CN1070196A - 制备氢化可的松的新方法和新中间体 - Google Patents
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Abstract
公开了一种制备氢化可的松的新方法和新的中
间体。
Description
本发明的主题是制备氢化可的松的新方法和新中间体。
因此，本发明的内容是制备式（Ⅰ）的氢化可的松的方法：
其特征在于，使式（Ⅱ）的卤代醇在醇存在下发生重排反应，以便在用酸处理后得到式（Ⅲ）的产物：
式（Ⅱ）中的X代表氯、溴或碘原子，
式（Ⅲ）化合物中的3-氧代官能团通过式中n等于2或3的式HO-（CH2）n-SH或HS-（CH2）n-SH的硫醇或二硫醇的作用选择性地加以保护，以便得到化学式（Ⅳ）的化合物：
式（Ⅳ）中K代表3-氧代基团的保护基，其化学式为：
其中n的定义如上;
或者是，将上面定义的式（Ⅱ）的化合物用上面定义的3-氧代官能团的选择性保护剂处理，以便得到化学式（Ⅴ）的化合物：
其中X和K的定义如上，
使式（Ⅴ）的化合物在醇存在下发生重排反应，以便在用酸处理后得到如上定义的式（Ⅳ）的化合物，然后用下式的三卤乙酸酯在锌和路易斯酸存在下处理式（Ⅳ）的化合物，以便得到式（Ⅵ）的化合物：
Hal3C-CO2R
其中Hal代表氯或溴原子，R代表含1到6个碳原子的烷基、含7到15个碳原子的芳烷基，或是甲硅烷基化的基团，
式（Ⅵ）中K、Hal和R的定义如上，
用下式的酚在碱性介质中处理式（Ⅵ）化合物，以便得到化学式（Ⅶ）的化合物：
式中Ra和Rb可以相同或不同，代表氢原子、羟基、含1到4个碳原子的烷基或含1到4个碳原子的烷氧基，
式（Ⅶ）中K、R、Ra和Rb的定义如上，
将式（Ⅶ）的化合物与还原剂反应，以便得到式（Ⅷ）的化合物：
式（Ⅷ）中K、Ra和Rb的定义如上，
使式（Ⅷ）化合物的3-氧代官能团脱保护，以便得到式（Ⅸ）的化合物：
式（Ⅸ）中Ra和Rb的定义如上，
用环氧化试剂处理式（Ⅸ）化合物，以便得到式（Ⅹ）的化合物：
式（Ⅹ）中Ra和Rb的定义如上，
将式（Ⅹ）化合物在酸性介质中水解，以便得到预期的式（Ⅰ）化合物。
因此，本发明的内容是制备定义如上的氢化可的松的方法，其特征在于，使式（Ⅱ）的卤代醇在醇存在下发生重排反应，以便在用酸处理后得到式（Ⅲ）的化合物：
式（Ⅱ）中的X的定义如上，
式（Ⅲ）化合物中的3-氧代官能团通过下式的硫醇或二硫醇的作用选择性地加以保护，以便得到式（Ⅳ）的化合物：
其中的n的定义如上，
式（Ⅳ）中K的定义如上，
将式（Ⅳ）的化合物用式Hal3C-CO2R的试剂进行处理（其中Hal和R的定义如上），然后继续前面所述的合成步骤。
本发明的内容还包括一种方法，其特征在于，用上面定义的3-氧代官能团的选择性保护剂对上面定义的式（Ⅱ）化合物进行处理，以便得到式（Ⅴ）的化合物：
式（Ⅴ）中X和K的定义如上，
使式（Ⅴ）化合物在醇存在下进行重排反应，以便在用酸处理后得到前面定义的式（Ⅳ）化合物，然后用下式的试剂处理所述的式（Ⅳ）化合物：
Hal3C-CO2R
式中Hal和R的定义如上，
然后继续前面所述的合成步骤。
当R表示烷基时，它优选是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。
当R表示芳烷基时，它优选是苄基或苯乙基。
当R表示甲硅烷基化基团时，它是诸如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基等三烷基甲硅烷基，或者是三苯基甲硅烷基或二苯基叔丁基甲硅烷基。
当Ra和Rb表示烷基时，它是以下基团之一：乙基、直链或支链的丙基、直链或支链的丁基，或者最好是甲基。
当Ra和Rb表示烷氧基时，它是以下基团之一：乙氧基、直链或支链的丙氧基，直链或支链的丁氧基，或者最好是甲氧基。
更具体地说，本发明的内容之一是前面定义的一种方法，其特征在于，在式（Ⅱ）化合物中，X代表溴原子。
卤代醇的重排反应优选在有高级醇或多元醇存在下，例如使用过量的甘油或二醇，如丙二醇，或者最好是乙二醇，通过加热到低于100℃的某个温度来进行。在一种共溶剂、最好是沸点低于100℃的共溶剂存在下于该共溶剂的回流条件下反应可能是有利的。该共溶剂在反应条件下是惰性溶剂，例如乙酸乙酯。
酸处理用含水酸例如盐酸、氢溴酸或硫酸进行。
3-氧代官能团的保护用一种二硫醇在酸介质中进行，特别是用乙二硫醇在催化量的浓盐酸或氢溴酸存在下进行，或者也在一种路易斯酸例如氯化锌、四氯化钛或三氟化硼（最好以醚合物形式）存在下进行。
本发明的一个值得注意的内容是前面所定义的一种方法，其中对3-氧代官能团进行保护，然后使卤代醇重排，其特征在于，按照所谓“一锅法”进行操作，也就是说，不分离式（Ⅴ）的中间体。
卤代醇的重排反应由于中间体在第3位或第3和第17位的氧代官能团被保护而被促进，从而可能使用很温和的操作条件。
仅作为参考，可以指出，保护的结果象是使第9位的碳-卤键不稳定化，从而促进了重排。
在式（Ⅳ）化合物与三卤乙酸酯的反应中使用的路易斯酸是例如氯化锌、氯化铝、氯化二乙基铝，或者最好是四氯化钛。
尤其是，本发明的一个内容是如上定义的一种方法，其特征在于，使用一种三卤乙酸烷基酯，更特别地，使用三氯乙酸甲酯或乙酯。
最好是在环醚例如在四氢呋喃或二噁烷中进行操作。
酚对式（Ⅵ）化合物的作用在一种碱存在下进行，碱可以是例如碱金属或碱土金属（尤其是钠、钾、钡或钙）的氢氧化物或碳酸盐、氢化物、醇盐或碱金属氨基化物（尤其是氨基钠、氨基钾或氨基锂），或者也可以是烷基锂，特别是丁基锂。
在有机溶剂中进行操作，例如在诸如丙酮或甲乙酮的酮中，或者如果合适的话，在酮与卤化溶剂（例如二氯甲烷）或与醚（例如二噁烷或四氢呋喃）的混合物中进行操作。
本发明的一个值得注意的内容是如前定义的一种方法，其特征在于，使用下式的酚，
Ra和Rb表示氢原子、羟基或甲基。
还原剂具体地可以是氢化物，最好是氢化铝，例如锂和铝的复氢化物、氢化二乙基铝钠、氢化二异丁基铝或二氢双（2-甲氧乙氧基）铝酸钠。操作例如在甲苯或四氢呋喃中进行。
具体地说，还原剂也可以是碱金属硼氢化物，例如，硼氢化钠，如果合适的话，用锂盐催化，或者是硼氢化锂。
3-氧代官能团的脱保护反应通过在碱（例如碱金属碳酸氢盐）存在下用碘作用，在氧化剂存在下，特别是在过氧化氢存在下用催化量的碘作用，或者用甲基碘、二羟乙酸或金属盐（例如汞或镉）作用来进行。一般来说，操作是在例如甲醇或乙醇这类低级链烷醇溶剂中或是在它们与卤化溶剂（例如二氯甲烷）的混合物中在水存在下进行。
环氧化试剂可以是过酸，例如偏氯过苯甲酸、过苯二甲酸、过钨酸，或是过氧化氢，单独使用或在六氯或六氟丙酮存在下使用。
环氧化试剂也可以是氢过氧化物，例如叔丁基过氧化氢，在催化数量的钒或其它金属（例如钼）的乙酰丙酮化物存在下使用。
操作在有机溶剂，例如二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、甲醇、四氢呋喃、二噁烷、甲苯或乙酸乙酯中，如果合适的话，在水存在下进行。也可以在缓冲介质例如磷酸二钠或者磷酸三钠-磷酸混合物中进行操作。
在第17和20位的环氧化物的水解通过含水酸进行，该酸特别是无机酸，例如盐酸、硫酸或硝酸。也可以在缓冲介质例如上面所述的那些介质中进行此操作。
根据本发明的氢化可的松的新合成方法具有许多优点，总结为以下几点：
（1）从11-OH化合物经过中间体卤代醇变成11-酮化合物的重排反应是在比欧洲专利30368中所述的条件温和得多的条件下进行的，不仅显示出反应收率的优越性，因为副产物或降解产物的形成受到限制，而且还在工业水平上显示出优越性，以至合成反应更为经济。
（2）第3位上的保护具有显著的选择性，与已知的用烯醇醚和酮缩醇保护不同，后者会形成在3位和3、17位被保护的产物的混合物。
（3）另外，根据本发明的在第3位上的保护在所用的反应条件下，无论是酸性或碱性，均很稳定。而在合成期间将其去除，特别是在碱性介质中通过碘的作用，或者在温和的氧化介质中通过催化数量的碘的作用，都很容易。
（4）可以不经过第11位的羟基化作用这一步骤得到氢化可的松，而采用雄甾烯二酮作为起始物的已知合成方法则需要这一步骤。因此，这就提高了本方法的总产量。
最后，本发明的一个内容是，作为新的工业化合物并且特别是作为实施以上方法所必需的中间体的下列化合物：
（1）式（F）的化合物：
其中K表示氧代基的保护基团，化学式为
其中n等于2或3，特别是2，式（F）中，L表示氧代基，第11位上的虚线代表一个键，X代表氢原子，或者是，L代表位于β位的羟基，第11位上的虚线不代表键，X代表氯、溴或碘原子，特别是溴原子;
（2）式（G）的化合物：
其中K代表氧代基的保护基团，化学式为
其中n等于2或3，特别是2，式（G）中的M表示氯原子或溴原子，特别是氯原子，或者表示下述基团
该基团中Ra和Rb具有上面所指出的含义，特别是代表氢原子、羟基或甲基，式（G）中R的定义如上，特别是甲基或乙基;以及
（3）式（J）的化合物
式（J）中K′代表氧原子或K基团，K基团代表化学式为
的氧代基的保护基，其中n等于2或3，特别是等于2，式（J）中17位的虚线代表一个键，Ra和Rb的定义同上，特别是代表氢原子、羟基或甲基，或者是，式（J）中的K′代表氧原子，第17位处的虚线代表一个环氧官能团，Ra与Rb的定义同上。
在美国专利3，072，684中具体描述了式（Ⅱ）化合物。
以下实施例说明本发明，但并非是对本发明的限制。
实施例：氢化可的松
步骤A：雄甾-4-烯-3，11，17-三酮的环3-〔（1，2-乙二基）-缩硫醇〕。
a）雄甾-4-烯-3，11，17-三酮
将1.05克9α-溴-11β-羟基-雄甾-4-烯-3，17-二酮、7.5毫升的乙酸乙酯和2.5毫升乙二醇在环境温度和惰性气氛下混合在一起。混合物在搅拌下回流10小时，冷却，然后加入10毫升2N盐酸和10毫升水，搅拌20小时，减压除去乙酸乙酯。在用氯化钠盐析并冷却到0℃之后，分离出结晶体，用水洗，干燥。将结晶体溶于二氯甲烷中，加入乙酸乙酯，蒸出二氯甲烷，冷却溶液，分离出结晶体随后干燥。得到0.52克预期的产物。熔点221℃。用二氯甲烷萃取水相，将粗产品在硅胶上层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯（95/5）混合物洗脱，在从乙酸乙酯中重结晶后，得到0.097克预期产物，熔点220℃。
b）雄甾-4-烯-3，11，17-三酮的环3-〔（1，2-乙二基）-缩硫醇〕
将100毫升甲醇，5克上面得到的产物，1.8毫升乙二硫醇和2.5毫升三氟化硼醚合物在环境温度和惰性气氛下混合在一起。在搅拌1.5小时后，蒸出甲醇，残余物溶在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，水洗，然后干燥。所得的产物自己烷中结晶，得到5.99克预期产物，熔点＝160℃
NMR 谱（CDCl390兆赫ppm）
18-CH3：0.85;19-CH3：1.27;酮缩硫醇：3.17至3.47;H4：5.6
红外光谱（CHCl3）
δ43-酮不存在;在1645cm-1（C＝C）、1709cm-1（第11位的C＝O）、1740cm-1（第17位的C＝O）有吸收。
步骤A′：雄甾-4-烯-3，11，17-三酮的环3-〔（1，2-乙二基）-缩硫醇〕
4克9α-溴-11β-羟基-雄甾-4-烯-3，20-二酮和40毫升乙酸乙酯在惰性气氛下混合在一起，然后在室温下加入0.9毫升乙二硫醇。随后缓慢加入22°Be的盐酸0.09毫升，将整个混合物保持搅拌6小时。接着加入9.3毫升乙二醇，回流20小时，然后冷却到20℃，将反应混合物倒入40毫升2N盐酸和40毫升水的混合物中。搅拌16小时，然后在最高35℃下减压（20毫米汞柱）除去乙酸乙酯。将悬浮液冷至0℃至5℃，在搅拌下保持1小时，分离出结晶体。用水洗结晶体，然后干燥，在硅酸柱上层析，用己烷/二噁烷（9/1）混合物洗脱，得到3.2克预期产物。
NMR 谱（CDCl3，300兆赫ppm）
18-CH3：0.84（单峰）;19-CH3：1.26（单峰）：酮缩硫醇：3.15至3.4;H4：5.57;骨架：1.1至2.61（多重峰）
红外光谱（CHCl3）
在1741-1709cm-1（酮）;1641cm-1（C＝C）有吸收。
步骤B：20-氯-3，3-〔1，2-乙二基双（硫）〕-11-氧代-孕甾-4，17（20）-二烯-21-酸甲酯
将100毫升四氢呋喃和12.55克锌粉在惰性气氛下相混合。在-10℃/-15℃下缓慢加入7.9毫升四氯化钛，随后加入100毫升四氢呋喃、8.6毫升三氯乙酸甲酯和18克步骤A或A′得到的产物的混合物。使温度恢复到环境温度，然后将混合物在环境温度下保持搅拌1.5小时。接着在10℃至15℃下加入100毫升水/吡啶（4/1）混合物，将混合物搅动1小时，同时使温度上升，然后加入100毫升的水/浓盐酸（6/4）混合物。搅拌15分钟，接着用二氯甲烷萃取，水洗有机相，干燥，将溶剂蒸出。将结晶体溶解在二氯甲烷中，加入异丙醚，蒸出二氯甲烷，接着冷却，分离出结晶体。母液在硅胶上层析，用环己烷/乙酸乙酯（8/2）混合物洗脱。收集到总计21.8克预期产物。熔点约为175℃。
红外光谱（CHCl3）
在1715cm-1和1730cm-1（C＝O）有最大吸收，1705cm-1、1643cm-1（C＝C δ4）和1610cm-1（C＝C）有吸收。
NMR 谱（CDCl3，90兆赫ppm）
20 Cl异构体的混合物
18-CH3：1.02-0.98;19-CH3：1.25;酮缩硫醇：3.33;CH3-酯：3.83-3.82;H4：5.58
步骤C：20-苯氧基-3，3-〔1，2-乙二基双（硫）〕-11-氧代-孕甾-4，17（20）-二烯-21-酸甲酯
18克苯酚、150毫升丁酮、30克按步骤B中所述方法得到的产物和17.7克碳酸钾在惰性气氛下回流。在16小时后将此混合物倒入由100毫升水、90克冰和10毫升10N碳酸钠水溶液构成的混合物中，用二氯甲烷进行萃取，水洗有机相并浓缩之。在将残余物溶在甲醇中并使其缓慢冷却之后，将结晶体分离出来，然后干燥。分两批得到27.4克预期产物。熔点约为208-210℃。
红外光谱（CHCl3）
在1592-1491cm-1（芳族的C6H5-O-型）;1714-1705cm-1（C＝O）;1646cm-1（C＝C）有吸收。
NMR 谱（CDCl3，90兆赫ppm）
18-CH3：0.9;19-CH3：1.21;酮缩硫醇：3.33;CH3酯：3.63;H4：5.58;C6H5：6.81至7.39，20-O-C6H5异构体混合物。
步骤D：20-苯氧基-11，21-二羟基-孕甾-4，17（20）-二烯-3-酮的环（11β）-3，3-〔（1，2-乙二基）-缩硫醇〕
将20克步骤C得到的产物和200毫升甲苯在惰性气氛下相混合，在冷却到-25℃之后，缓慢加入110毫升20%的氢化二异丁基铝甲苯溶液。使温度升至+10℃，搅拌1小时，然后使混合物再冷却到-15℃。缓慢加入10毫升甲醇，将温度升至0℃，缓慢加入200毫升2N盐酸。在倾析之后，水洗有机相，干燥，蒸出溶剂。残余物在硅胶上层析，用甲苯/乙酸乙酯（9/1）混合物洗脱，得到17.4克预期产物。
红外光谱（CHCl3）
在1490-1596cm-1（C6H5-O-C）;1644cm-1（C＝C δ4）和1682cm-1（C＝C）;3612cm-1（游离OH）有吸收。
NMR 谱（CDCl3-C5D5N）（90兆赫ppm）
18-CH3：1.17;19-CH3：1.29;酮缩硫醇：3.33;CH2OH：4.15;H11：4.32;H4：5.45。
步骤E：（11β）-11，21-二羟基-20-苯氧基-孕甾-4，17（20）-二烯-3-酮
将5克上面得到的产物溶在10毫升二氯甲烷和30毫升甲醇中，加入2.5毫升软化水，再加入0.3克碘。此时pH值达到1.5，在15分钟内加入1.4毫升50%的过氧化氢。
加入2克硫代硫酸钠以中和氧化能力。然后加入5克硅藻土（de clarcel），接着在减压下过滤并浓缩至干。将干的提取物溶在二氯甲烷中，用1克硫代硫酸钠在25毫升水中的溶液洗，倾析，干燥，减压浓缩至干，得到4.8克粗制的预期产物。
将1.8克这种产物在硅胶上层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/异丙醇（97.5/2.5）），得到1.7克所要的产物。熔点188℃。
红外光谱（CHCl3）
在3613cm-1（OH）;1662，1617和868cm-1（δ4-3氧）;1597-1491cm-1（-O-C6H5）有吸收。
NMR 谱（CDCl3-C5D5N-90兆赫ppm）
18 CH3：1.17;19-CH3：1.42;H11：4.27;H4：5.67;CH2OH：4.11;C6H5：6.87至7.37。
步骤F：（11β）-11，21-二羟基-17，20-环氧-20-苯氧基-孕甾-4-烯-3-酮
将1.0克步骤E中所得产物、10毫升乙酸乙酯和5毫升水在惰性气氛下混合在一起。向该混合物中加入0.5克磷酸二钠、0.65克过苯二甲酸和0.75毫升50%的过氧化氢，搅动3小时15分钟，再加入0.15克磷酸二钠和0.20克过苯二甲酸，搅动1小时15分钟。然后加入20毫升乙酸乙酯和9毫升1N碳酸钠水溶液，搅动5分钟，随后倾析，用水、硫酸氢钠水溶液及1N硫酸洗有机相，干燥并蒸发至干。得到1.05克粗制和不稳定的预期产物，就这样用于以下步骤。比移值Rf：0.28（硅胶，CH2Cl2/二噁烷，90/10）
红外光谱（CHCl3）
在3613cm-1（OH）;1662和1616cm-1（δ4-3酮）;1600，1590和1494cm-1（芳族）有吸收。
NMR 谱（CDCl3，300兆赫ppm）
18-CH3：1.29（单峰）;19-CH3：1.43（单峰）;-C-CH2-O-：3.49（两个双峰）和4.20（两个双峰）;H11eq：4.32;H4：5.68;O-C6H5的H：对位7.06（三峰），邻位7.13（双峰）和间位7.29（三峰）
步骤G：氢化可的松
将5毫升甲醇，3毫升水和0.08毫升1N硫酸（pH2）在惰性气氛下混合在一起。在环境温度下加入步骤F中所得的产物0.525g，混合物保持搅动16小时。加入碳酸氢钠将混合物中和，用二氯甲烷进行萃取。将有机相干燥并蒸发至干。残余物溶在含5%甲醇的热的二氯甲烷中，然后浓缩直到开始结晶。冷却后，分离出结晶体并干燥之。将母液浓缩，残余物在硅胶柱上层析，用二氯乙烷/甲醇（95/5）混合物洗脱。总计得到0.318克预期的氢化可的松。
熔点＝224℃。
α20 D＝+164°±2°5（C＝1%，乙醇）
红外光谱（液体石蜡）
在3430cm-1（OH），1710cm-1（C＝O），1642，1630和1610cm-1（δ4，3-酮）有吸收。
Claims (16)
1、制备式(Ⅰ)的氢化可的松的方法：
其特征在于，使式(Ⅱ)的卤代醇在醇存在下进行重排反应，以便在用酸处理后得到式(Ⅲ)的产物：
式(Ⅱ)中X代表氯、溴或碘原子，
式(Ⅲ)化合物中的3-氧代官能团通过下式的硫醇或二硫醇的作用选择性地加以保护，以便得到式(Ⅳ)的化合物；
上式中的n等于2或3，
式(Ⅳ)中K代表3-氧代基的保护基团，其化学式为
其中n的定义如上，
或者是，将如上定义的式(Ⅱ)化合物用如上定义的3-氧代官能团的选择性保护剂处理，以便得到式(Ⅴ)的化合物：
式(Ⅴ)中X和K的定义同上，
使式(Ⅴ)化合物在醇存在下进行重排反应，以便在用酸处理后得到如上定义的式(Ⅳ)化合物，然后用下式的三卤乙酸酯在锌和路易斯酸存在下处理该式(Ⅳ)化合物，以便得到式(Ⅵ)的化合物：
其中Hal代表氯或溴原子，R代表含1到6个碳原子的烷基、含7到15个碳原子的芳烷基或甲硅烷基化的基团，
式(Ⅵ)中K、Hal和R的定义同上，
将式(Ⅵ)化合物在碱性介质中用下式的酚处理，以便得到式(Ⅶ)的化合物：
式中Ra和Rb可以相同或不同，代表氢原子、羟基、含1到4个碳原子的烷基或含1到4个碳原子的烷氧基，
式(Ⅶ)中K、R、Ra和Rb的定义同上，
使式(Ⅶ)化合物与还原剂作用，以便得到式(Ⅷ)的化合物：
式(Ⅷ)中K、Ra和Rb的定义同上，
将式(Ⅷ)化合物的3-氧代官能团脱去保护，以便得到式(Ⅸ)化合物：
式(Ⅸ)中Ra和Rb的定义同上，
用环氧化试剂处理式(Ⅸ)化合物，以便得到式(Ⅹ)的化合物：
式(Ⅹ)中Ra和Rb的定义同上，
将式(Ⅹ)化合物在酸介质中水解，以便得到预期的式(Ⅰ)化合物。
2、根据权利要求1的制备氢化可的松的方法，其特征在于，使式（Ⅱ）的卤代醇在醇存在下进行重排反应，以便在用酸处理后得到式（Ⅲ）的化合物：
式（Ⅱ）中X的定义与权利要求1中的定义相同，
式（Ⅲ）化合物中的3-氧代官能团通过下式的硫醇或二硫醇选择性地加以保护，以便得到式（Ⅳ）的化合物：
其中n的定义与权利要求1中的定义相同，
式（Ⅳ）中K的定义与权利要求1中的定义相同，
用式Hal3C-CO2R的试剂处理式（Ⅳ）化合物，然后按权利要求1中所述方法继续合成。
3、根据权利要求1的制备氢化可的松的方法，其特征在于，用权利要求1中定义的3-氧代官能团的选择性保护剂处理权利要求1中定义的式（Ⅱ）的化合物，以便得到式（Ⅴ）的化合物：
其中X和K的定义与权利要求1中的定义相同，使式（Ⅴ）化合物在醇存在下进行重排反应，以便在用酸处理后得到如权利要求1中定义的式（Ⅳ）化合物，接着用式Hal3C-CO2R的试剂处理式（Ⅳ）化合物，然后按权利要求1中所述方法继续合成。
4、根据权利要求1、2或3的方法，其特征在于，在式（Ⅱ）化合物中，X代表溴原子。
5、根据权利要求1到4中任一项的方法，其特征在于，卤代醇的重排是在高级醇或多元醇存在下进行。
6、根据权利要求5的方法，其特征在于，卤代醇的重排是在过量的乙二醇存在下进行的。
7、根据权利要求1到6中任一项的方法，其特征在于，重排反应是在有沸点低于100℃的共溶剂存在、于该共溶剂的回流条件下进行。
8、根据权利要求7的方法，其特征在于，共溶剂是乙酸乙酯。
9、根据权利要求1到3中任一项的方法，其特征在于，3-氧代官能团的选择性保护是用乙二硫醇在催化量的浓盐酸或氢溴酸存在下、或三氟化硼醚合物存在下进行的。
10、根据权利要求1或3的方法，其特征在于，3-氧代官能团的保护和随后的卤代醇的重排是在不分离出式（Ⅴ）中间体的情况下进行的。
11、根据权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于，三卤乙酸酯是三氯乙酸甲酯或乙酯。
12、根据权利要求1至3和11中任一项的方法，其特征在于，路易斯酸是四氯化钛。
13、根据权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于，在式
的酚中，Ra和Rb代表氢原子、羟基或甲基。
14、根据权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于，还原剂是氢化铝或碱金属硼氢化物。
15、根据权利要求1至3和9中任一项的方法，其特征在于，3-氧代官能团的去保护作用是通过在碱存在下碘的作用，或通过在氧化剂存在下催化数量的碘的作用来实现的。
16、根据权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于，环氧化剂是过酸，水解剂是含水无机酸。
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