CN1946734B - 系统性治疗关节炎的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明包括在患有自身炎症的患者中治疗关节炎的组合物和方法，例如，系统性发病幼年特发性关节炎，通过在炎症部位给予治疗有效量的至少一种降低或阻滞白细胞介素-1β的生物利用度的试剂。

Description

系统性治疗关节炎的组合物和方法
发明的技术领域 
本发明涉及影响生物和治疗身体的组合物的治疗用途，更特别地，本发明涉及系统性治疗关节炎的组合物和方法。 
发明背景 
幼年特发性关节炎(″JIA″)，也称为幼年类风湿性关节炎(″JRA″)或幼年慢性关节炎(″JCA″)是儿童中最常见的风湿性疾病并且是短期和长期残废的重要原因。术语″JIA″包括不同组的疾病，其每个可能具有各种原因并引起备种宿主反应。然而，所有这些的特征是形成特发性外周关节炎，其被认为是属于免疫-炎性致病原因，可能通过与外部抗原接触引发。JIA根据疾病表象的三种主要类型分类：(1)寡关节性关节炎(oligoarthritis)；(2)多关节炎(polyarthritis)；和(3)系统性发病幼年特发性关节炎(在下文中称为″SOJIA″)。在疾病的第一个六个月期间，这些组中的每一组由临床征象和症状的构象定义。 
在已知的JIA疾病当中，已经考虑了基于原发性起病方式的所有三个主要组：(1)具有″自身免疫病因学″；和(2)遵照复杂的、非孟德尔式的遗传特性。潜在的自身免疫证据主要提取自患者血清中的自身抗体和/或免疫络合物的存在。患寡关节性关节炎的儿童出现高比例的抗核抗体，并且在较少程度出现多关节炎，以及这些抗体可能会出现更高风险的葡萄膜炎。还已经描述了对抗细胞质和胞外组分如胶原蛋白的其它自身抗体。类风湿因子(RF)在约3％的患JIA的儿童中检测到，这些自身抗体的存在定义为多关节发病患者的亚群，其疾病难以与成年发病的类风湿性关节炎区分开(Cassidy，JT和Ross，E.2001.Textbook of Pediatric Rheumatology，4th ed，Books on DemandPublishers，Visby，Sweden；p.218-321)。 
各种T细胞变异主要描述在患寡关节性关节炎的儿童的血液和滑液中，但是还没有发现细胞因子产生的一致模式。在寡关节性关节炎和多关节炎患者中，在血液中已经发现可溶性IL-2R和IL-1β增加。在血清和/或滑液(SF)中，现已发现JIA、TNF-α和可溶性TNF α  R(p55/75)所有这三种形式都增加了。在SOJIA患者中，现已描述了IL-6的异常表达，尤其是在发热性刺突(febrile spikes)之前的血液中，并且IL-6水平与所述疾病的全身活性有关，伴随着关节炎的发展，以及伴随着急性期反应物的增加(Yokata，S.2003.″Interleukin 6as atherapeutic target in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis，″CurrOpin Rheumatol 15:581-586)。IL-6脱调节还被建议用于在SOJIA患者中介导线性生长延迟、血小板增多和贫血(de Benedetti F等，1991.Arthritis Rheum 34∶1158-1163；Mangge H等.1999.J InterferonCytokine Res 19∶1005-1010；Ozen S等.1997.Clin Rheumatol 16:173-178；de Benedetti F等，1999.J Rheumatol 26∶425-431；Muller K等.1998.Br J Rheumatol 37：562-569；Shahin A等，2002.Rheumatol Int 22：84-88；de Benedetti F等，1992.Clin Exp Rheumatol 10：493-498；和Muzaffer M等，2002.J Rheumatol 29：1071-1078)。 
HLA分离数据表明，在寡关节和多关节发病JIA的情况下，所述疾病复杂发病机理的遗传基础。然而，SOJIA研究却得到不一致的结果。最后，病毒和细菌都已被描述与儿童的慢性关节炎有关。风疹和细小病毒B19可以造成生物体的继发性至持久性的慢性关节炎，或通过引起免疫反应，其也描述在接种疫苗后关节炎的情况中。 
在所有JIA的情况中，SOJIA代表约10％。SOJIA的进程和预测是复杂的，50％的患者具有单相过程，伴随症状的消除，而其余50％的患者发展成慢性的、反复发作和忽轻忽重的过程和非常严重形式的多关节性慢性关节炎。此外，SOJIA患者还表现出形成噬血细胞综合征(一种潜在地致命性并发症)的风险增加(Cassidy，JT and Ross，E.2001.Textbook of Pediatric Rheumatology，4th ed，Books on DemandPublishers，Visby，Sweden；p.218-321)。 
通常在形成关节炎之前数周至数年，SOJIA儿童表现出严重的系统性症状(发烧和皮疹)。高热，其为这种疾病的标志，通常遵循每日模式，每天出现1-2个高峰。不发烧时患者看上去正常，但是在高峰时变得很糟糕。在许多患者中，发烧伴随有橙红色皮疹，其在发烧时变得更为明显。此外，SOJIA儿童可能具有肝脾大、淋巴结病、心包炎以及浆膜炎的其它表现。这些系统性表现可以持续数周至数月，并最终趋向于平息，之后发展成慢性关节炎。约50％的患者将存在寡关节受  累并最终恢复。另外一半将逐步发展成多关节模式，在六个月到疾病进程期间，其预测与关节的数目有关。在做出诊断后，高达48％的SOJIA儿童将患有活动性关节炎(Cassidy，JT and Ross，E.2001.Textbook of Pediatric Rheumatology，4th ed，Books on DemandPublishers，Visby，Sweden；p.218-321；and Lomater C，et al.，2000.JRheumatol 27∶491-496)。 
还没有可使用的特异性试验以确定SOJIA的诊断，也还没有已知的预测指示剂以确定它的临床进程。发烧、贫血、白细胞增多和红细胞沉降率升高(ESR)是该疾病的主要初始特征，在可以确诊前有时持续数月。由于这些症状是非特异性的并且可以模拟感染、恶性肿瘤以及其它疾病，患者经历一系列非常昂贵的诊断试验和延长的住院治疗。 
SOJIA患者的最严重的并发症之一是形成噬血细胞综合征，亦称为巨噬细胞活化综合症(MAS)(Cassidy，JT and Ross，E.2001.Textbookof Pediatric Rheumatology，4th ed，Books on Demand Publishers，Visby，Sweden；p.218-321)。噬血细胞综合征，其同样可以在感染性和肿瘤性疾病中出现，与严重的发病和/或死亡有关。它的病因学，尤其是在SOJIA中，还是未知的。由于在基因如穿孔素(涉及粒酶被细胞毒性T细胞/天然杀伤细胞释放至靶细胞)或Rab27(涉及粒酶小水泡脱粒的控制)中的突变，由于缺陷性病毒杀死的原因而出现MAS的家族情况。 
发明概述 
因此，SOJIA保持为病因不明的慢性炎性疾病，对其不能确定特异疗法。虽然进行了深入的研究，但是目前SOJIA患者的多药物治疗类似于寡关节性关节炎和多关节炎，其取决于疾病的阶段(系统性阶段对关节炎阶段)以及受累程度。虽然少数患者用非甾体抗炎药(NSAIDs)治疗获得了良好的结果，但是大部分儿童需要使用口服和/或肠胃外甾体以及甲氨蝶呤以控制症状。在顽抗的情况下，已经使用了静脉内免疫球蛋白(IVIG)。最近，抗-TNF治疗(例如，依那西普(etanercept)和英夫利昔单抗(infliximab))正被加入到这些给药方案中。然而，还存在与这些药物有关的一些限制和风险。例如，现已报道，这些患者用免疫抑制药物如甲氨蝶呤和甾体长期治疗与患者消除病毒感染的能力损伤有关。静脉内免疫球蛋白治疗伴随有与血液衍生产品的输血有关的  风险。本发明人现已发现，比起任何其它类型的JlA，SOJIA患者同样不应答并且需要更高剂量的抗-TNF药剂以控制症状。因此，对于SOJIA疾病来说，存在确定有效的药物治疗的持续需要。 
据报道，阻滞IL-1作为有效药剂已被用于治疗与自身免疫疾病有关的炎症性关节炎患者。在患类风湿性关节炎的成人身上和患各种形式的幼儿关节炎的儿童身上已经进行了临床研究。阿那白滞素( 
Figure S05812832420061026D000041
，由Amgen制造)，重组人IL-1受体拮抗剂能够阻滞IL-1与其受体相互作用，由此阻滞IL-1的细胞应答。使用阿那白滞素的临床试验已经在患严重类风湿性关节炎的患者身上进行。以150mg每目的剂量给药，基于the American College的风湿病学指数，为43％的应答速度，而安慰剂组为27％的应答速度。然而，在该疾病的系统性阶段期间，使用IL-1拮抗剂的临床研究在系统性发病关节炎的儿童或成人上还从来没有进行过，所述系统性发病关节炎由有或没有关节炎的发烧和/或皮疹的存在所定义。此外，现已报道，IL-1在SOJIA疾病中并不起相关的作用(de Benedetti F，et al.，1995.″Circulating levels ofinterleukin 1 beta and 0f interleukin 1 receptor antagonist in systemicjuvenile chronicarthritis,″Clin Exp Rheumatol 13：779-84)。 
自身炎症疾病是与先天免疫系统改变有关的疾病。先天免疫系统的细胞(例如，嗜中性白细胞、单核细胞、巨噬细胞和NK细胞)的特点是缺乏生成体细胞的受体，抗原特异性细胞的克隆扩充并且它们不能给予″免疫记忆″。虽然自身炎症疾病临床上可以模拟自身免疫疾病，但是自身炎症疾病的患者从未形成自身抗体，其是许多自身免疫疾病的标志。另一方面，大部分自身炎症疾病引起发烧，并且发烧通常以间断的或周期性的方式，以及皮肤和关节常常是炎症的目标。在过去的5年中，已经描述了引起至少9种家族性自身炎症疾病的基因。这些包括家族性地中海热(FMF)，与肿瘤坏死因子有关的周期性发热综合症(TRAPS)，高IgD，周期性中性白细胞减少，家族性冷激性荨麻疹(FCU)，穆-韦二氏综合征(Muckle-Wells Syndrome)，慢性炎症性神经和关节综合症(CINCA)，家族性肉芽肿疾病(Blau’s综合症)和克罗恩氏病(参见Hull KM，等，2003.Curr Opin Rheumatol 15：61-69)。虽然大多数自身炎症疾病是单基因突变的结果，但是下面存在一些复杂的遗传特性，如溃疡性结肠炎和某些形式的克罗恩氏病，并且还有一些如贝  切特病(Behcet’s)最初可能不是遗传的。 
尽管与报道的相反，本发明人现已发现，SOJIA是一种自身炎症性疾病，减少或阻滞白细胞介素-1β(IL-1β)的生物利用度可以有效的用于SOJIA患者的治疗。一方面，本发明是一种治疗系统性发病幼年特发性关节炎的患者的方法，通过给予该患者一种组合物，该组合物含有有效量的至少一种能够减少或阻滞白细胞介素-1β生物利用度的药剂。 
更特别地，本发明包括用于治疗经历自身炎症的关节的组合物和方法，例如，具有系统性发病幼年特发性关节炎，通过给予该关节一种组合物，该组合物包括治疗有效量的一种或多种减少白细胞介素-1β生物利用度的活性剂。该活性剂可以改变白细胞介素-1β基因的转录或白细胞介素-1β基因的翻译。或者，该活性剂可以是一种单链RNA分子、双链RNA分子、反义RNA分子、小抑制性RNA(siRNA)分子或抑制性RNA分子(RNAi)，其被设计成减少白细胞介素-1β的表达。另一种活性剂可以阻滞IL-1β受体，例如白细胞介素-1受体拮抗剂蛋白或肽，其阻滞IL-1β和IL-1β受体之间的相互作用。 
还有另一种活性剂改变IL-1β或抗体释放至IL-1β，以减少或抵消IL-1β，或甚至IL-1β受体。在一种具体实例中，所述的活性剂可以是天然存在的IL-1受体拮抗剂，以每日约1、10、15、25、50、100、125、150、175、200以及甚至250mg的剂量给予。对儿童患者来说，剂量通常可以减半。所述的活性剂还可以是单链RNA分子、双链RNA分子、反义RNA分子、小抑制性RNA(siRNA)分子或抑制性RNA分子(RNAi)，其被设计成靶标和减少白细胞介素-1β受体的表达。影响或抑制IL-1β释放的活性剂的实例包括阴离子迁移抑制剂，例如，脂氧素和α-生育酚。其它实例包括抑制蛋白水解酶的鸦片样物质，所述的蛋白水解酶将非活性的IL-1β前体转化为其成熟的活性形式。其它实例包括抵消IL-1β生物学功能的抗体。 
本发明的还有另一实例是一种治疗系统性发病幼年特发性关节炎的患者的方法，通过给予该患者一种组合物，该组合物含有有效量的至少一种能够减少或阻滞白细胞介素-1β的生物利用度的药剂。该组合物可以包括有效量的至少一种能够减少或阻滞白细胞介素-1β受体的生物利用度的药剂。例如，一种用于治疗SOJIA的组合物包括治疗有  效量的一种或多种适合于关节给药的活性剂，所述的活性剂减少受SOJIA影响的关节的炎症。该组合物帮助减少一种或多种以下症状：SOJIA患者的发烧、皮疹、关节炎和白血细胞数。该组合物可以包括一种或多种活性剂，其是：白细胞介素-1β(IL-1β)基因转录的调节剂；IL-1β基因翻译的调节剂；靶向IL-1β表达的siRNAs；IL-1β受体阻滞剂；白细胞介素-1受体拮抗剂蛋白；白细胞介素-1受体拮抗剂肽；改变IL-1β释放的活性剂；抵消IL-1β的抗体；阻滞IL-1β受体的抗体；重组体，天然存在的IL-1受体拮抗剂；阴离子迁移抑制剂，抑制IL-1β释放的脂氧素和α-生育酚；抑制蛋白水解酶的鸦片样物质，该蛋白水解酶将非活性的IL-1β前体转化为它的成熟的活性形式；抵消IL-1β的生物学功能的抗体，及其混合物或组合。该药物制剂可以适合于治疗关节自身炎症，并且可以制成各种形式的剂型，包括，静脉内、肌内、口服、鼻内、直肠、腹膜、皮下、皮内(例如，贴片)等。 
本发明还包括一种对自身炎症疾病(例如SOJIA)的治疗性应答的监测方法，例如，在用在此公开和教导的方法和组合物治疗后，通过监测发烧、皮疹、关节炎、白血细胞数和/或白血球的沉降速率对SOJIA进行监测。本发明在上下文中都将可以发现实用性，例如，通过给予患有自身炎症的动物治疗剂，对患有自身炎症的动物进行治疗，其中所示的治疗剂包括在药学上可接受的载体中的白细胞介素1β功能拮抗剂，其中所述的拮抗剂抑制自身炎症。 
附图的简要说明 
为了更彻底地了解本发明的特点和优点，现在随附图一起对本发明进行详细说明，其中： 
图1是基因阵列数据图，其描述当从四个健康的志愿者中用自体血清(AS)或从三个SOJIA患者血清进行PBMCs培养时，基因上调(红色)，下调(蓝色)或没有变化(黄色)； 
图2A是比较白细胞介素1-β(IL-b)蛋白分泌在用SOJIA血清培养的健康PBMCs中的诱导的图； 
图2B是比较有和没有系统性症状的情况下IL-1b蛋白分泌在SOJIA患者中的诱导的图；和 
图3A-F是表示在9名SOJIA患者中的温度值(图3A)；活动性关  节计数(图3B)；WBC(图3C)；血红蛋白(图3D)；血小板计数(图3E)和ESR(图3F)的图。 
发明的详细说明 
虽然在下面将详细讨论本发明的各种制备和使用实施方案，但是应该理解，本发明提供许多合适的发明构思，其可以包括在各种具体上下文中。在此所述的具体实施方案仅仅是说明性的，不对本发明的制备和用途的范围构成限制。 
为了便于对本发明的理解，在下面定义了许多术语。在此定义的术语具有如本发明相关的领域的熟练技术人员通常所理解的含义。术语如″a″、″an″和″the″不仅仅是指单数，而且还包括一般类型，其具体实例可以被用来说明。如在权利要求中所使用的，措词″包含″、″a″或″an″可以指一个或多个。在此所使用的″另一种″可以指至少第二种或更多种。在此的术语用来描述本发明的特定实施方案，但是它们的使用不限制本发明，在权利要求中所列的除外。 
在此所使用的术语″治疗有效的″用来定义化合物的数量，其是改善与自身炎症疾病例如SOJIA有关的某些症状所需的数量。例如，在自身炎症的治疗中，本发明包括一种或多种活性剂，其改善关节的健康或活动至任何程度或阻止关节病的任何症状，是治疗有效的。化合物的治疗有效量不要求治愈疾病，但是将对疾病提供治疗。 
在此所使用的术语″减少白细胞介素-1β生物利用度的一种或多种活性剂的治疗有效量″是IL-1β表达、翻译、加工、释放或活动的抑制剂的数量；IL-1β受体表达、翻译、加工、释放或活动的抑制剂；和/或第二信使表达、翻译、加工、释放或活动的抑制剂，其是IL-1β受体的下游，当给予动物全身或局部关节或关节周围，其减少自身炎症的范围和程度。 
在此所使用的术语″白细胞介素-1β受体″用来描述白细胞介素-1β的同源受体。可以特异性结合的试剂的非限制性例子，不管引起受体激活与否，包括：白细胞介素-1β、抗-白细胞介素-1β受体抗体或其片段、肽、蛋白、糖蛋白、脂蛋白、表位、脂质、凝集素、碳水化合物、多分子结构和一种或多种分子的特定结构。″受体″是天然存在的分子或分子的复合物，其通常存在于目标器官、组织或细胞类型(例  如，关节)的细胞的表面上。 
在此所使用的术语″修饰″是指包括基因或基因产物功能的上调或下调，例如，影响基因或基因产物的转录、翻译、加工、释放或修饰。所述的活性剂可以修饰白细胞介素-1β基因的转录。修饰的实例包括，例如，转录或转录后沉默，转变为信息稳定性等。翻译后修饰的实例包括基因产物或蛋白的成熟，翻译后修饰(例如，糖基化，二-硫化物键合，十四烷基化，蛋白酶裂解，与其它蛋白的结合，遍在蛋白化等)。蛋白的加工、转运和释放同样也可能被修饰，例如，通过在释放前放在贮藏细胞器中，通过与其它影响释放的蛋白的结合等。 
本发明人已经认识到，SOJIA是一种自身炎症性疾病，而不是一种自身免疫性疾病。因此，本发明的一个方面是治疗SOJIA，针对先天免疫系统细胞(及细胞产物)而不是适应性免疫系统。 
根据本发明，现已发现，IL-1β在″自身炎症性″疾病中是炎症的一种基本介质。此外，IL-1β调节在治疗自身炎症性疾病包括，但不局限于SOJIA中可能是有效的。 
在本发明的一种实施方案中，所述的制剂将包括治疗有效量的一种或多种IL-1抑制剂，例如I型或II型IL-1受体(例如，II型IL-1受体的IL-1结合片段，例如参见，美国专利5,350，683，相关部分在此引入作为参考)；I型IL-1受体的IL-1结合和IL-1抑制片段；IL-1受体拮抗剂，IL-1β转化酶(ICE)抑制剂，IL-1抗体，包括IL-1α和IL-1β以及其它IL-1族成员，以及被称为IL-1截留和拮抗I型IL-1受体抗体的疗法。其它在本发明中使用的特异性IL-1抑制剂包括IL-1RA及其变体或片段(例如参见，美国专利号5,922,573，相关部分在此引入作为参考)。还有另一种活性剂是IL-1β转化酶(ICE)抑制剂，例如，肽基和小分子ICE抑制剂，包括在PCT专利申请WO 93/16710和欧洲专利申请EP 0547699中所述的那些；相关部分在此引入作为参考)。非肽基化合物(例如参见，美国专利号6,121,266，相关部分在此引入作为参考)和ICE(例如参见，美国专利号6,204,261，相关部分在此引入作为参考)。其它IL-1拮抗剂包括嵌合蛋白(其包括抗体分子和IL-1拮抗剂分子的部分)，嵌合体及其多聚体，以及IL-1拮抗剂例如衍生于能够与IL-1信号受体、IL-1RI和/或IL-1RI竞争性结合的IL-1的肽。 
特别地，现已发现，给予一种试剂以显著降低或有效阻滞白细胞  介素-1β(IL-1β)的生物利用度是对SOJIA患者的一种治疗选择。如在此所使用的，显著降低IL-1β的生物利用度被定义为充分降低IL-1β的生物利用度以实现SOKIA患者的症状和/或疾病进程的减轻。在本发明中，至少一种能够显著降低或有效阻滞IL-1β的生物利用度的试剂被给予诊断出SOJIA的患者，以实现症状和疾病进程的减轻。可以考虑，不止一种能够降低或阻滞IL-1β的生物利用度的试剂被同时或依次给予SOJIA患者。还可以考虑，不止一种能够降低或阻滞IL-1β的生物利用度的试剂与其它药物治疗一起被同时或依次给予SOJIA患者。 
使用本发明制备有用的剂型的技术和组合物描述在下面的一篇或多篇参考文献中：美国药典(USP#24NF19)(Hardcover Text w/3Supplements)(美国药典2002)。Remington：The Science and Practice ofPharmacy，(第21版，以前为，Remington’s Pharmaceutical Sciences)，Mack Publishing Co，2005)；Advances in Pharmaceutical Sciences(DavidGanderton，Trevor Jones，Eds.，1992)等，相关部分在此引入作为参考。 
通常，本发明的治疗制剂在水、合适的油、盐水、含水葡萄糖(例如，葡萄糖、乳糖和相关糖溶液)和二醇(例如，丙二醇或聚乙二醇)或其它合适的载体用静脉内或胃肠外方式给予需要预防或治疗干涉的患者。 
肠胃外给药溶液通常包括活性组分的水溶性盐、合适的稳定剂以及(如果必要的话)缓冲盐。柠檬酸及其盐和/或乙二胺四乙酸钠也可以包括在内以增加稳定性。抗氧化剂，例如，亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和/或抗坏血酸，或单独或组合，是合适的稳定剂。此外，该溶液可以包括药学上可接受的防腐剂，例如，苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和/或氯丁醇。合适的药学载体描述在Remington’s中(上文)。 
在一种实施方案中，SOJIA的治疗包括给予至少一种药剂以显著降低或有效阻滞白细胞介素-1β(1L-1β)基因的转录。适合于阻滞白细胞介素-1β(1L-1β)基因转录的试剂的实例包括但不限于反义RNA化合物(Mehta RC，等.2000.″Intercellular adhesion molecule-1suppressionin skin by topical delivery of anti-sense oligonucleotides，″J InvestDermatol 115)：805-812；Frankel AE，et al.2001.″Novel therapeutics for  chemotherapy-resist acute myeloid leukaemia，″BioDrugs 15:55-57；Lorenz HM和Kalden JR.2001.＂New therapy developments inrheumatoid arthritis，″Z Rheumatol 60∶326-32.；Ideo G和BellobuonoA.2000.″New therapies for treatment of chronic hepatitis C.″CurrPharm Des 8：959-966；Sandborn WJ和Targan SR.2002.″Biologictherapy of inflammatory bowel disease，″Gastroenterology 122：1592-1608)。 
在另一种实施方案中，SOJIA治疗包括给予一定数量的至少一种药剂以显著降低或有效阻滞IL-1β受体，包括白细胞介素-1受体拮抗剂蛋白或肽。本发明适合阻滞IL-1β受体的示范性试剂包括但不限于分离的天然存在的IL-1受体拮抗剂。一种这样的试剂是商业上可得到的阿那白滞素( 
Figure S05812832420061026D000101
，由Amgen制造)，天然存在的IL-1受体拮抗剂的重组体形式。 
在还有另一种实施方案中，SOJIA治疗包括给予有效量的至少一种试剂以显著降低或有效阻滞IL-1β的释放。示范性的试剂包括阴离子传送抑制剂、脂氧素和α-生育酚。在还有另一种实施方案中，SOJIA治疗包括给予有效量的至少一种试剂以显著降低或有效阻滞IL-1β转化酶、蛋白水解酶(其将非活性的IL-1β前体转化为其成熟的、活性形式)的活性。示范性的试剂包括吗啡和其它阿片样物质。 
此外，还可以考虑，本发明包括给予IL-1β的抗体。所述的IL-1β的抗体可以通过本领域已知的任何方法制备。例如，单克隆抗体可能通过小鼠用重组体IL-1β或一种或若干合成肽(包括被认为是高抗原的表位)进行免疫接种而产生。或者，多克隆抗体还可以通过兔子使用上述抗原进行免疫接种而提高。研究产生的抗体以确定它们与IL-1蛋白相互作用的能力以及它们阻滞IL-1介导的细胞反应的能力。一旦使用杂交瘤技术产生，那么该单克隆抗体通过小鼠和人骨架和恒定区的交换进行人化。根据本发明，如Kaplanski G等所述，阻滞IL-1β生物效应的抗体阻滞IL-8从成纤维细胞中IL-1-诱导释放，1994.″Interleukin-1induces interleukin-8secretion from endothelialcells by a juxtacrine mechanism，″Blood 84：4242-4248。然后，有效量的IL-1β抗体通过静脉内或皮下给予SOJIA患者，以显著减少或有效抵消IL-1β的生物学功能。 
根据本发明，SOJIA患者的治疗应答通过评价患者的临床改善进行监测，即，发烧、皮疹和关节炎的消失和/或改善，以及白血细胞数和沉降速率的正常化。 
基于发现，即用健康的血单核细胞(PBMCs)对SOJIA患者的血清进行体外培养将引起IL-1β(IL-1β)转录的显著诱导(实施例1)，患持久性活性疾病一年以上的两个患者(虽然进行了更常规的攻击性治疗)用市场上可买到的抗-IL-1药物(阿那白滞素，Amgen Inc.，ThousandOaks，CA)治疗，已知用于抵消IL-1的生物学活性。如实施例2和3中所示，在开始治疗后，两名患者变为无症状并超过3个月都保持没有症状。 
实施例1：健康的PBMCs用SOJIA血清培养，诱导白细胞介素1β的转录上调。在用自体血清或来自两名未治疗和两名治疗SOJIA患者的血清体外培养6小时前后，分析健康供体PBMCs的基因表达谱。用所述的血清培养后，对PBMCs处理以提取RNA，接着将RNA杂交到Affymetrix U133A和B微阵列芯片。以这种方式，筛选基因的宽阵列，其转录将随SOJIA血清被上调或下调。 
患者种群。多次收集填充有ACR诊断标准34的23名SOJIA患者(15名女性，8名男性，平均年龄7.1岁)的PBMCs和血清。将患者分为活性的如果他们具有系统性症状(发烧和/或皮疹)和/或活动性关节炎(肿胀和/或触痛和限制关节)。对照种群由12名儿童(平均14岁)和7名成人(平均35岁)组成。将健康对照组的血清用自体和异体PBMCs进行多次培养。患者和儿童对照组招募于达拉斯的Texas Scottish RiteHospital for Children。研究经UT Southwestern Medical Center，TexasScottish Rite Hospital和Baylor Health Care System(IRB#_0199017，0701-513)的Institutional Review Boards批准并征得父母或法定监护人的同意。 
PBMC和RNA提取。PBMCs由20ml血Ficoll-Histopaque梯度离心获得。PBMCs在补充有20％自体或SOJIA患者的血清的RPMI1640中培养(106/ml)6小时。使用RNAeasy试剂盒(Qiagen，Valencia，CA)提取RNA，使用Agilent 2100Bioanalyzer(Agilent，Palo Alto，CA)进行评价。上清液在-80℃冷冻。PBMCs用RPMI 1640和含PMA(50ng/ml)-离子霉素(1μg/mL)的10％胎牛血清培养24小时。收获细胞，并如上  所述提取RNA。上清液在-80℃冷冻。 
微阵列和实时PCR。微阵列分析的样品如18所述那样进行处理，并在45℃下与含有22，283探针组的HG U133A Affymetrix GeneChip阵列(Affymetrix Inc.，Santa Clara，CA)杂交16小时。基因芯片阵列洗涤，染色，并根据基因表达分析技术手册(Affymetrix)中所述的方案进行扫描。扫描后的基因芯片进行目测检查，检查异常或不规则。 
图1描述细胞因子-细胞因子表达的基因阵列。健康PBMCs用自体血清(AS)或用4名SOJIA患者的血清体外培养6小时。发现SOJIA血清诱导上调IL-1家族成员的转录。星号表示在SOJIA患者PBMCs中基因转录在体内被显著上调。 
数据分析。使用MAS 5.0中的global scaling将强度值划分为500，将数据从MS Excel中输出，并输入GeneSpring软件(Silicon Genetics，Redwood City，CA)进行基因表达分析。当global scaling已经施加于MAS 5.0中时，没有进行″每芯片″归一化。在杂交强度中，芯片与芯片变化的Global scaling调整。随后的样品与儿童健康对照组归一化和/或取所有样品的中间值。在GeneSpring中使用参数(Welch近似t检验)和非参数(Mann-Whitney u检验)法进行统计比较。进行无人监督的分级群聚，以显现转录物，其具有50或更高的控制信号(超过背景强度)并且根据MAS 5.0在15％的所有样品中被确定为″存在″。在GeneSpring中使用参数(Welch近似t检验)和非参数(Mann-Whitney u检验)法进行统计比较。进行无人监督的分级群聚，以显现转录本/样品关系，使用标准相关性、皮尔森相关性或欧几里德距离。 
根据厂家的指导和ABI Prism 7700序列检测系统(AppliedBiosystems)，使用Applied Biosystems TaqMan Assays在Demand探针和引物组上，进行两步RT-PCR。内源性GAPDH基因和/或18S RNA用于修正结果，用于比较阈值周期(CT)方法和厂家所述的相对量化。 
多重分析(Luminex)。使用FluorikineMAP细胞因子分析试剂盒(R&D Systems，Minneapolis，MN)根据厂商的方案分析培养上清液中的6种细胞因子和趋化因子。 
图2A是比较白细胞介素1-β(IL-b)蛋白分泌在用SOJIA血清培养的健康PBMCs中的诱导的图。分析健康PBMCs用12名SOJIA患者的血清和3名健康对照组的血清培养6小时后的上清液，以确定由  Luminex产生的IL-1b。 
图2B是比较有和没有系统性症状的情况下IL-1b蛋白分泌在SOJIA患者中的诱导的图。相对于那些仅患活动性关节炎(SOJIA2，n＝7)的患者，IL-1b蛋白分泌优先被患系统性症状(SOJIA1，n＝5)的SOJIA患者的血清所诱导。所有结果使用非参量检验法(Mann-Whitney)进行分析。 
图3A-F是表示在9名SOJIA患者中的温度值(图3A)；活动性关节计数(图3B)；WBC(图3C)；血红蛋白(图3D)；血小板计数(图3E)和ESR(图3F)的图。X值表示启动阿那白滞素治疗(0)之前的月数(-2)和随后2-12个月(平均6.6个月)。箭头表示治疗开始的时间。P值在时间为0和随后的2月时开始计算(成对，双尾t检验)。 
实施例2：SOJIA患者的白细胞介素1β治疗。在15岁时被诊断为SOJIA的17岁西班牙女性根据本发明的方法进行治疗。她每日出现持续性发烧(＞2月)，泛发性瘙痒性皮疹和关节疼痛。在检查时，她有肿胀并且桡腕关节和腕掌关节双向受限。她的实验室检测结果表明，高的白血细胞数(WBC)，低的血红蛋白(Hgb)，高的血小板(Plts)和升高的红细胞沉降率(ESR)。广泛性传染病检查得到负的结果。患者接收口服和IV高剂量甲基脱氢皮质甾醇并最终定位于甲氨蝶呤。她的症状得到改善，在类固醇治疗缓慢减少期间，患者数月无症状。数月后，症状复发。甾体再起始失败。试图以5mg/kg每月的剂量用抗-TNF IV治疗(英夫利昔单抗)约6月，没有任何显著的效果。在该患者出现症状1年多后，以阿那白滞素的形式给予IL-1拮抗剂，皮下每日注射100mg(1cc)。第一次皮下注射后第1天，患者没有症状，发烧、皮疹和关节肿胀消失。两次随访证实，在开始治疗后的2个月和3个月，她仍保持无症状。实验室试验也反映了这种应答，因为WBC、Hgb、Plt数目和ESR都在正常值之内。 
实施例3：SOJIA患者的白细胞介素1β治疗。9岁西班牙男孩在7岁时被诊断为SOJIA，他每日持续出现峰形热、皮疹、心包炎以及关节和肌肉疼痛。实验室检测表明，高WBC、低Hgb、高血小板和升高ESR。骨髓分析和广泛性感染性检查没有得到具体诊断。患者用高剂量IV甲泼尼松龙治疗，症状得到改善。在接下来的两年内，患者表现出潮间带(flare)和减轻。最后的潮间带不响应高剂量的甾体，患者  在桡腕关节两侧都形成肿胀。以50mg(0.5cc)每日皮下注射的方式开始用IL-1拮抗剂阿那白滞素治疗。第一次皮下注射后的当天，患者变为无症状的，发烧、皮疹、关节疼痛和肿胀消失，并且他保持无症状3个月以上。 
很清楚，在此所述的具体实施方案作为实例表示，而不是对本发明构成限制。在没有脱离本发明范围的情况下，本发明的主要特点可以在各种实施方案中使用。只是使用常规实验，在此所述的具体方法的许多等同物，本领域熟练技术人员将认识到，或能够确定。这些等同物被认为在本发明的范围之内并被权利要求所覆盖。 
在说明书中提及的所有出版物和专利申请是本发明所属领域的熟练技术人员的技能水平的指示。在本说明书中提到的所有出版物和专利申请在此引入作为参考，就好象这些出版物或专利申请每个单独的地和具体地引入作为参考。 
根据本发明的内容，在此公开的和要求的所有组合物和/或方法无需过度实验就可以被制备或实行。虽然本发明的组合物和方法已经在优选实施方案中进行了描述，但是本领域熟练技术人员知道，在不脱离本发明的概念、精神和范围的情况下，在此所述的组合物和/或方法以及方法步骤的顺序方面可以改变。更具体地说，在化学和生理学上相关的某些试剂可以代替在此所述的试剂，而获得相同的或类似的结果。所有这些类似的取代和改变对本领域熟练技术人员来说是显而易见的，并被认为在如附加权利要求所定义的本发明的精神、范围和概念之内。 

Claims (18)

1.白细胞介素-1β拮抗剂在制备治疗患系统性发病幼年特发性关节炎的关节的药物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述的白细胞介素-1β拮抗剂修饰白细胞介素-1β基因的转录。
3.权利要求1的用途，其中所述的白细胞介素-1β拮抗剂修饰白细胞介素-1β基因的翻译。
4.权利要求1的用途，其中所述的白细胞介素-1β拮抗剂包含单链RNA分子、双链RNA分子、反义RNA分子、小抑制性RNA分子或抑制性RNA分子，其被设计成减少白细胞介素-1β的表达。
5.权利要求1的用途，其中所述的白细胞介素-1β拮抗剂阻滞IL-1β受体。
6.权利要求1的用途，其中所述的白细胞介素-1β拮抗剂包含白细胞介素-1受体拮抗剂蛋白，其阻滞IL-1β和IL-1β受体间的相互作用。
7.权利要求1的用途，其中所述的白细胞介素-1β拮抗剂包含白细胞介素-1受体拮抗剂肽，其阻滞IL-1β和IL-1β受体间的相互作用。
8.权利要求1的用途，其中所述的白细胞介素-1β拮抗剂修饰IL-1β的释放。
9.权利要求1的用途，其中所述的白细胞介素-1β拮抗剂包含IL-1β的抗体，以减少或抵消IL-1β。
10.权利要求1的用途，其中所述的白细胞介素-1β拮抗剂包含抗体，其阻滞IL-1β受体。
11.权利要求1的用途，其中所述的白细胞介素-1β拮抗剂包含天然存在的IL-1受体拮抗剂的重组体形式，其以1-250mg每日的剂量给药。
12.权利要求1的用途，其中所述的白细胞介素-1β拮抗剂包含单链RNA分子、双链RNA分子、反义RNA分子、小抑制性RNA分子或抑制性RNA分子，其被设计成减少白细胞介素-1β受体的表达。
13.权利要求1的用途，其中所述的白细胞介素-1β拮抗剂包含抑制IL-1β释放的阴离子运送抑制剂、脂氧素和α-生育酚。
14.权利要求1的用途，其中所述的白细胞介素-1β拮抗剂包含鸦片样物质，其抑制将非活性的IL-1β前体转化为其成熟的活性形式的蛋白水解酶。
15.权利要求1的用途，其中所述的白细胞介素-1β拮抗剂包含抗体，其抵消IL-1β的生物学功能。
16.白细胞介素-1β拮抗剂在制备治疗系统性发病幼年特发性关节炎的患者的药物中的用途。
17.权利要求16的用途，其中所述的白细胞介素-1β拮抗剂减少或阻滞白细胞介素-1β的生物利用度。
18.权利要求16的用途，其中所述的白细胞介素-1β拮抗剂减少或阻滞白细胞介素-1β受体的生物利用度。
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