CN101588796A - 奥卡西平的药物制剂及其制备方法,其中奥卡西平具有宽的多重模态的粒径分布 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种包含奥卡西平和至少一种药物赋形剂的药物组合物，其中组合物中的奥卡西平具有宽的粒径分布。药物组合物中奥卡西平的宽的粒径分布优选是多重模态奥卡西平粒径分布，优选具有增大的奥卡西平溶解速率。

Description

奥卡西平的药物制剂及其制备方法，其中奥卡西平具有宽的多重模态的粒径分布
相关申请的交叉参考
本申请还要求了以下文件的权益：美国临时专利申请Nos.60/764,134，2006年1月31日提交；60/860,333，2006年11月20日提交；和60/897,361，2007年1月24日提交(名称：奥卡西平的药物制剂及其制备方法)，和美国专利申请No.11/350,606，2006年2月8日提交。这些申请的内容被引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及药物制剂。更特别地，本发明涉及包含奥卡西平的制剂以及这些药物制剂的制备方法。奥卡西平(oxcarbazepine)和卡马西平(carbamazepine)二者被认为是非常相似的，包括它们相似的低溶解度，本发明同样适用于包含卡马西平的药物制剂。
发明背景
如下通式的奥卡西平(10-氧代-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure A20078000353400111
-5-甲酰胺)：
Figure A20078000353400112
具有有价值的治疗效果，并且起中枢神经系统镇静剂的作用。目前，它已经作为
Figure A20078000353400113
上市，用于治疗癫痫症。根据
Figure A20078000353400114
所给出的信息，奥卡西平的药理效果主要通过奥卡西平的10-羟基代谢物来发挥。体外研究表明，该代谢物阻断电压敏感的钠通道，结果使过度兴奋的神经膜稳定，抑制重复出现的神经元放电，并且减少突触脉冲的传播。这些作用被认为是对防止大脑中发作的蔓延是重要的。本文中引入作为参考的美国专利号5,658,900还描述了奥卡西平治疗帕金森氏病的用途。
奥卡西平，一种抗癫痫药物，是一种白色到淡黄色的晶体粉末，其实际上不溶于水。人们需要提高奥卡西平制剂的溶解速率和生物利用度。长久以来，本领域中就已知溶解性差药物的溶解度和生物利用度可以通过使用这种药物的小粒子并且采用被看作是正常制剂实践的窄的粒径分布来提高。因此，Schlutermann(美国专利申请2003/0190361)描述了包含具有微小粒径和窄粒径分布的奥卡西平制剂。粒子的特征是具有大约2到12微米的中值粒径并且在40微米筛子上的最大剩余至多为5％。Schlutermann还描述了包含具有相同特征的奥卡西平粒子的薄膜包衣片剂。进一步地，EP 0646374描述了一种颜色稳定的奥卡西平制剂，其被用两个层进行包衣，其中每个层都含有白色颜料。
研磨药物的通常方法是使用喷射磨。所述喷射磨使用压缩空气，从而由大的干燥粒子制造微粉化的粒子。所述的磨以这样的方式设计，粉末微粒被排出研磨腔室并且收集在收集器中。微粒废物也在加工期间产生并且被收集在过滤包中。例如这样的研磨工序在它们的投资和操作费用两方面都是昂贵的，因为研磨是一个费时的工序。此外，这样的处理还导致药物在研磨期间明显的损失。而且，在空气喷射研磨期间还应当考虑安全因素，这是因为随着加工的过程形成了活性药物成分(API)的粉尘。因为1200mg/天的推荐日剂量相对巨大的原因，这些担忧对于包含奥卡西平的药物组合物来说更成问题。
进一步地，Sehgal等人(WO/2002/094774)描述了一种通过在制剂中加入润湿剂来提高奥卡西平溶解速率的方法。向奥卡西平制剂中加入这种润湿剂提高了体外的溶解速率。
在优选的实施方式中，本发明提供了一种奥卡西平制剂的制备方法，所述制剂具有足够高的溶解速率，适宜的生物利用度，并且生物等效于上市的
Figure A20078000353400121
发明简述
本发明提供了一种药物组合物，其包含a)奥卡西平，和b)至少一种药物赋形剂，其中组合物中的奥卡西平具有宽的粒径分布。所述宽的粒径分布可以包含多重模态的奥卡西平粒径分布。
进一步地，提供了一种制备本发明药物组合物的方法，其包括如下步骤：
a)提供具有宽的粒径分布的奥卡西平；
b)提供至少一种赋形剂；
c)将奥卡西平与至少一种赋形剂混合。
并且，提供了一种制备包含具有宽的粒径分布奥卡西平的粒状组合物的方法，所述方法包括如下步骤：
a)提供具有宽的粒径分布的奥卡西平，其任选地包含两种或更多种具有不同粒径分布的奥卡西平群体；
b)提供至少一种赋形剂；
c)形成至少一种粒状物，其包含至少一种所述的奥卡西平群体；和
d)将粒化的奥卡西平与任意剩余的非粒化的奥卡西平和一种或多种赋形剂混合，从而形成最终的粒状混合物。当由粒状组合物制备片剂时，该方法进一步包括如下步骤：
e)任选地将最终的粒状混合物与一种或多种赋形剂混合，从而形成压片混合物；
f)将压片混合物或最终的粒状混合物压制成片；和任选地
g)将该片剂包衣。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含a)喷雾造粒的奥卡西平，和b)至少一种药物赋形剂。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含a)具有宽的粒径分布的奥卡西平，和b)至少一种药物赋形剂。任选地，组合物中的奥卡西平至少具有两个粒径不同的群体，并且至少一个奥卡西平粒子群体包含喷雾造粒的奥卡西平。
进一步地，提供了一种药物组合物，其包含a)具有宽的粒径分布的奥卡西平；b)亲水聚合物，优选羟丙基甲基纤维素(羟丙基甲基纤维素，HPMC)；和c)至少一种药物赋形剂，其中组合物中亲水聚合物与奥卡西平的重量比为约1∶3到约1∶25。优选地，奥卡西平的宽的粒径分布是多重模态粒径分布。
在另一个方面中，提供了一种药物组合物，其包含a)具有宽的粒径分布的奥卡西平；和b)至少一种药物赋形剂，其中所述药物组合物生物等效于
Figure A20078000353400141
优选地，奥卡西平的宽的粒径分布是多重模态粒径分布。
在另一个方面中，提供了一种药物组合物，其包含a)具有宽的粒径分布的奥卡西平；和b)至少一种药物赋形剂，其中所述药物组合物的崩解时间小于约30分钟。优选地，奥卡西平的宽的粒径分布是多重模态粒径分布。
进一步地，提供了一种制备粒状组合物的方法，所述组合物包含至少两种不同奥卡西平粒径的群体，其中将至少一种群体的奥卡西平粒子喷雾造粒，所述方法包括如下步骤：
a)提供奥卡西平，其包含两种或更多种具有不同粒径分布的奥卡西平群体；
b)将至少一种奥卡西平粒子群体与一种或多种赋形剂混合，并且形成至少一种喷雾粒状物；和
c)将至少一种喷雾造粒的奥卡西平粒径群体与任意剩余的非喷雾造粒的奥卡西平粒径群体混合，其一起形成在组合物中含有奥卡西平总量的奥卡西平混合物。
当从粒状组合物制备片剂时，该方法进一步包括如下步骤d)和e)中的至少一种：
d)将奥卡西平混合物与一种或多种赋形剂混合，并且形成最终的粒状物；
e)将最终的粒状物与一种或多种赋形剂混合，从而形成压片混合物；然后，
f)将压片混合物压制成片剂；和任选地
g)将该片剂包衣。
进一步地，提供了一种制备粒状组合物的方法，所述组合物包含至少两种不同奥卡西平粒径的群体，其中将至少一种奥卡西平粒子的群体喷雾造粒，所述方法包括如下步骤：
a)提供奥卡西平，其包含两种或更多种具有不同粒径分布的奥卡西平群体；和
b)将至少一种奥卡西平粒子群体喷雾到一种或多种赋形剂与任意剩余奥卡西平群体的混合物上，并且形成至少一种喷雾粒状物。当由粒状组合物制备片剂时，该方法进一步包括如下步骤：
c)任选地将最终的粒状物与一种或多种赋形剂混合，从而形成压片混合物；
d)将压片混合物压制成片；和任选地
e)将该片剂包衣。
进一步地，提供了一种制备粒状组合物的方法，所述组合物包含至少两种不同奥卡西平粒径的群体，其中将至少两种奥卡西平粒子的群体喷雾造粒，所述方法包括如下步骤
a)提供奥卡西平，其包含两种或更多种具有不同粒径分布的奥卡西平群体；和
b)分别喷雾至少两种奥卡西平粒子群体和一种或多种赋形剂，并且形成至少两种喷雾粒状物；和
c)将至少两种奥卡西平粒径的喷雾造粒奥卡西平群体混合。当由粒状组合物制备片剂时，该方法进一步包括至少一种如下步骤
d)任选地将奥卡西平混合物与一种或多种赋形剂混合，并且形成最终的粒状物；
e)将最终的粒状物与一种或多种赋形剂混合，从而形成压片混合物；
f)将压片混合物压制成片；和任选地
g)将该片剂包衣。
进一步地，提供了一种制备包含具有宽的粒径分布的奥卡西平的粒状组合物的方法，所述方法包括如下步骤：
a)提供包含宽的粒径分布的奥卡西平；和
b)喷雾奥卡西平粒子和一种或多种赋形剂，并且形成喷雾粒状物。当由粒状组合物制备片剂时，该方法进一步包括至少一种如下步骤
c)任选地将所述粒状物与一种或多种赋形剂混合，从而形成压片混合物；
d)将压片混合物压制成片；和任选地
e)将该片剂包衣。
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包含具有宽的粒径分布的奥卡西平并且具有这样的溶解特性，以致于
a)在溶解仪中测量35分钟以后，从组合物中溶解了奥卡西平总量的至多约30％；
b)在溶解仪中测量50分钟以后，从组合物中溶解了奥卡西平总量的约30％到约50％，优选约40％或更多；和
c)在模拟胃肠环境的溶解仪系统中测量60分钟以后，从组合物中溶解了奥卡西平总量的约30％到约50％。
另一方面，本发明提供了一种治疗患有癫痫发作或帕金森氏病或神经痛患者的方法，所述方法包括以包含多重模态奥卡西平粒径分布的药物组合物的形式给予治疗有效量的奥卡西平。
在本发明的另一个实施方式中，还按照任意一种上述实施方式提供了一种药物组合物、一种制备药物组合物的方法以及治疗方法，其中用卡马西平代替了奥卡西平。
附图简述
图1：在模拟的胃肠条件下，与生物等效制剂比较的奥卡西平片剂(根据实施例1和2制备)的溶解特性。
图2：在模拟的胃肠条件下，与
Figure A20078000353400162
生物等效制剂和非生物等效制剂(根据实施例7制备)比较的奥卡西平片剂(根据实施例3和4制备)的溶解特性。
图3：在模拟的胃肠条件下，与
Figure A20078000353400163
生物等效制剂和非生物等效制剂(根据实施例7制备)比较的奥卡西平片剂(根据实施例5和6制备)的溶解特性。
图4：在模拟的胃肠条件下，与
Figure A20078000353400164
生物等效制剂比较的奥卡西平片剂(根据实施例8和9制备)的溶解特性。
图5：在模拟的胃肠条件下，与
Figure A20078000353400165
生物等效制剂和非生物等效制剂(根据实施例7制备)比较的奥卡西平片剂(根据实施例10和11制备)的溶解特性。
图6：在模拟的胃肠条件下，与
Figure A20078000353400166
生物等效制剂和非生物等效制剂(根据实施例7制备)比较的奥卡西平片剂(根据实施例12和13制备)的溶解特性。
图7：与
Figure A20078000353400167
生物等效制剂和非生物等效制剂比较的奥卡西平片剂(根据实施例15和16制备)的溶解特性。
发明详述
如本文中所使用的，“宽的粒径分布”意思是一种特别的粒径分布，其中d(0.5)和d(0.95)数值之间的差异大于38微米，并且d(0.5)的值是35微米或更小。所述的d值可以通过例如激光衍射、筛分或其它本领域已知的方法测定。例如，d(0.95)的值可以由至多95％的粒子能够通过的筛网孔径估计得到。如本文中所使用的，“d(0.5)”(其也可以被写作“d(v，0.5)”或者体积中值粒径)代表群体中小于d(0.5)值所有粒子的总体积等于该群体中所有粒子总体积50％的粒径(直径)。
在一个实施方式中，宽的粒径范围的奥卡西平的特征可以是具有12到35μm范围内，优选13到30μ，更优选14到25μ的d(0.5)值。在另一个实施方式中，d(0.5)的范围在0.01μ到2.0μ(更优选从0.2到1.9μ，最优选从0.4到1.5μ)。在另一个实施方式中，d(0.5)的范围在2-12μ。
无论d(0.5)值如何，d(0.95)优选大于40μ。例如，使用40μ的筛子筛分群体，结果在筛子上有超过5％的剩余。
术语“多重模态粒径分布”和“多重模态奥卡西平粒径分布”意思应当被理解为，奥卡西平具有一个特别的粒径分布，其特征在于在奥卡西平粒径随体积或重量的分布图中显示出两个或更多个峰值粒径。例如，多重模态粒径分布的奥卡西平可以通过将特征在于不同粒径分布的至少两种奥卡西平群体混合而制备。优选地，本发明的多重模态粒径分布是双模态粒径分布。在优选的双模态粒径分布中，两种奥卡西平粒子群体之间的差异为至少约12微米，优选为至少约13微米。如本发明所描述的粒径分布可以通过各种常规的分析方法确定，例如激光散射、激光衍射、沉降法、脉冲法、电带传感法(electrical zone sensing)、筛分分析和光学显微(通常与图像分析相结合)。多重模态粒径分布的粒径分布评价可以通过以适当的比例制备多重奥卡西平粒径群体的混合物，并且通过激光衍射法分析它们的粒径分布而进行，所述多重模态粒径分布是通过将至少两种奥卡西平群体混合而制备的。评价多种粒径分布(PSD)的另一个选择就是对d(0.1)、d(0.5)和d(0.9)进行数学计算，其是通过计算各个奥卡西平群体的PSD加权平均值(平均数)而进行的。参见，例如，表1。
如本文中所使用的，术语“大的药物粒子”是指d(0.5)为至少约12微米，优选为至少约13微米的群体。优选地，大奥卡西平粒子的群体的特征在于选自如下的群体：d(0.5)为至少13微米的奥卡西平粒子群体、未研磨粒子的群体、没有通过40微米筛子的粒子以及它们的混合物。优选地，大奥卡西平粒子的群体的特征在于d(0.5)奥卡西平粒径为至少约13微米的群体，并且大奥卡西平粒径的群体包含超过约5％的没有通过40微米筛子的粒子。因此，使用40微米筛子筛分大奥卡西平粒子的群体，在筛子上产生大于5％的剩余，或者d(0.95)大于40微米。优选地，对于这样的大奥卡西平粒子群体来说，在40微米筛子上的剩余量大于约25％，更优选大于约50％。同样地，大奥卡西平粒子群体的奥卡西平的d(0.5)可以优选为至少30微米，更优选为至少45微米，甚至更优选为至少55微米。大奥卡西平粒子群体的特征也可以是具有约12到120μ范围内的d(0.5)值，优选约60到90μ。术语“未研磨的粒子”是指从奥卡西平的合成中获得的粒子(活性药物成分，API)，其没有经过研磨或者仅经过基本的研磨。未研磨的奥卡西平粒子可以具有大于13微米的d(0.5)。在一个实施例中，未研磨的粒子的特征可以是d(0.1)、d(0.5)和d(0.9)为约21、71和248微米。
相比之下，如本文中所使用的，术语“小药物粒子”通常的意思是d(0.5)值小于6微米，优选小于3微米，更优选小于2微米的药物粒子群体。优选地，使用40μm的筛子筛分相同的群体，在筛子上产生少于5％的剩余，或者d(0.95)小于40微米。
还如本文中所使用的，术语“喷雾造粒的奥卡西平”是指已经通过将奥卡西平分散体喷雾到分子载体上而粒化的奥卡西平粒子的粒化群体。
在配制供医疗中使用的奥卡西平剂型中，一个重要的方面是使来自药物组合物中溶解性差的活性药物成分奥卡西平获得足够的溶解速率。根据本发明，类似于
Figure A20078000353400181
生物等效物制剂(
Figure A20078000353400182
生物等效组合物A)的溶解速率是使用具有包含宽的粒径分布奥卡西平的制剂获得的。本发明的优选实施方式包括包含了奥卡西平的药物组合物，其优选具有期望的溶解速率和生物利用度，并且使用在研磨加工期间产生更少粉尘的更安全的方法和/或减少了研磨费用和活性药物成分的损失。本发明的一个实施方式提供了一种药物组合物，其包含a)奥卡西平，和b)至少一种药物赋形剂，其中组合物中的奥卡西平具有宽的粒径分布。任选地，所述宽的粒径分布是多重模态奥卡西平粒径分布。
本发明奥卡西平药物组合物的特征在于它的宽的粒径分布。粒径分布可以通过多种常规的分析方法，例如激光散射、激光衍射、沉降法、脉冲法、电带传感法、筛分分析和光学显微(通常与图像分析相结合)确定。
优选地，药物组合物中的多重模态奥卡西平粒径分布含有至少两种粒子群体。这些群体中的每一种在它们的中值粒径(或体积中值粒径)方面都是不同的，并且具有不同的粒径分布。
在发明的优选实施方式中，药物组合物包含两种或更多种奥卡西平粒子的群体，其中这些群体中的至少一种是大奥卡西平粒子群体。大奥卡西平粒子群体的特征在于选自如下的群体：d(0.5)为至少13微米的奥卡西平粒子群体、未研磨粒子的群体、没有通过40微米筛子的粒子以及它们的混合物。
本发明的实施方式包括一种本发明的药物组合物，其以药物组合物中奥卡西平总量约6％重量到约49％重量之间的量包含大奥卡西平粒子。进一步地，在该实施方式中，本发明的药物组合物包含至少一种小奥卡西平粒子的群体，其中该奥卡西平的d(0.5)粒径小于约6微米，优选小于约3微米，最优选小于2微米。这样的药物组合物优选以药物组合物中奥卡西平总量约94％重量到约60％重量之间的量包含小奥卡西平粒子。优选地，多重模态药物组合物中小奥卡西平粒子的含量被调节到大奥卡西平粒子的含量。因此，根据一个优选实施方式，药物组合物以药物组合物中奥卡西平总量约6％到约40％重量的量包含大奥卡西平粒子，以约94％到约60％重量的量包含小奥卡西平粒子。更优选地，药物组合物以药物组合物中奥卡西平大粒子总量的约10％到约35％重量，优选以选自约10％、约20％和约35％重量的量包含大奥卡西平粒子，以约90％到约65％重量，优选以选自约90％、约80％和约65％重量的量包含小奥卡西平粒子。
本发明的药物组合物的另一个实施方式以药物组合物中奥卡西平总量约95％重量到约51％重量之间的量包含大奥卡西平粒子。进一步地，本发明实施方式的药物组合物包含至少一种小奥卡西平粒子的群体，其中d(0.5)小于约6微米，优选小于约3微米，最优选小于2微米。此外，这样的药物组合物以约5％到约49％重量的量包含小奥卡西平粒子。优选地，药物组合物中小奥卡西平粒子的含量被调节到大奥卡西平粒子的含量。因此，根据一个优选实施方式，药物组合物以药物组合物中奥卡西平总量约90％到约60％重量的量包含大奥卡西平粒子，以约10％到约40％重量的量包含小奥卡西平粒子。更优选地，药物组合物以奥卡西平大粒子总量约85％到约65％重量的量包含大奥卡西平粒子，以约15％到约35％重量的量包含小奥卡西平粒子。
在本发明的另一个实施方式中，奥卡西平粒子群体的d(0.5)至多为2微米，并且在40微米筛子上的最小剩余大于5％。代替地，在本发明的另一个实施方式中，奥卡西平粒子群体的d(0.5)为2到12微米，并且在40微米筛子上的最小剩余大于5％。然而，在本发明的另一个实施方式中，奥卡西平的d(0.5)为至少13微米，并且在40微米筛子上的最小剩余大于5％。
本发明的另一个实施方式提供了一种药物组合物，其包含a)奥卡西平，和b)至少一种药物赋形剂，其中组合物中的奥卡西平具有粒径分布，所述粒径分布的特征在于d(0.5)值在13到40微米之间并且在40微米筛子上的剩余大于5％的奥卡西平。奥卡西平可以来自单一的粒子群体。
进一步地，在本发明另一个实施方式中，药物组合物包含喷雾造粒的奥卡西平。优选地，在本发明的实施方式中，这样的药物组合物包含a)奥卡西平；和b)至少一种药物赋形剂，其中所述奥卡西平具有宽的粒径分布。奥卡西平的宽的粒径分布可以是多重模态粒径分布。所描述的这种多重模态粒径分布包含两种或更多种具有不同的粒径分布的奥卡西平粒子群体。在本发明包含喷雾造粒奥卡西平的药物组合物中，一种或多种具有不同的粒径分布的奥卡西平粒子群体是被喷雾造粒的。
在本发明的另一个实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含a)具有宽的粒径分布的奥卡西平；b)亲水聚合物；和c)至少一种药物赋形剂，其中组合物中亲水聚合物与奥卡西平的重量比为约1∶3到约1∶25。所述亲水聚合物优选为羟丙基甲基纤维素(羟丙基甲基纤维素，HPMC)。口服片剂的生物利用度可以受到崩解和溶解的影响。为了减少奥卡西平制剂的崩解时间，当在喷雾粉碎处理中将小奥卡西平喷雾在大奥卡西平粒子上时，使用规定量的亲水聚合物。亲水聚合物与奥卡西平的优选比例为约1∶5到约1∶22，更优选为约1∶9到约1∶20。在本发明的药物组合物中亲水聚合物的总量也可以被表示为至多约120mg，优选为约20mg到约120mg，更优选为约20mg到约50mg，最优选为约30mg到约45mg。优选地，本发明药物组合物中亲水聚合物的总量是组合物重量的至多约15％，更优选为组合物重量的约1％到约15％，甚至更优选为组合物重量的约2％到约15％，然而甚至更优选为组合物重量的约2％到约12％，甚至更优选为组合物重量的约2.5％到约10％，最优选为约2.5％到约5％重量。在最优选的实施方式中，药物组合物中亲水聚合物的总量是组合物重量的约2％到约4％。优选地，奥卡西平的宽的粒径分布是多重模态粒径分布。优选地，本发明该实施方式的奥卡西平包含至少一种小粒子群体。当制备本发明的药物组合物时，该小奥卡西平粒子群体可以被喷雾造粒。在一个优选实施方案中，至少一种小奥卡西平粒子群体是被喷雾造粒的。在这样的喷雾粒状物中，亲水聚合物的量与小奥卡西平粒子的量的比例为约1∶3到约1∶20，优选为约1∶5到约1∶18，更优选为约1∶9到约1∶17。
在本发明中包含宽的粒径分布的奥卡西平药物组合物可以进一步包含赋形剂，例如用于片剂和胶囊的填充剂和稀释剂(例如微晶纤维素、乳糖、淀粉和三-碱基磷酸钙)、崩解剂(例如淀粉、交联羧甲基纤维素钠和淀粉羟基乙酸钠)、粘合剂(例如淀粉、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮)、助流剂(例如胶体二氧化硅)、润滑剂(例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁和硬脂酰富马酸钠)以及表面活性剂和润湿剂(例如十二烷基硫酸钠，聚山梨酸酯和泊洛沙姆)。
更特别地，本发明药物组合物中所使用的适宜的稀释剂和填充剂包括微晶纤维素(例如
Figure A20078000353400211
)、微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶凝化的淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、右旋糖、二碱基磷酸钙二水合物、三碱基磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露糖醇、氯化钾、粉末纤维素、氯化钠、山梨糖醇和滑石。
进一步地，本发明的药物组合物中所使用的适宜表面活性剂包括泊洛沙姆、聚乙二醇、聚山梨酸酯、十二烷基硫酸钠、聚乙氧基蓖麻油和羟基化的蓖麻油。
被压制成剂型例如片剂中的固体药物组合物包括赋形剂，所述赋形剂的功能包括，在压制之后促进活性成分与其它赋形剂的结合。固体药物组合物的粘合剂包括阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(例如聚羧乙烯)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如
Figure A20078000353400221
)、羟丙基甲基纤维(例如
Figure A20078000353400222
)、液体葡萄糖、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮(例如Povidone PVP K-30，
Figure A20078000353400223
)、预胶凝化的淀粉、海藻酸钠和淀粉。
压制的固体药物组合物还可以包括向组合物中加入崩解剂。崩解剂包括交联的羧甲基纤维素钠(例如Ac Di
Figure A20078000353400224
)、聚乙烯聚吡咯烷酮(例如
Figure A20078000353400225
)、微晶纤维素、离子交换树脂钾、粉末纤维素、预胶凝化的淀粉、淀粉羟基乙酸钠(例如
Figure A20078000353400226
Figure A20078000353400227
)和淀粉。
可以加入助流剂以改善非压制固体组合物的流动性以及改善定量的精度。能够起到助流剂作用的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末纤维素和滑石。
可以向组合物中加入润滑剂以减少粘着和/或减轻产物与例如染料的分离。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化的蓖麻油、氢化的蔬菜油、矿物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。
可以被掺入到制剂中的其它赋形剂包括防腐剂、抗氧化剂或者其它通常用于制药工业中的赋形剂。
本发明的固体组合物包括粉末、粒化、集合和压制的组合物。剂量包括适于口服、口腔和直肠给药的剂量。虽然在任意给定的情况下最适宜的给药方式将取决于要处理症状的属性和严重程度，但是本发明最适宜的途径是口服。所述剂量可以方便地以单元剂型的形式呈现，并且通过制药领域公知的任意方法制备。
本发明还公开了一种具有宽的粒径分布奥卡西平药物组合物的制备方法，例如一种包含将大奥卡西平粒子与小奥卡西平粒子混合的第一步的方法。该混合可以在造粒之前或者在造粒期间进行。可替代地，将至少部分大尺寸奥卡西平粒子，例如至少一种大奥卡西平粒子群体，和至少部分小尺寸奥卡西平粒子，例如至少一种小奥卡西平粒子群体，分别进行粒化，并且将所形成的粒状物混合。然后可以将该混合物与另外的赋形剂混合并压制成片。
根据一个优选实施方式，该方法包括将奥卡西平总量的一部分研磨和任选地解凝集化，从而形成小药物粒子。可替代地，余量的奥卡西平是未研磨的，并且是用以形成大药物粒子的群体的。代替地，该余量的奥卡西平仅是轻微研磨的，从而形成了本发明多重模态药物组合物的大药物粒子。该轻微研磨部分的奥卡西平保持了大粒径分布。可以使用各种已知的方法研磨和解凝集奥卡西平粒子。例如，可以使用喷射磨、冲击磨、球磨、振动磨、砂浆磨或针磨来研磨未粉碎的奥卡西平。优选地，将奥卡西平在液体分散体中通过匀化器例如转子-定子或高压匀化器例如微流化进行研磨，所述匀化器能够以高产率产生研磨过的奥卡西平。优选地，这种通过湿法研磨来缩小奥卡西平粒径是在亲水聚合或稳定剂的存在下进行的。优选的亲水聚合物或稳定剂是羟丙基甲基纤维
Figure A20078000353400232
Figure A20078000353400233
(羟丙基甲基纤维素，HPMC)，例如药物包
Figure A20078000353400234
优选地，本发明的方法产生了压制的固体剂型。生产这样的剂型有三种公知的方法：(i)直接压制，(ii)干法造粒和(iii)湿法造粒。对于湿法造粒来说有两种公知的方法。湿润的粒状物可以使用混合器来制备，接着将湿润粒状物干燥以获得干燥的均匀粒状物。在另一个方法中湿润的粒状物是通过喷雾造粒制备的。在流化床喷雾造粒方法中，通过将液体喷雾在流化的粒子上从而在流化床中产生粒子和粒状物。因此，在这样的方法中，材料在流化床干燥器中被流化，接着通过喷嘴将溶液喷雾。
可以以任意剂型制备本发明的药物组合物，例如以片剂形式压制的粒状物。并且，通过本发明的方法可以简单地将在压制之前的步骤中获得的未压制的粒状物和粉末混合物提供于胶囊或袋包剂型中。因此，本发明药物组合物的剂型包括固体剂型，如片剂、粉末、胶囊、袋包、锭剂和糖锭。本发明的剂型还可以是含有组合物的胶囊，优选含有本发明的粉末或粒化固体组合物，其是硬或软壳的。所述的壳可以由明胶制备，并且任选地含有增塑剂例如甘油和山梨糖醇，和遮光剂或着色剂。
优选地，包含宽的粒径分布奥卡西平的药物组合物的制备包括将至少一种奥卡西平粒子的群体进行喷雾造粒，所述粒子来自小药物粒子或者来自大药物粒子。在制备方法的另一个优选实施方式中，该方法包括将小和大药物粒子的群体一起进行喷雾造粒。在后一实施方式中，适宜的溶解速率和生物利用度是通过使用包含喷雾造粒奥卡西平的药物组合物获得的，并且降低了研磨费用，提供了安全性并减少了活性药物成分的损失。喷雾造粒的粒子被描述在多种出版物中，例如在Glatt的网页上，其是一个喷雾造粒设备生产商。优选地，喷雾造粒的奥卡西平是将奥卡西平粒子的分散体喷雾到空气流化的赋形剂粒子上的产物。
在一个实施方式中，喷雾的奥卡西平分散体包含相对大的奥卡西平粒子。这些相对大的粒子包含如下奥卡西平粒子，其可以从合成中获得但没有被研磨，例如特征在于d(0.1)、d(0.5)和d(0.9)分别为约21、71和248微米的粒子，或者那些仅进行了最基本研磨的那些。用于喷雾造粒中的相对大的粒子也可以被描述为d(0.5)尺寸大于13微米的粒子，或者没有通过40微米筛子的奥卡西平粒子。任选地，喷雾造粒奥卡西平的药物组合物还包含喷雾造粒的更小尺寸奥卡西平粒子。任选地，喷雾造粒中所使用的奥卡西平分散体具有类似于多重模态奥卡西平药物组合物中奥卡西平的多重模态奥卡西平粒径分布。
在另一实施方式中，喷雾奥卡西平分散体包含相对小的奥卡西平粒子。这些相对小的粒子包含例如在研磨工序之后获得的奥卡西平粒子。可替代地，这样的相对小的奥卡西平粒子的分散体是通过提供包含相对大的奥卡西平粒子的分散体并且优选通过高压均化方法减小分散体中奥卡西平粒子的粒径而获得的。喷雾造粒中所使用的相对小的粒子也可以被描述为d(0.5)尺寸小于6微米的粒子，优选为小于3微米的粒子。任选地，喷雾造粒奥卡西平的药物组合物还包含喷雾造粒的更大尺寸奥卡西平粒子。任选地，喷雾造粒中所使用的奥卡西平分散体具有类似于多重模态奥卡西平药物组合物中奥卡西平的多重模态奥卡西平粒径分布。
喷雾造粒的奥卡西平的药物组合物包含至少一种赋形剂，其选自例如用于片剂和胶囊的填充剂和稀释剂(例如微晶纤维素、乳糖、淀粉和三-碱基磷酸钙)、崩解剂(例如淀粉、交联羧甲基纤维素钠和淀粉羟基乙酸钠)、粘合剂(例如淀粉、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮)、助流剂(例如胶体二氧化硅)、润滑剂(例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁和硬脂酰富马酸钠)以及表面活性剂和润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚山梨酸酯和泊洛沙姆)。在优选的实施方式中，奥卡西平的喷雾分散体包含粘合剂，例如羟丙基甲基纤维素(羟丙基甲基纤维素，HPMC)，例如药物包
Figure A20078000353400241
本发明还公开了一种制备喷雾造粒的奥卡西平药物组合物的方法。该方法包括将至少一种赋形剂与奥卡西平分散体进行喷雾。首先，制备奥卡西平分散体，并且将该奥卡西平分散体喷雾到流化的赋形剂粒子上，然后将其干燥，优选在流化/悬浮气体(一般为空气)中迅速干燥。喷雾方法优选通过流化床技术设备进行，其中用上升的空气流将粒子悬浮在垂直的塔中。在粒子被流化的同时，将奥卡西平的包衣分散体喷雾到塔中。该喷雾可以通过三种方法中的任意一种进行：顶端喷雾、底端喷雾和“切线”或粉末喷雾。优选奥卡西平分散体的喷雾是通过顶端喷雾法进行的。
而且，本发明的优选喷雾造粒方法在某些方面不同于通常所使用的喷雾造粒方法。在通常所使用的程序中，粒化溶液被喷雾到在空气中悬浮或流化的活性和非活性材料的混合物上。在本发明优选的喷雾造粒方法中，活性材料的分散体被喷雾到悬浮在空气中的赋形剂上或活性和非活性材料的混合物上。
尤其是，当在上述喷雾造粒方法中制备两种单独的粒状物时，一种包含小奥卡西平粒子而另一种包含大奥卡西平粒子时，本发明进一步的优点得以显现。它对于在开发期间调节或微调最终药物组合物的溶解特征来说通常是重要的。一旦确定了各个粒状物的溶解速率，这样的最终药物组合物溶解速率的微调变得非常简单。仅仅将两种或更多种粒状物以适宜的比例混合就会获得期望产生的溶解速率。当需要更高速率的溶解时，粒状物的混合物将会包含比例更高的较快溶解粒状物的量。相反的情况也是同样简单。
本发明的药物组合物提供了类似于包含研磨奥卡西平粒子的药物组合物的奥卡西平溶解速率。这与具有宽的粒径分布奥卡西平的预期溶解速率相反，因为本发明的药物组合物包含了大的/未研磨的奥卡西平粒子。此外，本发明药物组合物中奥卡西平的溶解速率对于略微酸性以及中性pH区域中的奥卡西平胃肠吸收来说是足够的。奥卡西平以适宜的速率从本发明的药物组合物中溶解。优选地，在模拟的胃肠环境中，在60分钟内，药物组合物中至少30％的奥卡西平从组合物中溶解。更优选地，在这样的环境中，在50分钟内，药物组合物中至少30％或更多，优选约40％或更多的奥卡西平从组合物中溶解，最优选地，在这样的环境中，在35分钟内，至少20％的奥卡西平从药物组合物中溶解。在模拟的胃肠环境中本发明的药物组合物中奥卡西平的优选溶解速率也可以被描述为：a)在溶解仪中测量35分钟以后，奥卡西平总量的至多约30％从组合物中溶解；b)在溶解仪中测量50分钟以后，奥卡西平总量的约30％，或优选地约40％或更多，到约50％从组合物中溶解；和c)在溶解仪中测量60分钟以后，奥卡西平总量的约30％到约50％从组合物中溶解。所述的胃肠环境是通过在含有酸例如HCl的介质中使用生理表面活性剂而模拟的，所述酸的加入体积和pH随时间逐渐变化。例如，模拟的胃肠条件可以如以下实施例14中所描述。
本发明的药物组合物提供了
Figure A20078000353400261
的生物等效制剂。等价于
Figure A20078000353400262
的本发明该实施方式的药物组合物包含奥卡西平、亲水聚合物和至少一种药物赋形剂，其中亲水聚合物与奥卡西平的比例为约1∶3到约1∶25，优选为约1∶5到约1∶22，更优选约1∶9到约1∶20。而且，本发明的药物组合物中奥卡西平的崩解速率足以将其对生物利用度的影响降到最低。本发明包含奥卡西平的药物组合物具有适宜的崩解时间，其是通过USP药典中所描述的方法测定的。(USP Pharmacopeia(2007)；USP 30，NF 25，vol 1；<701>Disintegration，pp276-277)。优选地，崩解时间小于约30分钟，更优选地小于约20分钟，最优选地小于约15分钟。
奥卡西平被用于在患有癫痫发作的患者中治疗癫痫症。本发明的药物组合物提供了一种有效的传递系统，用于将奥卡西平给药于需要这种治疗的患者。对患有癫痫症患者的治疗可以包括用有效量的本发明药物组合物中的奥卡西平进行给药。优选地，所述药物组合物包含宽的粒径分布的奥卡西平，更优选地所述宽奥卡西平粒径分布是多重模态奥卡西平粒径分布。另外，奥卡西平已经被证明对治疗帕金森氏病是有效的。因此本发明的药物组合物还提供了一种有效的传递系统，用于将奥卡西平给药于患有帕金森氏病和神经痛的患者。
以下实施例是为了进一步阐述本发明而出现的。这些实施例不构成对本发明任何形式的限制。
实施例
制备了包含具有宽的粒径分布的奥卡西平和至少一种药物赋形剂的制剂。以下某些实施例证明了多重模态片剂制剂的制备。为了评价多重模态片剂制剂的d(0.5)奥卡西平粒径分布，进行两种任选的策略：1)制备多重模态奥卡西平混合物，使用激光衍射法(Malvern Mastersizer S)分析它们的粒径分布；或2)通过计算大和小奥卡西平的PSD加权平均数，来数学计算d(0.1)、d(0.5)和d(0.9)。下表举例描述了多重模态混合物PSD的数学计算，所述混合物分别以35∶65的比例含有小和大奥卡西平粒子。
表1：含有小和大粒子的粒径分布计算
Figure A20078000353400271
计算步骤：
1、数据：在％下的小和大奥卡西平的体积。
2、将％下的各个体积乘以分数％(在该实施例中为35％或65％)。
3、合计35％产品+65％产品。
实施例1：10∶90比例的多重模态奥卡西平制剂的制备
在第一步骤1中，由大奥卡西平制备起始分散体。将1200g大奥卡西平原料(RM)[d(0.9)＝248.5]分散在240g羟丙基甲基纤维素(药物包衣603)在4800g纯净水的溶液中。将药物包衣加入到水中并且混合直到获得透明的混合物。接着，将大奥卡西平加入到药物包衣的水混合物中，并且使用转子定子(Brogtec)分散约30min。通过激光衍射法(Malvern Mastersizer S)测量的大奥卡西平粒径分布如下：
  奥卡西平   d(0.1)   d(0.5)   d(0.9)
  大奥卡西平   25.1   86.1   308.1
在第二步骤2中，通过高压匀化方法(MFIC微流化器M-110Y)减小大奥卡西平的粒径。通过湿法研磨进行的粒径减小是在亲水聚合物或稳定剂如羟丙基甲基纤维素(羟丙基甲基纤维素，例如药物包)的存在下进行的。通过激光衍射法(Malvern Mastersizer S)测量的最终奥卡西平分散体(小奥卡西平)的粒径分布如下：
  奥卡西平   d(0.1)   d(0.5)   d(0.9)
  小奥卡西平   0.3   0.6   2.2
在第三步骤3中，小奥卡西平最终分散体被用作流化床顶端喷雾造粒方法中的喷雾造粒分散体。所述粒化制剂含有如下物质：
  批号#1   量/剂
  奥卡西平[作为喷雾分散体(来自步骤2)]   600mg
  药物包衣[作为喷雾分散体(来自步骤2)]   120mg
  Avicel PH 101   200mg
  乳糖单水合物100目   140mg
  淀粉1500NF   90mg
  淀粉羟基乙酸钠   50mg
在第四步骤4中，在高剪切混合器中制备大奥卡西平的粒状物。大奥卡西平粒状物的配方如下：
Figure A20078000353400282
Figure A20078000353400291
通过激光衍射法(Malvern Mastersizer S)测量，用于造粒的大奥卡西平RM的粒径分布如下：
 奥卡西平   d(0.1)   d(0.5)   d(0.9)
 大奥卡西平(2)   20.9   71.5   248.5
最终第五步骤5包括粒状混合物和片剂的制备。分别将步骤3的喷雾粒状物与步骤4的粒状物以9∶1的比例混合。在制备600mg的剂型时，制备两种粒状物的混合物，其中喷雾粒状物含有540mg活性材料，步骤4的粒状物含有60mg的活性材料。接下来，包括润滑剂作为另外赋形剂的最终制剂如下所示：
  实施例1的制剂(批号#3)   量/剂
  大奥卡西平粒状物(批号#2)   79mg
  小奥卡西平粒状物(批号#1)   1086mg(在效价修正之后)
  硬脂酸镁   15mg
  总重量   1180mg
接着将粒状混合物压制成片，并进行溶解。所观察到的溶解速率类似于
Figure A20078000353400292
生物等效制剂，如图1中所示。
评价该实施例中所使用的奥卡西平的粒径，结果是d(0.5)在0.6微米左右并且约6％的该材料将会保留在40微米的筛子上。以下内容举例说明了如何测量这样的评价。为了评价10/90比例的多重模态奥卡西平制剂的d(0.5)，将两种分散体混合。混合物含有90％特征为0.7微米d(0.5)的小粒子，和10％特征为68微米d(0.5)的大粒子。通过马文(malvern)测量的混合物的d(0.5)为0.7微米。为了评价保留在40微米筛网上的奥卡西平的量，通过阿尔派(alpine)进行大奥卡西平的筛分分析。筛分分析的结果显示约60％的奥卡西平保留在40微米的筛子上。因此，90/10的混合物将有至少6％保留在40微米的筛子上，假设在筛分“小”奥卡西平粒子之后没有粉末保留在40微米的网筛上。
实施例2：1∶5比例的多重模态奥卡西平制剂的制备
前四个步骤按照实施例1进行。在最终步骤5制备粒状混合物和片剂时，分别将喷雾粒状物与步骤4的粒状物以16.6∶83.3的比例混合。在制备600mg的剂型时，制备两种粒状物的混合物，其中喷雾粒状物含有500mg活性材料，混合的粒状物含有100mg的活性材料。接下来，包括润滑剂作为另外赋形剂的最终制剂如下所示。
  实施例2的制剂(批号#4)   量/剂
  大奥卡西平粒状物(批号#2)   132mg
  小奥卡西平粒状物(批号#1)   1005mg(权重修正之后)
  硬脂酸镁   15mg
  总重量   1152mg
接着将粒状混合物压制成片，并进行溶解。所观察到的溶解速率类似于
Figure A20078000353400301
生物等效制剂，如图1中所示。评价该实施例中所使用的奥卡西平的粒径，结果是d(0.5)在0.7微米左右并且约10％的该材料将会保留在40微米的筛子上。以下内容举例说明了如何测量这样的评价。为了评价1∶5比例的多重模态奥卡西平制剂的d(0.5)，将两种分散体混合。混合物含有80％特征为0.7微米d(0.5)的小粒子和20％特征为68微米d(0.5)的大粒子。通过马文测量的混合物的d(0.5)为0.8微米。因此，1∶5比例的d(0.5)甚至小于0.8微米。为了评价保留在40微米筛网上的奥卡西平的量，通过阿尔派进行大奥卡西平的筛分分析。筛分分析的结果显示约60％的奥卡西平保留在筛子上。因此1∶5的混合物将有约10％保留在40微米的筛子上，假设在筛分小奥卡西平粒子之后没有粉末保留在40微米的网筛上。
实施例3：使用喷雾粒状物和混合粒状物的混合物进行的55∶45多 重模态奥卡西平制剂的制备
前三个步骤按照实施例1进行。在步骤4中，通过湿法造粒方法制备奥卡西平粒状物[d(0.5)＝30.5]。大奥卡西平粒状物的配方如下：
Figure A20078000353400311
通过激光衍射法(Malvern Mastersizer S)测量，用于造粒的大奥卡西平RM的粒径分布如下：
  奥卡西平   d(0.1)   d(0.5)   d(0.9)
  大奥卡西平   4.0   30.5   62.5
最终第五步骤5包括粒状混合物和片剂的制备。分别将步骤3的喷雾粒状物与步骤4的混合粒状物以45∶55的比例混合。在制备600mg的剂型时，制备两种粒状物的混合物，其中喷雾粒状物含有270mg活性材料，步骤4的混合粒状物含有330mg的活性材料。接下来，包括润滑剂作为另外赋形剂的最终制剂如下所示：
  实施例3的制剂(批号#6)   量/剂
  大奥卡西平粒状物(批号#5)   440mg
  小奥卡西平粒状物(批号#1)   543mg(在效价修正之后)
  硬脂酸镁   10mg
  总重量   993mg
接着将粒状混合物压制成片，并进行溶解测试。所观察到的溶解速率类似于
Figure A20078000353400321
生物等效制剂，如图2中所示。
实施例4：使用喷雾粒状物和混合粒状物的混合物进行的65∶35多 重模态奥卡西平制剂的制备
前四个步骤按照实施例3进行。在最终步骤5制备粒状混合物和片剂时，分别将喷雾粒状物与混合的粒状物以35∶65的比例混合。在制备600mg的剂型时，制备两种粒状物的混合物，其中喷雾粒状物(小)含有210mg活性材料，步骤4的混合粒状物(大)含有390mg的活性材料。接下来，包括润滑剂作为另外赋形剂的最终制剂如下所示。
  实施例4的制剂(批号#7)   量/剂
  大奥卡西平粒状物(批号#5)   520mg
  小奥卡西平粒状物(批号#1)   422mg*(在效价修正之后)
  硬脂酸镁   10mg
  总重量   952mg
*检测奥卡西平的效价为含有210mg奥卡西平
接着将粒状混合物压制成片，并进行溶解测试。所观察到的溶解速率类似于
Figure A20078000353400322
生物等效制剂，如图2中所示。
为了评价65∶35混合物的d(0.5)，进行数学计算。计算得到，d(0.5)的奥卡西平含有65％的d(0.5)＝27.6微米的奥卡西平群体和35％的d(0.5)＝0.8微米的奥卡西平群体。该计算结果表示混合物的d(0.5)为约13微米。
实施例5：使用两种喷雾粒状物的混合物进行的65∶35比例多重模 态奥卡西平制剂的制备
前三个步骤按照实施例1进行。在步骤4中，制备喷雾造粒的分散体。将60g大奥卡西平原料(RM)[d(0.9)＝248.5]分散在12g羟丙基甲基纤维素(药物包衣603)在240g纯净水的溶液中。将药物包衣加入到水中直到获得透明的混合物。接着，将大奥卡西平加入到药物包衣的水混合物中，并且使用转子定子(Brogtec)分散约30min，从而形成大奥卡西平分散体。在转子定子处理之后，通过激光衍射法(MalvernMastersizer S)测量的大奥卡西平粒径分布如下：
  奥卡西平   d(0.1)   d(0.5)   d(0.9)
  大奥卡西平   3.3   27.6   90.4
在步骤5中，大奥卡西平最终分散体被用作流化床顶端喷雾造粒方法中的喷雾造粒分散体。所述粒化制剂含有如下物质：
 批号#8   量/剂
 奥卡西平[作为喷雾分散体(来自步骤4)]   600mg
 药物包衣[作为喷雾分散体(来自步骤4)]   120mg
 Avicel PH 101   250mg
 乳糖单水合物100目   100mg
 淀粉1500NF   100mg
 淀粉羟基乙酸钠   75mg
最终的第六步骤6涉及粒状混合物和片剂的制备。分别将步骤3的喷雾粒状物与步骤5的喷雾粒状物以35∶65的比例混合。在制备600mg的剂型时，制备两种粒状物的混合物，其中步骤3的喷雾粒状物含有210mg活性材料，步骤5的喷雾粒状物含有390mg的活性材料。接下来，包括润滑剂作为另外赋形剂的最终制剂如下所示。
  实施例5的制剂(批号#9)   量/剂
  大奥卡西平粒状物(批号#8)   836mg
  小奥卡西平粒状物(批号#1)   422mg
  硬脂酸镁   10mg
  总重量   1268mg
接着将粒状混合物压制成片，并进行溶解测试。所观察到的溶解速率类似于
Figure A20078000353400341
生物等效制剂，如图3中所示。
为了评价65∶35混合物的d(0.5)，进行数学计算。计算结果指示混合物的d(0.5)为约13微米。
实施例6：使用两种喷雾粒状物的混合物进行的55∶45比例多重模 态奥卡西平制剂的制备
前五个步骤按照实施例5进行。在最终步骤6的粒状混合物和片剂的制备中，分别将步骤3的喷雾粒状物与步骤5的喷雾粒状物以45∶55的比例混合。在制备600mg的剂型时，制备两种粒状物的混合物，其中步骤3的喷雾粒状物含有270mg活性材料，步骤5的喷雾粒状物含有330mg的活性材料。接下来，包括润滑剂作为另外赋形剂的最终制剂如下所示。
  实施例6的制剂(批号#10)   量/剂
  大奥卡西平粒状物(批号#8)   707mg
  小奥卡西平粒状物(批号#1)   543mg
  硬脂酸镁   10mg
  总重量   1260mg
接着将粒状混合物压制成片，并进行溶解测试。所观察到的溶解速率类似于生物等效制剂，如图3中所示。
实施例7：溶解相对慢的药物组合物的制备
使用特征为43微米d(0.5)的奥卡西平制备溶解相对慢的药物组合物的非生物等效制剂。奥卡西平粒状物是使用高剪切混合器制备的，并且是通过流化床干燥器进行干燥的。包括润滑剂作为另外赋形剂的最终制剂如下所示。
Figure A20078000353400351
将最终的混合物压制成片，并且对片剂进行包衣。
实施例8：喷雾造粒奥卡西平制剂的制备
在第一步骤中，由大奥卡西平制备起始分散体。将60g大奥卡西平原料(RM)[d(0.9)＝248.5]分散在12g羟丙基甲基纤维素(药物包衣603)在240g纯净水的溶液中。将药物包衣加入到水中并且混合直到获得透明的混合物。接着，将大奥卡西平加入到药物包衣的水混合物中，并且使用转子定子(Brogtec)在9000rpm下分散约30min。在转子定子处理之后，通过激光衍射法(Malvern Mastersizer S)测量的大奥卡西平粒径分布如下：
  d(0.1)   d(0.5)   d(0.9)
  大奥卡西平   5微米   27微米   76微米
在第二步骤中，大奥卡西平分散体被用作流化床顶端喷雾造粒方法中的喷雾造粒分散体。所述粒化制剂含有如下物质：
 实施例8的制剂(批号#12)   量/剂
 奥卡西平[作为喷雾分散体(来自步骤1)]   600mg
 药物包衣[作为喷雾分散体(来自步骤1)]   120mg
 Avicel PH 101   250mg
 乳糖单水合物100目   250mg
 淀粉1500NF   100mg
 淀粉羟基乙酸钠   75mg
在第三步中，接着将粒状混合物压制成片，并进行溶解测试。所观察到的溶解速率几乎类似于
Figure A20078000353400361
生物等效制剂，如图4中所示。
评价该实施例中所使用的奥卡西平的粒径，结果是d(0.5)在27微米左右并且约29％的该材料将会保留在40微米的筛子上。以下内容举例说明了如何测量这样的评价。为了评价保留在40微米筛网上的奥卡西平的量，通过“Fritsch”振动筛进行大奥卡西平的筛分分析。筛分分析的结果显示约29％的奥卡西平会保留在40微米的筛子上。因此，显然用于实施例8和9的大奥卡西平筛分测试将会得到如下结果，即至少29％将会保留在40微米的网筛上。
实施例9：具有额外粒状赋形剂的喷雾造粒奥卡西平制剂的制备
前两个步骤按照实施例8进行。在步骤3中，将奥卡西平喷雾粒状物与如下所示的额外粒状赋形剂一起混合：
  实施例9的制剂(批号#13)   量/剂
  步骤2的奥卡西平喷雾粒状物[含有600mg奥卡西平(在效价修正之后)]   1659mg
  喷雾干燥的乳糖   60mg
  淀粉1500   25mg
  交联聚乙烯吡咯烷酮   100mg
  硬脂酸镁   10mg
在第四步中，接着将粒状混合物压制成片，并进行溶解测试。所观察到的溶解速率类似于
Figure A20078000353400371
生物等效制剂，如图4中所示。
实施例10：喷雾造粒奥卡西平制剂的制备
在第一步骤1中，由大奥卡西平制备起始分散体。将30g大奥卡西平原料(RM)[d(0.9)＝248.5]分散在6g羟丙基甲基纤维素(药物包衣603)在120g纯净水的溶液中。将药物包衣加入到水中并且混合直到获得透明的混合物。接着，将大奥卡西平加入到药物包衣的水混合物中，并且使用转子定子(Brogtec)在9000rpm下分散约30min。在转子定子处理之后，通过激光衍射法(Malvern Mastersizer S)测量的大奥卡西平粒径分布如下：
  d(0.1)   d(0.5)   d(0.9)
  大奥卡西平   2微米   14微米   59微米
在第二步骤中，大奥卡西平分散体被用作流化床顶端喷雾造粒方法中的喷雾造粒分散体。所述粒化制剂含有如下物质：
 实施例10的制剂(批号#14)   量/剂
 奥卡西平[作为喷雾分散体(来自步骤1)]   600mg
 药物包衣[作为喷雾分散体(来自步骤1)]   120mg
 Avicel PH 101   110mg
 乳糖单水合物100目   100mg
 淀粉1500NF   40mg
 淀粉羟基乙酸钠   50mg
在第三步中，接着将粒状混合物压制成片，并进行溶解测试。所观察到的溶解速率几乎类似于
Figure A20078000353400372
生物等效制剂，如图5中所示。
实施例11：具有额外粒状赋形剂的喷雾造粒奥卡西平制剂的制备
前两个步骤按照实施例10进行。在步骤3中，将奥卡西平喷雾粒状物与如下所示的额外粒状赋形剂一起混合：
  实施例11的制剂(批号#15)   量/剂
  步骤2的奥卡西平喷雾粒状物[含有600mg奥卡西平(在效价修正之后)]   980mg
  喷雾干燥的乳糖   120mg
  淀粉1500   50mg
  硬脂酸镁   10mg
在第四步中，接着将粒状混合物压制成片，并进行溶解测试。所观察到的溶解速率类似于
Figure A20078000353400381
生物等效制剂，如图5中所示。
对于各自按照实施例8、9、10和11制备的制剂来说，其中在喷雾造粒方法中使用单一的奥卡西平群体，所使用的奥卡西平粒径优选为d(0.5)值在约13微米到约30微米之间。
以下两个实施例证明了具有d(0.5)小于2％并且超过5％将会保留在40微米筛子上的奥卡西平的喷雾造粒制剂。
实施例12：20∶80比例的多重模态奥卡西平制剂的制备，其中在喷 雾造粒方法中将小粒子奥卡西平分散体喷雾到大奥卡西平粒子上
在第一步骤1中，由大奥卡西平制备起始分散体。将1500g大奥卡西平原料分散在300g羟丙基甲基纤维素(药物包衣603)在6000g纯净水的溶液中。将药物包衣加入到水中并且混合直到获得透明的混合物。接着，将大奥卡西平加入到药物包衣的水混合物中，并且使用转子定子(Brogtec)分散约30min。通过激光衍射法(Malvern Mastersizer S)测量的大奥卡西平粒径分布如下：
  d(0.1)   d(0.5)   d(0.9)
  大奥卡西平   25   68   312
在第二步骤2中，通过高压匀化方法(MFIC microfluidizer M-110Y)减小大奥卡西平的粒径。通过激光衍射法(Malvern Mastersizer S)测量的该最终奥卡西平(小)分散体(小奥卡西平)的粒径分布如下：
  d(0.1)   d(0.5)   d(0.9)
  小奥卡西平   0.3   0.9   8.3
在第三步骤3中，小奥卡西平最终分散体被用作流化床顶端喷雾造粒方法中的喷雾造粒分散体，并且被喷雾到赋形剂和大奥卡西平的混合物上。通过激光衍射法(Malvern Mastersizer S)测量的大奥卡西平的粒径分布与本实施例的步骤1中所提到的相同。
所述粒化制剂含有如下物质：
  批号#16   量/剂
  小奥卡西平[作为喷雾分散体(来自步骤2)]   480mg
  药物包衣(HPMC)[作为喷雾分散体(来自步骤2)]   96mg
  大奥卡西平   120mg
  Avicel PH 101   110mg
  乳糖单水合物100目   100mg
  淀粉1500NF   40mg
  交联聚乙烯吡咯烷酮   50mg
在第四步骤中，将该粒状物与如下所示额外的粒状赋形剂一起混合：
  实施例12的制剂(批号#17)   量/剂
  奥卡西平粒状物(批号#16)   996mg
  Avicel PH 102   12mg
  交联聚乙烯吡咯烷酮   40mg
  Aerosil 200   4mg
  硬脂酸镁   8mg
接着将粒状混合物压制成片，并进行溶解测试。另外，对所述片剂进行包衣。
所观察到的溶解速率类似于
Figure A20078000353400401
生物等效制剂，如图6中所示。评价该实施例中所使用的奥卡西平的粒径，结果是d(0.5)在0.8微米左右并且约12％的该材料将会保留在40微米的筛子上。
d(0.5)粒径的评价和筛分分析如实施例2中所示范的。
实施例13：
前三个步骤按照实施例12进行。在步骤4中，将奥卡西平喷雾粒状物与如下所示额外的粒状赋形剂一起混合：
  实施例13的制剂(批号#18)   量/剂
  奥卡西平粒状物(批号#16)   996mg
  喷雾干燥的乳糖   60mg
  淀粉1500   25mg
  交联聚乙烯吡咯烷酮   100mg
  硬脂酸镁   10mg
接着将粒状混合物压制成片，并进行溶解。另外，对片剂进行包衣。
所观察到的溶解速率类似于
Figure A20078000353400402
生物等效制剂，如图6中所示。由于该粒状物与实施例12中所产生的相同，因此类似地评价该实施例中所使用的奥卡西平的粒径，结果是d(0.5)在0.8微米左右并且约12％的该材料将会保留在40微米的筛子上。
实施例14：溶解测试
在含有生理表面活性剂的介质中测试实施1-13中所描述的片剂，其程序包括逐渐增加体积和为了模拟胃肠条件而改变pH。在USP仪器II中，桨叶法，在37℃和50rpm，并且在表2所示的如下条件下进行进行溶解程序。
表2：溶解程序的条件。
  时间间隔   介质   体积
  0-20min   HCl0.05N+NaCl2g/l   200ml
  20-35min   卵磷脂0.133％，磷酸盐缓冲液，pH 6   600ml
  35-65min   卵磷脂0.16％，磷酸盐缓冲液，pH 6   1000ml
溶解的奥卡西平的浓度是在35、50和60分钟的时间段测定的。由于卵磷脂溶液是浑浊的，因此优选在测量之间通过UV对样品进行澄清。为了与商购获得的药物组合物对比溶解特性，将与
Figure A20078000353400411
生物等效的药物组合物包括在溶解试验之内。表4显示了对实施例1-6和8-13，
Figure A20078000353400412
生物等效片剂(“
Figure A20078000353400413
生物等效组合物A”)和根据本发明(实施例7)制备的溶解相对慢的药物组合物各个片剂所观测到的溶解特性。
所显示的结果是在分别的试验中获得的。图1显示了生物等效组合物A对实施例1和2在上述条件下的溶解测试结果。图2显示了
Figure A20078000353400415
生物等效组合物A、相对慢的组合物(实施例7)和实施例3和4的溶解测试。图3显示了
Figure A20078000353400416
生物等效组合物A，相对慢的组合物(实施例7)和实施例5和6在相同溶解条件下的溶解测试结果。图4显示了
Figure A20078000353400417
生物等效组合物A、相对慢的组合物(实施例7)和实施例8和9在相同溶解条件下的溶解测试结果。图5显示了
Figure A20078000353400418
生物等效组合物A、相对慢的组合物(实施例7)和实施例10和11在相同溶解条件下的溶解测试结果。图6显示了
Figure A20078000353400419
生物等效组合物A、相对慢的组合物(实施例7)和实施例12和13在相同溶解条件下的溶解测试结果。最后图7显示了
Figure A200780003534004110
生物等效组合物A、相对慢的组合物(实施例7)和实施例15和16在相同溶解条件下的溶解测试结果。
接下来，表3中
Figure A200780003534004111
生物等效组合物的值代表了六个试验的平均值，表3中相对慢的组合物的值代表了四个试验的平均值。在表3中，以从组合物中溶解的奥卡西平百分率表示各种药物组合物的溶解特性。
表3：奥卡西平药物组合物的溶解特性
Figure A20078000353400421
口服片剂的生物利用度可以受到崩解和溶解的影响。为了降低奥卡西平制剂中小粒子的崩解时间，当在采用羟丙基甲基纤维素的喷雾造粒方法中将小奥卡西平喷雾到大奥卡西平粒子上时，使用降低量的羟丙基甲基纤维素。以下两个实施例(15和16)显示了具有这样的降低量羟丙基甲基纤维素的制剂，其中羟丙基甲基纤维素的量小于上述实施例1到13。
实施例15：20∶80比例且具有43.2mg羟丙基甲基纤维素的多重模 态奥卡西平制剂的制备
在第一步骤1中，由大奥卡西平制备起始分散体。将1800g大奥卡西平原料分散在162g羟丙基甲基纤维素(药物包衣603)在3860g纯净水的溶液中。将药物包衣加入到水中并且混合直到获得透明的混合物。接着，将大奥卡西平加入到药物包衣的水混合物中，并且充分混合。通过激光衍射法(Malvern Mastersizer S)测量的大奥卡西平粒径分布如下：
  d(0.1)   d(0.5)   d(0.9)
  大奥卡西平   11   79   284
在第二步骤2中，通过高压匀化方法(MFIC microfluidizer M-110Y)减小大奥卡西平的粒径。通过激光衍射法(Malvern Mastersizer S)测量的该最终奥卡西平(小)分散体(小奥卡西平)的粒径分布如下：
  d(0.1)   d(0.5)   d(0.9)
  小奥卡西平   0.3   0.7   5.4
在第三步骤3中，小奥卡西平最终分散体被用作流化床顶端喷雾造粒方法中的喷雾造粒分散体，并且被喷雾到赋形剂和大奥卡西平的混合物上。通过激光衍射法(Malvern Mastersizer S)测量的大奥卡西平的粒径分布与本实施例的步骤1中所提到的相同。
所述粒化制剂含有如下物质：
  批号#19   量/剂
  小奥卡西平[作为喷雾分散体(来自步骤2)]   480mg
  药物包衣603(羟丙基甲基纤维素)[作为喷雾分散体(来自步骤2)]   43.2mg
  大奥卡西平   120mg
  Avicel PH 101   110mg
  乳糖单水合物100目   100mg
  淀粉1500NF   40mg
  交联聚乙烯吡咯烷酮   75mg
在第四步骤中，将该粒状物与如下所示额外的粒状赋形剂一起混合：
  实施例15的制剂(批号#21)   量/剂
  奥卡西平粒状物(批号#19)   968.2mg
  交联聚乙烯吡咯烷酮   150.8mg
  Aerosil 200   5.0mg
  硬脂酸镁   10.0mg
接着将粒状混合物压制成包衣的片剂，并进行溶解测试。
所观察到的溶解速率类似于
Figure A20078000353400441
生物等效制剂，如图7中所示。通过激光衍射法(Malvern Mastersizer S)测定的该实施例中所使用的奥卡西平的d(0.5)是0.90微米，在40微米筛子上保留的量是13％。
实施例16：20∶80比例且具有30mg羟丙基甲基纤维素的多重模态 奥卡西平制剂的制备
在第一步骤1中，由大奥卡西平制备起始分散体。将1800g大奥卡西平原料分散在113g羟丙基甲基纤维素(药物包衣603)在3800g纯净水的溶液中。将药物包衣加入到水中并且混合直到获得透明的混合物。接着，将大奥卡西平加入到药物包衣的水混合物中，并且充分混合。通过激光衍射法(Malvern Mastersizer S)测量的大奥卡西平粒径分布如下：
  d(0.1)   d(0.5)   d(0.9)
  大奥卡西平   12   86   320
在第二步骤2中，通过高压匀化方法(MFIC微流化器M-110Y)减小大奥卡西平的粒径。通过激光衍射法(Malvern Mastersizer S)测量的该最终奥卡西平(小)分散体(小奥卡西平)的粒径分布如下：
  d(0.1)   d(0.5)   d(0.9)
  小奥卡西平   0.3   0.6   5.0
在第三步骤3中，小奥卡西平最终分散体被用作流化床顶端喷雾造粒方法中的喷雾造粒分散体，并且被喷雾到赋形剂和大奥卡西平的混合物上。通过激光衍射法(Malvern Mastersizer S)测量的大奥卡西平的粒径分布与本实施例的步骤1中所提到的相同。
所述粒化制剂含有如下物质：
  批号#22   量/剂
  小奥卡西平[作为喷雾分散体(来自步骤2)]   480mg
  药物包衣603(羟丙基甲基纤维素)[作为喷雾分散体(来自步骤2)]   30.0mg
  大奥卡西平   120mg
  Avicel PH 101   110mg
  乳糖单水合物100目   100mg
  淀粉1500NF   40mg
  交联聚乙烯吡咯烷酮   75mg
在第四步骤中，将该粒状物与如下所示额外的粒状赋形剂一起混合：
  实施例16的制剂(批号#23)   量/剂
  奥卡西平粒状物(批号#20)   955.0mg
  交联聚乙烯吡咯烷酮   150.0mg
  Aerosil 200   5.0mg
  硬脂酸镁   10.0mg
接着将粒状混合物压制成包衣的片剂，并进行溶解测试。
所观察到的溶解速率类似于
Figure A20078000353400451
生物等效制剂，如图7中所示。通过激光衍射法(Malvern Mastersizer S)测定的该实施例中所使用的奥卡西平的d(0.5)是0.90微米，在40微米筛子上保留的量是13％。
实施例17：单剂的研究，根据本发明的组合物与
Figure A20078000353400452
600mg 市售组合物比较的对比生物利用度
在健康志愿者上进行比较生物利用度的测试。
测试了如下组合物：
1、根本本发明的组合物：根据实施例15制备的包衣片剂。
2、市售的
Figure A20078000353400461
600mg片剂。
在15名接受了600mg奥卡西平单剂的志愿者上进行研究，在给药之间具有至少6天的清除周期。以预定的时间间隔收集药代动力学分析的样品。测定各个样品的血浆中奥卡西平的含量。结果的几何平均数和它们之间的比率在下表中给出。
Figure A20078000353400462
Figure A20078000353400463
所呈现的结果显示，测得所测试的组合物与对照产品的Cmax和AUC 0-∞的比率在80％到125％之间。因此，本发明所描述的组合物显示其具有与对照
Figure A20078000353400464
相当的生物利用度。
实施例18：
使用崩解仪(Disintegrator Erweka ZT41)在水中测试制剂的崩解时间。
结果如下表所示。
  组合物编号   崩解时间(min)
  实施例15的制剂   14:26min
  实施例16的制剂   7:28min
实施例19：单剂的研究，根据本发明的组合物与 600mg 市售组合物比较的对比生物利用度
在健康志愿者上进行对比生物利用度的测试。
测试了如下组合物：
1、生物等效组合物A。
2、市售的600mg片剂。
在57名接受了600mg奥卡西平单剂的志愿者上进行研究，在给药之间具有至少6天的清除周期。以预定的时间间隔收集药代动力学分析的样品。测定各个样品的血浆中奥卡西平的含量。
测试和对照制剂之间的Cmax和AUC比率在下表中给出。
Figure A20078000353400474
所呈现的结果显示，测量所测试的组合物与对照产品的Cmax和AUC 0-∞的比率在80％到125％之间。因此，本发明所描述的组合物显示其具有与对照
Figure A20078000353400475
相当的生物利用度。
实施例20：湿筛法测定保留在40μ筛子上的奥卡西平的量
1、目的
测定保留在40μm筛子上的奥卡西平的量
2、仪器
*筛分仪器：Fritsch；振动筛-振荡器“光学沉淀扫描仪3”
*筛网：40μm
3、方法的参数
筛分时间：3min
振幅：2
间隔：5sec
4、方法的一般描述
将奥卡西平称重并倾倒在筛子上。按照上述参数激活筛网-振荡器，并且打开水流。在筛分处理结束时，在烘箱中将筛子(含有剩余的奥卡西平)干燥，并且称量保留在40μm筛子上的奥卡西平的量。

Claims (98)

1、一种药物组合物，其包含，
a)奥卡西平，和
b)至少一种药物赋形剂，
其中所述组合物中的奥卡西平具有宽的粒径分布。
2、根据权利要求1的药物组合物，其中在所述宽的粒径分布中，d(0.5)和d(0.95)值之间的差异大于38微米，并且d(0.5)值是35微米或更小。
3、根据权利要求1的药物组合物，其中所述宽的粒径分布的特征在于具有选自12μ到35μ和0.01μ到2.0μ范围内的d(0.5)值，并且其中在40微米筛子上的最小剩余大于5％。
4、根据权利要求1的药物组合物，其中奥卡西平的群体具有至多2微米的d(0.5)，并且在40微米筛子上具有大于5％的最小剩余。
5、根据权利要求1的药物组合物，其中奥卡西平的群体具有至少13微米的d(0.5)，并且在40微米筛子上具有大于5％的最小剩余。
6、根据权利要求1的药物组合物，其中奥卡西平的群体具有2到12微米的d(0.5)，并且在40微米筛子上具有大于5％的最小剩余。
7、根据前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中所述宽的粒径分布包含多重模态的奥卡西平粒径分布。
8、根据权利要求7的药物组合物，其中所述多重模态奥卡西平粒径分布包含一种未研磨的奥卡西平粒子群体。
9、根据权利要求7的药物组合物，其中所述多重模态奥卡西平粒径分布包含至少一种d(0.5)为至少约13微米的粒子群体。
10、根据权利要求9的药物组合物，其中至少一种粒子群体的d(0.5)为至少约40微米。
11、根据权利要求10的药物组合物，其中至少一种粒子群体的d(0.5)为至少约60微米。
12、根据权利要求7到11中任意一项的药物组合物，其中所述多重模态奥卡西平粒径分布包含至少一种大的奥卡西平粒子群体，所述群体选自d(0.5)值为至少约13微米的奥卡西平粒子群体、未研磨的粒子群体、没有通过40微米筛子的粒子以及它们的混合物，其中在药物组合物中奥卡西平的总量包含至少约6％重量的大奥卡西平粒子的群体。
13、根据权利要求12的药物组合物，其中在药物组合物中奥卡西平的总量包含至少约10％重量的大奥卡西平粒子的群体。
14、根据权利要求13的药物组合物，其中在药物组合物中奥卡西平的总量包含至少约20％重量的大奥卡西平粒子的群体。
15、根据权利要求14的药物组合物，其中在药物组合物中奥卡西平的总量包含至少约40％重量的大奥卡西平粒子的群体。
16、根据权利要求7的药物组合物，其中所述多重模态奥卡西平粒径分布包含至少一种d(0.5)为至多约6微米的粒子群体。
17、根据权利要求16的药物组合物，其中所述多重模态奥卡西平粒径分布包含至少一种d(0.5)为至多约3微米的粒子群体。
18、根据权利要求17的药物组合物，其中所述多重模态奥卡西平粒径分布包含至少一种d(0.5)为至多约2微米的粒子群体。
19、根据权利要求16到18中任意一项的药物组合物，其中在药物组合物中奥卡西平的总量包含至少约5％的小奥卡西平粒子。
20、根据权利要求19的药物组合物，其中在药物组合物中奥卡西平的总量中包含至少约10％的小奥卡西平粒子。
21、根据权利要求20的药物组合物，其中在药物组合物中奥卡西平的总量中包含至少约20％的小奥卡西平粒子。
22、根据权利要求21的药物组合物，其中在药物组合物中奥卡西平的总量包含至少约80％的小奥卡西平粒子。
23、根据权利要求16到18中任意一项的药物组合物，其进一步包含至少一种大的奥卡西平粒子的群体，所述群体选自d(0.5)值为至少13微米的奥卡西平粒子群体、未研磨的粒子群体、没有通过40微米筛子的粒子以及它们的混合物，其中在药物组合物中奥卡西平的总重量包含约51％到95％重量的大奥卡西平粒子和约5％到约49％重量的小奥卡西平粒子。
24、根据权利要求23的药物组合物，其中所述小的奥卡西平粒子的群体是组合物中奥卡西平总重量的约10％到约45％重量，大奥卡西平粒子的群体是组合物中奥卡西平总重量的约55％到约90％重量。
25、根据权利要求16到18中任意一项的药物组合物，其进一步包含至少一种大奥卡西平粒子的群体，所述群体选自d(0.5)值为至少13微米的奥卡西平粒子群体、未研磨的粒子群体、没有通过40微米筛子的粒子以及它们的混合物，其中在药物组合物中奥卡西平的总重量包含约6％到40％重量的大奥卡西平粒子和约60％到约94％重量的小奥卡西平粒子。
26、根据权利要求25的药物组合物，其中所述小奥卡西平粒子的群体是组合物中奥卡西平总重量的约65％到约90％重量，大奥卡西平粒子的群体是组合物中奥卡西平总重量的约10％到约35％重量。
27、根据前述权利要求中任意一项的药物组合物，其进一步包含亲水聚合物，并且其中亲水聚合物与奥卡西平的重量比为约1∶3到约1∶25。
28、根据权利要求27的药物组合物，其中所述亲水聚合物是羟丙基甲基纤维素。
29、根据权利要求27和28中任意一项的药物组合物，其中亲水聚合物与奥卡西平的重量比为约1∶5到约1∶22。
30、根据权利要求29的药物组合物，其中亲水聚合物与奥卡西平的重量比为约1∶9到约1∶20。
31、根据权利要求27和28中任意一项的药物组合物，其中药物组合物中亲水聚合物的总量为至多120mg。
32、根据权利要求31的药物组合物，其中药物组合物中亲水聚合物的总量为约20mg到约120mg。
33、根据权利要求32的药物组合物，其中药物组合物中亲水聚合物的总量为约20mg到约50mg。
34、根据权利要求33的药物组合物，其中药物组合物中亲水聚合物的总量为约30mg到约45mg。
35、根据权利要求27和28中任意一项的药物组合物，其中药物组合物中亲水聚合物的量为组合物重量的约1到约15％。
36、根据权利要求35的药物组合物，其中药物组合物中亲水聚合物的量为组合物重量的约2到约12％。
37、根据权利要求36的药物组合物，其中药物组合物中亲水聚合物的量为组合物重量的约2到约4％。
38、根据权利要求27和37中任意一项的药物组合物，其中所述多重模态粒径分布包含至少一种小粒子的群体。
39、根据权利要求38的药物组合物，其中所述小粒子的群体是喷雾造粒的。
40、根据权利要求27和39中任意一项的药物组合物，其中亲水聚合物与小奥卡西平粒子群体的重量比为约1∶3到约120。
41、根据权利要求40的药物组合物，其中亲水聚合物与小奥卡西平粒子群体的重量比为约1∶5到约1∶18。
42、根据权利要求41的药物组合物，其中亲水聚合物与小奥卡西平粒子群体的重量比为约1∶9到约1∶17。
43、根据前述权利要求任意一项的药物组合物，其中所述组合物是与
Figure A2007800035340005C1
生物等效的。
44、一种用于制备包含具有多重模态奥卡西平粒径分布的药物组合物的方法，所述方法包括如下步骤：
a)提供奥卡西平，其包含两种或更多种具有不同粒径分布的奥卡西平粒子的群体；
b)提供至少一种赋形剂；
c)形成至少一种粒状物，其包含至少一种所述的奥卡西平群体；和
d)将该粒化的奥卡西平与任意剩余的非粒化的奥卡西平和一种或多种赋形剂混合。
45、根据权利要求44的方法，其中将两种到更多种具有不同粒径分布的奥卡西平群体中的至少一种单独造粒。
46、根据权利要求45的方法，其中两种或更多种具有不同粒径分布的奥卡西平粒子群体是通过将奥卡西平总量中的一部分进行研磨，从而形成小奥卡西平粒子群体而提供的。
47、根据权利要求46的方法，其进一步包括将奥卡西平总量中的一部分解凝集。
48、根据权利要求47的方法，其中解凝集是通过将奥卡西平总量中的一部分研磨而进行的。
49、根据权利要求46到48中任意一项的方法，其中研磨是通过高压匀化器在液体分散体中进行的。
50、根据权利要求46到49中任意一项的方法，其中仅仅将奥卡西平总量中的剩余部分研磨，同时该剩余部分保留了大粒径分布。
51、根据权利要求50的方法，其中研磨是通过选自使用采用低研磨压力的空气喷射磨和在液体分散体中使用低转速匀化器的研磨方法进行的。
52、根据权利要求44到51中任意一项的方法，其进一步包括如下步骤：
d)将粒状物与一种或多种赋形剂混合，从而形成压片混合物；和
e)将压片混合物压制成片。
53、一种药物组合物，其包含
a)喷雾造粒的奥卡西平；和
b)至少一种药物赋形剂。
54、根据权利要求53的药物组合物，其中奥卡西平具有至多2微米的d(0.5)，并且在40微米筛子上具有大于5％的最小剩余。
55、根据权利要求53的药物组合物，其中奥卡西平具有至少13微米的d(0.5)，并且在40微米筛子上具有大于5％的最小剩余。
56、根据权利要求53的药物组合物，其中奥卡西平具有2到12微米的d(0.5)粒径，并且在40微米筛子上具有大于5％的最小剩余。
57、根据权利要求53到56中任意一项的药物组合物，其中组合物中的奥卡西平具有至少两个不同粒径的群体，并且至少一个奥卡西平粒子的群体包含喷雾造粒的奥卡西平。
58、根据权利要求57的药物组合物，其中将大奥卡西平粒子的群体喷雾造粒。
59、根据权利要求58的药物组合物，其中大奥卡西平粒子的群体选自：d(0.1)为约21微米、d(0.5)为约71微米和d(0.9)为约248微米的奥卡西平粒子群体、已经接受了最低限度的研磨的奥卡西平群体、未研磨的奥卡西平群体、d(0.5)值大于13微米的奥卡西平群体、没有通过40微米筛子的奥卡西平粒子群体以及它们的混合物。
60、根据权利要求57到59中任意一项的药物组合物，其中大奥卡西平粒子的群体的量是奥卡西平总量的至少约6％重量。
61、根据权利要求60的药物组合物，其中大奥卡西平粒子的群体的量是奥卡西平总量的至少约10％重量。
62、根据权利要求61的药物组合物，其中大奥卡西平粒子的群体的量是奥卡西平总量的至少约20％重量。
63、根据权利要求57的药物组合物，其中将小奥卡西平粒子的群体喷雾造粒。
64、根据权利要求63的药物组合物，其中小奥卡西平粒子的群体是具有小于约6微米d(0.5)的奥卡西平粒子群体。
65、根据权利要求63到64中任意一项的药物组合物，其中小奥卡西平粒子的群体的量是奥卡西平总量的至少约5％重量。
66、根据权利要求65的药物组合物，其中小奥卡西平粒子的群体的量是奥卡西平总量的至少约20％重量。
67、根据权利要求66的药物组合物，其中小奥卡西平粒子的群体的量是奥卡西平总量的至少约80％重量。
68、根据权利要求57到67中任意一项的药物组合物，其中在喷雾造粒的奥卡西平中奥卡西平的粒径分布包含多重模态粒径分布。
69、根据权利要求57到68中任意一项的药物组合物，其中至少一种所述的赋形剂包含羟丙基甲基纤维素。
70、一种制备粒状组合物的方法，所述组合物包含至少两种不同奥卡西平粒径的群体，其中将至少一种奥卡西平粒子的群体喷雾造粒，所述方法包括如下步骤
a)提供奥卡西平，其包含两种或更多种具有不同粒径分布的奥卡西平粒子群体；
b)制备至少一种奥卡西平粒子群体的分散体，从而形成至少一种奥卡西平的分散体；
c)将该奥卡西平的分散体喷雾到一种或多种赋形剂上，从而形成至少一种喷雾粒状物；和
d)将至少一种喷雾造粒的奥卡西平粒子群体与任意剩余的非喷雾造粒的奥卡西平粒子群体混合，它们一起形成在组合物中具有奥卡西平总量的奥卡西平混合物。
71、根据权利要求70的方法，其中所述奥卡西平粒子的特征在于如下的粒径分布，即d(0.5)小于2微米并且大于5％的奥卡西平粒子将会保留在40微米的筛网上。
72、根据权利要求70的方法，其中所述奥卡西平粒子的特征在于如下的粒径分布，即d(0.5)大于12微米并且大于5％的奥卡西平粒子将会保留在40微米的筛网上。
73、根据权利要求70到72中任意一项的方法，其中喷雾造粒是在流化床设备中进行的。
74、根据权利要求70到73中任意一项的方法，其中奥卡西平分散体的喷雾是通过使用选自顶端喷雾、底端喷雾和切向/粉末喷雾的喷雾方法而进行的。
75、根据权利要求74的方法，其中所述喷雾方法是顶端喷雾方法。
76、根据权利要求70到75中任意一项的方法，其进一步包括如下步骤：
e)将粒状组合物与一种或多种赋形剂混合，从而形成压片混合物；
f)将压片混合物压制成片；和任选地
g)将该片剂包衣。
77、一种制备粒状组合物的方法，所述组合物包含至少两种不同奥卡西平粒径的群体，其中将至少一种奥卡西平粒子的群体喷雾造粒，所述方法包括如下步骤
a)提供奥卡西平，其包含两种或更多种具有不同粒径分布的奥卡西平粒子群体；
b)制备至少一种奥卡西平粒子群体的分散体，从而形成至少一种奥卡西平的分散体；
c)将该奥卡西平分散体喷雾到一种或多种赋形剂和至少一种剩余的奥卡西平群体上，从而形成含有至少两种群体的奥卡西平喷雾粒状物。
78、根据权利要求77的方法，其进一步包括如下步骤：
e)将粒状组合物与一种或多种赋形剂混合，从而形成压片混合物；
f)将压片混合物压制成片；和任选地
g)将该片剂包衣。
79、根据权利要求1到43和54到69中任意一项的药物组合物，其在模拟胃肠环境的水缓冲液中具有如下溶解特性：
a)在溶解仪中测量35分钟以后，从组合物中溶解了奥卡西平总量的至多约30％；
b)在溶解仪中测量50分钟以后，从组合物中溶解了奥卡西平总量的约30％到约50％；和
c)在模拟胃肠环境的溶解仪系统中测量60分钟以后，从组合物中溶解了奥卡西平总量的约30％到约50％。
80、根据权利要求79的药物组合物，其中在35分钟之内，大于20％的奥卡西平从组合物中溶解。
81、根据权利要求79的药物组合物，其中在约50分钟之内，40％或更多的奥卡西平从组合物中溶解。
82、根据权利要求79到81中任意一项的药物组合物，其中模拟胃肠环境的水缓冲液包含：
a)0.05N的HCl和2g/l的NaCl，用于0到20分钟的溶解时间间隔；
b)在pH 6下的磷酸盐缓冲液中0.133％的卵磷脂，用于20到35分钟的溶解时间间隔；和
c)在pH 6下的磷酸盐缓冲液中0.16％的卵磷脂，用于35到65分钟的溶解时间间隔。
83、根据权利要求5的药物组合物，其在模拟胃肠环境的水缓冲液中具有如下溶解特性：
a)在溶解仪中测量35分钟以后，从组合物中溶解了奥卡西平总量的至多约30％；
b)在溶解仪中测量50分钟以后，从组合物中溶解了奥卡西平总量的约30％到约50％；和
c)在模拟胃肠环境的溶解仪系统中测量60分钟以后，从组合物中溶解了奥卡西平总量的约30％到约50％。
84、根据权利要求83的药物组合物，其中在35分钟之内，大于20％的奥卡西平从组合物中溶解。
85、根据权利要求83的药物组合物，其中在约50分钟之内，40％或更多的奥卡西平从组合物中溶解。
86、根据权利要求83到85中任意一项的药物组合物，其中模拟胃肠环境的水缓冲液包含：
a)0.05N的HCl和2g/l的NaCl，用于0到20分钟的溶解时间间隔；
b)在pH 6下的磷酸盐缓冲液中0.133％的卵磷脂，用于20到35分钟的溶解时间间隔；和
c)在pH 6下的磷酸盐缓冲液中0.16％的卵磷脂，用于35到65分钟的溶解时间间隔。
87、根据权利要求1到43、53到69和79到86中任意一项的药物组合物，其在模拟胃肠环境的介质中具有溶解特性，其中在60分钟之内奥卡西平总量中的至少30％从组合物中溶解。
88、根据权利要求87的药物组合物，其在模拟胃肠环境的介质中具有溶解特性，其中在60分钟之内奥卡西平总量中的至少40％从组合物中溶解。
89、根据权利要求1到43、53到69和79到88中任意一项的药物组合物，其在模拟胃肠环境的介质中具有溶解特性，其中在50分钟之内奥卡西平总量中的至少30％从组合物中溶解。
90、根据权利要求89的药物组合物，其在模拟胃肠环境的介质中具有溶解特性，其中在35分钟之内奥卡西平总量中的至少30％从组合物中溶解。
91、根据权利要求53到69中任意一项的药物组合物，其中奥卡西平具有d(0.5)值在约13微米到约30微米之间的粒径分布，并且其中在模拟胃肠环境的仪器中组合物的溶解速率是这样的，使得在50分钟之内约30％到约50％的奥卡西平从组合物中溶解。
92、根据权利要求91的药物组合物，其中在50分钟之内约40％和更多的奥卡西平从组合物中溶解。
93、根据权利要求27到43和53到69中任意一项的药物组合物，其中崩解时间小于约30分钟。
94、根据权利要求93的药物组合物，其中崩解时间小于约20分钟。
95、根据权利要求94的药物组合物，其中崩解时间小于约15分钟。
96、一种治疗患有癫痫发作的患者的方法，所述方法包括将权利要求1到43、53到69和79到95中任意一项的药物组合物中的治疗有效量的奥卡西平给药于有此需要的患者。
97、一种治疗患有帕金森氏病患者的方法，所述方法包括将权利要求1到43、53到69和79到95中任意一项的药物组合物中的治疗有效量的奥卡西平给药于有此需要的患者。
98、前述权利要求任意一项的药物组合物、制备组合物的方法或者治疗方法，其中用卡马西平代替奥卡西平。
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