g)给片剂包衣。
56.权利要求1的药用组合物，所述组合物在模拟胃肠环境的水性缓冲液中具有以下溶出曲线：
a)溶出仪中测定35分钟后不超过约30％总量的奥卡西平从所述组合物中溶出；
b)溶出仪中测定50分钟后约30％至约50％总量的奥卡西平从所述组合物中溶出；和
c)溶出仪中测定60分钟后约30％至约50％总量的奥卡西平从所述组合物中溶出。
57.权利要求56的药用组合物，其中在35分钟内大于20％的奥卡西平从所述组合物中溶出。
58.权利要求56的药用组合物，其中在约50分钟内40％或更多的奥卡西平从所述组合物中溶出。
59.权利要求56的药用组合物，其中所述模拟胃肠环境的水性缓冲液包含：
a)0至20分钟的溶出时间间隔内，0.05N HCl和2g/l NaCl；
b)20至35分钟的溶出时间间隔内，0.133％卵磷脂的pH 6磷酸盐缓冲液溶液；和
c)35至65分钟的溶出时间间隔内，0.16％卵磷脂的pH 6磷酸盐缓冲液溶液。
60.权利要求5的药用组合物，所述组合物在模拟胃肠环境的水性缓冲液中具有以下溶出曲线：
a)溶出仪中测定35分钟后不超过约30％总量的奥卡西平从所述组合物中溶出；
b)溶出仪中测定50分钟后约30％至约50％总量的奥卡西平从所述组合物中溶出；和
c)溶出仪中测定60分钟后约30％至约50％总量的奥卡西平从所述组合物中溶出。
61.权利要求60的药用组合物，其中在35分钟内大于20％的奥卡西平从所述组合物中溶出。
62.权利要求60的药用组合物，其中在约50分钟内40％或更多的奥卡西平从所述组合物中溶出。
63.权利要求60的药用组合物，其中所述模拟胃肠环境的水性缓冲液包含：
a)0至20分钟的溶出时间间隔内，0.05N HCl和2g/l NaCl；
b)20至35分钟的溶出时间间隔内，0.133％卵磷脂的pH 6磷酸盐缓冲液溶液；和
c)35至65分钟的溶出时间间隔内，0.16％卵磷脂的pH 6磷酸盐缓冲液溶液。
64.权利要求1的药用组合物，所述组合物在模拟胃肠环境的介质中，具有其中在60分钟内至少30％总量的奥卡西平从所述组合物中溶出的溶出曲线。
65.权利要求1的药用组合物，所述组合物在模拟胃肠环境的介质中，具有其中在60分钟内至少40％总量的奥卡西平从所述组合物中溶出的溶出曲线。
66.权利要求1的药用组合物，所述组合物在模拟胃肠环境的介质中，具有其中在50分钟内至少30％总量的奥卡西平从该组合物中溶出的溶出曲线。
67.权利要求1的药用组合物，所述组合物在模拟胃肠环境的介质中，具有其中在35分钟内至少30％总量的奥卡西平从该组合物中溶出的溶出曲线。
68.权利要求33的药用组合物，其中奥卡西平具有d(0.5)值在约13微米至约30微米之间的粒度分布，且其中在模拟胃肠环境的仪器中所述组合物的溶出速率为：在50分钟内约30％至约50％的奥卡西平从所述组合物中溶出。
69.权利要求68的药用组合物，其中在50分钟内约40％或更多奥卡西平从所述组合物中溶出。
70.一种治疗癫痫发作患者的方法，所述方法包括用权利要求1的药用组合物给予有需要的患者治疗有效量的奥卡西平。
71.一种治疗帕金森氏病患者的方法，所述方法包括用权利要求1的药用组合物给予有需要的患者治疗有效量的奥卡西平。
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