CN101365933B - 组合冷冻指示器 - Google Patents

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    • G01K2207/04—Application of thermometers in household appliances for measuring food temperature for conservation purposes

Abstract

适用于附接至宿主产物或与宿主产物相关的组合温度暴露指示器(90)具有基体、由基体支持的冷冻指示器(122)和也由基体支持的累积环境时间-温度指示器(124)。冷冻指示器可提供将冷冻指示器暴露于冻结温度或近冻结温度的视觉指示，累积时间-温度指示器可提供将累积时间-温度指示器暴露于预定的累积时间-温度值的视觉指示。也公开了组合冷冻指示器和阈温度指示器；组合阈值指示器和累积温度指示器；和三向组合指示器，该三向组合指示器可提供累积的过温暴露、暴露于冻结温度和暴露于阈值以上温度的指示。

Description

组合冷冻指示器
                    相关申请的交叉参考
Taylor等于2006年11月7日提交的待审、共同拥有的国际PCT专利申请第PCT/US 06/60613号(参考号0820887.0016)，标题为″适用于大量制备的冷冻指示器″，描述了相关的冷冻指示器。国际PCT专利申请第PCT/US 06/60613号的全部公开内容也通过引用结合到本文中。
技术领域
本发明涉及组合冷冻指示器，该指示器能够用单个装置提供暴露于冷冻的可靠视觉指示和暴露随时间的累积环境温度的可靠视觉指示。本发明的组合冷冻指示器可用于监测相关的宿主产物是否已经遭受不希望的与冷冻有关的温度事件或遭受不希望的累积的环境温度暴露。本发明的某些实施方案为适用于附接至小的宿主产物例如疫苗瓶或注射器的组合冷冻指示器。
                        发明背景
假如甚至暂时地暴露于接近或低于冻结温度时，一些生物产品例如疫苗和其它重要的条件敏感商品不仅遭受损坏、恶化或丧失质量，而且在环境温度下老化，因此具有有限的有效期，在该有限的有效期内产品应避免损坏使用。因此，假如疫苗广泛地暴露于超过约25℃或约30℃(约77℉或约86℉或更高)的环境温度，分布于热带气候中的疫苗可具有显著缩短的仅几周的有效期。已知有效的累积温度指示器，例如本发明的受让人TEMPTIME公司提供的疫苗条件指示器，该疫苗条件指示器被指定用于联合国儿童基金会/世界卫生组织的疫苗项目。
通常通过使用纯洁冰或等同的方法，将它们保持在便携式冷藏容器中，来保护疫苗不遭受过温暴露。然而，使用这样的方法，使小瓶内或注射器内的疫苗样品，处于山区中等或可能在散装容器的冷环境温度，邻接纯洁冰或与纯洁冰或其它冷冻剂接触的容器壁，具有引起与冷冻相关的损坏的危险。这样的冷冻损坏的样品可能已经丧失免疫毒力，应该抛弃。目前理解为本领域缺乏有用的装置，该装置使医学技术人员或其它使用者能够在这样的情况中、在相近领域内或在别处，容易地测定那些疫苗样品处于良好条件中和那些疫苗样品没有处于良好条件。
已知或已提议各种冷冻指示器。例如Hanlon等的美国专利第4,148,748号(″Hanlon″)公开了用于检测物品是否已经遭受冷冻或解冻状态的不可逆的冷冻-解冻指示器。Hanlon指示器利用聚合物树脂材料的有机固体颗粒的胶体分散体，该聚合物树脂材料可有益地为胶乳形式例如苯乙烯聚合物。提到各种其它的苯乙烯、乙烯基和亚乙烯基聚合物和共聚物。将Hanlon胶体分散体描述为在冷冻时变得不可逆地去稳定化，半透明的分散体转化成基本不透明的分散体。
Johnson的美国专利第4,191,125号(″Johnson″)公开了冷冻指示器，该指示器包括易碎的安瓿，该安瓿基本上充满水、成核剂和表面活性剂的混合物。当达到水的冰点时，水混合物冷冻，易碎的安瓿破裂。按照Johnson：成核剂可用于克服过冷作用；印染垫可用于显示颜色变化；氧化氘可用于提高冰点。
Baughman的美国专利第4,646,066号(″Baughman″)公开了指示器装置，该指示器装置利用在微波或更低范围由RE信号询问的调谐电路。调谐电路包括具有电性质的元件，该电性质响应特定的环境参数，以预定的方式变化。Baughman建议：各种冷冻诱导的现象例如含盐水微胶囊的破裂或液体如色拉调味汁的反乳化作用，可提供调谐电路元件的电导变化，通过询问可检测到该电导变化，使冷冻能够被检测。
本领域的技术人员也已知基于可比技术或不同技术的其它冷冻指示器。
                        发明概述
本发明提供组合温度暴露指示器，该指示器以单个装置提供冷冻暴露的或不适当的环境温度暴露的视觉指示。本发明的组合温度暴露指示器可与宿主产物相关，以指示宿主产物可能已遭受的暴露。
本发明还提供简单、可靠和廉价的组合温度暴露指示器。本发明的一个实施方案包含小的单位，例如足够小，以附接至疫苗瓶的单位。
在一个方面，本发明提供适用于附接至宿主产物的组合温度暴露指示器，该组合温度暴露指示器包括：
a)基体；
b)由基体支持的冷冻指示器；和
c)由基体支持的累积环境时间-温度指示器；
其中该冷冻指示器提供冷冻指示器暴露于冷冻温度的视觉指示，该时间-温度指示器提供时间-温度指示器暴露于预定的积时温度值或其它合适终点的视觉指示。
在1个有用的实施方案中，可按共同的显示区域，提供由冷冻指示器和环境时间-温度指示器提供的视觉指示。假如需要，共同的显示区域可为组合显示器，其中1个视觉指示的区域落在其它视觉指示的区域内。
累积时间-温度指示器可通过冷冻指示器支持在基体上。在本发明的一个实施方案中，冷冻指示器和累积时间-温度指示器可具有在视觉上相似的终点。为了易于阅读指示器信号的优势，可提供参照区域，该参照区域的外观与冷冻指示器相似，也与累积时间-温度指示器的终点相似。
在本发明的另一方面，提供供应易腐产品任选疫苗使用的方法，该方法包括：
a)在分配点，将组合温度暴露指示器附接至批易腐产品单位的各单一单位；
b)将批易腐产品单位运输至使用点，每个单位具有与之附接的组合温度-敏感指示器；
c)在使用点，检查组合指示器；和
d)在使用点，选用携带指示器的易腐产品，该指示器显示满意的暴露指示。该组合温度暴露指示器可响应冷冻暴露和累积环境温度暴露，可提供在暴露之后的一种或多种指示。
                几个附图的视图简述
下面结合附图，作为实例，详细描述了本发明的一些实施方案以及制备和使用本发明的一些实施方案，和实施本发明考虑的最佳方式，其中在几个视图中相似的参照字符指相似的元件，其中：
图1为冷冻指示器的截面图，该冷冻指示器适合监测对引起冻结的温度敏感的物品暴露，该冷冻指示器可有效的用于按照本发明的组合指示器的1个实施方案中；
图2为在图1的线2-2上可见的组件层的分解图，没按比例显示细节；
图3为在图1的线2-2上的局部截面示意图，按比例显示在其中所示的冷冻指示器的1个示范性实施方案中，组件层的相对尺寸；
图4为按照本发明的组合指示器的1个实施方案的与图1相似的截面示意图，该组合指示器包括图1-3所示的冷冻指示器；
图5为当在新条件下与宿主产物相关时可能出现的，如图4所示的组合冷冻指示器的第一种改进形式的部分俯视图；
图6为当宿主产物已暴露于热环境时可能出现的，图5所示的组合指示器的与图5相似的视图；
图7为当冻结时可能出现的，图5所示的组合指示器的与图5相似的视图；
图8为当在新条件下与宿主产物相关时可能出现的，如图4所示的组合冷冻指示器的第二种改进形式俯视图；
图9为当宿主产物已暴露于热环境时可能出现的，图5所示的组合指示器的与图8相似的视图；
图10为当冻结时可能出现的，图5所示的组合指示器的与图8相似的视图；
图11为当在新条件下与宿主产物相关时可能出现的，如图4所示的组合冷冻指示器的第二种改进形式俯视图；
图12为当宿主产物已暴露于热环境时可能出现的，图5所示的组合指示器的与图11相似的视图；
图13为当冻结时可能出现的，图5所示的组合指示器的与图11相似的视图；
图14为按照本发明的三向组合温度暴露指示器的第1个实施方案的平面示意图；
图15为在图14的线15-15上的截面图；
图16为按照本发明的三向组合温度暴露指示器的第2个实施方案的平面示意图；和
图17为在图16的线17-17上的局部截面图。
                        发明详述
现在描述可作为本发明的组合指示器组件有效地结合的冷冻指示器。这样的冷冻指示器可使用活性指示剂，该活性指示剂包含在液体介质中的固体颗粒的视觉活性分散体，该分散体提供冷冻暴露的明显外观变化指示。本发明的一些实施方案使用新的蒸气密封技术以延长冷冻指示器的有效寿命。本发明包括使用新的分散体的实施方案，该新的分散体包括无机颜料的分散体例如在水、水性介质或其它合适的分散介质中的金属或金属氧化物。
本发明包括小的、低成本冷冻指示器的有用实施方案，该冷冻指示器可大量制备，提供从一个指示器到下一个的一致响应。按照本发明的这样的小的冷冻指示器可具有相当小的指示器体积，例如以微升或数十微升测量。虽然通过液体介质的光路短，但是本发明提供活性指示剂元件，该活性指示剂元件可给出良好的冷冻暴露的视觉信号，例如由于冷冻暴露呈现不透明度、反射率或两者的明显变化。
本发明的还一个实施方案可提供响应确定的冷冻暴露事件例如具体时间间隔暴露于特定温度或温度范围的清晰的视觉信号。需要地是假如不是全部，则大部分的冷冻指示器批量产品可通过提供需要的视觉信号响应确定的温度事件。例如，在监测水的冰点情况，确定的温度事件可为在-2℃±0.2℃下一小时。当然可限定或选择其它温度事件以适应特定目的。需要的一致性可包含在1批或样品中至少约90％的冷冻指示器单位的满意的视觉响应。也可使用更高的一致性例如99％或99.9％。
本发明可使用新的冷冻指示器，该冷冻指示器通常用于维持在冻结温度以上的环境温度下，并可给出冷冻指示。冷冻指示可为指示器当前或暴露于水的冰点或接近冰点温度后的清晰的、不可逆的指示。期望所指示的冻结温度或接近冻结温度事件将为暴露于水的冰点的几度之内的温度，例如从约-10℃至约5℃。激活指示器需要的暴露时间包括将指示器的响应组件冷却至环境温度花费的时间，以及冻结发生的时间。这个时间可少至1或2分钟，或多至30或60分钟或其它合适的时间，取决于指示器的构造和各种其它因素，如本领域技术人员所理解的那样。
用于本本说明书的术语″水″和″水性″不仅包括氢的氧化物H2O，也包括氧化氘D2O或重水，和部分氘化水DHO和这些物质的混合物。可改变氧化氘和/或部分氘化水的浓度以控制水或水相的冰点。
也可使用响应冰点之外的其它温度或其它暴露持续时间的冷冻指示器，根据本公开这对本领域技术人员来讲是显而易见的。此外，根据本公开，本领域技术人员可理解如何提供响应低于环境温度的其它温度的指示器，该其它温度可与特定材料的冰点相当或可不相当。
可使用用于实践本发明的一些冷冻指示器实施方案，以指示宿主产物对于冻结温度的实际历史暴露、或与潜在暴露有关的事件。
根据使用的液体分散介质组合，所指示的冻结温度可为水的冰点、水性溶液或混合物的冰点或有机物、聚硅氧烷或其它溶剂、液体或液体混合物的冰点，假如这样的液体分散介质用于本发明的冷冻指示器。期望在冷冻暴露之前、期间和之后，液体介质为单相。因此，在冷冻之前、期间或之后，或在解冻之后，液体介质可包含一种液体，例如水，或不将一种液体从一种或多种其它液体中分离的互溶性液体混合物。假如需要，也可使用其它液体例如乙醇和其它醇、甲苯或己烷。
在本发明的一个实施方案中，活性指示剂元件23无有机溶剂或其它有机液体。
假如需要，可例如通过加入溶质，以降低液体介质的冰点调节响应温度。举例来说，降低的温度在约-1℃至约-5℃范围内。
在一个非限定性实例中，以合适的浓度包括氯化钠或其它合适的溶质，以为具有降低的冰点的水性宿主产物提供低于0℃的冷冻指示。这样的宿主产物的一些实例包括血清、血液或其它体液及其类似物。
按照本发明的还一些实施方案，可加入氧化氘或其它合适的材料以升高所使用的水或其它水性分散介质的冰点。
在一些商业情况中，冷冻指示器可在宿主产物本身冷冻之前不久冷冻。在某些情况下，该现象可有助于提供宿主产物的逼近冻结的预警。预警可减小可能的假阳性或失败的风险，以指示宿主产物潜在损坏地暴露于冷冻状况的发生。因此，应理解，本发明的冷冻指示器通过它的视觉外观、指示器本身当前或过去的冷冻而非宿主产物的实际冷冻来指示，宿主产物的冻结可能发生或可能没有发生。
根据本公开，可以各种方式使用按照本发明的冷冻指示器提供的冷冻指示，这对本领域技术人员来讲是显而易见的。例如，可以许多不同的方式处理带有冷冻指示器的宿主产物，该指示器给出阴性指示或冷冻暴露指示，该阴性指示或冷冻暴露指示致使宿主产物的状况值得怀疑或是不希望的。可将它从使用中停止或退出，或被预计的最终使用者丢弃，或筛去分配渠道或可能进行补救。
在一些实施方案中，用于实践本发明的冷冻指示器可包含围绕指示器体积的指示器泡或外壳，其中指示器体积包含活性指示剂元件或材料。指示器泡可具有任何合适的构型，例如圆顶样构型或其它适当的波状外观的构型。指示器泡可支持于指示器基体上，和从指示器基体向上或向外凸出，该指示器基体附接至宿主产物或与宿主产物相关联。
冷冻指示器可有效地具体化为小的视觉指示器，该视觉指示器可应用于各种宿主产物或与各种宿主产物相关联。小的冷冻指示器实施方案可适用于经济的大量制备。然而，假如需要，可提供相对大的实施方案。这样的较大的实施方案可提供具有更大的视觉冲击和/或更慢的响应时间的指示信号，如果这些特征为所需要的。
一些宿主产物为冷冻敏感性易腐产品，其实例包括含有易腐的生物制品的疫苗瓶和注射器，或其它冷冻敏感性产品，食品如水果、块菌、美味的肉、鱼等，冷冻可损害其感官质量。
其它可能的宿主产物可包括成熟产品如乳酪和酒，如本文别处所描述。还可能的宿主产物为本领域技术人员已知或即将已知。
现在参照图1-2，所阐述的冷冻指示器标号10，包含为冷冻指示器10提供结构支持的载体基体12、涂覆于基体12和衬里16下面的粘合层14。本文使用的方向描述(例如下面)参照图1和图2显示的指示器10的方向。应理解，在实践中冷冻指示器10可具有任何需要的方向。衬里16的功能为释放片，假如需要，可去除以允许冷冻指示器10通过衬里16上的粘合剂14附接至宿主产物(未显示)，为此目的粘合剂14可为压敏性的。需要衬里16为柔性的，但可为刚性的，可由任何合适的膜或片材形成，例如聚合物、纸或金属膜或片。在释放片或其它领域熟知可使用的衬里16和压敏粘合剂的合适材料。另外，可用单独施加的粘合剂将冷冻指示器附接至宿主产物，假如需要，该粘合剂可为压敏性、热熔性或化学活性的粘合剂。可在施用至宿主产物时应用粘合剂。
对本领域技术人员来讲，将冷冻指示器10安装至宿主产物上或与宿主产物相关联的备选方法也是已知的或即将已知。这样的备选方法包括但不限于钩-和-环紧固系统、机械凸起如叉状物或钩、孔、带、结和简单的并置。
基体12的上表面带有透明的或半透明的指示器泡18，该指示器泡以在图1-2阐述的本发明实施方案中具有圆顶样形状来举例说明。下面描述一些其它的可能形状。指示器泡18具有外周边缘20，该外周边缘需要通过热封水阻挡层22支承在基体12上。指示器泡18包含外观变化的活性指示剂元件23，该指示元件包含于指示器体积34中。指示元件23为指示器的冷冻响应组件，在下面更详细地描述。
需要指示器泡18为足够透光的，以确保能够在合适的观察距离例如约0.2m-约3m用肉眼或其它合适的仪器阅读外观变化。
许多适合用于冷冻指示器的聚合物膜具有显著的透气率。在冷冻指示器寿命期间的过多的蒸气损失可引起液体分散介质的损失或指示器的干燥。因此，蒸气损失可引起指示器的不良或损失的性能。为改善该问题和增强活性指示剂元件23的效用，本发明提供蒸气阻断方法。这样的方法包括第一蒸气阻断元件，该第一蒸气阻断元件包含在指示器泡18下面基体12上的蒸气阻断层24。下面更详细地描述，可作为指示器泡18的壁层组件提供的再一种蒸气阻断元件。
水阻挡层22和蒸气阻断层24均为具有平面构型的层压片，如图1-2所示。不透明的接受印刷的外周环26环绕指示器泡18，覆盖外周边缘20。环26可接受和显示文字、图形和/或其它可印刷的标记27。
或者或此外，可将显示文字、图形和其它可印刷的标记应用于水蒸汽层22或蒸气阻断层24。
假如需要，可通过合适颜色的油墨涂覆、或通过附接至边缘20上的分离结构元件例如聚合物、纸或金属膜或片元件提供环26。在本发明的一个实施方案中，环26为参照环，或邻近活性指示剂元件23的其它参照区。为了这个目的，环26或其他合适的参照区，可具有选择匹配或建议冷冻指示器的终点或其他外观变化点的外观，帮助解释活性指示剂元件23的外观。例如，在冷冻之后参照环26可大致匹配或表示活性指示剂23的外观。在本发明的一个实施方案中，在冷冻之后参照环26可提供与外观的视觉对比，例如，在冷冻之前参照环26可大致匹配或表示活性指示剂元件23的外观。
例如，参照环26可具有与冷冻之后的活性指示剂元件23的外观近似匹配的外观，因此组合外观或多或少为均匀的。该均匀的外观与最初的指示器外观显著地不同，其中指示元件23与周围的参照环26形成对比。
可由期望实现根据本公开的本发明目的的任何合适材料制作载体基体12。示范性材料包括聚合物材料、纸、卡片或其它纤维性或织物性材料、层压材料、金属材料和金属复合材料。期望的载体基体12具有根据预期的终端用途和所期望的冷冻指示器成本选择的强度和耐久性。
按照可能期望的，或适应于特定宿主产物，载体基体12可为相当柔性的、多少有点柔性或刚性的。使用平面的但刚性的载体基体12的冷冻指示器10的实施方案可用于安装到宿主产物容器如疫苗瓶的平顶或其它平面上。柔性的平坦基体12可用来安装到曲面如用于药物或其它宿主产物的圆柱形疫苗瓶、注射器、注射容器或其它容器的侧面。假如需要，基体12可为凹形的以与凸的容器表面例如柱面或球面相配。
在利用水性分散体作为活性元件的冷冻指示器10的实施方案中可有效地使用水阻挡层22。在本文别处更详细地描述合适的水性分散体的实例。需要水阻挡层22由材料例如疏水性合成聚合物形成，该材料抵抗与活性元件23特别是其中的水性组件反应或被其降解，如果这样的组件存在。应理解，对于特定冷冻指示器的预定寿命这样的抗性应该有效，该预定寿命可为数天、数周、数月或数年。假如在指示器23中存在，合适的材料可类似地包含其它液体。
水阻挡层22可提供的其它有用功能为热封的功能。当由合适的材料形成时，水阻挡层22可在外周边缘20附近或在另一合适位置用冷冻指示器10的另外一个或多个组件有效地密封，以提供环绕指示元件23的完全或部分密封的封套。能够行使防水和热封功能的用于水阻挡层22的合适材料包括热封性材料，例如聚烯烃、无定形聚酯和本领域技术人员已知或即将已知的其它材料。不同的阻挡层22可使用不同的活性元件23以执行相应的功能，这对本领域技术人员来讲是显而易见的。
如果期望，水阻挡层22可具有提供与活性指示剂元件23形成反差的视觉背景的外观，以有利于活性元件的观察和指示器的读数。例如，当使用较黑的指示元件23如碳黑颗粒的分散体时，水阻挡层22可为淡色的或明亮的颜色。或者，假如需要，水阻挡层22可对指示器泡18的视觉外观提供较黑的或深色的背景。
为了提供另一外观选择，可在水阻挡层22的“上”观察者方向的表面上提供另外的颜色或视觉活性层或涂层。
基体蒸气阻断层24用于防止向下的蒸气迁移和随后的从指示器泡18的蒸气损失。蒸气阻断层24可包含金属箔或膜，例如铝箔或膜、或其它合适的水蒸汽阻断材料。假如需要，可将基体蒸气阻断层24蒸气沉积在基体12或水阻挡层22上。或者，假如需要，在结构阻挡层或可能地在载体基体12上，水阻挡层22可包含合适的有机聚合物或聚硅氧烷水封材料的膜或涂层，其中一些实例在下面进一步描述。一个这样的实例为铝层或涂层。或者，可使用如下面描述与指示器泡18连接的透明的阻气性材料。
基体蒸气阻断层24可具有任何合适的构造，例如它可为与基体12和水阻挡层22装配在一起的分离元件，或如建议它可为在组件上部表面或下部表面上沉积的涂层或膜。假如需要，基体蒸气阻断层24可为封套或袋的壁部分，假如需要，该封套或袋也环绕指示器泡18延伸。
假如需要，基体12、水阻挡层22和基体蒸气阻断层24可预装配为层压材料或复合材料，该层压材料或复合材料作为复合物整体提供几个单一层的需要功能。因此，例如蒸气阻断层24可为相对坚固的铝层，该铝层可附接至载体基体12上，提供给载体基体12结构稳定性。
在本发明的1个有用的实施方案中，可以复合材料、双层或层压材料提供水阻挡层22和蒸气阻断层24，例如在热封性膜上包含铝箔层或涂层的盖箔。该铝层或涂层可提供需要的蒸气阻断功能和用作蒸气阻断层24。假如需要，铝层或涂层上面的层可为透明的，因此铝层提供反射性银白色背景以活化指示器23。
用于这样的复合双层膜的热封性膜组件的合适材料的一些有用实例包括聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯和聚酯如聚对苯二甲酸乙二醇酯。本领域技术人员已知其它实例。假如需要，可将盖箔的一个或两个表面涂漆。用于本发明实践的盖箔的一个供应商为新泽西州，Somerville，Tekni-Plex公司。有用的铝盖箔材料的实例可得自Tekni-Plex公司。TEKNILID(商标)1252被供应商描述为基于聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯的上漆/铝/热封-漆。
再参照图1-2，显示的指示器泡18的实施方案的上部结构包含透明的或部分透明的圆顶状外壁29，该外壁可制作成多层以提供各种功能。
在本发明的1个实施方案中，外壁29的多层构型包含外层28、可热形成的内层32和为透明蒸气阻断层30形式的还一个蒸气阻断元件。外层28暴露于冷冻指示器10的周围环境，而内层32与基体12一起限定其内可包含活性指示剂23的指示器体积34。
假如需要，可将透明的蒸气阻断层30夹入内层32和外层28之间。或者，可将透明的蒸气阻断层30置于内层32内部或最外层28外部。例如，透明的蒸气阻断层30可作为外层28或内层32上的膜或涂层形成。可以以任何需要的方式形成膜或涂层，例如通过在真空下蒸气沉积或其它合适的方法。
期望外壁29提供用于观察指示器体积34中的活性指示剂23的视窗。为了达到该目的，组成外壁29的几层可为透光的或可包括透光层。或者，指示器泡18的外壁整体不必为透光的。如果期望，可提供比圆顶更小程度的透光窗，圆顶的剩余部分为不透明的。
将其所有的层一起考虑，期望外壁29为足够透光的，例如透明的或半透明的，以允许人眼或光阅读器装置从外面监测指示器泡18内部的反射率显著变化。这样的监测可在例如约0.2m-约3m的距离实现。然而，如果期望，冷冻指示器10可具有允许更近或更远范围监测的视觉特性。
在本发明的1个实施方案中，将活性指示剂23全部装入指示器体积34。在另一个实施方案中，活性指示剂23不全部装入指示器体积34但在指示器体积34中提供小的可见空气或其它气体泡36。泡36容易地移动以表明圆顶中液体介质的存在。这样的泡直径例如可为圆顶直径的约5％-约30％或其它大的尺寸，也用作冷冻指示器，通过宿主产物的移动给出明确的指示，当活性指示剂被冻结时活性指示剂为固体。这样的指示可用于活性指示剂，该活性指示剂提供相对敏感的冷冻指示，该指示在解冻时可变得更显著。
在本发明的另一个实施方案中，冷冻指示器10包含指示器泡18，该指示器泡具有例如通过模塑由基体材料形成的弯曲或圆顶部分，该基体材料可为不透明的。如果期望，合适厚度例如2密耳(0.002英寸或约0.05毫米)的聚氨酯泡沫等可用作基体的材料，其中泡18的弯曲部分形成为凹陷。可用平坦的或透明的或其它透光窗覆盖泡18的弯曲或圆顶部分，通过该窗观察冷冻指示信号。在圆顶和平坦透明窗口之间限定圆顶内的指示器体积，用于接受指示器分散体。如果期望，如本文描述指示器体积可部分或全部封装在一种或多种合适的阻气性材料中。
采用无有机液体，及特别是挥发性有机物作为活性指示剂元件23的组分的水性分散体的本发明实施方案，可以在有利于选择用于蒸气阻断层30的合适材料或结构上是有益的。如果期望，可将透明蒸气阻断层30的范围限制于外周边缘20的外部区域以促进边缘20的热封，如下面更详细地描述。
可热形成的内层32可为给予指示器泡18的外壁29形式的结构层。或者，可通过外层28和/或透明蒸气阻断层30提供这样的结构形式。在一个实施方案中，内层32可包含或由热形成的材料组成，可在外周边缘20将该材料热封于水阻挡层22或其它合适的层。内层32可维持期望的形状，任选具有中等的柔性，并可支持可组成外壁28的任何其它层。
外层28的外表面可耐刮擦或具有耐刮擦的涂层以在正常操作和与其它物体接触期间保护指示器泡18不受损坏。此外或或者，外层28的外表面可处理或构成可印刷的，也就是说能够接受和显示印刷品。
在另一个实施方案中，本发明使用已知的层压材料或复合材料以实现外层28、基体蒸气阻断层24和内层分别提供的几种功能。例如，用作配制为丸剂、片剂等的药物的防气包装的复合包装膜，可具有用于本发明实践的合适的性质，这些性质从制备商的说明书、简单的实验或其它合适的方法可测定。
在本发明的一个实施方案中，活性指示剂元件23全部包含于蒸气阻断封套内以防止水蒸汽损失。可通过蒸气阻断层24和蒸气阻断层30全部、基本上全部或部分地提供蒸气阻断封套。在本发明的另一个实施方案(未显示)中，封套为自含的、清晰的或透明的柔性或刚性阻气性材料密封囊，该阻气性材料以小安瓿的方式包含指示器分散体。如果期望，可预制这样的指示器分散体的囊或安瓿，然后与基体12和冷冻指示器10的其它期望组件装配在一起。
按照本发明的还一个实施方案，在透明、柔性的阻气性材料囊中包封指示器分散体的小滴或等份试样。密封的囊或安瓿中可包括小的空气或气体泡，以有效地帮助指示内含物的液体状态。
在本发明的还再一个实施方案中，指示器分散体可微囊化以为各冷冻指示器单位提供平面阵列的小型泡，每只小型泡包含可凝固的分散体。如果期望，可将这样的指示器阵列弯曲以适应宿主产物，并可适用于印刷或适用于其它连续的网或片进料的大量制备。
这样的措施包含的液体和液体蒸气可为水或水性液体和蒸气或其衍生物。如果期望，通过使用合适的阻气性材料可类似地包含和保持其它液体或溶剂和它们的蒸气，如果活性指示剂元件23中使用该液体或溶剂和它们的蒸气。可按照液体及其蒸气的性质选择所使用的特定阻气性材料，以提供足够的容量，以避免在冷冻指示器的预定有效期期间的不良性能。
通过在铝箔或其它合适的材料的保护袋或鞘中密封指示器，以防止蒸气损失，可如期望的延长冷冻指示器10的使用前的有效期，例如一年、两年、几年或不定期限。可在将指示器10应用至宿主产物或将指示器10与宿主产物相关联之前，或在阅读指示器响应之前去除保护袋或鞘。
可选择用于蒸气阻断层30的材料以在冷冻指示器的预定寿命期间避免不满意的水或其它分散相组分的损失。如上所述，分散相或介质的不当损失可引起冷冻暴露事件的不良质量信号或混乱信号，或甚至无信号。在本发明的一个实施方案中，蒸气阻断层30为材料、层压材料、复合材料等，该材料、层压材料、复合材料等允许在38℃(100℉)的温度和90％的相对湿度下，透水蒸汽率或透湿率不超过约1.0g/m2/天。在另一个实施方案中，在38℃(100℉)的温度和90％的相对湿度下，透水蒸汽率不超过约0.50g/m2/天。如果期望可使用提供较低速率的材料，例如透水蒸汽率不超过约0.1g/m2/天。
如果阻气性材料的蒸气阻断性质使在1年的正常的或标准的有效期内，有不超过约20％重量，或更期望10％重量的水或其它指示器液体损失，那么该阻气性材料可用于本发明的许多目的。在期望较长的有效期时，可利用优异的水蒸汽控制，例如因此在2年、3年或更多年的正常的或标准的有效期内，不超过约20％重量或更期望10％重量的水损失。″有效期″指例如在附接至宿主产物之后，暴露于环境条件时的指示器寿命。
本发明包括实施方案，其中基体蒸气阻断层24满足描述透明蒸气阻断层30的前述蒸气控制要求。因为对于本发明的许多实施方案，基体蒸气阻断层24可为不透明的，因此适当厚度的铝层或其它的不透明材料可用于蒸气阻断层24，以提供良好的蒸气损失控制。
根据本文的教导，许多有用的透明的阻气性材料对本领域技术人员来讲是显而易见的，该阻气性材料包括复合材料。如本领域技术人员已知或可即将已知的，一些合适的材料包括但不限于合成的有机聚合物材料或聚硅氧烷或有机聚硅氧烷聚合物材料。可使用单层膜或多层层压材料。有用的多层层压材料可包含结构性合成的聚合物膜和阻气性合成的聚合物膜。一般而言，合适的多层材料可具有较低的透水蒸汽率，但可能更昂贵。一些有用的透明的阻气性材料的一些实例包括：可用作涂层的透明水密封的聚氨酯如木材-地板密封的材料、聚氯乙烯和聚三氟氯乙烯的双层层压材料、聚氯乙烯、聚乙烯和聚三氟氯乙烯的三层层压材料、乙二醇化聚对苯二甲酸乙二醇酯(″PETG″)、聚三氟氯乙烯(″PCTFE″)、PETG和PCTFE的双层层压材料、聚氯乙烯与PCTFE或与另一种合适的隔离膜材料的双层层压材料、乙烯-乙烯醇共聚物(″EVOH″)和PETG、PCTFE和EVOH的三层层压材料。
用于制作透明的水蒸汽阻挡层30的一些材料包括例如得自Tekni-Plex有限公司的刚性或柔性的泡眼包装湿气隔离膜。一个实例为例如由Honeywell International有限公司以商标ACLAR
Figure S200680046288XD00161
22供给的聚氯乙烯和聚三氟氯乙烯的双层层压材料。另一个实例为新泽西，Somerville，Tekni-Plex供给的TEKNIFLEX(商标)VPA 760，描述为由两层：7.5密耳的PVC层和0.6密耳的PCTFE层组成的层压材料。供应商将该材料的透湿气率描述为0.025克/100平方英寸/24小时。来自同一供应商的还一种材料为TEKNIFLEX(商标)VPA 10300，被描述为由3层：10密耳的PVC层、2密耳的PE层和3密耳的PCTFE层组成的层压材料。供应商将该材料的透湿气率描述为0.005克/100平方英寸/24小时。
在一些实施方案中，本发明可用于冷冻指示器的大量制备、泡眼的预形成阵列，为了例如锭剂或片剂包装的目的，例如由Tekni-Plex有限公司提供的例如15mm直径的泡眼。
一些其它合适的透明水蒸汽阻挡材料可包括可聚合的有机硅氧烷单体，例如包括烷基和较低-烷基取代的硅烷的三甲氧基硅烷，该材料在固化时提供粘的疏水性涂层。为此，如果期望，指示器制备方法可包括在适当的温度例如约60-120℃时的蒸气阻断固化步骤，在该情况下选择承受适当的固化温度的基体涂覆材料，如可能适用于聚酯的温度。
在本发明的一些备用实施方案中，一种或多种金属的薄沉积膜可用作或是透明蒸气阻断层30的组件。沉积的金属可例如为铝或其它合适的金属。可选择沉积金属膜的厚度，以提供用于冷冻指示器的预定有效期的水蒸汽或其他液体蒸气的适当阻断与适当光传送之间的平衡。
本发明的其它实施方案可使用用于透明蒸气阻断层30的其它材料。例如，蒸气阻断层30可包含沉积膜或其它膜、透明陶瓷材料如氧化铟锡或二氧化硅等的层或涂层或这样的材料的组合或复合材料。一些有用的陶瓷层产品得自Sheldahl、Northfield、Minnesota。因为陶瓷材料为易碎的，如果蒸气阻断层30具有弯曲的成型构型，因此可在预成型组件上，例如在外层28的凹形内表面上，或在内层的凸形外表面上，进行陶瓷沉积。这样，可避免可能的易碎陶瓷层的形成后问题。
现在参照图3，冷冻指示器10的各种组件层可具有适用于实现本文描述的功能的任何合适的尺寸。应理解，可按照特定的最终产品应用、或待监测的宿主产物和其它因素改变尺寸。在垂直于图1中纸面的水平面中，冷冻指示器10的X-Y尺寸可主要由特定冷冻指示器10的期望大小与形状确定，该期望大小与形状又可由预定的应用确定。
现在描述垂直于X-Y平面，或在图3所示页面上垂直的可能的Z-方向尺寸的一个实例。对于具有例如10mm宽的尺寸和例如10或20μL的指示器体积34的冷冻指示器10，可使用待描述的尺寸，该尺寸以密耳为单位给出，1密耳为1英寸的千分之一或约0.025毫米。在图3中向上阅读，可释放衬里16可为约0.25-约25密耳厚，例如约2.5密耳厚。粘合层14可为约0.1-约10密耳厚，例如约1密耳厚。载体基体12可为约0.2-约20密耳厚，例如约2密耳厚。载体蒸气阻断层24可为约0.002-约0.2密耳厚，例如约0.02密耳厚。水阻挡层22可为约0.1-约10密耳厚，例如约1密耳厚。
可热形成的内层32可为约0.6-约60密耳厚，例如约6密耳厚。透明蒸气阻断层30可为约0.02-约2密耳厚，例如约0.2密耳厚。外层28可为约0.03-约3密耳厚，例如约0.3密耳厚。外周环26可为约0.03-约3密耳厚，例如约0.3密耳厚。根据本公开，其它合适的尺寸将为或将变得显而易见的。这些各种尺寸只为示例性的。其它可能的尺寸对于本领域的技术人员来讲将是显而易见的。
所描述的各层可在边缘20附近夹在或压在一起，以提供水密封和气密封，该密封期望以完全围绕指示器体积34的闭合环路延伸。如果期望，该密封可通过加热和/或粘合剂的使用或其它合适的方法实现。例如，可使用压敏粘合剂，以将可热形成的内层32密封至水阻挡层22。
可选择在边缘20附近，使指示器的几层材料相互粘附或彼此热封，或可使用粘合剂，以将每层接合至它的垂直近邻。或者或另外，可使用机械方法如夹子、铆钉等将几个层固定在一起。可使用上述的一种或另一种或其组合，以给出冷冻指示器10结构完整性。
冷冻指示器10可包含或部分地或整个地由市售的膜材料组成，为了低成本制备，这些材料可以卷材或片材得到。这样的冷冻指示器可以提供清楚的视觉信号的小部件具体体现。使用基体蒸气阻断层24和透明蒸气阻断层30提供的蒸气损失的控制，帮助防止活性指示剂元件的干燥，促进冷冻指示器10提供的视觉信号的一致性和清晰度。
如图1所示，在垂直横截面中，指示器泡18限定包含环片段的内部体积34。外壁29基本上为部分环状的，而基体12和它上面的层为指示器泡18提供平坦的底部。也可使用其它的截面形状，特别是由圆顶内流体压力自然形成的那些或者各种构型的其他体积。
在平面视图中，指示器泡18可具有任何期望的外周形状例如圆形、椭圆形、角形、正方形、矩形、三角形、多边形、六角形和条形。角形形状的指示器泡18可以具有圆形的或弯曲的角的构型具体体现，以适应整体的膜、片等的冷冻指示器的结构。在平面视图中，冷冻指示器的外周构型可与指示器泡18的构型类似，或可完全不同。参照冷冻指示器和指示器泡18的圆形平面形状的特别有用的实例，进一步描述所阐述的冷冻指示器10的实施方案，并可理解如果期望，可使用其它的形状。
活性元件23可为在经历冻结温度然后解冻之后，经过明显的和不可逆的外观变化的任何有效的液体组合物、分散体或其它元件。可通过活性元件中存在的水或其它液体的结晶、或以其它合适的方式引起外观变化，该外观变化可通过观察人或光学阅读观察。
如上所述，可通过使用液体介质，例如水性液体介质中的不透明固体颗粒材料的分散体，提供有用的视觉变化。有用的液体介质可仅由或基本上由作为液体介质的唯一液体组分的水或水性混合物组成。如本文所述或对本领域技术人员来讲显而易见的是，也可存在溶质。液体介质可不含有机液体特别是非极性的挥发性液体。然而，如果期望，在有些情况可使用任选与水共沸混合的极性有机溶剂如醇例如乙醇，以降低冰点。可使用可与水互溶和在冷冻指示器10使用的条件下不与水或水相分离的液体。本发明的一些实施方案使用在冷冻之前、冷冻期间和冷冻之后保持为单相的液体水性混合物。
按照本发明，在用于液体介质的水中，可包括有用比例的氧化氘和/或重水。氧化氘可有助于升高水性液体介质的冰点。此外，氧化氘可有助于在给定的冻结温度下提供更快的响应。例如，如果存在水，以可使用的水的重量计，在液体介质水组分中氧化氘的比例为约10％至约70％。如果期望，以液体介质的水组分重量计，该比例可为约20％-约50％。
活性元件23的一个实例包含油墨或其它不透明颗粒在水或其它水性介质中的稳定水性分散体，任选胶体分散体。分散的颗粒可具有可稳定分散的任何合适的粒度和粒度分布。例如，分散的颗粒的平均粒度小于10微米、小于1微米或小于100纳米。
颗粒可包含任何合适的有机的或无机的颜料或色淀，例如碳黑、氧化铁或群青。许多其它的颜料为本领域的技术人员已知并可使用。
分散的固相可包含相当小比例的分散体，例如不超过约5％体积。本发明的一个实施方案使用的颜料比例为不超过约1％体积。该比例可为约0.1-1％体积。如果期望，可使用更高比例的固体颗粒，以分散体的重量计，高达约10％或更高。更高的固体浓度可在冷冻之前给冷冻指示器10提供更强烈的或更深色的视觉外观。在某些情况下，较低浓度的固体可在冷冻时提供更明显的视觉变化。
如果期望，可使用成核剂帮助分散体的最初凝聚，有利于获得对限定的温度事件的一致响应。水例如在0℃的标准条件下呈现精确的熔点。然而，由于已知的过冷现象，在任何给定的情况中，冰点可为零下几度。其它的液体可有不同程度的类似表现。成核剂的使用，对水性液体分散介质而言，冰成核剂可以帮助控制冰点使更接近于该液体的熔点。
本发明的一个利用水性指示器分散体的实施方案采用已知在接近其冻结的温度下能引发水的冻结的成核剂。如本领域的技术人员已知的或即将已知的，合适的成核剂的一些实例包括碘化银晶体、冷-沉淀的碘化银/溴化银混合物、硫化铜、冰成核蛋白样物质和其他合适的冰或其他成核剂。冰成核蛋白样物质的一个实例为得自冰成核活性微生物丁香极毛杆菌(Pseudomonas syringae)的York Snow(Victor，纽约)的雪诱导产品，商标为SNOMAX。
可以任何有效的成核量或比例加入成核剂，例如，以指示器分散体的重量计，加入约0.01％-约1％的比例，例如以成核剂的重量计，加入约0.05％-约0.1％。如本领域已知，给定量的成核剂可使不同体积的液体成核。如果期望，可通过常规实验确定使用的成核剂的量。
如果期望，冷冻指示器10可包括覆盖冷冻指示器10的一个或多个透明外表面的对可见光透明的紫外线阻断层或涂层。这样的紫外线阻断手段可用于保护冷冻指示器10的紫外线敏感组件免于紫外线的可能的损坏或降解。在美国专利申请公布第2004/0253733号和本文引用的文献中，可发现合适的紫外线阻断技术的一些实例，这些专利申请公布的全部公开内容通过引用结合到本文中。
有用的活性元件的另一个实例包含惰性金属或其它惰性无机矿物质或材料的胶体分散体例如胶体金、胶体银、胶体硒等。有用的是，在冷冻指示器的有效寿命期间，分散材料不显示对冷冻指示器的性能不利的反应。
可以颗粒形式使用的材料的还一些实例包括选自以下的材料颗粒：颜料、油墨颜料、矿物质、惰性金属、贵金属、贵重金属、金、银、铝、铱、铂、锌、硒、碳黑、硫、氧化铁、高岭石、蒙脱石、滑石、埃洛石、方解石(碳酸钙)、白云石(碳酸钙、碳酸镁)、金红石(二氧化钛)、水铝矿(氢氧化铝)、红锌矿(氧化锌)、重晶石(硫酸钡)、结晶二氧化硅、无定形二氧化硅、水合二氧化硅、氟石(氟化钙)、羟基磷灰石、白色和着色的聚苯乙烯珠、白色和着色的塑料和合成的聚合物颗粒或上述材料中任何2种或多种的组合，该组合包含1种材料在另1种材料上的涂层。
选择分散的无机颜料材料为在冷冻和解冻之后提供外观变化的材料。期望明显的外观变化。例如可使用得自英国加的夫，BBInternational有限公司的10nm胶体金，该胶体金在冷冻和解冻时由红色变为蓝-黑色。其它胶体金尺寸，例如20、50和200nm也可提供明显的外观变化，例如从红色变为无色，如果期望可使用该尺寸。
胶体固体一般为球状颗粒。在一个实施方案中，胶体固体可具有窄的粒度分布，90％或更多的颗粒的直径在10％的平均粒度以内。
可使用相当低浓度的这样的胶体矿物质或其它固体，该浓度可为约1-约500或1,000百万分数(″ppm″)，也就是说，约0.0001％-约0.05％重量或0.1％重量。例如可采用在约10-约100ppm重量范围内的胶体中的固体浓度或比例。分散体可为在或多或少纯的水中元件或其它无机材料的相对纯的分散体。在本发明的一个实施方案中，不存在其它的组分。活性指示剂元件23可由或基本上由胶体无机颗粒，例如分散于水中的金颗粒组成。
如果期望，可使用例如本领域已知的一种或多种分散剂或分散剂助剂，以促进和维持分散体的稳定性。一个实例为六偏磷酸盐。一般而言，浓度不超过约0.1摩尔浓度的分散剂溶液将是令人满意的。
冷冻指示器的分散体的一些实施方案包含颜料、水和分散剂，由或基本上由颜料、水和分散剂组成。可将着色剂例如染料加入至水性分散介质中。如果期望，为了促进蒸气损失的控制，可排除有机溶剂。
在使用时，冷冻指示器10的一些实施方案的最初外观可为例如不透明的灰色、黑色、白色、红色、蓝色、黄色、绿色或其它期望的颜色，可通过合适地选择用于分散体的颜料来确定该最初外观。当冷冻然后解冻时，分散体的稳定性丧失。分散体的颗粒絮凝或凝聚成可见的珠、块或聚集物，其间澄清液变得可见。根据液体的光学特性，通过澄清液背景也可变得可见。在这样的情况下，通过减色效应提供澄清液外观。例如通过黄色液体观察的蓝色背景可对观察者产生绿色外观。根据本公开，可使用的各种有用的视觉组合对本领域技术人员来讲是显而易见的。
例如，水中的碳黑分散体和白色背景层提供最初具有连续黑色外观的冷冻指示器。当冷冻时，碳黑颗粒凝聚成小的黑色区域，在该黑色区域之间白色的阻挡层对观察者完全显示为明显的斑状阴影或马赛克状。或者，当在凝聚的黑色颗粒之间观察时，可用会引起注意的明亮的警告色如红色、橙色或黄色提供阻挡层或背景层。
通过使用水中的蓝色颗粒分散体，使用一种或多种添加剂产生黄色，可提供再一种醒目的颜色转变，选择着色剂的浓度以提供最初的均匀绿色外观。在冷冻时，凝聚可产生相当不同的外观，包含带黄色杂色的蓝色凝乳状物。
在一些情况中，视觉响应的强度与分散体中的固体颜料或其它材料的浓度有关，该考虑还提供可变化、选择或调节提供期望的视觉效果的参数。
因此，本发明可提供具有灵活范围的视觉信号选择的冷冻指示器。通过合适地选择由以下方面提供的各自外观，可控制在冷冻时提供的外观变化：活性元件23的颜料组分的颜色和反射率或吸收率、活性元件的水相或其它液相的颜色和反射率或吸收率、由水阻挡层提供的背景外观的颜色和反射率或吸收率、或在水阻挡层上面或后面的另外背景色层提供的背景外观的颜色和反射率或吸收率，如果它们被使用。
现在描述本发明实施的一些非限定性实施例。
实施例1：在冷冻时胶体外观的变化
将不同的胶体混合物的编号为1-5的5个样品中约0.5ml的一式两份等分试样各自置于分开的杯中。杯子由透明的250μm聚合物膜热成型制备，每个杯子的容积约为0.8ml。用透明的聚合物胶带密封杯子。在每个密封的杯子中故意存在小泡。将每个样品的一份等分试样置于-29℃的冰箱中。将另一份等分试样保持在室温下。每个样品的一份等分试样完全冷冻后，将其取出、解冻，与保留在室温下，从未冷冻的其它一式两份等分试样进行视觉上地比较。
在制备样品1-5中采用了具有下列组成的胶体混合物：
样品1：从Omnova Performance Chemicals，Green Bay，WI获得的Genflo 9771胶乳(约40％w/w的固体)。
样品2：从Hunt公司，费城，宾州获得的Aquaseal AS510G胶乳(约40％w/w的固体)。
样品3：从Ted Pella有限公司，莱丁，加州获得的10nm金溶胶。
样品4：从Ted Pella有限公司，莱丁，加州获得的50nm金溶胶。
样品5：从Ted Pella有限公司，莱丁，加州获得的200nm金溶胶。
获得的一些观察结果显示于下面的表1：
Figure S200680046288XD00241
在每种情况中，作为冷冻和解冻的结果发生了显著的视觉变化。胶体组合物1-5各自均适合作为活性元件，例如作为活性指示剂元件23掺入到本发明的冷冻指示器内。金样品3-5提供了意外的显著的外观变化，证明金胶体可以有益地用于有或没有蒸气阻断层24和30的各种不同的冷冻指示器10或其它的防止蒸气损失的手段中。因此，金胶体可有效地用于预定寿命相对短的冷冻指示器，也用于预定寿命相对长的冷冻指示器，该寿命包括有效期和与宿主产物相关的寿命。
实施例2：胶胶乳体
用自来水将高固体含量(约40％w/w)的胶乳分散体(从OmnovaPerformance Chemicals，Green Bay，WI获得的Genflo 9771胶乳)稀释到不同的水平，以提供大量的测试样品。使用组霍普，宾州的认为含溶解钙盐的未过滤的硬自来水。
将稀释的胶乳分散体的每个样品约0.5ml的一式两份等分试样各自置于分开的杯中。杯子由透明的250μm聚合物膜热成型制备，每个杯子的容积约为0.8ml。用透明的聚合物胶带密封杯子。在每个密封的杯子中故意存在小泡。将每个样品的一份等分试样置于-20℃的冰箱中。将另一份等分试样保留在室温下。每个样品的一份等分试样完全冷冻后，将其取出、解冻，与保留在室温下，从未冷冻的其它一式两份等分试样进行视觉上地比较。
获得的一些结果如下显示于表2：
表2：未经冷冻的胶乳样品与冷冻-和-解冻的稀释胶乳样品的比较
胶乳含量   未经冷冻              冷冻/解冻
(％w/w)
40         乳脂状白色液体        白色固体
12         乳脂状白色液体        白色固体
4.0        乳白色液体            白色固体
1.6        浑浊的白色液体        澄清液体中的白色凝乳
0.4        浑浊的白色液体        澄清液体中的白色凝乳
在所有的情况中，在经过冷冻/解冻的材料与从未经冷冻的材料之间有显著的差异。对于胶乳而言，即使在1.6％或更小的相对低的浓度下，也获得了显著的外观变化。在冷冻-和-然后解冻的产品中澄清液体的存在可提供显示特殊的例如高度着色的背景的有用手段。实施例2的胶体可用作本发明的冷冻指示器的活性元件。
在以下的对照实施例C3-C5和实施例6-11中描述的实验方法，用于提供各种指示器分散体的水分损失性能的有意义的模拟，该指示器分散体被密封至由各种隔离膜材料制成的商业泡眼包装中。
对照实施例C3：
单层聚氯乙烯隔离膜/蒸馏水
在尺寸为30cm长×10cm宽×2cm深的木块中钻入约5mm，形成直径略大于15mm的一系列孔。使用木块作为支持物，从由Tekni-Plex有限公司提供的直径为15mm的预成型泡眼阵列中，切出单个的泡。在该对照实施例中使用的泡眼材料是由Tekni-Plex公司以商标TEKNIFLEX VM 100供给的10密耳单层聚氯乙烯隔离膜。供应商描述该膜的透湿气率为每24小时每100平方英寸0.18克。在切割泡眼时，注意确保在每个泡眼腔的外周有至少3mm的平面膜材料。将下述的指示器分散体加到每个泡眼腔中。将得自Tekni-Plex有限公司的商标为TEKNILID 1252的铝盖箔切成25×35mm的矩形，制备商将该铝盖箔描述为基于聚氯乙稀和聚偏二氯乙烯的上漆/铝/-热封-漆。将每个长方形的热密封面向下置于各泡眼的上面。
将在一端钻有约7mm深、直径为15mm的孔的25mm高和直径19mm的圆柱形铝块，在表面温度设置为约170℃的实验室搅拌器热板上孔终端向下加热。将加热的块用老虎钳抓住，并排列在各被支持的疱眼中央之上，并用适当的人工压力，保持与盖箔接触约3秒。铝块产生足够的热量使盖箔密封至疱眼，而铝块中孔的存在防止了疱眼中的内容物变得过热。盖箔与疱眼之间的热密封的效力凭视觉观察然后通过在疱眼箔上轻压可以证实。当需要时，将铝块重新加热。
通过在用盖箔密封之前，将ACME Markets(www.acmemarkets.com)提供的200μL体积的蒸馏水加到每个疱眼中，来制备三个样品。
对照实施例C4：
单层聚氯乙烯隔离膜/金胶体
重复对照实施例C3，不同之处在于：通过使用刮刀将1.0mg重量的碘化银粉末成核剂加到泡眼中，然后将200μL体积的指示器分散体分配入泡眼中，来制备3个样品。使用的指示器分散体是得自氯化金的金胶体水溶液，由British BioCell International，(www.bbigold.com)供给，产品代码EM.GC40。当收到时该金胶体产品是强烈的红颜色，并且根据供应商所述，该金胶体产品粒度为40nm，在520nm处的光密度为4.8，按基于以氯化金计的金重量计，金胶体浓度为0.04％。使用的碘化银由Sigma-Aldrich供给，产品代码为226823-25G。
对照实施例C5：
单层聚氯乙烯隔离膜/胶乳分散体
重复对照实施例C4，不同之处在于使用的指示器分散体为由OMNOVA Solutions有限公司(www.omnova.com)提供的OMNOVA5176胶乳，用移液管将该指示器分散体加到泡眼中。使用含0.07％氯化钙的蒸馏水溶液(Acme Markets)，将提供的胶乳分散体稀释至3％的浓度。由制备商提供的胶乳分散体标示为50％固体，因此产生的分散体的固体含量为约1.5％重量。它为白色至淡褐色。浓度基于分散体的重量以重量计。
实施例6-8：
三层层压膜
重复对照实施例C3-C5，不同之处在于由Tekni-Films USA提供的泡眼阵列由三层层压膜制成，产品代码为TekniflexTM VPA 10300，由10密耳的聚氯乙烯层、2密耳的聚乙烯层和3密耳的聚四氟氯乙烯层组成。如供应商所述，该膜的透湿气率为每24小时每100平方英寸0.005克。
实施例7-9：
双层层压膜
重复实施例7-9，不同之处在于层压膜为双层膜，产品代码为TekniflexTM VPA 760，由7.5密耳的聚氯乙烯层、0.6密耳的聚四氟氯乙烯层组成。如供应商所述，该膜的透湿气率为每24小时每100平方英寸0.025克。
老化试验
在实施例C3-C5和实施例6-11中，每个实施例3个样品，共制备27个试样，使该试样在提高的温度下进行老化试验，以模拟由于水蒸汽迁移穿过泡眼，在室温或环境温度下长期贮藏期间可能发生的，可能的产品水分损失。将每个冷冻指示器泡眼样品称重，以确定它的重量，以克为单位，精确至5位小数点，然后将该泡眼样品置于保持在65℃的烘箱中6周。在高于室温下加热提供加速的老化方法，允许在比可能以数月，例如12或24个月或更长时间测量的期望的有效期更短的时间范围内进行试验。定时从烘箱中取出样品，再称重，以评价水分损失，然后将样品放回烘箱中。水分损失由减法计算。在每种情况中，水的起始重量均为约200mg。下表3显示了获得的一些结果。除了确定失重之外，还要每天观察样品，记录指示器分散体的外观变化，例如颜色的变化或粘度的增加。
表3：老化结果
Figure S200680046288XD00281
1在24天之后，将样品干燥，不进行进一步的测量。
从表3的数据观察可以看出，当在65℃被老化时，试验样品以不同的速率损失水分。
将仅含水的实施例6和实施例9的泡眼样品与也仅含水的对照实施例C3泡眼样品比较，显示在该试验系统中，三层VPA 10300膜和双层VPA 760膜的水蒸汽阻挡特性优于单层VM 100对照膜。对照实施例C3的样品的水分损失比实施例6和9的样品明显更快。因此，在2周后，C3样品已损失了约60％的水分，相比约4-5％从实施例6的样品中失去及约16％从实施例9的样品中失去。这些结果与以上引用的相对透湿气率一致：在该实验中VPA 10300具有最低引用的透湿气率和最低的实际水分损失。
将含EM.GC40金胶体的实施例7和10的泡眼样品与也含EM.GC40金胶体的对照实施例C4的泡眼样品比较，显示在该试验系统中，作为用于含金胶体的冷冻指示器的材料，三层VPA 10300膜和双层VPA760膜的水蒸汽阻挡特性优于单层VM 100对照膜。关于外观，(表3中未描述)，在65℃下在第一个9天期间，注意到任何的金胶体样品均无外观变化。在65℃下第12天之后，C4样品的内容物由红色变成无色液体，而来自实施例7和10的样品没有颜色变化。样品重量的比较显示C4样品的颜色的总损失与约60％的水分损失一致。当继续试验时，在对照样品C4已经失败之后实施例7和10的样品长期保留颜色。最后实施例7和10的样品开始褪色：在24天之后，在65℃下实施例7的样品是淡粉红色，而实施例10的样品为淡紫色。在该阶段，实施例5的样品水分损失为约10％，实施例8的样品水分损失约为30％。表明膜VPA10300和VPA 760提供的优异的防潮层有助于实施例7和10的样品颜色保留，相比之下对照实施例C4的样品在12天之后失败。
将含3.0％OMNOVA 5176胶乳的实施例8和11的泡眼样品与也含3.0％OMNOVA 5176胶乳的对照实施例C5的泡眼样品比较，显示在该试验系统中，作为用于含胶乳分散体的冷冻指示器的材料，三层VPA10300膜和双层VPA 760膜的水蒸汽阻挡特性优于单层VM 100对照膜。关于外观，在65℃下在第一个12天期间所有样品的颜色仅有从白色或浅黄褐色到中等黄褐色的轻微加深。虽然对照样品C5比实施例5和8的样品失水更快，所有样品仍是自由流动的液体。在第24天对照实施例C5的样品失去几乎它的所有的水并变成黑褐色颜色的粘性半固体，而实施例8和11的样品仍是自由流动、颜色为褐色的液体。6周后试验结束时，实施例8和11的样品仍是外观类似于起始样品的自由流动的颜色为褐色的液体，而实施例C5的对照泡眼不含液体，仅有黄色-棕色残留物。表明膜VPA 10300和VPA 760的优异的防潮层是对照样品变干以后仍保持物理外观很久的原因。
实施例12：金胶体和氧化氘
使用刮刀，将0.0002g的碘化银粉末加到10个0.2ml加盖塑料小瓶中的每个中(″Thermowell tubes″，目录号6571：Corning有限公司)，以得到的胶体重量计，碘化银粉末相应的浓度为0.05％。将26.4μL用于对照实施例C4时产品编号为EM.GC40的深红色40nm金胶体，和13.6μL氧化氘(Sigma-Aldrich，www.sigmaaldrich.com)用移液管加入到各小瓶中。用Bransonic 200超声清洗器将所得的十个样品中的每一个超声五秒钟。用氧化氘稀释后，金胶体的红颜色稍微衰退但是肉眼看仍是鲜艳的。将样品置于-2℃的丙二醇/水浴中并定期检查颜色变化。
样品均在10分钟内冻结形成冰。冻结的样品小瓶具有白色到透明的外观。将样品小瓶放回到室温后，所有样品均为无色。冷冻前(红色)和冷冻后(无色)指示器之间的外观差别是显著的。
实施例12举例说明了本发明有用的实施方案，其中所采用的金胶体提供了强烈的视觉颜色变化。用0.05％碘化银作为成核剂增加冷冻速度，和34％氧化氘增加相对于纯水的冰点的组合获得了迅速冷冻响应。百分比是基于胶体重量按重量计。
实施例13-16在不同浓度下的金胶体和氧化氘
重复实施例12，不同的是所采用的金胶体是以产品编号EM.GC20供应的原料(British BioCell International，www.bbigold.com)，该材料的粒度为20nm，光学密度为2.2，及基于以氯化金计的重量计，金胶体浓度为0.02％。同样，用移液管将金胶体和氧化氘以不同的比例加入到样品小瓶中，分别得到相应于实施例13、14、15和16的0％、20％、34％和45％体积的氘浓度。在各情况中，总样品体积为40μL。如下所述，实施例一式三份进行，30个样品/实施例，按需要并且在三个不同的温度下选择性测试。
如表4所示，将各组样品浸入丙二醇/水浴中，每组有实施例13-16中选择之一的十个样品，设置3个温度即0℃、-1℃和-2℃，即在水的熔点和在刚好低于水熔点的温度。定时检查样品。使标明″变化″的样品冷冻，以在试验温度下提供白色/透明固体，在所有的情况中，该固体从水浴中取出、返回到室温后均呈无色液体。标明″无变化″的样品在试验温度下和在返回到室温后均保持为粉红色/红色液体。表4显示在各类别中观察到的样品数量。
表4：氧化氘对实施例13-16的样品冷冻行为的影响
实施例  氧化氘  时间        -2℃          -1℃          0℃
        浓度            变化  未变化  变化  未变化  变化  未变化
1       30％    10分钟  0     10      0     10      0     10
                1小时   7     3       0     10      0     10
                2小时   10    0       0     10      0     10
                6小时   NT    NT      0     10      0     10
                3天     NT    NT      NT    NT      0     10
14      20％    10分钟  10    0       2     8       0     10
                45分钟  NT    NT      5     5       0     10
                1小时   NT    NT      7     3       0     10
                1.5小时 NT    NT      10    0       0     10
                5.0天   NT    NT      NT    NT      0     10
15      34％    10分钟  10    0       7     3       0     10
                17分钟  NT    NT      10    0       0     10
                60分钟  NT    NT      NT    NT      0     10
                90分钟  NT    NT      NT    NT      1     9
                120分钟 NT    NT      NT    NT      4     6
                150分钟 NT    NT      NT    NT      7     3
16      45％    10分钟  NT    NT      NT    NT      0     10
                15分钟  NT    NT      NT    NT      4     6
                20分钟  NT    NT      NT    NT      5     5
                30分钟  NT    NT      NT    NT      7     3
                55分钟  NT    NT      NT    NT      10    0
NT＝未测试
表4显示受试金胶体响应冻结温度，伴随由于样品的凝结而可见的颜色变化所需要的时间，随着氧化氘浓度的增加而减少。实施例13不含氧化氘，作为对照。实施例13的所有样品甚至在样品冷冻之前在-2℃时，均显示约2小时的相对长的响应时间。在-1℃时，甚至在6小时之后实施例13的样品全部没有冻结，在0℃时，在3天之后实施例13的样品仍保持未冷冻状态。
相反，包含20％氧化氘的实施例14的样品显示了显著更短的响应时间：在-2℃时，在10分钟之后所有的10个样品均改变了颜色；在-1℃时，在45分钟之后一半的样品冻结，在1.5小时之后所有的样品冻结。然而，在0℃时，甚至在暴露5.0天之后也没有样品冻结。
包含34％氧化氘的实施例15的样品在-2℃时，在10分钟之后所有的样品也改变了颜色。在-1℃时，在仅10分钟之后10个样品中的7个样品显示出标志冻结的颜色变化，在17分钟所有的样品均改变了颜色。在0℃时，在120分钟之后有一些样品给出冻结指示，在150分钟之后10个样品中的7个改变了颜色。
在0℃仅55分钟后，包含45％氧化氘的实施例16的样品全部改变了颜色，并且未在更低的温度下测试，按照表4所示的数据，预计在-1℃或-2℃时，它们仅在几分钟内就会改变颜色。
表4的结果显示：氧化氘的存在使样品对冻结温度敏感。
实施例17：单独的GC40金胶体
用移液管，将光密度为4.8的40μL EM.GC40金胶体加到实施例12所述类型的10个样品小瓶的每个小瓶中。EM.GC40胶体在室温下呈深红色。将小瓶在-25℃的冰箱中放置30分钟。
EM.GC40金胶体样品全部冷冻形成白色-透明外观的冰，在返回到室温后，所有的样品均呈无色。
实施例18：单独的GC20金胶体
使用光密度为2.2的EM.GC20金胶体替代用于实施例17中的EM.GC40金胶体，重复实施例17。EM.GC20胶体在冷冻之前为粉红色/红色。得到了相似的结果。
实施例19：银胶体(Hot Tub(商标))
用Purest Colloids有限公司(www.purestcolloids.com)提供的水性银胶体Hot Tub银，代替用于实施例17中的EM.GC40金胶体，重复实施例17。使用的水性银胶体在冷冻之前为灰色。得到了基本上相似的结果，不同之处在于在返回到室温之后样品几乎是无色的，带淡灰色色调。
实施例20：银胶体(MesoSilver(商标))
用Purest Colloids有限公司(www.purestcolloids.com)提供的水性银胶体MesoSilver(商标)，代替用于实施例17中的EM.GC40金胶体，重复实施例17。使用的水性银胶体在冷冻之前呈淡灰色。得到了相似的结果。
实施例21：金胶体(MesoGold(商标))
用Purest Colloids有限公司(www.purestcolloids.com)提供的水性金胶体MesoGold(商标)，代替用于实施例17中的EM.GC40金胶体，重复实施例17。使用的水性金胶体在冷冻之前呈淡粉红色。得到了相似的结果。
实施例17-21比较了源自British BioCell International(实施例17和18)的金胶体与其它市售的金属胶体产品在试验系统中的表现。实施例19-21显示：在冷冻时，Hot Tub银、MesoSilver和MesoGold均提供不可逆的和显著的颜色变化，该颜色变化是肉眼可见的。因此，每个产品看来均适用于用作按照本发明的冷冻指示器的可视活性胶体指示剂组分。用于实施例17和18中的British BioCell International的金胶体，即EM.GC40和EM.GC20，提供了特别显著的颜色变化。从例如实施例19-21中使用的相对惰性的金属或贵金属的其它胶体中，可得到更敏感的颜色，扩大了可采用的视觉选项的范围。所有这些低浓度的金属胶体可与白色背景或其他颜色的背景一起使用以提供一种或多种各种不同的视觉效果。
实施例22：MesoSilver银胶体和氧化氘
用移液管，将26.4μL的MesoSilve银胶体和13.6μL的氧化氘加到10个Thermowell样品小瓶中的每个小瓶中。使用Bransonic 200超声清洁器，将每个样品超声处理5秒钟。在用氧化氘稀释之后，银胶体的灰色变淡，但还是肉眼可见的。将样品置于-2℃的水浴中，定时检查颜色变化。
在18小时后，样品没有冻结，无明显的颜色变化。然后将样品小瓶在-25℃的冰箱中放置30分钟。样品全部冷冻形成白色-透明外观的冰，在返回到室温后，所有样品均为无色。
实施例23：MesoGold金胶体和氧化氘
重复实施例22，不同之处在于使用MesoGold金胶体代替
MesoSilver银胶体。在用氧化氘稀释之后，粉红色变淡，但还是肉眼可见的。得到了类似的结果。
实施例24：MesoSilver银胶体、氧化氘和碘化银
重复实施例22，不同之处在于将0.0002g的碘化银粉末也加到每个样品小瓶中。在该情况中，所有的10个样品暴露于-2℃下，在10分钟内冷冻，在返回室温之后所有的样品均呈无色。
实施例25：MesoGold金胶体、氧化氘和碘化银
重复实施例23，不同之处在于将0.0002g的碘化银粉末也加到每个样品小瓶中。在该情况中，所有的10个样品暴露于-2℃下，在10分钟内冷冻，在返回室温之后所有的样品均呈无色。
实施例22-25举例说明也可用氧化氘和任选碘化银调配MesoGold金胶体和MesoSilver银胶体，以提供比单独胶体更快的对冷冻暴露的响应。
按照本发明的还一方面，适合用作活性指示剂23的冷冻指示器分散体，可使用精细分散的表面带电荷的颜料，例如氧化铁或其它的金属氧化物等，通过使用多价反荷离子源减少表面电荷，因此降低分散体的稳定性。下面的实施例26举例说明了本发明的该方面。
实施例26：氧化铁分散体的制备
将23.0g的蒸馏水加到0.25g的干燥的氧化铁粉末中，氧化铁(III)纯度为99％，平均粒度为20-50nm，从Alpha Aesar，Ward Hill，Massachusetts得到)置于玻璃容器中。加入2.0g的约10％氨水溶液，关闭容器。将该混合物剧烈振摇，置于超声浴中10分钟，然后静置。它立即凝结。数月后将它打开，闻到强烈的氨水味，并将上清液倾掉。将它用同样体积的蒸馏水代替，将该容器关闭并放进超声浴中5分钟。混合物不再凝结。它具有轻微的氨水气味。静止过夜后少量物质析出但是上清液保持较好分散。这是分散体I。
用蒸馏水将分散体I的等分试样稀释到约1.0g/L的浓度。它良好地分散，在冷冻时不会凝结。当暴露于空气中时，然后将其加热到65℃持续约20分钟。在冷却时，无氨气味。在-3.0℃冷冻时，可见部分的凝结。这是分散体II。
取出分散体I的等分试样，加入少量的0.20％或0.020％的氯化钙蒸馏水溶液。将样品混合，让其静止。按0.004％或更多的氯化钙制备的样品会凝结，但按0.002％或更少的氯化钙制备的样品不凝结。按0.002％氯化钙制备更大量的分散体样品。样品保持分散过夜。这是分散体III。
按以下方法制备用于冷冻试验的分散体I-III的各样品：将约0.5μg的碘化银粉末、冰成核剂置于150μl聚氯乙烯泡眼的底部，加入约100μl的分散体。用3M 3850压敏胶带将泡眼密封。通过在-3.0℃时浸入防冻溶液中5分钟，进行冷冻试验。制备所有的样品，以一式三份试验。
看见所有的样品均在5分钟内冷冻。没有碘化银的明显毒性，该毒性会导致样品变得功能障碍。
在泡眼获得冻结外观的冷冻时，含样品泡眼的外观轻微地改变，该样品不含氯化钙。然而，氧化物的铁锈色还是或多或少地通过泡眼均匀地分散。在解冻时，混合物良好地分散，与未冻结的泡眼相比难以区分。用作指示器时，该外观变化是不够的，且该变化不是不可逆的。因此，不含氯化钙的试验分散体不适合用于按照本发明的冷冻指示器。
在冷冻时显著改变含0.002％氯化钙的样品的外观。该颜色的强度被降低并且向泡眼的中央浓缩成蔟。在解冻时，胶体凝结，迅速下沉，剩下澄清上清夜。作为按照本发明的冷冻指示器的活性组件，这些样品似乎是有用的。预计用其它的多价阳离子或其它的不溶性无机物粉末，可得到类似的结果。
正如从实施例26中可理解的那样，通过使得分散体相对于多价反荷离子源的浓度在最低限度上稳定，冷冻指示器活性元件可采用微细分散的氧化铁，在该情况中反荷离子为钙离子，当这包括在该分散体中时。冷冻时，反荷离子的浓度增加，进一步中和了被分散的颗粒上的表面电荷，导致该分散体丧失稳定性并凝结。
可以理解，除了氧化铁外，许多在悬浮于水中时具有单纯可离子化表面的矿物质和其他颗粒，可类似地应用于本发明的实施中，采用合适来源的反荷离子以部分地中和颗粒上的表面电荷并提供在最低限度上稳定的分散体。
悬浮液的表面电荷可以调节到相对低使得它不被高度分散。根据表面电荷的性质这可以用酸或碱调节。在实施例26中氢氧化铵首先用于给予氧化铁颗粒高电荷，使得它们可以很好地分散，然后通过将其除去来降低电荷。
在本发明的另一方面中，可进行另一个试验，例如实施例27中所描述的，确定是否高温热密封步骤可以通过采用压敏性粘合剂将透明指示器圆顶或泡与基体层粘合来避免。
实施例27：用压敏性粘合剂密封泡眼包装的冷冻指示器
将金胶体(BBI EM GC40)的100μl等分试样和约1％碘化银(SigmaAldrich)蒸馏水悬浮液的50μl等分试样分配入450μl聚氯乙烯泡眼中。用包括热封粘合剂的TEKNILID(商标)1252箔，热封一批泡眼样品。用压敏胶带(3M公司，产品代码3280)冷封另一批泡眼样品。通过浸入在-3.0℃操作的冷冻浴中，比较两类样品的冷冻特性。两批样品均在10分钟内冷冻，在所有的情况中，内容物均从粉红色变成透明。当样品解冻，返回至室温时，它们保持透明。样品在室温时保持1天，重复试验。获得了相似的结果。所有的样品经过冷冻后显示良好的视觉变化，该变化是不可逆的。看来它们均可在本发明的实践中用作冷冻指示器分散体。看来使用的压敏粘合剂并没有在该试验中，以不期望的方式污染分散体。
如果期望，互溶性有机物、有机混合物或聚硅氧烷流体或聚硅氧烷流体混合物或其它的液体或液体混合物均可用于代替水，可被选择以提供对其它期望的温度暴露的响应和指示。因此可选择合适的蒸气阻挡层。
各种方法均可用来大量制备按照本发明的冷冻指示器。例如，可用由活性元件的液体分散体反转的和填充的或部分填充的圆顶，提供指示器上层的片组件或网组件。然后将基体层涂覆在顶部并用夹子关闭。每个冷冻指示器然后在其外周边缘附近压力密封或热封，并从片或网上切割或压印。
如从前述可理解的那样，其中本发明可提供小型的、经济的冷冻指示器，该指示器有良好的有效期，例如至少6个月、1年、2年或可能甚至更长的时间。为了此类目的，本发明可使用高质量的、良好控制的水性分散体，该分散体一致地响应给定的冷冻条件，提供容易观察的或光学上可阅读的良好强度和/或对比度的视觉变化。可有助于提供小装置的有用的特征包括：稀释的水性分散体的使用、蒸气损失控制手段的使用、活性元件的使用，该活性元件提供对冷冻事件的良好光学响应。
现在参照图4，所述组合指示器90包括如图1-3所示的冷冻指示器10作为主要的组件。冷冻指示器10作为累积环境时间-温度指示器100的平台，并支持累积环境时间-温度指示器100。时间-温度指示器100可以以合适的图案和位置应用于冷冻指示器10的外层28，或可以以任何其它所期望的方式被支持在冷冻指示器10上面。
如图4所示，时间-温度指示器100包含圆盘，该圆盘中心地施用至冷冻指示器10的外层28，剩下没有障碍的环形带102，该环形带环绕时间-温度指示器100，通过该指示器可观察冷冻指示器活性元件23的外观。当从上述图4观察时，如可看见的那样，产生的指示器的整个外观有点象射击的或射箭的靶心，时间-温度指示器100提供靶心，带102和冷冻指示器10的外周环26分别提供环绕靶心的内环和外环。
时间-温度指示器包括或包括活性元件，该活性元件对环境温度累积响应，如本领域已知的，当已达到温度暴露随时间的预定积分时，该活性元件显示视觉变化。时间-温度指示器可包含掺入活性剂，如可聚合丁二炔单体或其它合适的化合物的油墨涂料。或者，时间-温度指示器可包含负载油墨涂料的基体层，其中基体层通过例如粘合剂，合适地附接至冷冻指示器的外壁。在时间-温度指示器应用于圆顶外壁之前，释放层可覆盖粘合剂。
在一个示范性实施方案中，时间-温度指示器最初呈粉红色，当达到其终点时可能变为蓝黑色。时间-温度指示器的响应特性和终点与预定的宿主产物的易腐性或有效期特征相匹配。时间-温度指示器提供可观察的或光学上易读的视觉变化，该视觉变化提供宿主产物的温度历史的有意义的指示。例如，响应指示器可指示：产品是否到了或接近它的使用期限，应该立即使用或可能丢弃。
在制备组合温度-敏感性指示器中，期望在宿主产物的装配或与宿主产物相关之前，保护冷冻指示器免于暴露于冻结温度，以防止冷冻指示器过早激活。在装配宿主产物或与宿主产物相关之前，将期望使用可聚合的聚炔活性剂的时间-温度指示器维持在冷藏库中，以防止聚炔活性剂的过早激活。
考虑到这些因素，可以以任何合适的方式和顺序给宿主产物装配冷冻指示器和时间-温度指示器，或将冷冻指示器和时间-温度指示器与宿主产物相关。例如，冷冻指示器可在室温时附接至宿主产物，然后可从冷藏库取出时间-温度指示器，例如通过粘附于冷冻指示器，使时间-温度指示器附接至宿主产物或与宿主产物相关，如图4所示。如果期望，可在应用之前，立即将时间-温度指示器带到室温或其它合适的温度中，以避免过度地冷却冷冻指示器和避免冷冻指示器过早激活的风险。
本发明的另一个实施方案(未显示)包括单一信号的或集成信号的组合冷冻指示器。在该集成信号的实施方案中，组合来自冷冻指示器的可视信号和来自时间-温度指示器的可视信号，作为一个信号来读。这样的集成的组合指示器的1个实施方案使用时间-温度指示器，该指示器是透明的，该指示器或多或少完全覆盖冷冻指示器的透明圆顶，从而将时间-温度外观加到提供单一信号的圆顶外观。减少地混合指示器的反射率。在一个实施方案中，时间-温度指示器和冷冻指示器的外观相似，给出简单的“或/或”信号：就是说如果过度冷冻或热暴露已经发生时，指示器显示黑色或其它“无法接受的”外观。
本发明的还一个实施方案(未显示)使用被分成两个相同的半圆形的圆形或点状指示器，一半是冷冻指示器，另一半是累积时间-温度指示器。如果期望作为环绕点的环，可使用参照指示器。两个指示器和参照环的终点外观可以是相同的。
图5-13所示为组合指示器的三个不同排列，使用不同的几何图形，然而提供易读的、在视觉上连贯的图案。使用不同几何图形和其它结构特征的其它排列对本领域的技术人员来讲将是显而易见的。例如可在指示器和其参照之间或在两个指示器之间，切开区域如三角形、圆形、矩形或正方形。在后面的情况中，一个或多个参照区域可邻接几何形状的周边。可认为指示器为平行的带或条或其它合适的图形排列。如本文所述和所建议的，可利用其它的颜色方案，给观察者或光学阅读器提供一种或多种清晰的信号。
图5-7显示发明的实施方案，其中将冷冻指示器和时间-温度指示器的信号中心地组合，两个指示器由时间-温度指示器的单个参照环环绕。图8-13显示实施方案，其中使用了两个参照区域：在图8-10的实施方案中，方形的时间温度指示器位于中央，而冷冻指示器在外环提供。然而在图11-13中，环状的冷冻指示器位于中央，而时间温度指示器在外环提供。
现在参照图5-7，如图所示，此处阐述的第一种改进形式的组合冷冻指示器90包括中等可见光强度的外部的时间-温度指示器参照环110、最初呈淡色的环状冷冻指示器112、透明的方形时间-温度指示器114，时间-温度指示器114重叠于冷冻指示器112上，以便可直接观察到冷冻指示器112的片段。
如果期望，外部的参照环110可以是合适颜色的油墨涂层，该油墨涂层在外周环26上，与时间-温度指示器114的所期望的终点相匹配。冷冻指示器112可具有任何合适的结构，该结构最初为淡色，当冻结时变成深色。例如，与着色背景组合的低浓度胶乳分散体可具有最初的乳白色不透明外观，而当冻结时可凝结，显示观察者的着色背景。如本领域已知，时间-温度指示器14可包含活性油墨透明、油墨配制、温度敏感剂如聚炔的变色单体层。
如图5所示，最初当新鲜时，指示器112和114均呈淡色，而参照环110呈较深的颜色。由于中心区域缺乏显著的变深，新鲜度比较明显。在图6中，时间-温度指示器114已经变深以匹配参照环110，指示新鲜度的潜在损失或有关的宿主产物的热量滥用，因此应丢弃。在图7中，冷冻指示器112已变深，在该情况中，比参照环110有更深的颜色或不同的颜色，指示指示器已被冻结。因此，在指示器中间深色区域的存在，清晰地指示不希望的或无法接受的温度暴露。冷冻指示器112的变深与透明的时间-温度指示器114的变深组合，会提供更深的中央方形。
现在参照图8-10，此处阐述的第2种改进形式的组合冷冻指示器90包括中等可见光强度的外部冷冻指示器参照环120和参照环120邻近的环状冷冻指示器122，指示器122最初呈淡色。组合指示器90还向内径向地包括正方形的时间-温度指示器124，该指示器124具有不透明的白色被衬层，该白色被衬层由时间-温度指示器参照区域126环绕。在备用实施方案中(未显示)，时间-温度指示器124最初是透明的。
从图8-10的观察可见，如图9，大的深色圆圈的存在指示热暴露，或如图10，浓的深色环指示冷冻，指示已发生了不期望的温度暴露，因此应处理宿主产物。
现在参照图11-13，在这里阐述的第三种改进形式的组合冷冻指示器90包括中等可见光强度的外部时间-温度指示器参照环130。邻近的参照环130为环状的时间-温度指示器132，该指示器132最初呈淡色。冷冻指示器90还向内径向地包括圆形冷冻指示器134，该冷冻指示器134由冷冻指示器参照环136环绕。
从图11-13的观察也可见，如图13，大的深色圆圈的存在指示冷冻，或如图12，浓的深色环指示热暴露，又指示已发生了不期望的温度暴露，因此应处理宿主产物。
在图5-7、图8-10和图11-13的各改进的实施方案中，可按照本文的教导，选择冷冻指示器、时间-温度指示器和可被显示的任何背景的视觉外观，以在特定的组合指示器中获得期望的视觉效应，按照预定的终点，以适当的方式，将任何参照区域着色或染色。
如图14-17所示，本发明也提供三向组合温度暴露指示器，该指示器可提供宿主产物的温度暴露历史的综合指示。具体地说，按照本发明的三向组合指示器可提供累积的过温暴露、暴露于冷冻温度和暴露于阈值以上温度的指示。
现在参照图14和15，该图显示三向组合温度暴露指示器的实施方案，参考编号198，该三向组合温度暴露指示器包括上部的膜元件200和下部的膜元件202，如果期望，两者都可为给出指示器完整性的结构元件。″上部″和″下部″如图14和15中所示是指指示器的方向。如所示，膜元件200和202和指示器本身一般具有伸长的矩形形状。为了清楚，也将垂直比例放大。应理解：膜元件200和202和指示器可具有任何期望的形状，该形状包括圆形、椭圆形、三角形、不规则形状、奇异的形状等。指示器198可为刚性的或柔性的。此外，指示器198的实施方案在垂直尺寸上可相当薄，可具有与本文所述一些小的冷冻指示器实施方案一致的相对小的尺寸。更进一步，三向组合暴露指示器198的一些实施方案可适用于用印刷样方法、使用连续网技术或用其它合适的方法大量制备。
期望上部的膜元件200为透明的，或在活性指示剂区域具有透明窗，可由任何合适的材料如合成的聚合物如聚乙烯或聚丙烯形成。下部的膜元件202可由相似的材料形成，也可为透明的。或者下部的膜元件202可为不透明的，可由金属的或纸的膜材料形成，或由印刷的或涂覆的透明材料形成。
下部的膜元件202可用作基体，给它上面的指示器元件提供结构支持。可用压敏粘合层206，将释放衬里204可去除地粘附至下部的膜元件202的下部表面上。可去除释放衬里204，以允许指示器通过粘合剂206，附接至宿主产物或其它合适的结构。如果期望，可通过例如周边密封、粘合剂层压或其它合适的方法，将上部的膜元件20附接至下部的膜元件202，以提供固定的结构。
侧向尺寸稍微小于下部膜元件202的白色或浅色多孔芯材料元件208覆盖下部的膜元件202。将着色的可熔性材料的储库210朝向芯材料元件208的一端，即如图14所示右手端放置。着色的可熔性材料210具有升高的熔点，例如约20-约40℃。芯材料元件208和可熔性材料210一起组成温度阈值指示器。在相对短时期地暴露于着色可熔性材料210的熔点附近的阈值以上温度之后，该材料可熔化，沿芯材料元件208迁移，在芯材料元件208的左手端产生可见的变深。可用于阈值指示器的其它有用的构型和技术对本领域的技术人员来讲将是显而易见的或将变得显而易见。例如，可使用例如在以下专利中所述的阈值指示器或阈值指示器技术：Prusik等的美国专利第5,709,472号和2006年8月30日提交的、Smith等的美国共同待审临时专利申请第60/823,957号。所述专利和申请的公开内容通过引用结合到本文中。
将例如具有如所示的正方形构型的累积环境温度暴露指示器212朝向另一端，即如图14所示的芯材料元件208的左手端放置。累积时间-温度指示器212用视觉变化响应环境温度暴露，例如按照时间-温度暴露的积分随时间逐渐的变深。期望累积时间-温度指示器212最初呈浅色，足够透光，以使通过熔化的可熔性材料210的迁移导致的芯材料元件208的变深从指示器外部可见或可读。
累积时间-温度指示器212可使用将满足本发明列举实施方案的目的的任何活性指示剂元件，特别是该活性指示剂元件可提供最初的透光外观的不可逆变化，以提供累积时间-温度暴露的视觉信号。如本领域已知，一种合适的指示剂元件为变色的可聚合丁二炔单体化合物。可用于累积时间-温度指示器212的多种合适的累积时间-温度元件得自新泽西州，Morris Plains，Temptime公司。可使用其它合适的累积时间-温度元件，如按照本公开，对本领域的技术人员来讲是已知的、显而易见的或即将已知的元件。
可提供具有清晰的中心视窗216和周围着色的或视觉上显著的环部分218的任选参照环214，以帮助校准或解释三向组合指示器的外观。如所示，参照环214位于累积时间-温度指示器212和上部的膜200之间。其它合适的位置对本领域的技术人员来讲将是显而易见的。
支持于上部膜200的上表面、在累积时间-温度指示器上面垂直排列的为冷冻指示器220。冷冻指示器220包含圆顶样透明的泡眼222、活性元件223和透明的基体224。期望活性元件223在冻结之前为透明的或透光的，当冷冻时不可逆地变深。考虑到基体224和泡眼222的透明度，活性元件223可为足够透光的，外部的观察者通过冷冻指示器220，可看见累积时间-温度指示器212或芯材料元件208的颜色变化或变深。在它可满足三向组合温度暴露指示器198的目的的程度上，冷冻指示器220或活性元件223可具有如冷冻指示器10描述的结构或组成。最初冷冻指示器220不必为完全透明的，只要它透射足够的光，以传达下面的指示器状态。例如，冷冻指示器220可使用最初为低强度的透明红色，当冷冻暴露时转变为蓝色的指示器分散体。金胶体可用于该目的。
或者，可使用已知的活性冷冻指示器元件，或即将已知的冷冻指示器元件，这对本领域的技术人员来讲将是显而易见的。在Manske美国专利第4,457,252号中公开了一个实施例，其公开内容通过引用结合到本文中。Manske描述了无色的有机化合物在冷冻指示器中的用途。另一种有机化合物位于与冷冻指示器连通的毛细管等中，该有机化合物用染料饱和，具有比无色化合物低的凝固温度和可与无色化合物互溶。当冷冻或相当的暴露时，将染料饱和的化合物运送进冷冻指示器，与无色化合物混合以提供视觉冷冻指示。
在该实施例中，如上所述，参照环214为深色的。累积时间-温度指示器212最初为淡色的，随时间慢慢变深。可熔性材料210也为深色的，因此如果或当三向组合指示器暴露的温度超过上部阈值时，可熔性材料210将沿芯材料扩散，引起通过冷冻指示器220观察的部分芯材料从淡色变为深色。冷冻指示器220为透明的，最初显示透明的或无色的冷冻指示器材料活性元件223。如果冷冻指示器220暴露于冷冻温度，则活性元件223的冷冻指示器材料变深。
不管指示器和与其有关的任何宿主产物是否已暴露于三种不同类型的不期望的温度条件中任一种，三向组合指示器198给出简单的、易阅读的指示。特别地通过冷冻指示器220本身提供的单个视窗可阅读所有三种指示。
只要三向组合指示器198在较暗的圆圈内显示亮的正方形，则可使用该宿主产物。如果指示器198在参照环214内显示深色区域，那么该宿主产物可能已暴露于不期望的温度条件和可能不应使用，或在使用之前应再检查其状况。因此，如果组合指示器198暴露于冷冻条件，冷冻指示器220将显示为深色圆圈。如果指示器暴露于阈值以上温度，可熔性材料210将使芯208的外观变深，如通过累积时间-温度指示器212和中心的正方形视窗216看到的。正方形216似乎比参照环214的周围圆圈更深。最后，如果时间和温度的累积效应超过预定限制，通过窗216观察的累积时间-温度指示器212将显示比周围圆圈更深的中心正方形。
除了将几个指示器并排排列安排而不是一个在另一个上垂直排列外，图16-17所示的三向组合温度暴露指示器的实施方案一般均类似于三向组合指示器198。
参照图16-17，在举例说明的三向组合温度暴露指示器230中，累积时间-温度指示器212和芯材料元件208在下部的膜202上并排排列和间隔开。与图14-15的实施方案相比，累积时间-温度指示器212在此处印刷或配置为圆圈而不是正方形，芯材料元件208缩短。如图17所示，由于阈值以上温度暴露，可熔性材料210沿芯材料元件208的整个长度迁移。
将冷冻指示器220中心地置于透明的上部膜200上，水平地在累积时间-温度指示器212和芯材料元件208之间。用限定三个并排窗口的不透明层232印刷透明的上部膜200，通过该窗口可观察下面的层。冷冻指示器220占据中心窗口。如图16所见，左边的窗口234在累积时间-温度指示器212的上方，并提供对其的观察。从右边的窗口236则可观察芯材料元件208和可熔性材料210(如果存在)。如所示，由冷冻指示器220提供的窗口和窗口234、236均呈圆形，大小相同。然而，如果期望，可使用在上部膜200上冷冻指示器220以及窗口234和236的不同形状和大小以及不同排列。
不透明层232可具有与指示器220一致的或便于指示器220的观察的任何期望的外观。如果期望，不透明层232也可带有或包含文本、图形或其它标记。例如，不透明层232可带有描述每一指示器显示的图例。在该实施方案中，没有显示参照环214或相似的视觉上显著的区域。然而，如果期望，可提供相应于几个指示器外观的一个或另一个的参照区域。或者，不透明层232可包含对指示器220的一个或多个可能的外观的文字和/或图形指南。
当将三向组合指示器220投入使用时，如通过窗口234所观察到的，累积时间-温度指示器212开始有浅色的外观，随时间的推移而慢慢变深。可熔性材料210呈深色，因此如果环境温度超过上部阈值，那么可熔性材料210沿芯材料208扩散，导致芯材料208从浅变深，如所示，在窗口236中提供深色外观。冷冻指示器220为透明的，最初显示无色的冷冻指示器材料。如果遭遇冷冻温度，那么冷冻指示器材料会变深。
只要组合指示器220显示三个浅色圆圈，则可使用相关的宿主产物。如果指示器暴露于冷冻条件、阈值以上温度，或如果时间和温度的累积效应超过设置的限制，在上部的膜200上显示的3个最初清晰或浅色圆圈中至少一个将变深，标志可能的问题。
因此组合指示器220提供紧凑型、有效的三合一指示器显示，通过单一信号，显示深色圆圈，清晰地传达宿主产物已暴露于多种可能的损坏性环境温度参数中的至少一个。组合指示器220也容易地传达已超过哪个参数，可显示已超过2个特定的参数或所有的3个参数。将三个指示器整洁地整合到共同的基体上，提供普通的、容易阅读的外观。
本发明也包括相似于三向组合指示器198和220的双向组合指示器，但其中省略了以下组件之一：指示器结构、累积时间-温度指示器212、冷冻指示器220或可熔性材料210和芯材料元件208提供的阈值指示器。因此，本发明在该方面提供两个实施方案，其中每一个实施方案将冷冻指示器和累积时间-温度指示器组合、将冷冻指示器和阈温度指示器组合、将阈值指示器和累积时间-温度指示器组合。
本发明提供各种有价值的益处。例如，它确保有用装置的制备和改善易腐产品处理和使用的方法实践。根据本发明，检查对温度敏感的产品在使用点的老化和冷冻损坏可能变得容易，确信该产品未遭受有害的温度暴露。可将该益处经济地应用于小的、低成本产品如疫苗和注射器。此外，可用参照指南提供容易阅读的组合视觉显示，以在困难的情况下，如在欠发达国家特别是在热带的接种疫苗计划中发生的困难情况下，可便于使用产品。
用于时间-温度指示器的有用活性剂的一些实例包括：2，4-己二炔-1，6-二(乙脲)，也称为″KE单体″；2，4-己二炔-1，6-二(丙脲)，也称为″KPr单体″；和共结晶的炔试剂，如KE单体和KPr单体的2∶1共结晶混合物，该混合物也称为″KX单体″。可使用已知的其它聚炔试剂。例如见Patel的美国专利第4,189,399号和第4,384,980号，和Preziosi等的美国专利第4,789,637号和第4,788,151号，各专利的公开内容均通过引用结合到本文中。
可基于不同的技术操作时间-温度指示器。其它技术的实例包括但不限于：扩散技术或迁移技术；需要机械活化的时间-温度指示器；使用与氧化剂接触的氧化-可聚合染料的变色技术；使另一种颜色的片模糊的着色热致变色材料的使用，当暴露于预定温度时该材料熔化和变得透明；使用有机银盐氧化剂和还原剂的热敏成象技术；温度暴露时颜色损失的热敏有机晶体的使用；酶-基传感器；具有视觉输出的电子时间-温度指示器；和微生物学装置。在以下专利中公开了这些和其它的时间-温度指示技术：标题为″新鲜度跟踪″的由Martin等于2005年8月31日提交的、共同拥有的美国临时专利申请第60/712,929号，该专利的全部公开内容通过引用结合到本文中。其它有用的技术对本领域的技术人员来讲将是显而易见的或将变得显而易见。
本发明的另一方面提供能够指示熟化冷冻敏感性产品如水果、美味的鱼等的熟化时间，和这样的产品的可能的冷冻暴露的组合熟化指示器。在本发明的该方面中，作为时间温度指示器的备选，可使用熟化指示器，如在以下专利中所公开的指示器：标题为″熟化可消耗产品的销售方法和可用该方法的产品″，由Prusik等于2005年5月2日提交的共同拥有的美国专利申请第11/119,650号，该专利的全部公开内容通过引用结合到本文中。
本发明的还一方面提供加入射频标识(″RFID″)标记的或与射频标识(″RFID″)标记有关的组合指示器，例如以下面的专利中所述的用于环境条件指示器的方式：标题为″RFID标记与可视环境条件检测器″，在2004年12月20日提交的共同拥有的美国专利申请公布号2006/0145863，该专利的全部公开内容通过引用结合到本文中。组合指示器可具有本文所述的任何构型或组成。如在所述共同待审的申请中公开的，通过环境温度指示器监测，RFID标记可有效地发生或产生宿主产物的识别数据，如所述按照本发明，该环境温度指示器可包含如本文所述的组合温度指示器。
因此，本发明包括支持于普通基体上的冷冻指示器和累积环境时间-温度指示器，以及射频标识(″RFID″)标记或与其有关等。它也包括支持于普通基体上的本文所述温度阈值指示器和累积环境时间-温度指示器，以及射频标识(″RFID″)标记或与其有关。此外，本发明包括支持于普通基体上的冷冻指示器和温度阈值指示器以及射频标识(″RFID″)标记或与其有关。
此外，本发明包括支持于普通基体上的本文所述冷冻指示器或本文所述温度阈值指示器，以及射频标识(″RFID″)标记等。
可使用本发明的组合指示器，以监测任何广泛的各种宿主产物的温度暴露。为了该目的，组合指示器可以以任何合适的方式与宿主产物相关或附接，以监测其暴露。
可能的宿主产物的一些实例包括冷冻敏感的疫苗、粮食、乳制品、蔬菜、植物、花、球茎、生物制品、培养物、人或动物器官、药物、药剂、化学品、水基化学品、油漆和水基粘合剂。
可能的冷冻易腐宿主产物的还一些实例包括：水果，蔬菜，乳制品例如牛奶、奶油、酸奶和乳酪；蛋和含蛋产品；焙烤产品例如面包、蛋糕、曲奇、饼干、糕点和馅饼；新鲜的、烹制的、腌制的或熏制的肉和鱼；和烤肉，牛排，排骨，和整个牛肉和劈开的牛肉，小牛肉，猪肉，羊羔肉，山羊，野味，驯养的肉，野生的肉和其它肉；饮食服务产品，例如餐厅供应食品、新鲜切开的食品、水果、沙拉等；邮购供应或者公共运输递送产品例如美食和其它水果、巧克力、乳酪，新肉和腌制肉、鸡肉、家禽、野味等，和通过电话，邮件或因特网定购和运送到住宅或商行的方便食品或即可烹调的食物；冷冻易腐的动物饲料，例如宠物食品和用于农业、动物学或其它动物的食品；剪切花或未切花；含水化妆品，和含生物制品或其它不稳定成分的化妆品；工业或治疗用途的生物材料，例如培养物、器官和其它人或动物的身体部分、血液和易腐血液制品；诊断设备、试剂盒和包含冷冻-易腐物的成分；冷冻-易腐的保健用品，例如疫苗、药物、药剂、药品、医疗设备和预防剂；冷冻-易腐的化学品或用于检测暴露于神经剂、血液试剂、发泡剂或其它毒剂的生物试剂检测试剂盒；冷冻-易腐的化学品和工业供应品，例如含水产品；和对本领域技术人员来讲是显而易见的其它冷冻-易腐产品。
也可有效地使用本发明的冷冻指示器的实施方案监测宽范围的可熟化产品可能的冷冻暴露，该产品包括例如：选自以下的一种或多种熟化消费品：水果；苹果；梨；猕猴桃；甜瓜；葡萄；柚子；香蕉；桃；油桃；李子；菠萝；芒果；番石榴；枣；番瓜；大蕉；鳄梨；胡椒；番茄；乳酪；软干酪；法国布里干酪；卡门伯特干酪；硬质干酪；切达干酪；熟化牛肉；熟化牛排；其它熟化肉和肉制品；熟化美味的肉；美味的火腿；野鸡；美味的野味产品；熟化香肠；酒；波尔多葡萄酒、勃艮第葡萄酒；红葡萄酒；香槟；波尔图葡萄酒；威士忌；科涅克白兰地酒；和可得益于熟化的其它饮料。
此外，本发明包括质量保证可熟化的或熟化的产品，该产品包含由按照本文所述本发明的质量保证系统提供的本文所述任何可熟化宿主产物。
本文所述的组合指示器可在宿主产物的制备、包装或分配中的合适点施用于宿主产物，例如当装配成最终的包装时，在使用之前在所选的点检查宿主产物。在使用之前的合适点，检查冷冻指示器10，如果它发出已发生暴露于冷冻的信号，那么可将宿主产物丢弃。
所结合的公开  各和每个美国专利和专利申请、各外国和国际专利公布的全部公开内容，在本说明书中具体引用的各其他出版物和各未公布的专利申请的全部公开内容通过引用而整体结合到本文中。
在整个说明书中，其中组合物被描述成具有、包括或包含具体组分，或其中方法被描述成具有、包括或包含具体的处理步骤，本发明的组合物也可考虑基本上由或由所引用的组分组成，及本发明的方法也可基本上由或由所引用的处理步骤组成。应理解，步骤的顺序或进行某些动作的顺序是无关紧要的，只要本发明保持是有效的。此外，可同时进行两个或多个步骤或动作。另外，本文中所引用的所有比例应理解为是基于有关组合物重量的按重量计的比例，除非上下文另外说明。
此外，在当采用两种材料层举例说明结构的情况，本发明考虑以一层达到两层功能的备用实施方案。
按照并结合前述背景和发明概述阅读前面的详述，其中可阐明关于实践本发明的最佳模式的部分或全部信息，其中可建议或阐明本发明的改进、备用和有用的实施方案，这对本领域的技术人员来讲将是显而易见的。
虽然上面已描述了本发明的示例性实施方案，当然可理解，许多和各种修改对相关领域技术人员而言将是显而易见的，或者随着技术的发展可能变得显而易见。此类修改被认为是在本说明书中公开的一个或多个发明的宗旨和范围内。

Claims (24)

1.一种组合温度暴露指示器，所述组合温度暴露指示器适用于附接至宿主产物或与宿主产物相关，所述组合温度暴露指示器包括：
(a)基体；和
(b)由所述基体支持的冷冻指示器(10)，
其中所述冷冻指示器(10)可提供将所述冷冻指示器(10)暴露于冷冻温度的视觉指示；其特征在于所述组合温度暴露指示器还包括由所述基体支持的累积环境时间-温度指示器(100，212)，其中所述累积环境时间-温度指示器(100，212)可提供将所述累积环境时间-温度指示器(100，212)暴露于预定的累积时间-温度值的视觉指示，且其中所述累积环境时间-温度指示器(100，212)与所述冷冻指示器(10)具有视觉上类似的外观。
2.权利要求1的组合温度暴露指示器，其特征在于所述冷冻指示器(10)和所述累积环境时间温度指示器两者具有相同规则几何形状的外观。
3.权利要求2的组合温度暴露指示器，其特征在于所述形状为圆形。
4.权利要求1的组合温度暴露指示器，其特征在于以组合的显示区域，提供由所述冷冻指示器(10)和所述累积环境时间-温度指示器(100，212)提供的视觉指示，其中1个视觉指示的区域落在其它视觉指示的区域内。
5.权利要求1的组合温度暴露指示器，其特征在于通过所述冷冻指示器(10)，将所述累积环境时间-温度指示器(100，212)支持在所述基体上，或所述累积环境时间-温度指示器(100，212)与所述冷冻指示器(10)，以并排排列安排在所述基体上。
6.权利要求1的组合温度暴露指示器，其特征在于所述冷冻指示器(10)和所述累积环境时间-温度指示器(100，212)具有在视觉上相似的终点。
7.权利要求6的组合温度暴露指示器，其特征在于所述组合温度暴露指示器包括参照区域，在所述冷冻指示器(10)与所述累积环境时间-温度指示器(100，212)的终点，所述参照区域的外观与所述冷冻指示器(10)和所述累积环境时间-温度指示器(100，212)的外观相似。
8.权利要求1-7中任一项的组合温度暴露指示器，其特征在于所述组合温度暴露指示器还包含阈值指示器(208，210)，该阈值指示器(208，210)被支持在所述基体上，以指示所述组合温度暴露指示器暴露于阈值以上的温度。
9.权利要求8的组合温度暴露指示器，其特征在于所述冷冻指示器(10)最初为透明的，所述累积环境时间-温度指示器(100，212)和所述阈值指示器(208，210)两者相对于观察者置于所述冷冻指示器(10)下面，且通过所述冷冻指示器(10)可观察所述累积环境时间-温度指示器(100，212)和所述阈值指示器(208，210)两者。
10.权利要求9的组合温度暴露指示器，其特征在于所述累积环境时间-温度指示器(100，212)最初为透明的，且通过所述累积环境时间-温度指示器(100，212)可观察所述阈值指示器(208，210)。
11.权利要求9的组合温度暴露指示器，其特征在于所述组合温度暴露指示器具有可观察的上表面和在所述上表面中的3个视窗，其中通过各自的每1个所述视窗，可分别观察所述冷冻指示器(10)、所述累积环境时间-温度指示器(100，212)和所述阈值指示器(208，210)。
12.权利要求8的组合温度暴露指示器，其特征在于所述组合温度暴露指示器包括射频标识标记。
13.权利要求1-7中任一项的组合温度暴露指示器，其特征在于所述冷冻指示器(10)包括：
(a)指示器体积；
(b)分散于液体介质中的固体颗粒的指示器分散体，所述指示器分散体包含于所述指示器体积中，且当所述指示器分散体遭受冷冻时，能够凝结提供不可逆的外观变化；和
(c)至少一个蒸气阻断元件，该元件围绕所述指示器体积延伸，以防止液体蒸气从所述指示器分散体损失。
14.权利要求1-7中任一项的组合温度暴露指示器，其特征在于所述冷冻指示器(10)包括固体无机颜料颗粒在水性分散介质中的分散体，所述分散体显示响应所述分散体冷冻的不可逆的外观变化；包含无机颜料分散体的指示器体积和用于观察所述分散体的视窗。
15.权利要求14的组合温度暴露指示器，其特征在于所述冷冻指示器(10)包含附接装置，所述附接装置用于将所述冷冻指示器(10)固定于待监测的宿主产物上。
16.权利要求1-7中任一项的组合温度暴露指示器，其特征在于所述组合温度暴露指示器包括射频标识标记。
17.一种组合温度暴露指示器，所述组合温度暴露指示器适用于附接至宿主产物或与宿主产物相关，所述组合温度暴露指示器包括：
(a)基体；和
(b)由所述基体支持的冷冻指示器(10)；
其中所述冷冻指示器(10)可提供将所述冷冻指示器(10)暴露于冷冻温度的视觉指示；其特征在于所述组合温度暴露指示器还包括累积环境时间-温度指示器(100，212)，所述累积环境时间-温度指示器(100，212)由所述基体支持以提供将所述累积环境时间-温度指示器(100，212)暴露于预定的累积时间-温度值的视觉指示，和阈值指示器(208，210)，该阈值指示器(208，210)被支持在所述基体上，以指示所述组合温度暴露指示器暴露于阈值以上的温度，且其中所述冷冻指示器(10)最初为透明的，所述累积环境时间-温度指示器(100，212)和所述阈值指示器(208，210)两者相对于观察者置于所述冷冻指示器(10)下面，且通过所述冷冻指示器(10)可观察所述累积环境时间-温度指示器(100，212)和所述阈值指示器(208，210)两者。
18.一种组合温度暴露指示器，所述组合温度暴露指示器适用于附接至宿主产物或与宿主产物相关，所述组合温度暴露指示器包括：
(a)基体；和
(b)由所述基体支持的冷冻指示器(10)；
其中所述冷冻指示器(10)可提供将所述冷冻指示器(10)暴露于冷冻温度的视觉指示；其特征在于所述组合温度暴露指示器还包括累积环境时间-温度指示器(100，212)，所述累积环境时间-温度指示器(100，212)由所述基体支持以提供将所述累积环境时间-温度指示器(100，212)暴露于预定的累积时间-温度值的视觉指示，且其中所述冷冻指示器(10)包含指示器体积(34)和分散在液体介质中的固体颗粒指示器分散体，所述指示器分散体包含于所述指示器体积(34)中，且当所述指示器分散体遭受冷冻时，能够凝结提供不可逆的外观变化。
19.权利要求18的组合温度暴露指示器，其特征在于所述冷冻指示器还包括至少一个蒸气阻断元件(24，30)，该元件(24，30)围绕所述指示器体积(34)延伸并完全包封所述指示器体积(34)，以防止液体蒸气从所述指示器分散体损失，其中所述至少一个蒸气阻断元件为允许在38℃的温度和90％的相对湿度下透湿率不超过1.0g/m2/天的材料。
20.权利要求18或19的组合温度暴露指示器，其特征在于包含附接装置，所述附接装置用于将所述组合温度暴露指示器固定于待监测的宿主产物上。
21.一种改善易腐产品的处理和使用的方法，所述方法的特征在于包括：
a)在分配点，将权利要求1-7中任一项的组合温度暴露指示器附接至一批易腐产品单位的每一个单位；
b)将所述批易腐产品单位运输至使用点，各单位具有与其附接的组合温度敏感指示器；
c)在使用点，检查所述组合温度暴露指示器；和
d)在使用点，选择使用携带组合温度暴露指示器的易腐产品，所述组合温度暴露指示器显示满意的暴露指示。
22.权利要求21的方法，其特征在于所述易腐产品为疫苗或注射器。
23.权利要求21的方法，其特征在于所述组合温度敏感指示器响应冷冻暴露和累积的环境温度暴露。
24.一种适用于与宿主产物附接或相关的组合温度暴露指示器，所述组合温度暴露指示器包括：
(a)基体；和
(b)由所述基体支持的冷冻指示器(10)，
其中所述冷冻指示器(10)可提供将所述冷冻指示器(10)暴露于冷冻温度的视觉指示；其特征在于所述组合温度暴露指示器还包括支持在所述基体上的阈值指示器(208，210)，以便视觉指示所述组合温度暴露指示器暴露于阈值以上的温度，其中所述阈值指示器(208，210)提供暴露于阈值温度以上一定时间后的视觉指示；且所述阈值指示器(208，210)包括具有一定熔点的可熔性材料和芯材料元件(208)，所述阈值温度接近该可熔性材料的熔点，其中当熔化时，所述可熔性材料可沿着所述芯材料元件(208)迁移以提供视觉指示。
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