CN1099893C - 持续释放制剂 - Google Patents

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Abstract

一种持续释放制剂，该制剂包含下列通式的生理活性肽，其中X表示酰基；R、R2和R4各表示芳环基；R3表示D-氨基酸残基或通式如下的基团其中R3′是杂环基；R5表示通式-(CH2)n-R5′的基团，其中n为2或3，和R5′是取代或未取代的氨基、芳环基或O-糖基；R6表示通式-(CH2)n-R6′的基团，其中n为2或3和R6′是取代或未取代的氨基；R7表示D-氨基酸残基或甘氨酰残基；和Q表示氢或低级烷基，或其盐和具有末端羧基的生物可降解聚合物。该持续释放制剂能在长时间内恒定释放肽而无初始急剧增强。

Description

持续释放制剂
本发明涉及一种含生理活性肽的持续释放制剂及其生产方法。
现有技术包括(如EP-A-481,732所公开的)一种包含药物、聚乳酸和丙醇酸(glycolic acid)-羟基羧酸[HOCH(C2-8烷基)COOH]共聚物的持续释放制剂。所公开的方法包括制备W/O乳状液，该乳状液由含生理活性肽水溶液的内水相和含在有机溶剂中的生物可降解聚合物溶液的外油相组成，将所述W/O乳状液加至水或含水介质中，使所得到的W/O/W乳状液处理成为持续释放的微胶囊(干燥内水(drying-in-water)法)。
EP-A-52510描述一种含类激素活性多肽、生物可降解聚合物和聚合物水解控制剂的微胶囊。公开的其生产方法为凝聚法，该法包括向W/O乳状液加凝聚剂，所述乳状液由作为内水相的多肽水溶液和作为油相的卤代有机溶剂组成，以制备微胶囊。
GB-A-2209937描述一种药物组合物，它含有聚丙交酯、聚乙交酯、乳酸-丙醇酸共聚物或这些聚合物的混合物以及水不溶性肽。还公开了一种生产方法，该方法包括将一种水不溶性肽的盐分散于所述聚丙交酯、聚乙交酯、乳酸-丙醇酸共聚物或这些聚合物的混合物的溶液中，通过蒸发除去溶剂并将所得到的混合物摸制成为固体颗粒。
EP-A-58481描述一种生产药物组合物的方法，该组合物包括聚丙交酯和酸稳定多肽，例如溶解四肽胃泌素氯化物和聚丙交酯于含水二噁烷中，然后将该溶液铸成薄膜，再蒸发掉溶剂。
EP-A-0467389报道一种方法适于通过聚合物沉淀或微球体技术提供供蛋白和多肽用的药品释放系统。然而，该文献不包括有关LH-RH衍生物系统的具体说明。
释放促黄体激素的激素，称为LH-RH(或GnRH)，是由下丘脑分泌的，并与脑下腺上的受体结合。然后释放的LH(促黄体激素)和FSH(刺激激素的滤泡)，在生殖腺上起合成类固醇激素的作用。作为LH-RH的衍生物，兴奋肽和拮抗肽两者的存在是已知的。当重复服用大剂量兴奋肽时，使有效受体数目降低，从而抑制衍生类固醇激素的生殖腺形成。因此，希望LH-RH衍生物能成为依赖激素的疾病治疗剂的有用成分，所述疾病如前列腺癌、良性前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、早熟青春期、乳房癌等，或作为避孕剂的有用成分。尤其是，应当指出有关所谓第一和第二代LH-RH拮抗物释放组胺的活性问题(The Pharmaceuticals Monthly 32，1599-1605，1990)，然而由于许多化合物已被合成，并且近来研制出不明显释放组胺活性的LH-RH-拮抗肽(例如，参阅US 5110904)，为了使任何这样的LH-RH拮抗肽能显示其药理效应，有必要控制释放系统以便持久抑制内生LH-RH的竞争。然而，由于在这类肽中，释放组胺的活性可能低但不可能不存在，所以要求抑制起始急剧增强随后给药的持续释放制剂。
尤其是，在持续释放(如1-3个月)制剂的情况下，为了更加确实而安全地达到理想的效果，保证肽可靠而恒定释放是重要的。
同时，长期(long-felt)需要生产一种持续释放制剂的方法，该制剂对于生理活性肽，特别是LH-RH-拮抗肽具有较高的肽捕集速度。
按照本发明，可以提供：1)一种持续释放制剂，它含有下列通式的生理活性肽：其中X表示酰基；R1、R2和R4各表示芳环基；R3表示D-氨基酸残基或下式的基团其中R′3是杂环的基团；R5表示通式-(CH2)n-R′5基团，其中n为2或3，和R′5为取代或未取代的氨基基团，芳环基或O-糖基基团；R6表示通式-(CH2)n-R′6的基团，其中n为2或3，和R′6为取代的或未取代的氨基基团；R7表示D-氨基酸残基或甘氨酰残基；和Q表示氢或低级烷基或其盐和具有末端羧基的生物可降解聚合物，
2)按上述1)所述持续释放制剂，其中X是C2-7链烷酰基，它可被5-或6-节杂环羧基酰胺基取代或未取代，
3)按上述2)所述持续释放制剂，其中X是C2-4链烷酰基，它可被四氢呋喃基羧基酰胺基取代或不取代，
4)按上述1)所述持续释放制剂，其中X是乙酰基，
5)按上述1)所述持续释放制剂，其中生物可降解聚合物是(A)乙醇酸和下列通式羟基羧酸共聚物和(B)聚乳酸的混合物，所述通式为其中R表示2-8个碳原子的烷基，
6)按上述1)所述持续释放制剂，其中X是乙酰基，生物可降解聚合物是(A)乙醇酸和通式[II]羟基羧酸的共聚物和(B)聚乳酸的混合物，
7)按上述5)所述持续释放制剂，其中共聚物按GPC(凝胶渗透色谱)法测定重均分子量约2000-50000，
8)按上述5)所述持续释放制剂，其中所述共聚物分散值约1.2-4.0，
9)按上述5)所述持续释放制剂，其中所述聚乳酸按GPC法测量重均分子量约1500-30,000，
10)按上述5)所述持续释放制剂，其中聚乳酸分散值约1.2-4.0，
11)按上述1)所述持续释放制剂，其中所述生物可降解聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物，
12)按上述11)所述持续释放制剂，其中所述共聚物按GPC法测定的重均分子量约为5,000-25,000，
13)按上述11)所述持续释放制剂，其中所述共聚物分散值约1.2-4.0，
14)按上述1)所述持续释放制剂，其中所述生理活性肽的比例约0.01-50％(W/W，以生物可降解聚合物计)，
15)按上述1)所述持续释放制剂，其中所述生理活性肽是LH-RH拮抗物，
16)按上述1)所述持续释放制剂，其中生理活性肽是
Figure C9312114000121
CONHCH2COD2Nal-D4Clphe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(Nic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2或其乙酸盐，
17)按上述1)所述持续释放制剂，其中生理活性肽是NAcD2Nal-D4Clphe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(Nic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2或其乙酸盐，
18)按上述1)所述持续释放制剂，其中所述生理活性肽是NAcD2Nal-D4Clphe-D3Pal-Ser-Tyr-DhArg(Et2)-Leu-hArg(Et2)-Pro-DAlaNH2或其乙酸盐，
19)一种生产持续释放制剂的方法，该方法包括溶解通式[I]生理活性肽或其盐和具有末端羧基的生物可降解聚合物于一种溶剂中，该溶剂与水基本上不溶混，然后除去所述溶剂，
20)按上述19)所述的方法，其中所述生物可降解聚合物是(A)丙醇酸和通式[II]羟基羧酸的共聚物和(B)聚乳酸的混合物，
21)按上述19)所述的方法，其中X是乙酰基，和生物可降解聚合物是(A)丙醇酸和通式[II]羟基羧酸的共聚物和(B)聚乳酸的混合物，
22)按上述19)所述的方法，其中生物可降解聚合物是乳酸和丙醇酸的共聚物，
23)按上述19)所述的方法，包括溶解所述生物可降解聚合物和生理活性肽于一种溶剂中，该溶剂与水基本上不溶混，再将所得到的溶液加到含水介质中以制备O/W乳状液，
24)一种生产持续释放制剂的方法，包括溶解生物可降解的聚合物于溶剂中，该聚合物含(A)丙醇酸和羟基羧酸的共聚物和(B)聚乳酸和基本上水不溶性生理活性肽或其盐，所述羟基羧酸通式为
Figure C9312114000131
其中R表示2-8个碳原子的烷基，所述溶剂基本上与水不溶混，然后除去所述溶剂，和
25)按上述24)所述的方法，该方法还包括在溶解所述生物可降解聚合物和基本上水不溶性肽或其盐于所述溶剂中以后，将所得到的溶液加到含水介质中以制备O/W乳状液。
用于本说明书的略语具有下列含义：
NAcD2Nal：N-乙酰基-D-3-(2-萘基)丙氨酰
D4ClPhe：D-3-(4-氯代苯基)丙氨酰
D3Pal：D-3-(3-吡啶基)丙氨酰
NMeTyr：N-Methylthyrosyl
DLys(Nic)：D-(Ipsilon-N-烟酰)赖氨酰
Lys(Nisp)：(Ipsilon-N-异丙基)赖氨酰
DLys(AzaglyNic)：D-[1-氮杂-(N-烟酰)甘氨酰]赖氨酰
DLys(AzaglyFur)：D-[1-氮杂-(N-2-糠酰)甘氨酰]赖氨酰
用略语表示任何其它氨基酸的地方，都可使用由生物化学术语IUPAC-IUB委员推荐的略语(European Journal of Biochemistry138，9-37，1984)或现有技术中通用的略语。对于任何化合物来说，如存在光学异构体时，则用L-异构体表示，除非另有说明。
在本发明中，肽[I]具有LH-RH拮抗活性，因而对治疗依赖激素的疾病如前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、早熟青春期、乳房癌等或作避孕剂都是有效的。
相对于通式[I]，酰基X最好是由羧酸衍生的酰基。酰基的例子包括C2-7链烷酰基、C7-15环烯酰基(Cycloalkenoyl)(例如环己烯酰)、C1-6烷基氨基甲酰(例如乙基氨基甲酰)、5-或6-节杂环羰基(如哌啶子基羰基)和取代或未取代的氨基甲酰基。酰基最好是取代或未取代的C2-7链烷酰基(如乙酰、丙酰、丁酰、异丁酰、戊酰、己酰或庚酰)，比较好的是取代或未取代的C2-4链烷酰基(如乙酰、丙酰、丁酰、异丁酰)。取代基例如是C1-6′烷氨基(如甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基)，C1-3链烷酰基氨基(如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基)，C7-15环烯酰氨基(如环己酰氨基)，C7-15芳羰基-氨基(如苯甲酰氨基)5-或6-节杂环羧基酰氨基(如四氢呋喃基羧基酰氨基、吡啶基羧基酰氨基、呋喃基羧基酰氨基)，羟基、氨基甲酰基、甲酰基、羧基、5-或6-节杂环基(如吡啶基、吗啉代)。该取代基最好是5-或6-节杂环羧基酰氨基(如四氢呋喃基羧基酰氨基、吡啶基羧基酰氨基、呋喃基羧基酰氨基)。
X最好是被5-或6-节杂环羧基酰氨基取代或未取代的C2-7链烷酰基。
比较好的X是C2-4链烷酰基，它可被四氢呋喃基羧基酰氨基取代或未取代。
X的特定例子是乙酰，CONHCH2CO-(四氢呋喃基羧基酰氨乙酰基)等等。
芳环基R、R2、或R4例如是6-12个碳原子的芳环基。芳环基的例子是苯基、萘基、蒽基等。优选的是6-10个碳原子的芳环基，如苯基和萘基。这些芳环基环上的合适位置各有1-5、优选1-3个合适的取代基。这些取代基包括羧基、卤素、氨基三唑基取代的氨基、烷氧基等等。优选的是羟基、卤素和氨基三唑基取代的氨基。
上述的卤素包括氟、氯、溴和碘。
所述氨基三唑基取代的氨基的氨基三唑基部分包括，其中，3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基、5-氨基-1H-1，3，4-三唑-2-基、5-氨基-1H-1，2，4-三唑-3-基、3-氨基-2H-1，2，4-三唑-5-基、4-氨基-1H-1，2，3-三唑-5-基、4-氨基-2H-1，2，3-三唑-5-基等。
烷氧基优选的是1-6个碳原子的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基等)。
更优选的R1是萘基或卤代苯基。更优选的R2是卤代苯基。更优选的R4是羟苯基或取代苯基的氨基基三唑基氨基。
D-氨基酸残基R3最好是3-12个碳原子的α-D-氨基酸残基。氨基酸的例子是亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基丁酸、苯基丙氨基、丝氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、丙氨酸、色氨酸和氨基异丁酸。这些氨基酸都具有合适的保护基(通常现有技术所用的保护基如叔-丁基、叔-丁氧基、叔-丁氧基羰基等)。
杂环基R′3包括5-或6-节各含1-2个氮或硫原子作为杂原子的杂环基，与苯环稠合或未稠合。尤其应提到噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、3-吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、3-苯并[b]噻嗯基、3-苯并[b]-3-噻嗯基、吲哚基、2-吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基等。特别优选的R′3是吡啶基或3-苯并[b]噻嗯基。
芳环基R5与芳环基R1、R2或R4相同。该芳环基在该环合适的位置上可具有1-5、优选1-3个合适的取代基。取代基也可与上述用于R1、R2或R4的取代基相同。特别优选的取代基是取代氨基的氨基三唑基。
对于O-糖基R5的糖基最好是己糖或其衍生物。己糖包括D-葡萄糖、D-果糖、D-甘露糖、D-半乳糖、L-半乳糖等等。作为所述的衍生物，值得指出脱氧糖(L-和D-岩藻糖、D-鸡纳糖、L-鼠李糖等)和氨基糖(D-葡糖胺、D-氨基半乳糖等)。比较好的是脱氧糖(L-和D-岩藻糖、D-鸡纳糖、L-鼠李糖等)。更好的是L-鼠李糖。
在取代或未取代氨基上的取代基R′5，包括，其中，酰基、氨基甲酰基为酰基取代的咔唑基(Carbazoyl)或为烷基单或双取代的咪基。
上述酰基和上述被酰基取代的咔唑基的酰基包括烟酰基、糠酰基、噻吩甲酰基等等。
上述单或双烷基咪基的烷基部分包括1-4个碳原子的直链或支链烷基，因此包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基和叔-丁基等。优选的烷基部分是甲基或乙基。
取代或未取代氨基的取代基R′6包括烷基和被烷基单取代或双取代的咪基。
上述烷基和上述单或双烷基咪基的烷基包括适用于R′5的上述烷基。
优选的D-氨基酸残基R7是3-9个碳原子的D-氨基酸残基，如D-丙氨酰基、D-白氨酰基、D-缬氨酸基、D-异白氨酰基、D-苯丙氨酰基等。比较好的是3-6个碳原子的D-氨基酸残基，如D-丙氨酰基、D-缬氨酰基等等。最好R7是D-丙氨酰基。
低级烷基Q可以是为R′5限定的烷基。最好的Q是甲基。R1的具体例子是
Figure C9312114000181
等R2的具体例子是
Figure C9312114000182
等R3的具体例子是
Figure C9312114000183
等R4的具体例子是
Figure C9312114000184
等R5的具体例子是
Figure C9312114000191
Figure C9312114000192
-(CH2)3-NH2，-(CH2)2-NH-CO-NH2          -(CH2)3-NH-CO-NH2
Figure C9312114000193
Figure C9312114000194
等R6的具体例子是 等R7的具体例子是等
当肽[I]具有一个或多个不对称碳原子时，则存在两种或多种立体异构体。任何这种异构体及其混合物都在本发明范围内。
通式[I]肽是由本来已知的方法生产的。有代表性的特定方法描述于US 5110904中。
肽[I]可以盐的形式使用，最好是药用盐。当肽具有碱性基团如氨基时，所述盐包括用无机酸(例如盐酸、硫酸、硝酸等)和有机酸(例如碳酸、酸式碳酸、琥珀酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等等)生成的盐。当肽具有酸性基团如羧基时，可与无机碱(例如碱金属如钠、钾等和碱土金属如钙、镁等)或有机碱(例如有机胺如三乙胺和碱性氨基酸如精氨酸)生成盐。肽[I]可呈金属络合化合物的形式(例如铜络合物、锌络合物等)存在。优选肽[I]的盐是与有机酸(例如碳酸、酸式碳酸、琥珀酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等)生成盐。最好的是乙酸盐。
特别优选的肽[I]或盐如下：(1)NAcD2Nal-D4Clphe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(Nic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2或其乙酸盐(2)NAcD2Nal-D4Clphe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyNic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2或其乙酸盐(3)NAcD2Nal-D4Clphe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyFur)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2或其乙酸盐(4)
Figure C9312114000201
CONHCH2COD2Nal-D4Clphe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(Nic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2或其乙酸盐(5)NAcD2Nal-D4Clphe-D3Pal-Ser-Tyr-DhArg(Et2)-Leu-hArg(Et2)-Pro-DAlaNH2或其乙酸盐，
在持续释放制剂中，肽[I]的比例可根据肽的类型、期望的生理效应和效应持续时间及其它因素而变化，按生物可降解聚合物计可从约0.01变至约50％(W/W)。优选范围约0.1-约40％(W/W)，比较好的范围约1-约30％(W/W)。
现描述具有末端羧基的生物可降解聚合物。
使大约1-3g的生物可降解聚合物溶解于丙酮(25ml)和甲醇(5ml)的混合物中，并用酚肽作指示剂，在室温(20℃)搅拌条件下，迅速用0.05N醇的氢氧化钾溶液滴定该溶液中的羧基。通过端基测定法按下列方程式计算数均分子量。
按端基测定法的数均分子量＝20000×A/B，其中A是生物可降解聚合物的质量(g)；
B是加至反应滴定终点的0.05N醇的氢氧化钾溶液(ml)量。
上述计算结果称为端基测定法数均分子量。
为便于说明，把具有末端羧基的聚合物看作是由一种或多种α-羟基酸通过作为例子的非催化脱水聚缩合法合成的，端基测定法数均分子量与GPC法的数均分子量大致相同。相反，在基本上不含游离末端羧基的聚合物情况下，可看作通过开环聚合法并用催化剂由环状二聚体合成的，端基测定法的数均分子量远远大于GPC测定法的数均分子量。根据这一差别，能清楚地鉴别具有末端羧基的聚合物与不具末端羧基的聚合物。因此，本文所用术语“具有末端羧基的生物可降解聚合物”意思是指GPC测定法的数均分子量和端基测定法的数均分子量基本一致的生物可降解聚合物。
鉴于端基测定法的数均分子量是绝对值，而GPC测定法的数均分子量是相对值，这些值按照分析和程序条件(如流动相和柱的类型、参比物、选择片宽、选择基线等)而变化。因此，两种值在数值上不可能统一关联。然而，GPC测定法的数均分子量和端基测定法的数均分子量之间的‘基本一致’这术语含义是端基测定法数均分子量约为GPC测定法数均分子量的0.4-2倍，较好的约0.5-2倍，最好约0.8-1.5倍。上述使用的术语“远远大于”的含义是端基测定法的数均分子量约为GPC测定法数均分子量的两倍或更多。
用于本发明目的的优选聚合物是GPC测定法的数均分子量和端基测定法的数均分子量基本一致的聚合物。
作为具有末端羧基的生物可降解聚合物的具体例子可为聚合物和共聚物及其混合物，它们是由一种或多种α-羟基酸(如丙醇酸、乳酸、羟基丁酸等)、羟基二羧酸(如苹果酸等)、羟基三羧酸(如柠檬酸等)通过非催化脱水聚缩合反应合成的，还可为聚-α-氰基丙烯酸酯、聚氨基酸(如聚-γ-苄基-L-谷氨酸等)、马来酸酐共聚物(如苯乙烯-马来酸共聚物等)等等。
聚合模式可以是无规、嵌段或接枝。上述任何α-羟基酸、羟基二羧酸和羟基三羧酸(在其分子内均具光学活性中心，任何D-、L-和DL-型)都可使用。
具有末端羧基的生物可降解聚合物最好是包含(A)丙醇酸和如下通式羟基羧酸
Figure C9312114000221
其中R表示2-8个碳原子烷基的共聚物和(B)聚乳酸或乳酸-丙醇酸共聚物的混合物。
有关通式(II)，2-8个碳原子的直链或支链烷基，用R表示，包括，尤其是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔-戊基、1-乙丙基、己基、异己基、1，1-二甲丁基、2，2-二甲丁基、3，3-二甲丁基和2-乙丁基。其中优选的是2-5个碳原子的直链或支链烷基。特别优选的是，乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基。最佳的R是乙基。
通式[II]的羟基羧酸包括：尤其是α-羟基丁酸、α-羟基戊酸、α-羟基-3-甲基丁酸、α-羟基己酸、α-羟基异己酸和α-羟基癸酸。优选的是α-羟基丁酸、α-羟基戊酸、α-羟基-3-甲基丁酸和α-羟基己酸。通式[II]的羟基羧酸最好的是α-羟基丁酸。尽管这些羟基羧酸可以是任何D-、L-和DL-化合物，但是D-/L-比值(mol％)最好约为75/25-25/75。最佳实施方案是D-/L-比值在约60/40-约40/60范围内的羟基羧酸。最佳的是D-/L-比值(mol％)在约55/45-约45/55范围内的羟基羧酸。
对于丙醇酸和通式[II]的所述羟基羧酸共聚物(下文称作丙醇酸共聚物)，共聚模式可以是无规、嵌段或接枝的。优选的是无规共聚物。
通式[II]的羟基羧酸可单独使用或混合使用。
丙醇酸和羟基羧酸[II]在所述丙醇酸共聚物(A)中的优选比例是丙醇酸约10-约75mole％，其余为羟基羧酸。较理想的是，该共聚物由约20-约75mole％的丙醇酸和余量的羟基羧酸组成。最理想的是，该共聚物由约40-约70mole％的丙醇酸和余量为羟基羧酸组成。所述丙醇酸共聚物的重均分子量范围约2,000-约50,000。优选范围约3,000-约40,000。最好的范围约8,000-约30000。分散值(重均分子量/数均分子量)优选范围约1.2-约4.0。特别好的是分散值在约1.5-约3.5范围内的共聚物。
丙醇酸共聚物(A)可用已知方法合成，例如日本待公开专利申请28521/1986说明书中所述的方法。
用于本发明的聚乳酸可L-和D-化合物及其混合物。优选的是D-/L-比值(mole％)在约75/25-约20/80范围内的一种。较好的聚乳酸D-/L-比值(mole％)在约60/40-约25/75。最为有利的聚乳酸D-/L-比值(mole％)在约55/45-约25/75。聚乳酸重均分子量优选范围约1500-约3000，较好的约2000-约20000，更好的约3000-约15000。优选的聚乳酸分散值约1.2-约4.0，较理想的约1.5-约3.5。
聚乳酸可用两种已知的可替换方法合成，即涉及乳酸二聚体的丙交酯开环聚合方法和涉及乳酸脱水聚缩合的方法。为生产用于本发明的分子量较低的聚乳酸，优选的是涉及乳酸直接脱水聚缩合的方法。该法如日本待公开专利申请28521/1986所述。
在用于本发明的药物碱中，使用(A)/(B)比值(按重量计)约10/90-约90/10的丙醇酸共聚物(A)和聚乳酸(B)。优选的混合比约20/80-约80/20。最理想比值约30/70-约70/30。假若(A)或(B)的比例过大时，最终制剂显示的药品释放模式与仅用(A)或(B)时所得到的模式相差无几，也就是说在用混合碱获得的释放晚期中不可能获得线性释放模式。丙醇酸共聚物和聚乳酸的降解和消除速率随着它们的分子量和成分显著变化，但是一般说来，由于丙醇酸共聚物的分解和消除速率相对高些，所以释放时间会因聚乳酸分子量的增加或混合比(A)/(B)的减少而延长。相反地，释放期限会因聚乳酸分子量减少或(A)/(B)混合比的提高而缩短。此外，释放期限可通过改变通式[II]羟基羧酸的种类或相对量得到调节。
当用乳酸和丙醇酸的共聚物作生物可降解聚合物时，它的聚合比(乳酸/丙醇酸)(moie％)优选约100％-约40/60。较好的比值约90/10-约50/50。
所述共聚物重均分子量优选的5000-约25000。较好的范围约7,000-约20,000。
所述共聚物的分散程度(重均分子量/数均分子量)优选约1.2-约4.0。较好的范围约1.5-约3.5。
上述乳酸和丙醇酸的共聚物可通过已知方法合成，例如通过描述于日本待公开专利申请28521/1986中的方法。
乳酸和丙醇酸共聚物的分解和消失速率会随成分和分子量而大大改变，然而一般说来，丙醇酸越少，分解和消失速率越低。此外，药品释放期限会通过减少丙醇酸或提高分子量而延长。相反，释放期限能通过提高丙醇酸分数或降低分子量而缩短。为了制备长期(例如1-4个月)持续释放制剂，最好使用聚合比在上述范围内和重均分子量也在上述范围内的乳酸和丙醇酸的共聚物。在用分解速率高于上述聚合比和重均分子量范围内的乳酸和丙醇酸共聚物时，控制起始急剧增加是困难的。相反，使用低于上述聚合比和重均分子量范围内分解速率的乳酸和丙醇酸共聚物时，在该期间将不能释放有效量药物。
在本说明书中，重均分子量和分散度意味着分别用重均分子量120,000、52,000、22,000、9200、5050、2950、1050、580和162的9种聚苯乙烯作参比物通过凝胶渗透色谱(GPC)测得的聚苯乙烯分子量和用该分子量计算该分散值。上述测定是用GPC柱KF804 L×2(Showa Denko)，RI检测器L-3300(Hitachi)和氯仿作流动相进行的。
本发明持续释放制剂是通过溶解肽[I]和具有末端羧基的生物可降解聚合物于一种溶剂中而生产的，该溶剂与水基本上不溶混，然后除去所述溶剂。
与水基本不溶混的溶剂是一种不仅基本与水不溶混而且能溶解生物可降解聚合物的溶剂，该溶剂还能使产生的聚合物溶液能溶解肽[I]。最好溶剂在水中在室温下(20℃)溶解度不超过3％(W/W)。该溶剂的沸点不高于120℃。这样所述溶剂包括卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳等)、3个或更多个碳原子的烷基醚(如异丙醚等)、脂肪酸烷基(4个或更多个碳原子的)酯(如乙酸丁酯等)、芳族烃(如苯、甲苯、二甲苯等)等等。这些溶剂可以2种或更多种适当混合使用。比较好的溶剂是卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳等)。最好的是二氯甲烷。
溶剂的去除可按本质上已知的程序进行。例如，所述方法包括大气压下蒸发溶剂或用推进式混合器恒定搅拌或电磁搅拌逐渐分解下蒸发溶剂或在可控真空度下用旋转式汽化器蒸发溶剂，这些方法都可使用。
有关本发明生产持续释放制剂的方法，溶解肽[I]和具末端羧基的生物可降解聚合物意味着达到一种条件以使得到的溶液在一般温度(20℃)下没有用肉眼可观察到未溶解的肽残渣。在这种由肽[I]、生物可降解聚合物和溶剂组成的三元体系中，能溶解的肽量取决于每单位重量生物可降解聚合物的末端羧基数。在肽和末端羧基以1∶1的比例相互反应的情况下，理论上溶解的肽摩尔量与末端羧基相等。因此，溶剂的组合与肽和生物可降解聚合物分子量很难统一。然而，在生产持续释放制剂中，就溶解于溶剂中的生物可降解聚合物而论，肽可溶解范围约0.1-约100％(W/W)，优选约1-约70％(W/W)，最好约2-约50％(W/W)。
本发明还涉及生产持续释放制剂的方法，该法包括溶解生物可降解聚合物和基本上水不溶性生理活性肽或其盐于一种溶剂中，所述聚合物包含(A)丙醇酸和下列通式羟基酸的共聚物，所述通式为其中R表示2-8个碳原子的烷基，和(B)聚乳酸的混合物，所述溶剂与水基本上不溶混，然后除去所述溶剂。
基本上水不溶性的生理活性肽是没有限制的，而且包括天然存在的、合成的和半合成肽。优选的是在其侧链含一个或多个芳基(如由苯、萘、菲、蒽、吡啶、pyrole、吲哚等衍生出来的基团)的生理活性肽。较好的生理活性肽是其侧链具有2个或更多个芳基的肽。特别好的生理活性肽是其侧链具有3个或更多芳基的所述肽。这些芳基可被进一步取代。
用於本发明的基本上水不溶性生理活性肽优选的是在水中溶解度不大于1％、由两种或更多种氨基酸组成并具有约200-30,000分子量的肽。分子量范围较好的约300-20,000，更好的范围约500-10,000。
所述生理活性肽实例为释放激素拮抗物的促黄体激素(LH-RH)(见US 4,086,219、4,124,577、4,253,997和4,317,815等)、胰岛素、生长激素释抑制因子、生长激素释抑制因子衍生物(见US4,087,390、4,093,574、4,100,117、4,253,998等)、生长激素、催乳激素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促黑激素(MSH)、释放激素的甲状腺激素盐和衍生物(见JP公开S-50-121273和S-52-116465)、促甲状腺(刺激)激素(TSH)、促黄体激素(LH)、促卵泡激素(FSH)、加压素、加压素衍生物、催产素、降钙素、胃泌素、胰泌素、促胰酶素、胆囊收缩素、血管紧张素、人胎盘催乳激素、人绒促性素(HCG)、脑啡肽、脑啡肽衍生物(见US 4,277,394、EP-A 31567)、内啡肽、kyotrphin、tuftsin、促胸腺生长素(thymopoietin)、胸腺素、胸腺刺激素(thymostimulin)、胸腺素体液因子(THF)，facteurthymiques’e rique(FTS)及其衍生物(见US 4,229,438)、其它胸腺素因子、瘤坏死因子(TNF)、促菌落因子(Colony stimulatingfactor(CSF)、蠕动素(motilin、dynorphin、bombesin、神经降压素、cerulcin、缓激肽、atrial natruretic factor、神经生长因子、细胞生长因子、neurotrophic factor、具有endothelin拮抗活性的肽(见EP-A 436189、457195和496452、JP公开H-3-94692和03-130299)以及这些生理活性肽的片段或衍生物。
生理活性肽的具体实例是能释放激素(LH-RH)的促黄体激素拮抗物的生理活性肽和盐，并且可用于治疗依赖激素的疾病，如前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、早熟青春期、乳房癌等和用于避孕。
用于本发明的生理活性肽可以盐的形式存在，优选为药用盐。当所述肽具有碱性基团如氨基时，上述盐例如可用无机酸(如盐酸、硫酸、硝酸等)或有机酸(如碳酸、酸式碳酸、琥珀酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等)成盐。当肽具有如羧基的酸性基团时，所述盐例如可用无机碱(例如碱金属如钠、钾等和碱土金属如钙、镁等)或有机碱(例如有机胺如三乙胺等和碱性氨基酸如精氨酸)成盐。
生理活性肽或其盐的具体实例可见美国专利5110904、Journalof Medicinal Chemistry 34，2395-2402，1991，Recent Rusultsin Cancer Research 124，113-136，1992，和其它文献中。
此外，也可为通式[I]的生理活性肽及其盐。
然而，即使生理活性肽是水溶性时，也可转化成为不溶性的衍生化合物或用水不溶性酸(例如双羟萘酸、鞣酸、硬脂酸、棕榈酸等)转化成不溶性盐而用於本发明方法中。
所述生理活性肽在本发明制剂中的量取决於肽的种类、期望的生理效应以及效应的所要持续时间等等。然而，一般来说使用的比例相对於生物可降解聚合物碱来说约0.001-50％(w/w)，优选约0.01-40％(w/w)，较好的约0.1-30％(w/w)。
用于所述方法中的溶剂与上述相同。
溶剂的去除可用与上述同样方法完成。
生产本发明持续释放制剂的优选方法是使用内水干燥技术或相分离技术的微囊包封法(如下所述)或任何与此类似的方法。
下文描述的方法可用肽[I]或包括肽[I]在内的基本上水不溶性生理活性肽来完成。
于是，将肽[I]按上述最终重量比加到生物可降解聚合物的有机溶剂溶液中以制备含肽[I]和生物可降解聚合物的有机溶剂溶液。就此而论，生物可降解聚合物在有机溶剂中的浓度随生物可降解聚合物的分子量和有机溶剂的类型而变化，但通常选择的范围约0.01-约80％(w/w)。优选范围约0.1-约70％(w/w)。更好的范围约1-约60％(w/w)。
然后，将这种含肽[I]和生物可降解聚合物(油相)的有机溶剂溶液加到水相中以制备o(油相)/w(水相)乳状液。然后将油相溶剂蒸发掉以制成微胶囊。用于该步骤水相的体积通常选择的范围为油相体积约1-约10000倍。优选范围约2-约5000倍，更好的范围约5-约2000倍。
将乳化剂加到上述水相中。通常乳化剂可以是任何对形成稳定o/w乳状液有贡献的物质。本文提到的是阴离子表面活性剂(油酸钠、硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠等)、非离子表面活性剂(聚氧乙烯-山梨糖醇酐脂肪酸酯[吐温80和吐温60，Atlas powder]、聚氧乙烯-蓖麻油衍生物[HCO-60和HCO-50，Nikko Chemicals]等)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、卵磷酯、明胶、透明质酸等等。这些乳化剂可单独使用也可混合使用。选择的浓度范围约0.001-约20％(w/w)。优选范围约0.01-约10％(w/w)。更好的范围约0.05-约5％(w/w)。
所得到的微胶囊通过离心或过滤回收，再用若干蒸馏水洗涤以除去表面上的游离肽、载体和乳化剂，然后再分散於蒸馏水或类似物中并冻干。如需要的话，使微胶囊在减压条件下加热以进一步除去微胶囊内的残余水份和有机溶剂。最好，该法通过微胶囊在稍高于5℃或更高温度下，用微分扫描量热计以10-20℃/分的温度增值测量的生物可降解聚合物中等玻璃转化温度下加热完成，通常在微胶囊已达到目的温度后持续加热不超过1周或2-3天，最好不超过24小时。
在用相分离技术生产微胶囊时，将凝聚剂逐渐加到恒定搅拌的所述胶[I]和生物可降解聚合物的有机溶剂溶液内，以使生物可降解聚合物分离后固化。所加凝聚剂的体积为肽[I]和生物可降解聚合物有机溶剂溶液体积约0.01-约1000倍。优选范围约0.05-约500倍，更好的范围约0.1-约200倍。
凝聚剂是一种聚合物、矿物油或植物油型的化合物，它与供生物可降解聚合物用的溶剂溶混但不溶解该聚合物。特别是，值得提出硅油、芝麻油、豆油、玉米油、棉籽油、椰子油、亚麻子油、矿物油、正-己烷、正-庚烷等。这些物质可混合使用。
所得到的微胶囊通过过滤回收，并用庚烷或类似物反复洗涤以除去凝聚剂。然后再按内水干燥技术所述的相同程序除去游离的肽和溶剂。
在用内水干燥技术或凝聚技术时，可加聚集抑制剂以防颗粒聚集。聚集抑制剂包括水溶性多糖类如甘露糖醇、乳糖、葡萄糖、淀粉(如玉米淀粉)等、甘氨酸、蛋白如血纤维蛋白、胶原等，和无机盐如氯化钠、磷酸氢钠等等。
在用喷雾干燥按术生产微胶囊时，使所述肽[I]和生物可降解聚合物的有机溶剂溶液通过喷嘴以雾状喷入喷雾干燥器的干燥室以便在很短时间内从很细液滴中蒸发出有机溶剂，形成细微胶囊。喷嘴可以是一种双流体喷嘴、压力喷嘴、转盘式喷嘴等等。为了防止胶囊间的聚集，在喷雾肽[I]和生物可降解聚合物的有机溶剂溶液的同时最好在该工序从另一个喷嘴喷入所述聚集抑制剂的水溶液。
如有必要，可在上述相同方法的减压条件下加热所得到的微胶囊，从而除去残余水份和有机溶剂。
该微胶囊可直接给药或加工成各种适於非口服或口服的药用制剂而给药，非口服给药例如肌肉、皮下和器官内注射或植入、鼻、直肠或子宫转化粘液质释放体系等，口服给药例如固体制剂如胶囊(例如硬胶囊、软胶囊等)、颗粒、粉剂等和液体制剂如糖浆、乳状液、悬浮液等。
对于供注射用的微胶囊方法来说，例如为了制成供可控释放注射用的油悬浮液，可用分散剂(例如表面活性剂如吐温80、HCO-60等、羧甲基纤维素、多糖类如藻酸钠等)、防腐剂(例如羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯等)、或等渗剂(例如氯化钠、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖等)配制微胶囊以制备水悬浮液或将其分散於植物油如芝麻油、玉米油或其它同类物中。
用于可注射悬浮液的微胶囊粒径不仅其分散性和针形通道要求在含人满意的范围内，而且可从例如约0.1到约500μm变化。优选粒径范围约1-约300μm，更好的范围约2-约200μm。
为了提供作消毒产品用的微胶囊，整个生产过程需经消毒管理，微胶囊可通过γ-射线辐射消毒或加防腐剂消毒，不过这些并不是唯一的工序。
除了上述微胶囊外，用合适方法使含有均匀分散的活性成分肽的生物可降解聚合物组合物熔融并模制成球形、棒形、针形、丸状或膜状，以制成本发明持续释放的制剂。上述生物可降解聚合物组合物可通过JP公开S-50-17525所述方法生产。具体来说，先使肽药品和聚合物溶於溶剂中，然后，通过合适的方法(例如喷雾干燥、闪蒸等)除去溶剂以制成所要的生物可降解聚合物组合物。
本发明持续释放制剂可按下列形式如肌肉、皮下或器官内注射或植入、用于鼻腔、直肠或子宫转化粘液质释放系统，或口服制剂(例如固体制剂如胶囊(例如硬或软的)、粒剂、粉剂等，或液体制剂如糖浆、乳状液、悬浮剂等)给药。
本发明的持续释放制剂具有很低的毒性，因而可安全地用于哺乳动物(例如人、牛、猪、犬、猫、小白鼠(murine)、老鼠(rat)和兔)。
持续释放制剂的剂量取决于活性药用肽的类型和含量、最终剂型、肽释放持续时间、治疗对象(如依赖激素的疾病，例如前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、早熟青春期、乳房癌等或用于避孕)和处理对象动物的类别，然而在任何情况下，均必须成功释放有效量的肽。活性药用肽的单位剂量，取一个月的释放体系作例子，选择的范围最好约0.01-约100mg/kg成人体重。优选范围约0.05-约50mg/kg体重。最好的范围约0.1-约10mg/kg体重。
因此，对每个成人来说持续释放制剂的单位剂量可选范围约0.1-约500mg/kg体重。优选范围约0.2-约300mg/kg体重。给药次数例如几周、一月一次或几月一次，并且能按活性药用肽的类型和含量、最终剂型、设计的肽释放期限、欲控制的疾病以及研究对象动物进行选择。
下列参考和工作实例是想进一步详细描述本发明，但决不构成对本发明范围的限定。(除非另有规定，％系指按重量计的％)。
用于下文的略语具有下列定义：
BOC：叔-丁氧基羰基
FMOC：9-芴基甲氧基羰基
Cbz：苄氧基羰基参考例1
在装有氮入口管和冷凝器的1000ml四颈瓶中，注入300g 90％的D，L-乳酸水溶液和100g 90％的L-乳酸水溶液，进料在减压的氮气流下从100℃/500mmHg到150℃/30mmHg加热4个多小时，同时不断移出蒸馏水、在3-5mmHg/150-180℃的减压条件下再使反应混合物加热7小时，然后使之冷却制成琥珀色的聚乳酸。
将该聚合物溶解於1000ml的二氯甲烷中，在恒定搅拌下将该溶液倒入60℃的温水中。收集得到的粘性聚合沉淀物，再于30℃下的真空中干燥。
上述聚乳酸按GPC测定重均分子量和数均分子量和按端基测定法测定数均分子量分别为3,000；1,790和1,297。
这些数据表明该聚合物具有末端羧基。参考例2
在装有氮入口管和冷凝器的1000ml四颈瓶中，注入500g 90％的D，L-乳酸水溶液，进料在减压的氮气流下(从100℃/500mmHg-150℃/30mmHg)加热4个小时，同时持续移出蒸馏水，在3-5mmHg/150-180℃的减压条件下再使反应混合物加热12小时，然后使之冷却制成琥珀色的聚乳酸。
将该聚合物溶解於1000ml的二氯甲烷中，再于恒定搅拌下将该溶液倒入60℃的温水中。收集得到的粘性聚合沉淀物并于30℃下的真空中干燥。
上述聚乳酸按GPC测定重均分子量和数均分子量，并按端基测定法测定数均分子量，分别为5,000；2,561；和1,830。
这些数据表明该聚合物具有末端羧基。参考例3
在装有氮入口管和冷凝器的1000ml四颈瓶中，注入300g 90％的D，L-乳酸水溶液和100g 90％的L-乳酸水溶液，进料在减压氮气流下(从100℃/500mmHg-150℃/30mmHg)加热5小时，同时不断移出蒸馏水，在5-7mmHg/150-180℃的减压条件下使反应混合物再加热18小时，然后使之冷却制成琥珀色聚乳酸。
将该聚合物溶於1000ml的二氯甲烷中，所得溶液在恒定搅拌下倒入60℃的温水中。收集生成的粘性聚合沉淀物并于30℃的真空中干燥。
上述聚乳酸按GPC测定重均分子量和数均分子量，再用端基测定法测定数均分子量，分别为7,500；3,563；和2,301。
这些数据表明该聚合物具有末端羧基。参考例4
在装有氮入口管和冷凝器的1000ml四颈瓶中，注入300g 90％的D，L-乳酸水溶液和100g 90％的L-乳酸水溶液，进料在减压的氮气流中(从100℃/500mmHg-150℃/30mmHg)加热5小时，同时不断移出蒸馏水，在5-7mmHg/150-180℃的减压条件下使反应混合物再加热26小时，然后使之冷却制成琥珀色的聚乳酸。
将该聚合物溶於1000ml的二氯甲烷中，并在恒定搅拌条件下将溶液倒入60℃的温水中。收集得到的粘性聚合沉淀物，并于30℃的真空中干燥。
上述聚乳酸按GPC测定重均分子量和数均分子量，并按端基测定法测定数均分子量，分别为9,000；3,803；和2,800。
这些数据表明该聚合物具有末端羧基。参考例5
在装有氮入口管和冷凝器的1000ml四颈瓶中，注入182.5g丙醇酸和166.6g的D，L-2-羟基丁酸，进料在减压的氮气流下(从100℃/500mmHg-150℃/30mmHg)加热3.5小时，同时不断移出蒸馏水，在5-7mmHg/150-180℃的减压条件下再使反应混合物加热26小时，然后使之冷却制成琥珀色丙醇酸-2-羟基丁酸共聚物。
将该聚合物溶於1000ml的二氯甲烷中，并在恒定搅拌条件下将溶液倒入60℃的温水中。收集得到的粘性聚合沉淀物，并于25℃的真空中干燥。
所得丙醇酸-2-羟基丁酸共聚物，按GPC法测定的重均分子量为13,000。参考例6
在装有氮入口管和冷凝器的1000ml四颈瓶中，注入197.7g丙醇酸和145.8g的D，L-2-羟基丁酸，进料在减压的氮气流中(从100℃/500mmHg-155℃/30mmHg)加热4小时，同时不断移出蒸馏水，在3-6mmHg/150-185℃的减压条件下，使反应混合物再加热27小时，然后使之冷却形成琥珀色丙醇酸-2-羟基丁酸共聚物。
使该聚合物溶於1000ml的二氯甲烷中，在恒定搅拌条件下将溶液倒入60℃的温水中。收集得到的粘性聚合沉淀物，并于25℃的真空中干燥。
用GPC法测定上述所得丙醇酸-2-羟基丁酸共聚物的重均分子量为13,000。参考例7
在装有氮入口管和冷凝器的1000ml四颈瓶中，注入212.9g丙醇酸和124.9g的D，L-2-羟基丁酸，进料在减压的氮气流中(从100℃/500mmHg-160℃/30mmHg)加热3.5小时，同时不断移出蒸馏水，在3-6mmHg/160-180℃的减压条件下使反应混合物加热27小时，此后使之冷却形成琥珀色丙醇酸-2-羟基丁酸共聚物。
使该聚合物溶於1000ml的二氯甲烷内，拌随恒定搅拌将溶液倒入60℃的温水中。收集得到的粘性聚合沉淀物，并于25℃的真空中干燥。
用GPC法测定所得丙醇酸-2-羟基丁酸共聚物的重均分子量为11,000。参考例8
在装有氮入口管和冷凝器的1000ml四颈瓶中，注入300g 90％的D，L-乳酸水溶液和100g 90％的L-乳酸水溶液，使进料在减压的氮气流内(从100℃/500mmHg-150℃/30mmHg)加热4小时，同时不断移出蒸馏水。使反应混合物在3-5mmHg/150-180℃的减压条件下再加热10小时，然后冷却，形成琥珀色的聚乳酸。
将该聚合物溶於1000ml的二氯甲烷中，拌随恒定搅拌将溶液倒入60℃的温水中。收集得到的粘性聚合沉淀物，并于30℃的真空中干燥。
上述聚乳酸按GPC法测定重均分子量和数均分子量和用端基测定法测定数均分子量，分别为4,200；2.192；和1.572。
这些数据表明该聚合物具有末端羧基。参考例9
在装有氮入口管和冷凝器的1000ml四颈瓶中，注入182.5g丙醇酸和166.6g D，L-2-羟基丁酸，使进料在减压的氮气流内(从100℃/500mmHg-150℃/30mmHg)加热3.5小时，同时不断移出蒸馏水，在5-7mmHg/150-180℃的减压条件下使反应混合物再加热32小时，然后使之冷却，形成琥珀色丙醇酸-2-羟基丁酸共聚物。
将该聚合物溶於1000ml的二氯甲烷中，拌随恒定搅拌将溶液倒入60℃的温水中。收集所得到的粘性聚合沉淀物，并于25℃的真空中干燥。
所得丙醇酸-2-羟基丁酸共聚物按GPC法测定重均分子量和数均分子量，用端基测定法测定数均分子量，分别为16,300；5,620；和2,904。
这些数据表明该聚合物具有末端羧基。参考例10
合成NAcD2NaL-D4Clphe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyFur)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2
参考例10和11是按US 5,110,904和US专利申请(号07/987,921)所述方法进行的。
往肽合成器的反应器加1g的D-Ala-NH-树脂(4-甲基-benzohydrylamine树脂)，随后按下列合成工序相继加入氨基酸，以合成标题肽。
1.去保护(deprotecting)反应
为了除去肽的α-氨基酸的保护BOC基团，使用一种由45％三氟乙酸(下文称TFA)、2.5％茴香醚、2.0％亚磷酸二甲酯和50.5％二氯甲烷组成的溶液。用该溶液预洗涤树脂1分钟后，进行去保护反应20分钟。
2.用碱性溶液洗涤
为了除去和中和用於去保护的三氟乙酸，使用含10％N，N’-二异丙基乙胺的二氯甲烷溶液。每次去保护反应，该树脂都要洗涤1分钟，重复三次。
3.偶合反应
使用作活化剂的有3倍摩尔量的0.3M二异丙基碳化二异亚胺/二氯甲烷溶液和3倍摩尔量的0.3M BOC氨基酸衍生物/DMF(N，N’-二甲基甲酰胺)溶液进行偶合反应，活化过的氨基酸在树脂上与肽的游离α-氨基酸偶合。反应时间说明如下。
4.洗涤
每个反应过程完成以后，用二氯甲烷、二氯甲烷/DMF和DMF洗树脂，各1分钟。合成方案
使氨基已被保护的氨基酸与树脂偶合，次序、次数和时间如下所示。次序  氨基酸                             次数 -  时间1    BOC-Pro                            2次  -  1小时2    BOC-Lys(N-epsilon-Cdz，异丙基)     2次  -  1小时3    BOC-Leu                            2次  -  1小时4    BOC-D-Lys(N-epsilon-FMOC)          2次  -  1小时5    BOC-NMeTyr(O-2，6-diCl-Bzl)        2次  -  1小时6    BOC-Ser(OBzl)                      2次  -  1小时7    BOC-D-3Pal                         2次  -  1小时8    BOC-D-4Clphe                       2次  -  1小时9    BOC-D2Nal                          2次  -  1小时10   乙酸                               2次  -  1小时
合成反应完成后，用30％哌啶的DMF溶液处理树脂4-24小时以除去保护FMOC基团。该树脂用二氯甲烷洗若干次，然后与溶於DMF(18ml)中的羰基二咪唑(0.9g)反应15分钟，再用二氯甲烷洗三次，以后使其与溶解於DMF(18ml)中的2-糠酰肼(2-furoic hydrazide)(0.53g)反应过夜。所得到的肽-树脂用二氯甲烷洗三次，然后在五氧化二磷存在下干燥过夜，在此之后使其在茴香醚存在下于0℃，用干燥的氟化氢处理1小时，以便从树脂上切下肽。在真空条件下除去过量的反应试剂。如此获得的树脂首先用乙醚洗，然后在室温下於50ml的水/乙腈/乙酸混合物(1∶1∶0.1)中搅拌15分钟，并过滤。滤液经冻干生成绒毛粉末状的不纯肽。这种肽可在下列条件下经高效液相色谱纯化：
(1)柱：Dynamax C-18(25×2.5cm，8微米)
(2)溶剂：得自89％水/11％乙腈/0.1％TFA的乙腈上升梯度超过20分钟
(3)检测波长：260nm(UV法)
收集按保留时间25.7分钟的单峰检测的肽并冻干生成三氟乙酸盐的NAcD2NaL-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyFur)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2纯化产品。有关纯化产品的物理性质数据如下：
FAB(快原子轰击，并用於下文)质谱分析：m/e 1591(M+H)+；
氨基酸分析：0.98 Ala，1.02 Pro，1.58 Lys，1.00 Leu，1.12NMeTyr，0.52 Ser
将上述肽的三氟乙酸盐转化成乙酸盐，使用事先用1N乙酸平衡过的凝胶过滤柱。凝胶过滤条件如下：
(1)填充：Sephadex G-25(柱内直径16mm，填充床高度40mm)
(2)溶剂：1N乙酸
(3)检测波长：254nm(UV法)
收集最先被淋洗的峰馏份并冻干，得到乙酸盐形式的NAcD2NaL-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyFur)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2纯化产品。参考例11
合成NAcD2NaL-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyNic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2
按参考例10相同的方法合成标题肽，除了用2-烟酰肼(0.575g)代替2-糠酰肼外。如此获得的纯化产品的HPLC保留时间为16.0分钟。有关纯化产品的物理性质如下：
FAB质谱分析：m/e 1592(M+H)+
氨基酸分析：1.02 Ala，1.01 Pro，1.61 Lys，0.99 Leu，1.12NMeTyr，0.48 Ser
按与参考例10相同的方法使上述肽的三氟乙酸盐转化成乙酸盐。参考例12
在装有氮入口管和冷凝器的1000ml四颈瓶中，注入322g 90％的D，L-乳酸水溶液和133g丙醇酸并使用加热套(mantle heater)(so-go Rikagaku Glass Co.)，使进料在减压的氮气流中(从100℃/500mmHg-150℃/30mmHg)加热4小时，同时不断移出蒸馏水，在3-30mmHg/150-185℃的减压条件下使反应混合物再加热23小时，以后使之冷却，形成乳酸-丙醇酸共聚物。
使该聚合物溶於1000ml的二氯甲烷中，拌随恒定搅拌将溶液倒入60℃的温水中。收集得到的粘性聚合沉淀物，并于30℃的真空中干燥。
按GPC法测定所得到的乳酸-丙醇酸共聚物的重均分子量和数均分子量，和按端基测定法测定数均分子量，分别为10,000；4,000；和4,000。这些数据表明该共聚物是一种具有末端羧基的聚合物。参考例13
在装有氮入口管和冷凝器的1000ml四颈瓶中，注入347g 90％的D，L-乳酸水溶液和266g丙醇酸，并使用加热套(so-goRikagaku Glass Co.)，使进料在减压的氮气流中从100℃/500mmHg-150℃/30mmHg)加热5小时，同时不断移出蒸馏水，在3-30mmHg/150-185℃的减压条件下使反应混合物再加热23小时，然后使之冷却，形成乳酸-丙醇酸共聚物。
使该聚合物溶於1000ml的二氯甲烷中，并拌随搅拌将溶液倒入60℃的温水中。收集所得到的粘性聚合沉淀物，并于30℃的真空中干燥。
按GPC法测定所得到的乳酸-丙醇酸共聚物的重均分子量和数均分子量，并按端基测定法测定数均分子量，分别为10,000；3,700；和3,900。这些数据表明该共聚物是一种具有末端羧基的聚合物。例1
将NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(Nic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2(由TAP制造，下文简称生理活性肽A的乙酸盐)，200mg，溶於参考例5获得的丙醇酸-2-羟基丁酸共聚物和参考例1获得的聚乳酸50∶50混合物(3.8g)在5.3g(4.0ml)二氯甲烷中的溶液内。使所得到的溶液冷却至17℃并倒入预先已调至10℃的1000ml 0.1％(W/W)聚乙烯醇(EG-40，NipponSynthetic Chemical Industry Co.，Ltd.)水溶液中，该混合物用一台涡轮均质混匀机以700°rpm进行乳化以制备O/W乳状液。将该O/W乳状液于室温下搅拌3小时以蒸发二氯甲烷。使油相固化，并用2000rpm的离心机(05PR-32Hitachi，Ltd.)收集。使该固体重新分散于蒸馏水中，并进一步离心以洗掉游离的药品等。收集的微胶囊再次分散在少量的蒸馏水中，随后加入0.3g D-甘露糖醇并冻干形成粉末。微胶囊的粒径分布和生理活性肽A的含量各为5-60μm和4.7％(W/W)。
按与上述相同方法制造下列生理活性肽(1)和(2)的制剂。
(1)NAcD2NaL-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyNic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2
(2)NAcD2NaL-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyFur)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2例2
在参考例5中获得的丙醇酸-2-羟基丁酸共聚物和参考例2获得的聚乳酸50∶50混合物(3.8g)在二氯甲烷6.7g(5.0ml)中的溶液内溶解200mg生理活性肽A的乙酸盐。使该溶液冷却至17℃再倒入预先已调至17℃的1000ml 0.1.％聚乙烯醇水溶液中，再按例1处理所得混合物以制成微胶囊。该微胶囊的粒径分布和生理活性肽A的含量各为5-65μm和5.0％(W/W)。例3
在参考例5获得的丙醇酸-2-羟基丁酸共聚物和参考例3获得的聚乳酸50∶50混合物(3.8g)於6.7g(5.0ml)二氯甲烷中的溶液内溶解200mg生理活性肽A的乙酸盐。使该溶液冷却至17℃再倒入预先已调至17℃的1000ml 0.1％聚乙烯醇水溶液中，按例1处理该混合物以形成微胶囊。该微胶囊的粒径分布和生理活性肽A的含量分别为10-60μm和4.8％(W/W)。例4
在由参考例5获得的丙醇酸-2-羟基丁酸共聚物和参考例4获得的聚丙酸50∶50混合物(3.8g)在6.7g(5.0ml)二氯甲烷中的溶液内溶解200mg生理活性肽A乙酸盐。使该溶液冷却至17℃后倒入预先已调至17℃的1000ml 0.1％聚乙烯醇水溶液中，按例1处理该混合物以生成微胶囊。该微胶囊的粒径分布和生理活性肽A的含量分别为10-75μm和4.6％(W/W)。例5
在由参考例6获得的丙醇酸-2-羟基丁酸共聚物和参考例2获得的聚乳酸50∶50混合物(3.8g)在6.0g(4.5ml)二氯甲烷中的溶液内溶解200mg生理活性肽A乙酸盐。使该溶液冷却至17℃后再倒入预先已调至10℃的1000ml 0.1％聚乙烯醇水溶液中，按例1处理所得混合物以形成微胶囊。该微胶囊的粒径分布和生理活性肽A的含量分别为5-60μm和4.9％(W/W)。例6
在由参考例7获得的丙醇酸-2-羟基丁酸共聚物和参考例2获得的聚乳酸50∶50混合物(3.8g)在6.0g(4.5ml)二氯甲烷中的溶液内溶解200mg生理活性肽A乙酸盐。使该溶液冷却至17℃后再倒入预先已调至17℃的1000ml 0.1％聚乙烯醇水溶液中，并按例1处理所得混合物以制成微胶囊。该微胶囊的粒径分布和生理活性肽A的含量分别为10-65μm和4.9％(W/W)。例7
在由参考例9获得的丙醇酸-2-羟基丁酸共聚物和参考例8获得的聚乳酸50∶50混合物(3.6g)在7.0g(5.3ml)二氯甲烷中的溶液内溶解400mg生理活性肽A乙酸盐。使该溶液冷却至17℃后再倒入预先已调至17℃的1000ml 0.1％聚乙烯醇水溶液中，所得混合物按例1方法处理，以制成微胶囊。该微胶囊的粒径分布和生理活性肽A的含量分别为5-65μm和7.2％(W/W)。例8
使参考例11获得的240mg NAcD2NaL-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyNic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2(下文简称生理活性肽B)的乙酸盐溶于一种溶液中，该溶液为参考例9获得的丙醇酸-2-羟基丁酸共聚物和参考例8获得的聚乳酸50∶50混合物(1.76g)在3.2g(2.4ml)二氯甲烷中的溶液。使所得到的溶液冷却至18℃，再倒入预先已调至16℃的400ml 0.1％聚乙烯醇水溶液中，按例1方法处理该混合物，以制成微胶囊。该微胶囊的粒径分布和生理活性肽B的含量分别为5-70μm和10.3％(W/W)。例9
将参考例10获得的240mg NAcD2NaL-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyFur)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2(下文简称生理活性肽C)的乙酸盐溶于一种溶液中，该溶液为参考例9获得的丙醇酸-2-羟基丁酸共聚物和参考例8获得的聚乳酸50∶50混合物(1.76g)在3.2g(2.4ml)二氯甲烷中的溶液。使所得到的溶液冷却至18℃后再倒入预先已调至16℃的400ml 0.1％聚乙烯醇水溶液中，所得混合物按例1方法处理，以制成微胶囊。该微胶囊的粒径分布和生理活性肽C的含量分别为5-65μm和10.9％(W/W)。例10
将N-TeTrahydrofur-2-oyl-Gly-D2NaL-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(Nic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2由TAP制造，下文简称生理活性肽D的乙酸盐[FAB质谱分析：m/e 1647(M+H)+]，240mg，溶于一种溶液中，该溶液为参考例9获得的丙醇酸-2-羟基丁酸共聚物和参考例8获得的聚乳酸50∶50混合物(1.76g)在3.2g(2.4ml)二氯甲烷中的溶液。使所得溶液冷却至18℃，再倒入预先已调至16℃的400ml 0.1％聚乙烯醇水溶液中，按例1方法处理所得混合物以制成微胶囊。该微胶囊的粒径分布和生理活性肽D的含量分别为5-70μm和10.5％(W/W)。例11
加入200mg生理活性肽A乙酸盐，并溶於乳酸-丙醇酸共聚物(乳酸/丙醇酸＝75/25(mole％)，GPC重均分子量＝5,000，GPC重均分子量＝2,000，按端基测定法的数均分子量＝2,200；厂商：Wako pure Chemical(Lot.9207291))在5.3g(4.0ml)二氯甲烷中的溶液内。使所得到的溶液冷却至17℃，再倒入预先已调至16℃的1000ml 0.1％聚乙烯醇(EG-40，Nippon Synthetic ChemicalIndustry Co.，Ltd.)水溶液中，所得混合物用涡轮混合器以7000rpm进行乳化以制备o/w乳状液。使该o/w乳状液在室温下搅拌3小时以蒸发二氯甲烷。油相固化后用2000rpm的离心机(OSPR-22，Hitachi)收集。将该固体再次分散於蒸馏水中，并进一步离心以洗掉游离的药物等。使收集起来的微胶囊再次分散於少量的蒸馏水中，随后加入0.3g的D-甘露糖醇，再冻干以形成粉末。该微胶囊的粒径分布和生理活性肽A的含量分别为5-60μm和4.7％(W/W)。
按与上述相同方法生产下列肽(1)和(2)的持续释放制剂。
(1)生理活性肽B乙酸盐
(2)生理活性肽C乙酸盐例12
加入200mg生理活性肽A乙酸盐并使其溶解於3.8g乳酸-丙醇酸共聚物(乳酸/丙醇酸＝75/25(mole％)，GPC重均分子量＝10,000，GPC数均分子量＝4,400，按端基测定法的数均分子量＝4,300；厂商：Wako pure Chemical(Lot.880530))在6.7g(5.0ml)二氯甲烷中的溶液内。使所得到的溶液冷却至17℃，再倒入预先已调至11℃的1000ml 0.1％聚乙烯醇的水溶液中。此后，重复例11的步骤以形成微胶囊。该微胶囊的粒径分布和生理活性肽A的含量分别为5-65μm和4.5％(W/W)。例13
加入400mg生理活性肽A乙酸盐溶於参考例12所获得的乳酸-乙醇酸共聚物3.6g在8.0g(6.0ml)二氯甲烷中的溶液内。使所得到的溶液冷却至15℃，再倒入预先已调至14℃的1000ml 0.1％聚乙烯醇的水溶液中。此后，重复例11的程序以形成微胶囊。该微胶囊的粒径分布和生理活性肽A的含量分别为5-65μm和8.2％(W/W)。例14
加入400mg生理活性肽A乙酸盐溶於参考例13所获得的乳酸-乙醇酸共聚物3.6g在8.0g(6.0ml)二氯甲烷中的溶液内。使所得到的溶液冷却至15℃，再倒入预先已调至15℃的1000ml 0.1％聚乙烯醇水溶液中。此后，重复例11的步骤以形成微胶囊。该微胶囊的粒径分布和生理活性肽A的含量分别为5-65μm和8.4％(W/W)。例15
将leuprorelin乙酸盐(厂商：Takeda Chemical Industries)，400mg，加到用于例12中的同样乳酸-丙醇酸共聚物3.6g在8.0g(6.0ml)二氯甲烷中的溶液内。以制备清亮均匀溶液。使所得到的溶液冷却至15℃，再倒入预先已调至15℃的1000ml 0.1％聚乙烯醇的水溶液中。此后，重复例11的步骤以形成微胶囊。实验例1
将大约30mg例1中所得到的微胶囊分散於分散介质中(2.5mg羧甲基纤维素、0.5mg多乙氧基醚80和25mg甘露糖醇於蒸馏水中的溶液)，用22G针在10周龄期的雄SD鼠的背上皮下注射该分散液(微胶囊的剂量为60mg/kg)。连续给药后，将鼠杀死，从给药部位取出微胶囊的残余物，测量微胶囊中生理活性肽A的量。结果示于表1中。实验例2-6
使用例2-6所获得的微胶囊，按实验例1方法测定微胶囊内生理活性肽A的残留量。结果也示于表1中。表1
                         生理活性肽A的残余物(％)
 1天  1周  2周  3周   4周   5周   6周   8周
实验例1实验例2实验例3实验例4实验例5实验例6  88.092.896.599.492.992.3  66.576.690.594.575.061.3  42.362.677.587.245.733.5  15.248.764.976.3-6.4 38.659.266.017.5 26.546.9- 38.746.6 20.330.7
从表1可明显看出，本发明所有的微胶囊特征都在于基本上恒定释放生理活性肽，并且另一特征在于基本上无初始急剧增强。
表2表示按x-折射计算的线性回归模式、校正系数和释放时间，按生物检验法(Methods of Bioassay)(authored by Akira Sakuma，Tokyo University Press，June 5，1978，p.111)所述程序进行测定。表2
   聚乳酸的重均分子量 线性回归模式 校正系数   释放时间(周)
实验例1实验例2实验例3实验例4     3000500075009000 残余物(％)＝95.4-(26.9×周数)残余物(％)＝94.4-(14.2×周数)残余物(％)＝98.4-(10.0×周数)残余物(％)＝102.1-(8.9×周数) (R2＝0.992)(R2＝0.975)(R2＝0.996)(R2＝0.995)     3.56.69.811.5
从表2可明显看出，改变与丙醇酸-2-羟基丁酸共聚物混合的聚乳酸重均分子量即可将释放期限自由地控制在约3.5周-约11.5周的范围内。
表3显示按x-折射的线性回归模式、校正系数和释放时间，这些都是通过用表2相同程序根据表1的数据测定的。表3
丙醇酸在丙醇酸共聚物中的摩尔比值     线性回归模式 校正系数   释放时间(周)
实验例2实验例5实验例6     60％65％70％ 残余物(％)＝94.4-(14.2×周数)残余物(％)＝95.7-(20.6×周数)残余物(％)＝96.6-(30.9×周数) (R2＝0.975)(R2＝0.976)(R2＝0.994)     6.64.63.1
从表3可明显看出，通过改变与聚乳酸混合的丙醇酸-2-羟基丁酸共聚物中丙醇酸的摩尔比值，能自由地控制释放时间在约3.1周-约6.6周的范围内。实验例7-9
使用例7-9所获得的微胶囊，按例1测定微胶囊中生理活性肽的残余量，除微胶囊剂量约为30mg/kg外。结果列于表4。表5显示按x-折射计算的线性回归模式、校正系数和释放时间，这些结果都是根据表4的数据通过用表2相同程序测定的。表4
                      生理活性肽的残余物(％)
生理活性   1天   1周   2周   3周   4周
  实验例7     A   99.3   74.5   51.4   33.2   24.1
  实验例8     B   87.4   75.0   52.3   32.8   25.1
  实验例9     C   89.4   73.6   54.9   37.7   23.4
表5
   生理活性肽     线性回归模式 校正系数   释放时间(周)
实验例7     A 残余物(％)＝97.8-(20.1×周数) (R2＝0.975)     4.9
实验例8     B 残余物(％)＝93.5-(18.6×周数) (R2＝0.971)     5.0
实验例9     C 残余物(％)＝94.4-(18.5×周数) (R2＝0.987)     4.9
从表4和5可明显看出，本发明的微胶囊特征在於生理活性肽基本上恒定释放，和另一特征在于基本上没有起始急剧增强。实验例10
使用例10获得的微胶囊，按实验例7测量微胶囊中生理活性肽的残余量。结果列于表6。表7表明按x-折射计算的线性回归模式、校正系数和释放时间，这些结果都是根据表2所用相同程序按表6的数据测定的。表6
                   生理活性肽D的残余物(％)
1天 1周 2周 3周 3周
实验例10 93.5±0.5 69.9±3.6 37.3±1.6 17.0±1.4 7.9±0.5
表7
    线性回归模式 校正系数 释放时间(周)
实验例10     残余物(％)＝95.0-(24.1×周数)   (R2＝0.969)   3.9
从表6和7可明显看出，本发明的微胶囊特征在於生理活性肽基本上恒定释放，且另一特征在于基本上没有起始急剧增强。实验例11
将大约30mg例11所获得的微胶囊分散于0.5ml的分散介质中(通过溶解羧甲基纤维素(2.5mg)、多乙氧基醚80(0.5mg)和甘露糖醇(25mg)于蒸馏水中制备的)，用22G针在10周龄期的雄性SD鼠背上注射该分散液(微胶囊的剂量为60mg/kg)。连续给药后，杀死小鼠，由给药部位取出微胶囊的残余物，并测定微胶囊中生理活性肽A的量。结果示于表8中。实验例12
使用例12获得的微胶囊，另外重复实验例11的程序，检验生理活性肽A的残余物。结果列于表8中。实验例13
使用例13获得的微胶囊，另外重复实验例11的程序，并检验生理活性肽A的残余物。结果列于表8中。实验例14
使用例14获得的微胶囊，另外重复实验例11的程序，并检验生理活性肽A的残余物。结果列于表8中。表8
                      生理活性肽A的残余物(％)
    1天   1周   2周   3周   4周   6周   8周
实验例11实验例12实验例13实验例14     82.896.7100.096.3   21.891.784.367.5   -79.543.938.0   -69.231.923.5   -59.2--   ----   -22.8--
(-：未测)
表9表明按x-折射计算的线性回归模式、校正系数和释放时间，这些都是通过与表2所用相同程序按表8数据测量的。表9
    线性回归模式 校正系数   释放时间(周)
实验例11实验例12实验例13实验例14 残余物(％)＝97.1-(75.7×周数)残余物(％)＝92.2-(9.7×周数)残余物(％)＝102.4-(24.8×周数)残余物(％)＝97.7-(26.5×周数) (R2＝0.994)(R2＝0.998)(R2＝0.982)(R2＝0.989)     1.310.34.13.7
从表8和9可明显看出，本发明的持续释放制剂在不同时间段内总是保证基本上恒定释放肽。对比例1
将400mg生理活性肽A乙酸盐加到乳酸-丙醇酸共聚物(乳酸/丙醇酸＝50/50(摩尔％)，GPC重均分子量＝58,000，GPC数均分子量＝14,000，按端基测定法的数均分子量＝45,000；厂商：Boeh-ringer-Ingelheim(Lot.RG505-05077))3.6g於33.2g(25.0ml)二氯甲烷中的溶液内，但生理活性肽A乙酸盐不能完全溶解。对比例2
将400mg生理活性肽A乙酸盐加到乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸＝75/25(摩尔％)，GPC重均分子量＝18,000，GPC数均分子量＝8,400，按端基测定法的数均分子量＝30,000；厂商：Boeh-ringer-Ingelheim(Lot.RG752-15057))3.6g在8.0g(6.0ml)二氯甲烷中的溶液内，但生理活性肽A不能完全溶解。使该分散液冷却至17℃，再倒入预先已调至15℃的1000ml 0.1％聚乙烯醇的水溶液中。以相同于例11的方法制备微胶囊。微胶囊的粒径分布和生理活性肽A的含量分别为10-90μm和2.5％(W/W)。对比例3
将400mg生理活性肽A乙酸盐加到乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸/乙醇酸＝75/25(摩尔％)，GPC重均分子量＝58,000，GPC数均分子量＝15,000，按端基测定法的数均分子量＝53,000；厂商：Boehringer-Ingelheim(Lot.RG755-05019))3.6g，于21.2g(16.0ml)二氯甲烷中的溶液内，但是生理活性肽A不能完全溶解。使该分散液冷却至17℃，再倒入预先已调至16℃的1000ml 0.1％聚乙烯醇的水溶液中。以相同于例11的方法制备微胶囊。该微胶囊的粒径分布和生理活性肽A的含量分别为10-90μm和3.6％(W/W)。
正如对比例1-3所示，如使用基本上没有末端羧基的乳酸-乙醇酸共聚物时，则本发明肽[I]不能完全溶解。对比例4
将leuprorelin乙酸盐(厂商：Takeda Chemical Industries)，400mg，加到对比例2使用的同样乳酸-乙醇酸共聚物，3.6g，於8.0g(6.0ml)二氯甲烷中的溶液内，但leuprorelin乙酸盐不能完全溶解。
本发明的持续释放制剂能在长时间范围内恒定释放药品，尤其是肽[I]，因此有利于延长和稳定作用。此外，易於控制药品释放的期限并且能抑制给药后立即过量的释放。尤其是抑制持续释放制剂给药后肽[I]中的释放组胺活性。本持续释放制剂具有优良的分散性。而且，该制剂是稳定(例如对光、热、湿度、着色)而低毒的，因此，能安全地给药。
按照本发明的生产方法，含一种生理活性肽的持续释放制剂能很容易地获得高产率。由此所获得的持续释放制剂具有平滑的表面和优良的流动性。

Claims (25)

1.一种持续释放制剂，包含下列通式的生理活性肽
Figure C9312114000021
其中X表示酰基；R1、R2和R4各表示芳环基；R3表示D-氨基酸残基或通式如下的基团
Figure C9312114000022
其中R3′是杂环基；R5表示一种通式-(CH2)n-R5′的基团，其中n为2或3，R5′是取代或未取代的氨基、芳环基或O-糖基；R6表示通式-(CH2)n-R6′的基团，其中n为2或3和R6′为取代或未取代的氨基；R7表示D-氨基酸残基或氮杂甘氨酰残基；和Q表示氢或低级烷基，或其盐和具有末端羧基的生物可降解聚合物。
2.按权利要求1所述持续释放制剂，其中X是被5-或6-节杂环甲酰氨基取代或未取代的C2-7链烷酰基。
3.按权利要求2所述持续释放制剂，其中X是被四氢呋喃基羧基酰胺基取代或未取代的C2-4链烷酰基。
4.按权利要求1所述持续释放制剂，其中X是是乙酰基。
5.按权利要求1所述持续释放制剂，其中生物可降解聚合物是(A)乙醇酸和通式的羟基羧酸共聚物和(B)聚乳酸的混合物，通式中R表示2-8个碳原子的烷基。
6.按权利要求1所述持续释放制剂，其中X是乙酰基，和生物可降解聚合物是(A)乙醇酸和通式
Figure C9312114000032
的羟基羧酸共聚物和(B)聚乳酸的混合物，通式中R表示2-8个碳原子的烷基。
7.按权利要求5所述持续释放制剂，其中所述共聚物按GPC法测定的重均分子量约为2,000-50,000。
8.按权利要求5所述持续释放制剂，其中共聚物分散值约为1.2-4.0。
9.按权利要求5所述持续释放制剂，其中聚乳酸按GPC法测定的重均分子量约为1500-30,000。
10.按权利要求5所述持续释放制剂，其中聚乳酸分散值约1.2-4.0。
11.按权利要求1所述持续释放制剂，其中生物可降解聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物。
12.按权利要求11所述持续释放制剂，其中所述共聚物按GPC法测定的重均分子量约为5,000-25,000。
13.按权利要求11所述持续释放制剂，其中所述共聚物分散值约为1.2-4.0。
14.按权利要求1所述持续释放制剂，其中所述生理活性肽的比例以生物可降解聚合物计为0.01-50％(W/W)。
15.按权利要求1所述持续释放制剂，其中所述生理活性肽是LH-RH拮抗物。
16.按权利要求1所述持续释放制剂，其中生理活性肽是
Figure C9312114000041
CONHCH2COD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(Nic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2或其乙酸盐。
17.按权利要求1所述持续释放制剂，其中生理活性肽是NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(Nic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2或其乙酸盐。
18.按权利要求1所述持续释放制剂，其中生理活性肽是NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-Tyr-DhArg(Et2)-Leu-hArg(Et2)-Pro-DAlaNH2或其乙酸盐。
19.一种生产持续释放制剂的方法，该法包括溶解下式
Figure C9312114000051
的生理活性肽，其中X表示酰基；R1、R2和R4各表示芳环基；R3表示D-氨基酸残基或通式如下的基团其中R3′是杂环基；R5表示一种通式-(CH2)n-R5′的基团，其中n为2或3，和R5′是取代或未取代的氨基、芳环基或O-糖基；R6表示通式-(CH2)n-R6′的基团，其中n为2或3和R6′为取代或未取代的氨基；R7表示D-氨基酸残基或氮杂甘氨酰残基；和Q表示氢或低级烷基或其盐和在一种溶剂中具有末端羧基的生物可降解聚合物，所述溶剂与水基本上不溶混，在室温20℃下在水中的溶解度不超过3％(W/W)，沸点不高于120℃；然后移出所述溶剂。
20.按权利要求19所述的方法，其中生物可降解聚合物是(A)乙醇酸和通式为
Figure C9312114000053
羟基羧酸的共聚物和(B)聚乳酸的混合物，所述通式中R表示2-8个碳原子的烷基。
21.按权利要求19所述的方法，其中X是乙酰基，和生物可降解聚合物是(A)乙醇酸和通式为
Figure C9312114000061
羟基羧酸的共聚物和(B)聚乳酸的混合物，所述通式中R表示2-8个碳原子的烷基。
22.按权利要求19所述方法，其中所述生物可降解聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物。
23.按权利要求19的一种方法，该法包括溶解生物可降解聚合物和生理活性肽於一种溶剂中，该溶剂与水基本上不溶混，并将所得溶液加到含水介质中以形成o/w乳状液。
24.一种生产持续释放制剂的方法，该法包括溶解生物可降解聚合物和基本上水不溶性生理活性肽或其盐于一种与水基本上不溶混的溶剂中，然后除去所述溶剂，上述聚合物包含(A)乙醇酸和通式为
Figure C9312114000062
羟基羧酸的共聚物和(B)聚乳酸的混合物，所述通式中R表示2-8个碳原子的烷基。
25.一种按权利要求24的方法，该法还包括在溶解生物可降解聚合物和基本上水不溶性肽或其盐於所述溶剂后，将所得溶液加到含水介质中以形成o/w乳状液。
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