CN1863557B - 原位胶凝的药物递送系统 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了液态控释药物递送组合物，其在注射入体内后胶凝，形成原位控释药物植入物。本发明组合物特征为不溶于水的凝胶形成聚合物、聚合物溶解于其中的聚乙二醇溶剂和待递送的药物。

Description

原位胶凝的药物递送系统
相关申请
本申请要求2003年6月26日提交的美国临时申请60/482677和2004年5月28日提交的60/575307的权益，其说明书通过引用结合到本文中。
发明领域
本发明涉及控释和缓释药物递送系统的领域，特别是可注射药物递送植入物的领域。
发明背景
今天市场上很多有用的药物其传统给药方法很不理想。推注和口服单位剂量典型地导致活性药物极高的初始全身浓度，超出治疗浓度，该浓度随时间而下降，如果没有及时再次给予推注，浓度将跌至治疗浓度以下。结果是不能持续维持理想的药物治疗浓度，具有与高度全身暴露于药物有关的中毒风险，并且最低有效剂量的维持依赖于以规定的时间间隔重复给药。患者对给药方案的依从性也很难保证，特别是治疗过程很长、时间不定或需终身持续时。需要更有效释放这些药物的方法，以便在待治疗组织中长期稳定维持治疗浓度，并受患者依从性差的损害最小、理想地具有最小限度的全身暴露或无关组织和器官的暴露。
现代药物发现方法导致发展了很多药物，比起通过传统药物化学方法开发的药物，它们更有效，但是溶解性较差。这些通常复杂的药物的开发导致需要更有效和更高效递送这种药物的方法。
已开发了缓释和控释药物递送系统以适应这些需求。植入泵和储库是待开发的优先解决方案，其以各种机制来调节药物释放。已开发了各种充满药物的聚合物基质，作为可植入的药物储库。当所含药物扩散通过和离开基质并且周围组织时，这些聚合物植入物在几天、几周或几个月的时间内逐渐释放药物。聚合物药物递送组合物提供3个主要的优点：
(1)药物的局部释放。产品可直接植入需要药物作用的部位，因此可减小药物的全身暴露。这对于涉及各种全身副作用的毒性药物(例如化学治疗药)特别重要。
(2)药物的缓释。药物在长时间内释放，消除了多次注射或口服给药的需要。这改善了患者的依从性，特别是对于需要频繁给药的慢性病征，例如酶或荷尔蒙不足的替代疗法或顽固性疾病如肺结核的长期抗生素治疗。
(3)药物的稳定性。聚合物基质保护药物免受生理环境特别是循环酶的影响，因此改善了体内稳定性。这使得该技术对不稳定蛋白质和多肽的递送特别有吸引力。
由于以上理由，现在已经很好地建立了充满药物的聚合物植入物作为缓释药物递送装置的用途。一类已有植入物由已成型装置组成，其大小范围从火柴大小的圆柱体(例如NorplantTM(左炔诺孕酮)和ZoladexTM(醋酸戈舍瑞林)植物物)到微球(例如在商品名LupronDepotTM(醋酸亮丙瑞林)下销售的缓释制剂)。
肉眼可见装置的主要缺点是它们的物理大小。例如ZoladexTM圆柱体的植入需要使用14或16号的注射针头，而NorplantTM圆柱体的植入需要在局部麻醉下进行外科切口，以后用类似的程序更换和/或清除它们。(ZoladexTM圆柱体是生物可降解的，而NorplantTM植入物基于不可生物降解的硅酮。)这种植入物的自我给药是不可行的，并且需要受训医务人员的参与也极大地提高了这种治疗的成本和不便。
通过在低温下碾碎或磨碎药物与胶凝聚合物的混合物的权宜之计，已减小含药聚合物植入物的大小，如美国专利5,385,738所述。然后所得的粉末悬浮在粘稠的非水溶剂中，例如聚乙二醇或生物相容的油，以获得可注射组合物。
大小的问题同样地已通过微球植入物克服，它可通过注射微球的水混悬液进行给药(合适时自我给药)。例如，Lupron DepotTM可用22或23号注射针头轻松地注射。因为微球不能从身体里取出，因此它们必须基于生物可降解的聚合物。然而，如果微球水混悬液储存了任何长度的时间，药物将从颗粒中扩散进入水相，此外，生物可降解基质本身在水环境下易于水解。基于这些原因，可注射的水混悬液必须在注射时配制。第二个缺点是必须肌肉内注射。最后，微球的制备是复杂的过程，该过程不易重复地和可靠地实现，生产过程的管理机构批准(regulatory validation)对于这种产品的商业化也是重要的障碍。
与预成型固体装置不同的另一类植入物是可注射的液体。注射时液体原位转化为固体植入物。这类植入物以暴露在生理环境时含药液相转化为含药凝胶相的组合物为代表。这些原位胶凝组合物有几个优点：它们可容易和可靠地用标准方法生产、它们可以以方便注射的液体形式储存、它们能局部埋置以实现局部递送、它们在胶凝前可流动以便填满空隙而且产生较不明显的皮下植入物。此外，凝胶植入物可作为细胞建群和组织生长的支架。
有各种条件变化可以引发原位胶凝组合物的胶凝作用。其中包括pH值、同渗质量摩尔浓度、温度、水浓度的变化和特殊离子浓度的改变。
当温度超过临界溶液温度时，温度敏感型原位胶凝组合物逐渐从溶胶转变为凝胶，这种情况下药物递送系统的临界溶液温度必须适当接近于体温。一个实例是聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，在商品名PluronicTM F 127下销售。该材料的25-40％水溶液在体温附近胶凝，药物从这种凝胶中的释放持续最多一星期。这种组合物的缺点是必须通过冷冻储存小心地防止它们过早胶凝，并且还没有开发出在体温附近能经历溶胶-凝胶转变的生物可降解聚合物。
也报道了其药物释放曲线受温度和pH值调节的水凝胶(T.G.Park，in Biomaterials 20：517-521(1999))。
另一类组合物与水接触后形成凝胶。例如，含药的单油酸甘油酯(GMO)能作为液态层状相注射，注射后与水接触形成高度粘稠的立方体相水合物。药物在几天内从立方体相中释放。基于GMO的可注射药物储库产品的实例是在商品名ElyzolTM下销售的甲硝唑牙科用凝胶制剂。由于立方体相的高水含量，GMO制剂易于迅速释放药物，并且受限于作用持续时间不超过5天。
很少有生物相容的液晶组合物能满足在生理条件下相变为足够粘稠状态的需要。另一方面，与水接触后沉淀的聚合物却很多，并且存在多种方法以形成与水接触后胶凝的组合物。基于原位胶凝组合物的方法描述于美国专利4,938,763、5,077,049、5,278,202、5,324,519和5,780,044，它们全部通过引用结合到本文中。
例如，AkigelTM药物递送系统由溶解在N-甲基-2-吡咯酮(NMP)中的生物可降解的聚(DL-丙交酯-乙交酯)(PLGA)共聚物(75∶25摩尔比率)组成。可在生产中将药物掺入PLGA溶液中，或者在使用时由医师加入。液态产品通过小号注射针头皮下注射或肌内注射，在组织液中水置换NMP载体因此导致PLGA沉淀，形成固体的薄膜或植入物。然后当体内的聚合物基质随时间而被侵蚀时，结合在植入物中的药物以控释方式释放。这类基于PLGA的植入物能在几个月的时间内释放药物。利用该技术的产品实例是醋酸亮丙瑞林制剂，在商品名EligardTM下销售。
AkigelTM系统使用N-甲基吡咯烷酮(NMP)作为PLGA共聚物的溶剂。NMP是能迅速从植入物中扩散出来的与水可混溶的低分子量和低粘性溶剂。注射组合物中溶剂的迅速扩散可以导致聚合物迅速和不均匀沉淀、植入物的收缩、局部刺激甚至由于组织暴露在局部高浓度溶液中而坏死。
使用液态聚合物作为原位胶凝组合物的溶剂描述于美国专利5,607,686和美国申请10/169,012(US 2003/0082234)，对应于国际专利申请PCT/KR00/01508(WO 01/45742)。然而根据这些专利，聚乙二醇不适合于作为PLGA的溶剂。
原位聚合物沉淀系统解决了许多与植入物有关的问题，但仍有许多困难存在。需要性质改良的原位胶凝药物递送系统的性质、简单的制备方法和低毒性的赋形剂。
与NMP相比，PEG有增加不同的药物溶解度的优势，特别是聚乙二醇化蛋白预期在PEG中比在NMP中更能溶解和/或更易混和。PEG的另一个优点是可获得不同的分子量，有不同的粘性。在很多情况下这对于可控制注射胶凝剂的粘性很重要，而NMP则不可能。
发明简述
在沉淀过程中所产生的聚合物凝胶形态依赖于有机溶剂的性质，其形态从密集的海绵状结构到具有许多空隙和通道的开放网眼结构(P.D.Graham et al.，J.Controlled Release 58：233-245(1999))。这些形态又影响凝胶的初期释放和缓释动力学。迄今为止用于此目的的溶剂大部分选自低分子量种类的化学家传统目录，例如NMP、DMA、醇等，如美国专利5,780,044中的实施例所述。
本申请人发现聚乙二醇可用作PLGA的溶剂，并且发现PEG和水交换后产生的凝胶相显示了合乎需要的小分子药物缓释动力学。
相应地，本发明提供原位胶凝药物递送制剂，其包含药物和PLGA聚合物，它们溶解分散或悬浮在作为液相溶剂的PEG中。在某些实施方案中，液相溶剂可以包括，或甚至基本由药物与PEG结合的前药组成。本发明的组合物在与水或体液接触时，经过水与PEG的交换，导致聚合物与药物的凝结并且随之形成其中混有药物的凝胶相。药物随后在长时间内从凝胶中扩散出来。
本发明也提供了原位胶凝药物递送制剂的制备方法，该制剂包含药物和PLGA聚合物，溶解分散在或悬浮在作为液相溶剂的PEG中。本发明也提供了利用这种制剂制备原位缓释药物储库方法。
附图简述
图1显示了3种不同的吗啡-双氯芬酸联合药物(co-drug)/PLGA(70∶30)/PEG400制剂中吗啡的释放曲线。
图2显示了吗啡-双氯芬酸联合药物/PLGA(50∶50)/PEG(PEG中PLGA占5％w/v)制剂中吗啡的释放曲线。
图3显示了吗啡-双氯芬酸联合药物/PLGA(70∶30)/DMA制剂中吗啡的释放曲线。
图4显示了吗啡-双氯芬酸联合药物/PLGA(70∶30)/苯甲酸苄酯(苯甲酸苄酯中PLGA占20％w/v)制剂中吗啡的释放曲线。
发明详述
本发明提供了可注射的原位胶凝药物组合物，包含(a)药物；(b)液态、半固态或蜡状聚乙二醇(PEG)；(c)生物相容和生物可降解的聚合物，该聚合物能在PEG中溶解、分散或混悬。
“液态”PEG是指在20-30℃和常压下是液体的聚乙二醇。在某些优选实施方案中，液态PEG的平均分子量在约200-400之间。聚乙二醇可以是线性的或生物可吸收的支链聚乙二醇，如美国专利申请2002/0032298所公开。在某些替代实施方案中，PEG可为半固体状或蜡状，这种情况下Mn较大，例如3000-6000。应当理解，含半固体状或蜡状PEG的组合物不适于注射，相应地它们将通过其它方法植入。
在某些实施方案中，药物溶解在聚乙二醇中，而在其它实施方案中药物以固体颗粒的形式分散或混悬于PEG中。在其它实施方案中，药物还可以被包裹或以其它方式内装入颗粒中，例如微球、纳米球、脂质体、脂球(liposphere)、胶束等，或与聚合物载体结合。这种颗粒的直径优选小于约500微米，更优选小于约150微米。
本发明也提供了肉眼可见的药物递送装置，例如以中空颗粒、胶囊或空心管的形式，它们含有本发明的原位胶凝组合物。装置对于药物是可渗透的，或是不可渗透的，但有一个或多个开口让药物从中离开该装置。本领域熟知的这种装置通过控制扩散速度和/或药物释放的表面积，为药物释放速率提供了额外的的控制方法。
在确定实施方案中药物是可以随意被聚乙二醇化的肽或蛋白质，而在其它实施方案中药物是前药或联合药物。药物可以是以低溶解性盐类的形式存在。在此处举例说明的一个实施方案中，药物是吗啡的双氯芬酸酯。
本发明的组合物可以任选包含添加剂，例如成孔剂(如糖、盐和水溶性聚合物)和释放速率调节剂(如甾醇、脂肪酸、甘油酯等)。
另一方面，发明提供了给予患者药物的方法，包括向患者中注射含以下部分的组合物：(a)药物；(b)液态的PEG和(c)溶解在PEG中的生物相容和生物可降解的PLGA聚合物。本文所使用的“患者”指向其给予药物的人和动物患者。
再另一方面，发明提供了在患者中形成聚合物缓释药物递送凝胶的方法，包括向患者中注射含以下部分的组合物：(a)药物；(b)液态PEG和(c)溶解在聚乙二醇中的生物相容和生物可降解的PLGA聚合物。
本发明也提供了共同给予PEG/聚合物/药液和水液的方法，水液可为例如生理盐水或水凝胶。在本实施方案中，两种液体经双腔针头同时给予，或者在给药前即时混和。两种液体可以保存在相连的注射器内。共同给药减少了因直接使用高浓度PEG而引起的局部刺激。
聚合物可以是生物相容的PLGA聚合物，该聚合物可以溶解在或混溶在PEG中，而在水中溶解性较小。其优选不溶于水，优选为生物可降解的聚合物。含丙交酯和乙交酯的聚合物羧基端可任选封闭，例如酯化；而且羟基端可任选封闭，例如醚化或酯化。优选聚合物是丙交酯∶乙交酯的摩尔比在20∶80和90∶10之间，更优选在50∶50和85∶15之间的PLGA。
生物可降解的聚合物是当置入患者体内时逐渐降解成更小化学片段的聚合物。该定义下包括了两种类型的可降解聚合物：生物可降解的聚合物(其生物降解由酶介导)和生物可吸收的聚合物(在体内水和/或其他化合物存在时降解成更小碎片)。某些生物可降解的聚合物，例如某些嵌段共聚物，可进行两种降解方式。
生物相容的聚合物是指当注射或植入患者体内时，不会导致炎症或刺激，不会诱发免疫反应并且不表现毒性的聚合物。
本发明的原位胶凝组合物适合于递送小分子有机物以及肽、蛋白质、多糖和核苷酸。药物可以是药物活性物质、体内转化成药物活性物质的前药或体内转化成两种或更多种药物活性物质的联合药物。联合药物是指其分子(例如通过共价键或离子键)物理连接的两种或更多种药物的组合物。合适的联合药物的实例描述于美国专利申请10/134,033(公开号US 2003/0039689)和美国专利申请10/349,202中，其通过引用结合到本文中。药物可在PEG中可溶或不溶。如果不溶，药物优选以细小颗粒的形式混悬在PEG中。
通过举例而不是限制的方式，适合用于本发明的药物包括生理学活性肽和/或蛋白质、抗肿瘤药、抗生素、镇痛药、抗炎药、肌肉松弛药、抗癫痫药、抗溃疡药、抗过敏药、强心剂、抗心律不齐药、血管扩张药、抗高血压药、抗糖尿病药、抗高血脂药、抗凝剂、溶血剂、抗结核药、激素、麻醉药拮抗剂、破骨抑制剂、成骨促进剂、血管发生抑制剂和它们的各种混合物、盐、前药和联合药物。
生理学活性肽和/或蛋白质的分子量范围为200-100,000，包括但不限于人生长激素、生长激素释放激素、生长激素释放肽、干扰素、集落刺激因子、白介素、巨噬细胞活化因子、巨噬细胞肽、B-细胞因子、T-细胞因子、A蛋白、变态反应抑制剂、免疫毒素、淋巴毒素、肿瘤坏死因子、肿瘤抑制因子、血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、转移生长因子(metastasis growth factor)、α1-抗胰蛋白酶、载脂蛋白E、促红细胞生成素、VII因子、VIII因子、IX因子、纤溶酶原活化因子、尿激酶、链激酶、蛋白C、C反应性蛋白、超氧化物歧化酶、血小板衍生生长因子、表皮生长因子、成骨生长因子、骨发生促进蛋白、降血钙素、胰岛素、心钠素、软骨诱导因子、结缔组织活化因子、促卵泡激素、促黄体生成激素、促黄体生成激素释放激素、神经生长因子、甲状旁腺素、松弛素、肠促胰液素、生长调节素、胰岛素样生长因子、促肾上腺皮质激素、胰高血糖素、缩胆囊素、胰多肽、胃泌素、胃泌素释放激素、促肾上腺皮质素释放因子、促甲状腺素、单克隆抗体和多克隆抗体、疫苗和其混合物。蛋白质、多肽的聚乙二醇化形式或其他生物反应调节剂也适合于混入本发明的组合物中。
抗增殖/抗有丝分裂的药物和前药包括天然产物，例如长春花碱类(例如长春碱、长春新碱和长春瑞滨)、紫杉醇、epidipodophyllotoxins(例如依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(例如放线菌素、柔红霉素、阿霉素和伊达比星)、蒽环霉素、米托蒽醌、博莱霉素、普卡霉素(光辉霉素)和丝裂霉素、酶(L-天冬酰胺酶)；抗血小板前药；抗增殖/抗有丝分裂的烷化前药例如氮芥(氮芥、环磷酰胺及类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、氮丙啶和甲基蜜胺(六甲基蜜胺和塞替派)、磺酸烷基酯-白消安、亚硝基脲(卡莫司汀(BCNU)及类似物、链佐星)、三氮烯、达卡巴嗪(DTIC)；抗增殖/抗有丝分裂/抗代谢物例如叶酸类似物(甲氨蝶呤)、嘧啶类似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物及相关抑制剂(巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨)；铂配位络合物(顺铂、卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；激素(雌激素、孕酮)；抗凝剂(肝素、合成肝素盐和其他凝血酶抑制剂；纤蛋白溶解前药例如纤溶酶原激活物、链激酶和尿激酶、阿斯匹林、双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗；抗迁移剂；抗分泌剂(breveldin)；抗炎药例如皮质激素类(氢化可的松、可的松、氟氢可的松、flucinolone、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松和地塞米松)、非甾体抗炎药(水杨酸及其衍生物、阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚和茚乙酸类(吲哚美辛、舒林酸和依托度酸)、杂芳基乙酸(托美丁、双氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬及其衍生物)、邻氨基苯甲酸(甲芬那酸和甲氧芬那酸)、烯醇酸(吡罗昔康、替诺昔康、保泰松和羟布宗)、萘丁美酮、金化合物(金诺芬、金硫葡糖、金硫丁二钠)；免疫抑制剂(例如环孢菌素、他克莫司(FK-506)、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤和麦考酚酸吗乙酯)；血管生成剂例如血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)；血管紧张素受体阻滞剂；一氧化氮供体；反义寡核苷酸及其组合；细胞周期抑制剂、mTOR抑制剂和生长因子信号传导激酶抑制剂。
在某些实施方案中，药物是阿片样镇痛剂或拮抗剂的前药或联合药物。示例性阿片类包括吗啡和吗啡的衍生物，例如阿扑吗啡、丁丙诺啡、可待因、双氢可待因、二氢埃托啡、二丙诺啡、埃托啡、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美托酮、O-甲基纳曲酮、纳洛酮、纳曲酮、去甲吗啡、羟考酮和羟吗啡酮。在其它实施方案中，阿片样物质是可衍化形成前药或联合药物的芬太尼或芬太尼衍生物，例如β-羟基-3-甲基芬太尼。药物可任选为药物可接受盐的形式。
聚乙二醇溶剂可为在常压室温下是液体的PEG，其平均分子量在约100-600之间，优选在约200-400之间。或者它可为半固体状或蜡状PEG，其平均分子量最高为约6000。通常聚乙二醇与聚合物的重量比的范围为约25∶1到1∶20。
本发明的组合物可用于维持具有适当消除速率的合适强效药的全身治疗有效水平。本发明也用于维持具有适当消除速率的合适强效药的局部治疗有效水平。
可以通过搅拌PEG、药物、聚合物直到获得溶液，制备本发明的组合物。可以通过加热和搅拌来加速溶解。药物不溶于PEG时，药物优选以微粒或纳米颗粒粉末的形式提供，其在聚合物-PEG溶液中形成混悬液。
在某些实施方案中，药物可与聚氧乙烯醚(例如PEG)共价相连，其中共价键可在体内裂解以便释放药物。在某些实施方案中，药物以缓释方式释放。形成和应用连接前药(PEG-药物连接物)的方法参见美国专利5,681,964和美国临时申请60/539306，其说明书通过引用整体结合到本文中。
在某些实施方案中，药物是另一种药物的聚乙二醇化前药。
在某些实施方案中，药物包括在具有以下结构1的化合物中：
A(-L-)mSn
1
其中A是药理活性药物A′的残基，L代表共价键或连接基团部分，S是具有结构式-(OCH2CH2)pOR的聚氧乙烯醚基团，其中p为2-12，R是C1-C4烷基。生物相容的液体可包含p值在某范围内的化合物的混合物；但在优选实施方案中p是单一值，并且组合物仅仅包含一种结构l的化合物。键或连接基团L可在体内裂解以便释放活性药物A’。通常药物A’的特征为一个或多个L连接基团可轻易地连接的功能团。这种功能基团的实施例包括但不限于-CO2H、-CONH2、-CHO、＝O、-OH、-NH2和-SH基团。
可在体内通过水解或酶催化裂解的键和连接基团的实例包括但不限于酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、原酸酯、环形缩酮、硫酯、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、硫代碳酸酯、黄原酸酯、二硫化物和磷酸酯。优选酯键、碳酸酯键和/或氨基酸连接部分。已描述了聚氧乙烯衍生物的酶可裂解连接基团，例如在美国专利6,127,355，Ulbrichet al.，Makromol.Chem.1986；187：1131-1144，Conover et al.和Anti-Cancer Drug Design 1999；14：499-506及许多其引用的参考文献中，特别考虑了这种连接基团的使用。也可以使用酯连接(参见R.Bronaughet al.，Percutaneous Absorption 3rd Ed.，p.58-63，R.L.Bronaugh和H.I.Maibach，eds.，Marcel Dekker，New York，1999)。
m和n值的范围通常在1-4之间，尽管更大的值也在本发明范围中。通常连接基团为二价，m和n的值相同，但可使用连接到单个S部分的多个连接基团，例如缩酮或原酸酯连接基团。或者，多个S部分可经单个连接基团L连接，例如用例如-C(＝O)CH[(OCH2CH2)pOR]2或-P(＝O)[(OCH2CH2)pOR]2等部分酯化药物A。在m＞1和/或n＞1时，各种情况的L和S可以相同或不同。
A表示的残基可来自任何药物，包括但不限于类固醇(优选皮质类固醇)、类视黄醇、NSAID、维生素D3及其类似物、抗生素和抗病毒药物。其他合适的药物包括酶、多肽和其他大分子。在本发明的某些实施方案中，全反式视黄酸被排除在A代表的残基之外，而在其他实施方案中类视黄醇被排除在A代表的残基之外。
合适的类固醇包括但不限于雄性和雌性类固醇激素、雄激素受体拮抗剂、5-α-还原酶抑制剂和皮质类固醇。具体实例包括但不限于阿氯米松、氯倍他索、氟轻松、氟可龙、二氟可龙、氟替卡松、哈西奈德、莫美他松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松、地塞米松和其各种酯及丙缩酮(acetonide)。
合适的类视黄醇包括但不限于视黄醇、视黄醛、异维A酸、阿维A、阿达帕林、他佐罗汀和贝沙罗汀。
合适的NSAID包括但不限于萘普生、舒洛芬、酮洛芬、布洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛、塞来考昔和罗非考昔。
合适的维生素D3类似物包括但不限于度骨化醇、西奥骨化醇、卡泊三烯、他卡西醇、骨化三醇、麦角骨化醇和骨化二醇
合适的抗病毒剂包括但不限于曲氟尿苷、西多福韦、阿昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦和二十二烷醇。合适的抗菌剂包括但不限于甲硝唑、克林霉素、红霉素、万古霉素、环丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、杆菌肽、新霉素、莫匹罗星和多粘菌素B。本发明的抗病毒和抗菌前药可用于治疗合适的敏感全身感染。
连接基团L可在体内裂解，这意味着本发明的化合物被水解或以其他方式裂解，有或没有酶催化，以便原位产生活性药物。
合适连接基团的实例包括但不限于-CH2O-、-OCH2O-、-C(＝O)-O-、-OC(＝O)-O-、-C(＝O)-(CH2)1-4-O-、-C(＝O)-(CH2)1-4-、-C(＝O)-NH-和-C(＝S)-NH-。合适连接基团的描述可以参见Prodrugs：Topical andOcular Drug Delivery，1992，K.B.Sloan(Ed.)；Drugs and thePharmaceutical Sciences，Vol 53(Marcel Dekker)。可以理解的是，裂解的速率根据活性药物和聚氧乙烯醚的精确结构、连接基团或键L的性质和连接点而变化。任何具体实施方案中连接基团的前药裂解离效率可以轻易地由本领域技术人员确定；方法的综述参见A.Stichcomb，2003，Pharm Res.20：1113-1118。
键或连接基团L可以连接到任何合适的杂原子上，杂原子存在于携带可交换氢(例如-OH、SH、NH2和COOH基团)的局部活性药物中。通过举例的方式，曲安奈德的游离羟基可以用-C(＝O)(OCH2CH2)pOR部分酰化。
在一个实施方案中，活性药物包含羧基，羧基用式HO(CH2CH2O)pR的聚氧乙烯醚酯化。实例包括但不限于如下所示的结构I、II和III：
Figure G2004800237331D00131
在替代实施方案中，活性药物包括羟基，羟基用式-CO(OCH2CH2)pOR的聚氧乙烯醚羰基部分酰化。实例包括但不限于如下所示的结构IV和V：
在某些实施方案中，生物相容的液体包含包括药物化合物的前药，该药物化合物与式-(OCH2CH2)pOR的聚氧乙烯醚部分相连，其中p＝2-12并且R是C1-C4烷基。在某些实施方案中，n是含2-6在内的整数。基团R本身可以是甲基、乙基或其他有机部分。
在某些实施方案中，使用与药物连接的前药连接物可以改善药物在水中或在聚合物中的溶解性。例如，使用聚乙二醇化前药可以改善药物在生物相容的溶液中的溶解性，因此改善了本发明的可注射能力。使用前药连接物也可以降低固体药物的熔点，或增加药物在生理液体中的溶解性，因此改善药物的可注射能力。
药物可以溶解、分散或混悬在生物相容核心中，因此它可从核心中浸出并进入周围的液体中。在某些实施方案中，药物在注射到生理系统中后可迅速地从注射混合物中逸出。
当术语“残基”用于药物时，它是指与其来源药物基本相同的药物部分，由除去一个或多个原子以提供连接基团L结合位点而产生的差别较小。通常，改变残基的至少一个官能团(相对于母体药理活性药物而言)以容纳共价连接基团。这通常包括除去可交换的氢键和/或单个杂原子，留下自由价以连接L连接基团。例如，当药物包含羧酸根官能团时，通过除去羟基而形成的残基可与聚氧乙烯醚残基上的羟基形成酯键，聚氧乙烯醚残基本身是通过由聚氧乙烯醚羟基除去H原子而形成。在这个意义上，在本文所使用的术语“残基”类似于该词在肽和蛋白质化学中用于指肽中氨基酸“残基”的意思。
在本文中使用的术语“连接基团”指直接键或多个原子的多价基团，其结合并连接活性药物和聚氧乙烯醚的官能团，并在生理条件下被代谢而释放活性药物A’。在某些实施方案中，连接基团是具有不超过25个原子的基本线性部分，优选不超过10个原子。优选连接基团是在释放局部活性药物后，进一步代谢时产生在有效剂量浓度下无毒和惰性代谢物的连接基团。尤其优选残基A和聚氧乙烯部分S之间的直接键。
实施例
实施例1.PLGA在有机溶剂中溶解性的评价
将PLGA聚合物样品加到指定的溶剂中并在室温下搅拌过夜，检查所得混合物的不溶物。结果如下表1所示。
表1
Figure G2004800237331D00161
*PLGA(50∶50)、PLGA(85∶15)和PLGA(90∶10)以沉淀形式提供，缓慢溶于PEG溶剂中。
当溶液缓慢注射入含0.9％NaCl的水中时，观察到注射样品形成凝胶。胶凝的速度依赖于溶剂的特性、溶剂与聚合物的比例以及聚合物的丙交酯/乙醇酸酯的比例。
实施例2.吗啡-双氯芬酸联合药物从PLGA(70∶30)/PEG制剂中释放的曲线
评价3种制剂以比较吗啡-双氯芬酸联合药物从不同浓度PLGA(70∶30)中的释放曲线：制剂A配制为在PLGA(70∶30)/PEG 400溶液(PEG中～5％(w/v)PLGA)中约10mg/ml吗啡-双氯芬酸联合药物。制剂B配制为在PLGA(70∶30)/PEG 400溶液(PEG中～10％(w/v)PLGA)中约10mg/ml吗啡-双氯芬酸联合药物。制剂C配制为在PLGA(70∶30)/PEG 400溶液(PEG中～20％(w/v)PLGA)中约10mg/ml吗啡-双氯芬酸联合药物。
各制剂装入1ml注射器中，将100μl等分注入含10ml 10％血浆的HA(透明质酸酶)磷酸盐缓冲液(pH 7.4)的试管中。样品水浴37℃放置进行释放研究。在各时间点，移去全部释放介质并用10ml新鲜缓冲液代替。移出的溶液通过HPLC进行吗啡、双氯芬酸和联合药物含量的分析。
结果显示于图1。吗啡从具有5％(w/v)PLGA的制剂A中释放得更快。在第18天时释放了约80％的吗啡。制剂B和制剂C的释放曲线非常相似。两种制剂在第24天时释放了约80％的吗啡。然而，20％(W/V)的更高浓度PLGA显著地降低了初期爆发。
因为联合药物在释放介质中水解，没有检测到吗啡-双氯芬酸联合药物。双氯芬酸的数据(没有显示)不可靠，因为在血清培养基中双氯芬酸与蛋白质的高度结合。
实施例3.吗啡-双氯芬酸联合药物从PLGA(50∶50)/PEG制剂中释放的速率曲线。
制剂配制为在PLGA(50∶50)/PEG 400溶液(PEG中～5％(w/v)PLGA)中12mg/ml吗啡-双氯芬酸联合药物，装入1ml注射器中，将100μl等分注入含10ml 10％血浆的HA(透明质酸酶)磷酸盐缓冲液(pH7.4)的试管中。样品水浴37℃放置。在各时间点，移去全部释放介质并用10ml新鲜缓冲液代替。移出的溶液通过HPLC进行吗啡、双氯芬酸和联合药物含量的分析。
结果显示于表2。与实施例2的结果相比，该PLGA(50∶50)制剂中吗啡释放慢得多，甚至是在PLGA浓度低至～5％(w/v)时。在40天内释放了约80％的吗啡。最有可能的是PLGA(50∶50)的高分子量降低了吗啡的释放速率。
实施例4吗啡-双氯芬酸钠联合药物从无聚合物溶剂的PLGA(70∶30)释放的曲线
本研究评价两种制剂：制剂A配制为在PLGA(70∶30)/DMA溶液(DMA中40％(w/v)PLGA)中约8mg/ml吗啡-双氯芬酸联合药物。制剂B配制为在PLGA(70∶30)/苯甲酸苄酯溶液(苯甲酸苄酯中20％(w/v)PLGA)中约10mg/ml吗啡-双氯芬酸联合药物。
各制剂装入1ml注射器中，将100μl等分注入含10ml 10％血浆的HA(透明质酸酶)磷酸盐缓冲液(pH 7.4)的试管中。样品水浴37℃放置进行释放研究。在各时间点，移除全部DMA制剂的释放介质并用10ml新鲜缓冲液代替，而仅移除苯甲酸苄酯制剂的5ml释放介质被并用5ml新鲜缓冲液代替。移出的溶液通过HPLC进行吗啡、双氯芬酸和联合药物含量的分析。
结果显示于图3(DNA)和图4(苯甲酸苄酯)。DMA制剂的吗啡释放曲线与实施例2中5％(w/v)PLGA制剂的吗啡释放曲线非常相似，虽然DMA制剂中PLGA的浓度为40％(w/v)。然而，苯甲酸苄酯制剂中吗啡释放较慢。在第35天时释放了约46％的吗啡。DMA比油性溶剂苯甲酸苄酯更亲水。通过向PLGA制剂中加入这些有机溶剂，可以调节药物的释放速率。
本文引用的全部参考文献、出版物和专利通过引用整体结合到本文这。从前面的描述，对本领域普通技术人员很明显的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明进行各种改变和/或修改以使其适应具体的用法和条件。这种改变和/或修改被考虑为在下列权利要求等价的完整范围内。

Claims (17)

1.一种可注射药物组合物，所述组合物包含：
(a)药物物质；
(b)液体形式聚乙二醇，其平均分子量在200-400之间；和
(c)生物相容和生物可降解的聚(DL-丙交酯-乙交酯)聚合物，也即PLGA聚合物，
其中PLGA聚合物可溶解在聚乙二醇中；
当所述组合物与水或者体液接触时，所述组合物形成凝胶相，以及
聚乙二醇相对PLGA聚合物的重量比在25∶1至1∶20之间。
2.权利要求1的组合物，其中所述药物物质溶解在聚乙二醇中。
3.权利要求1的组合物，其中所述PLGA聚合物溶解在聚乙二醇中。
4.权利要求1的组合物，其中所述药物物质选自肽、蛋白质、聚乙二醇化肽和聚乙二醇化蛋白质。
5.权利要求1的组合物，其中药物物质包含与双氯芬酸连接的吗啡。
6.一种可注射的药物组合物，所述组合物包含：
(a)与平均分子量在200-400之间的液体形式聚乙二醇共价连接的药物物质；
(b)生物相容和生物可降解的聚(DL-丙交酯-乙交酯)聚合物，也即PLGA聚合物；其中PLGA聚合物溶解于药物物质中；
当所述组合物与水或者体液接触时，所述组合物形成凝胶相；和
聚乙二醇相对PLGA聚合物的重量比在25∶1至1∶20之间。
7.权利要求1-6中任一项的组合物在制备药物的用途，其中所述药物在患者中给药时形成聚合物缓释药物递送凝胶。
8.权利要求1-6中任一项的组合物在制备药物的用途，其中所述药物与含水液体共同给予。
9.权利要求8的用途，其中所述含水液体是缓冲的盐水。
10.权利要求8的用途，其中所述含水液体是水凝胶。
11.权利要求8的用途，其中所述含水液体和组合物通过双腔针头给予。
12.权利要求8的用途，其中所述含水液体和组合物通过双腔注射器给予。
13.权利要求8的用途，其中所述含水液体和聚合物凝胶在给药前即时混合。
14.权利要求8的用途，其中所述含水液体和聚合物凝胶各自包含在分离的注射器中。
15.一种药物递送装置，所述装置包含权利要求1-6中任一项的组合物。
16.权利要求15的装置，其中所述装置至少有一个开口。
17.权利要求15的装置，其中装置为空心管。
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