CN102271754B - 填充水凝胶的药物递送储器 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种人工耳蜗电极，其包括外表面带有电刺激患者的内耳的神经组织的电极触头的可植入电极载体。药腔位于电极载体内并适于容纳治疗流体。药腔包含朝向电极载体的外表面的递送开口和布置在药腔与一个或多个递送开口之间的水凝胶基质，所述水凝胶基质适于当暴露于治疗流体时体积膨胀。水凝胶基质适于控制治疗流体从药腔通过递送开口向电极载体的外表面的扩散。

Description

填充水凝胶的药物递送储器

本申请要求2008年11月10日提交的美国临时专利61/112,818和2009年9月17日提交的美国临时专利61/243,209的优先权，在此通过引用并入。

技术领域

本发明涉及医用植入物，更具体涉及用于内耳的可植入药物递送系统。

背景技术

对于可植入药物递送系统将治疗流体递送到诸如内耳的靶内部组织的兴趣正日益增加。带有皮质类固醇的药物洗脱电极引线已在过去成功用于心脏起搏器电极，以降低接触阻抗。另外，载有药剂的有机硅弹性体已经在诸如节育、血管损伤治疗和支架的若干应用中用作洗脱结构。也已经尝试将药物递送到内耳，例如为了促进人工耳蜗电极的植入后的愈合。

但是释放治疗物质的材料不需要具有想要的线性释放速率和/或可以不是可再装的(例如NuvaRing节育装置)。大而复杂的可植入药物递送泵(例如来自tricumed Medizintechnik GmbH)已知用于植入到诸如腹部的身体区域中以将足够量的治疗流体递送到循环系统中。但是，这种技术被设计为将相对大量的药物递送到没有内耳那么脆弱并且有比内耳更大的植入尺寸的身体部位。

在US 2009/062896A1中，发明人在他的图13中示出了非线性释放曲线。他的图16显示，这种释放曲线是通过将诸如地塞米松盐和地塞米松碱的不同形式的药物地塞米松装载到储存腔中而实现的。

WO0241666描述了具有浸透药物的生物可再吸收凝胶的电极载体，当植入患者时，随着时间释放药物。在制造期间，电极必须浸在液体药物中足够长的时间以吸收化学药品。然后必须干燥到没有液体以便包装和运输，当该电极植入时，它吸收流体并重新形成凝胶，然后凝胶随着时间释放药物。

发明内容

本发明的实施例涉及人工耳蜗电极，其包括可植入电极载体，所述电极载体的外表面具有电极触头，用于电刺激患者内耳的神经组织。药腔位于电极载体内并适于容纳治疗流体。药腔包含通往电极载体外表面的递送开口和布置在药腔与一个或多个递送开口之间的水凝胶基质，所述水凝胶基质适于当暴露于治疗流体时体积膨胀。水凝胶基质适于控制治疗流体从药腔通过递送开口向电极载体的外表面的扩散。

药腔可适于包含用于扩展治疗期的治疗期量的治疗流体。水凝胶基质可以基于交联亲水聚合物链的三维网络，例如由透明质酸制成。水凝胶基质的筛目尺寸可以足够小以抵抗细菌进入。水凝胶基质可以填充部分或全部腔体积。水凝胶基质可以具有控制治疗流体的扩散速率的可调节孔径。

治疗流体可以包括例如地塞米松，电极阵列可以适于在使用的开始24小时期间释放5μg至600μg之间的地塞米松。可以有再充填布置，用另外的治疗流体再充填植入电极中的药腔。

附图说明

图1示出可植入药物递送系统的实施例。

图2示出使用电荷驱动布置的可植入药物递送系统的另一个实施例。

图3示出本发明的另一个实施例使用的磁驱动布置的原理。

图4示出递送导管中具有治疗流体容积的实施例。

图5示出具有药物递送棒形式的半渗透性滤纸的实施例。

图6示出可植入递送导管连接到植入物外壳的主体的实施例。

图7示出具有通过扩散通道连接的主储器和次储器的另一实施例。

图8示出具有一个或多个内部控制表面以形成促进流体的受控流动的控制迷路的实施例。

图9示出在主储器与次储器之间具有压力控制元件用于防止压力瞬变的实施例。

图10显示根据本发明的实施方案具有递送注射器和接收注射器的装置。

图11A-B示出电极的内部药腔具有填充部分或全部腔的水凝胶基质的实施例。

图12示出了根据一个实施例的用于水凝胶基质的亲水聚合物网络。

图13A-B示出了有和没有水凝胶基质的药腔的药物扩散特性。

图14示出了有和没有水凝胶基质的药腔的药物释放曲线。

图15示出了将治疗流体装载到药腔中的布置。

图16A-C示出了药腔和水凝胶基质的实施例如何用治疗流体填充。

具体实施方式

本发明的各种实施例涉及可植入药物递送设备和方法。实施例包括可填充和可再填充的可植入药物递送系统，其在再填充时不增加内部压力。电和/或磁脉冲能够用于移位设备内的治疗流体中的分子。这样的实施例和技术用于将治疗流体的溶液递送到诸如像耳蜗那样的体腔的靶组织中。实施例还包括一种或多种皮下药物递送储器，其可经皮再填充而没有增加压力。实施例还在药物向储器外部扩散时保持药物递送储器内的治疗流体的各向同性。本发明的实施例还包括具有药腔的可植入电极载体，所述药腔包含允许治疗流体从腔中随着时间扩散到邻近电极载体的组织中的水凝胶基质。

图1示出可植入药物递送系统100的实施例，其包括容纳主容量的治疗流体的皮下主储器101。主储器101包括接收治疗流体的输入端口隔膜104和取出流体的相应输出端口隔膜105。扩散通道103提供从主储器101到次储器102的流体连通路径，其中次储器102容纳次容量的治疗流体。次储器102包括药物可渗透表面107，例如药物可渗透膜、狭缝或孔洞，用于将治疗流体扩散到附近的组织中；以及装填隔膜106，用于次储器102内的流体交换。这样的布置可以用于将治疗流体与诸如盐溶液的渗透剂混合，以促进和加速治疗流体扩散出次储器102。图1中所示的实施例还包括围绕扩散通道103的通道线圈108，用于引起扩散通道内的流体从一个储器到另一个储器的离子移位。

系统可以在植入之前，通过将包含治疗流体的递送注射器的针头插进输入端口隔膜104中来填充有治疗流体。接收注射器的针头被插入装填隔膜106中，并且治疗流体从递送注射器注入主储器101，同时接收注射器从次储器102抽取流体，从而使储器装填有治疗流体。装填系统后，将针头从隔膜取出，并且药物递送系统准备好皮下植入患者中的选定位置，例如邻近于患者的颅骨，以与人工耳蜗系统一起使用。

可植入药物递送系统100允许储器101和102用相同的治疗流体或分子内容不同的新治疗流体进行再填充。再填充过程不提高药物递送系统100的内部容积内或次储器102外部的周围组织和流体区域中的压力。因为分子扩散优先通过离子可渗透膜药物递送表面107发生，或通过药物递送表面107中小于细菌尺寸的小孔发生，所以不需要专门的细菌滤器。

图2示出可植入药物递送系统200的另一类似实施例，其仅在主储器101的顶部上具有单个主隔膜201。并且代替通道线圈布置，该实施例利用电荷驱动器布置，通过驱动治疗流体内的带电分子物质来移位治疗流体。具体地，脉冲发生器204(例如，来自可植入刺激器)产生驱动信号到主储器101中的作用电极202。次储器102中的接地电极203完成电流路径。然后基于诸如图2的底部示出的示例的电荷平衡不对称脉冲的驱动信号能够驱动治疗流体内的带电分子物质，例如从而将治疗流体随着时间从主储器101移位到次储器102，以补充次储器。

在一些实施例中，代替将接地电极203放置在次储器102内，可以将其放置在次储器102的外部。这样的布置允许基于电荷平衡不对称脉冲的驱动信号将治疗流体从主储器101移位通过次储器102，并经有效扩散通过药物可渗透表面107进入附近的组织，例如进入耳蜗周围流体或细胞外液。如果在药物可渗透表面107的聚合物基质和周围组织之间有小的离子通道，则这样的电荷驱动器布置可以是特别有效的。离子通道可以通过用小针头做出的小孔、激光器烧蚀的孔洞、使用离子可渗透膜、和/或解剖刀割出的一个或多个狭缝而产生，其中任一种都可以提供改进的通路，该通路用于治疗流体中复杂的带电分子流从次储器102的内部流出到周围流体和组织中。

利用平衡电荷驱动信号可以帮助电极202和203避免不想要的腐蚀。脉冲发生器204可以有利地位于人工耳蜗刺激器的外壳内，所述刺激器典型地设计用于递送电荷平衡的对称或不对称脉冲。或者，驱动信号可以基于三相脉冲的使用来引起净电荷在电极的一个方向上的位移。这样的实施例的往返于脉冲发生器204以及在电极202和203之间的相关绝缘布线可以在储器的内部容积内、或在设备结构的壁和表面内或沿着壁和表面布置。

除了图2中描绘的电荷驱动布置，一些实施例可以使用基于图3中所示的原理的磁驱动布置，其通过驱动治疗流体内的磁性分子物质来移位设备内的治疗流体。代替电极203和204，磁性驱动器布置利用排斥磁体301和吸引磁体302，这两个磁体在它们之间建立磁场，该磁场通过驱动治疗流体内的磁性分子物质303来移位设备内的治疗流体。在图3中所示的实施例中，这驱动磁性分子远离排斥磁体301，以在附近产生低分子浓度305区域，而在位于例如次储器外部的吸引磁体附近产生高分子浓度304区域，以对治疗流体内的磁性分子物质施加磁性吸引力，并且将它们通过药物可渗透表面拉入附近的组织中。或者，吸引磁体302可以位于次储器内，以随着时间将治疗流体从主储器移位到次储器，以补充次储器。磁体301和/或302可以通过保护性包封层有效地覆盖。

图4示出可植入药物递送设备的另一实施例，其中主储器101以及它的输入隔膜104和输出隔膜105的布置如图1中所示，但是次储器401被拉长以形成包围次容积的递送导管。因而，递送导管次储器401的近端与输入隔膜104流体连通，而远端包括输出隔膜403，以当填充或再填充系统时从次储器401移除流体。诸如离子可渗透扩散膜的药物可渗透表面402将治疗流体扩散到周围的组织和流体中。

在一些实施例中，次储器401的内部可以包括诸如图5中所示的药物递送棒502的半可渗透过滤器，用于机械过滤流过导管的流体。在示出的示例中，药物递送棒502可以是特定形式的药物洗脱凝胶或药物洗脱聚合物，诸如药物洗脱有机硅棒。这样的药物递送棒502然后被包埋或合并到次储器401的主要上部结构中，该结构可以是例如有机硅基质501。有机硅基质501可以包括狭缝开口503，其允许药物洗脱材料通过周围的流体水化。在一些实施例中，拉长形式的次储器可以预成形为在其中具有弯曲，以适应内部主体结构周围的布置。或者，次储器401可以是柔性的，以能够在这样的内部主体结构周围弯曲。

图6示出另一实施例，其中可植入递送导管401连接到诸如人工耳蜗刺激器外壳的植入物外壳603的主体。在这样的实施例中，递送导管401可以是植入到例如听觉受损患者的耳蜗中的刺激器电极阵列内的内部容积。这样的实施例中的电极阵列包括如上面描述的药物可渗透表面(例如离子或者分子可渗透膜和/或多个扩散狭缝或孔洞的布置)，治疗流体通过该表面扩散到周围组织或者流体中。在所示的实施例中，治疗流体通过输入端口602上的输入隔膜601的布置，通过输入通道604和植入物外壳603递送到递送导管401。在另一实施例中，可以仅有输入隔膜601，而没有这样明确限定的输入端口602。在任一构造中，装填隔膜106可以在植入之前用于吸出递送导管401内已有的流体来在初始地填充系统。在植入后，额外的治疗流体能够通过位于紧挨患者的皮肤之下的输入隔膜601定期地经皮添加。

图7示出主储器701与次储器702通过扩散通道703连接的另一实施例。次储器702包括如上面关于其他实施例所描述的装填隔膜710和药物递送表面711。另外，输入通道708提供了主储器701和具有输入隔膜704的输入端口706之间的流体连通。类似地，输出通道709还提供了主储器701和具有输出隔膜705的输出端口707之间的流体连通。

系统的初始填充可以在植入之前利用输入隔膜704和装填隔膜710发生。植入后，系统可以如下填充/补充：使用包含治疗流体的递送注射器以通过患者的皮肤经皮地进入输入隔膜704从而再填充主储器701，同时接收注射器在负压下(即回抽活塞)允许空气或者旧的流体通过输出隔膜705和皮肤经皮抽回到接收注射器中，从而再填充/补充主储器701。在治疗流体已经进入主储器701后，移除递送注射器针头和接收针头。

实施例还可以包括内部流控布置，用于正确地且可靠地引导主储器内的流体流，以例如保持储器中流体内的治疗流体的想要的浓度。例如，图8示出具有一个或多个内部控制表面801以形成促进主储器800内流体的受控流动的控制迷路。图8A示出利用单个控制表面801，在其他实施例中，可以布置多个这样的控制表面以形成更复杂的控制迷路。例如，诸如图9底部所示的毛细管布置可以用作主储器800内的控制迷路。

实施例还可以在主储器与次储器之间包括压力控制元件，用于防止主储器与次储器之间的压力瞬变。限制在流体填充操作期间主储器和次储器之间的压力瞬变还用于防止次储器外部的周围组织和流体区域中的压力瞬变。例如，这样的压力控制元件可以是朝向扩散通道的开口处特定形式的止回阀布置，例如单阀瓣式止回阀901或者双阀瓣式止回阀902。如果在流体填充期间主储器中的压力上升，则止回阀901或902关闭，以防止次储器中的压力瞬变。或者，扩散通道开始处的毛细管布置903可以通过允许扩散但是向任何压力驱动的流体流提供显著的阻力而用于相同目的。

为了保持储器中的恒定压力，进入和离开系统的流体流需要在容积和流率方面进行协调。这能够利用同时且以相同的流率将相同量的流体引入储器内和引出储器外的装置或布置来实现。图10示出这样的流体替换装置1000的一个示例，该装置在单个外壳中包含具有递送活塞1003的递送注射器1001和具有接收活塞1004的接收注射器1002。与每个活塞连接的是活塞联接杆1005，其绕联接轴1006转动，使得当递送活塞被推入递送注射器1001时，联接杆1005转动，以将接收活塞1004推出相同的量。

本发明的实施例还涉及如图11A-B中所示的人工耳蜗电极，其包括外表面带有电极触头1101的可植入电极载体1100，其中电极触头1101用于电刺激患者的内耳的神经组织。药腔1102位于电极载体1100内，并适于容纳治疗流体，例如治疗期量的诸如地塞米松的治疗流体。因此药腔1102可以包含治疗体积的地塞米松，以在使用期的初始24小时期间释放5μg至600μg之间的地塞米松。

药腔1102还包含朝向电极载体1100的外表面的一个或多个递送开口1104。水凝胶基质1103布置在药腔1102和一个或多个递送开口1104之间，并且适于当暴露于治疗流体时容积膨胀。水凝胶基质1103适于控制治疗流体从药腔1102通过一个或多个递送开口1104扩散到电极载体1100的外表面。在图11A中所示的实施例中，水凝胶基质1103填充药腔1102的最接近开口的部分。图11B示出了类似的实施例，其中水凝胶基质1103填充了药腔1102的全部容积。

水凝胶基质1103可以基于三维网络的透明质酸。图12示出了形成多个交联亲水聚合物链的亲水聚合物网络1200，所述聚合物链包括闭环1201和悬挂端1202。聚合物网络1200还包括交联点1203和使得聚合物亲水的极性基团1204。水凝胶基质1103用作药腔1102内部的治疗流体的宿主。水凝胶基质1103允许药腔1102存储干燥状态(例如在架上)和湿润状态(例如植入时)的治疗流体的分子。当聚合物网络1200浸在水1205中时，它的体积增加，并且治疗流体可以从药腔1102以受水凝胶基质1103的孔径控制的扩散速率穿过聚合物网络1200扩散出来，水凝胶基质的孔径也优选地足够小以抵抗细菌进入。

在特定实施例中，水凝胶基质1103可以是不可降解的、部分生物可降解的、或完全生物可降解的。能够在药腔1102中布置水凝胶基质1103，使得腔的一些部分填充有生物可降解的水凝胶，而其他部分具有不可降解的水凝胶。水凝胶基质1103是耐真空和温度的，使其适于灭菌。

在药腔1102部分填充有水凝胶基质1103的实施例中(例如图11B)，水凝胶基质1103可以用作治疗流体的扩散栅。扩散栅也可以是药腔1102的侧壁中的一个或多个小的递送开口(例如小孔或狭缝)。当药腔1102内的治疗流体的浓度大于电极载体1100外部以形成浓度梯度时，治疗流体将随着时间扩散到药腔1102外面，进入邻近于电极载体1100的靶组织中。

比较包含有和没有水凝胶基质1103的药腔1102的可植入电极载体1100的特性是有用的。图13A示出了没有水凝胶基质1103的药腔1102在一个或多个递送开口1104处的药物扩散特性，其中在治疗流体扩散到药腔1102以外时产生了平的浓度梯度。图14中的曲线A示出了随着时间产生的非线性药物释放曲线，其中开始时释放速率大，并且释放速率向着释放时间结束而降低。图13B示出了具有水凝胶基质1103的药腔1102在一个或多个递送开口1104处的药物扩散特性，其中在没有水凝胶基质1103的部分中的药物扩散系数远高于有水凝胶基质1103的部分中的药物扩散系数。因而，与药腔1102中没有水凝胶基质1103的部分内的扩散速率相比，通过水凝胶基质1103的扩散速率是时间依赖因素。这允许有足够的时间均衡药腔1102内的药物浓度，导致有水凝胶基质1103的部分中的浓度梯度陡峭，如图13B所示。在药腔1102释放治疗流体的同时，在有水凝胶基质1103的部分中药物浓度梯度的变化较小，这导致如图14的曲线B中所示的更线性的药物释放曲线。

将混合水凝胶材料的组成化合物后，水凝胶保持液态一段时间。液体水凝胶材料能够通过例如注射容易地部分或整体地定位在药腔1102中。然后在药腔1102内发生水凝胶材料的聚合，在结束时水凝胶基质1103成为固体并固定在药腔1102内。为了将水凝胶基质1103机械地固定在药腔1102内，药腔1102的前端可以闭合，并如图16中所示地在腔的侧面提供一个或多个递送开口1604。这种设计防止水凝胶基质1103在施加流体压力时从药腔1102射出。

水凝胶基质1103还用于阻流和耐压。在诸如图4中所示的可再填充的储器布置中，使用两个流体隔膜104和105冲平(flush)主储器。这样的再填充过程能够引起压差，该压差能够转移到诸如内耳的脆弱的压力敏感区域。水凝胶基质402能够用于避免这样的情况。水凝胶基质402使得流出储器尖端的液体流最小化，从而治疗流体仅仅通过扩散通过水凝胶基质402而释放，并且没有通过再填充压力主动地驱动。

如果电极具有利用可渗透膜以及一个或多个递送开口1104的药腔1102，则由于其不能释放包含的空气，则不能填充腔。但是如果存在永久出口以释放该空气，则体液和/或细菌可以进入药腔1102。图15示出了将治疗流体1506装载到药腔1502中的布置，药腔1502包含水凝胶基质1503和递送开口1504附近的针孔1505，所述针孔允许在用来自药物注射器1507的治疗流体填充药腔1502的同时将空气从药腔1502释放。填充后，针孔1505没有从药腔1502释放任何液体。在一些实施例中，治疗流体1506能够在水凝胶材料干燥时装载到药腔1502中。治疗流体1506可以在药腔1502的后端通过隔膜或类似结构注射，同时通过干燥的水凝胶小孔释放空气。一旦治疗流体1506的液体开始流过干燥的水凝胶材料，其膨胀成为水凝胶基质1503，并密封药腔1502前端处的一个或多个递送开口1504。在一些实施例中，递送开口1504可以包括可渗透膜以进一步有益于该布置。

图16A示出了具有空药腔1602的电极载体1600，该空药腔初始没有包含任何治疗流体，但是其包含干燥的水凝胶材料。这是在外科医生将其植入患者之前，用于运输和保存电极载体1600的方便的存储稳定形式。治疗流体可以在制造后的任何方便的时间添加，例如就在植入之前。然后在手术期间外科医生能够决定他需要何种药物，并且然后如图16B中所示的用注射器将治疗流体注入空药腔1602中。在药物注射期间，空气能够通过干燥的水凝胶材料从药腔1602释放。干燥的水凝胶材料的初始体积是润湿成为膨胀的水凝胶基质1603时的最终容积的小部分(例如，最高20％)。当注射的治疗流体接触干燥的水凝胶材料时，水凝胶基质1602在非常短的时间(数秒到数分钟)内开始膨胀，并封闭电极1600的尖端处的递送开口1604。如图16C中所示，治疗流体现在通过膨胀的水凝胶基质1603缓慢释放。

虽然已经公开了本发明的各种示例性实施例，但对于本领域技术人员显而易见的是，可以在不背离本发明的真正范围的情况下作出能够实现本发明的某些优点的各种各样的改变和修改。

Claims (9)

1.一种人工耳蜗电极，包括：

可植入电极载体，所述可植入电极载体具有包括用于电刺激患者的内耳的神经组织的多个电极触头的外表面；和

所述电极载体内的药腔，所述药腔具有内表面并适于容纳治疗流体并包含：

被布置为朝向所述药腔的远端并且被配置为允许所述治疗流体流到所述电极载体的外表面的一个或多个递送开口，以及

布置在所述药腔的内表面的至少一部分上的干燥的水凝胶材料的涂层，所述涂层覆盖所述一个或多个递送开口并适于在暴露于治疗流体时体积膨胀成为在远端填充所述药腔的膨胀的水凝胶基质；

其中所述水凝胶材料特征在于适于以下的孔径：

当所述治疗流体被添加到所述干燥的水凝胶材料时，通过所述一个或多个递送开口将空气从所述药腔释放，以及

控制所述治疗流体通过在所述药腔内的膨胀的水凝胶基质以及通过所述一个或多个递送开口向所述电极载体的所述外表面的扩散。

2.根据权利要求1所述的电极，其中所述药腔适于包含用于扩展治疗期的治疗期量的治疗流体。

3.根据权利要求1所述的电极，其中所述水凝胶基质具有控制治疗流体的扩散速率的可调节孔径。

4.根据权利要求1所述的电极，其中所述水凝胶基质基于透明质酸。

5.根据权利要求1所述的电极，其中所述水凝胶基质基于交联亲水聚合物链的三维网络。

6.根据权利要求1所述的电极，其中所述水凝胶基质具有足以抵抗细菌进入的小的网目尺寸。

7.根据权利要求1所述的电极，其中治疗流体包括地塞米松。

8.根据权利要求1所述的电极阵列，其中所述电极适于在使用期的初始24小时期间释放5μg至600μg之间的地塞米松。

9.根据权利要求1所述的电极，进一步包括：

再填充布置，所述再填充布置用于利用额外的治疗流体再充填植入电极中的所述药腔。