DE10001172A1 - Templatieren von Feststoffpartikeln mit Polymermultischichten - Google Patents
Templatieren von Feststoffpartikeln mit PolymermultischichtenInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft (i) die Einkapselung von ungeladenen organischen mikrokristallinen Substanzen in polymere Kapseln unter Verwendung einer Mehrschrittstrategie, die das Laden der Oberfläche der Mikrokristalle mit einer amphiphilen Substanz, gefolgt vom aufeinanderfolgenden Ablagern von Polyelektrolyten entgegengesetzter Ladung, um eine mehrlagige Schale aus polymerem Material um das Mikrokristalltemplat zusammenzubauen, umfaßt und (ii) die Bildung von Polymermehrschichtkäfigen, die von den beschichteten Kristallen durch einfaches Entfernen des kristallinen Templats abgeleitet werden.
Description
Die Erfindung betrifft (i) die Einkapselung von ungeladenen organischen
mikrokristallinen Substanzen in polymere Kapseln unter Verwendung
einer Mehrschrittstrategie, die das Laden der Oberfläche der
Mikrokristalle mit einer amphiphilen Substanz, gefolgt vom
aufeinanderfolgenden Ablagern von Polyelektrolyten entgegengesetzter
Ladung, um eine mehrlagige Schale aus polymerem Material um das
Mikrokristalltemplat zusammenzubauen, umfaßt und (ii) die Bildung von
Polymermehrschichtkäfigen, die von den beschichteten Kristallen durch
einfaches Entfernen des kristallinen Templats abgeleitet werden.
Das Verbinden von selbst-assemblierendem und kolloidalem Templatieren
liefert ein elegantes Mittel, um eine Reihe von funktionellen Materialien
einzukapseln und Kern-Schalen-Strukturen zur potentiellen Verwendung
in den Gebieten Medizin, Pharmazie, Katalyse und Trennungen zu
erzeugen.1 Kürzlich wurde dieser Ansatz eingesetzt, um Proteine
einzufangen2 und neue Klassen von Verbundstoffkolloiden aufzubauen.3-5
Das Verfahren bringt das Beschichten von in einem wässrigen Medium
dispergierten Partikeln durch die elektrostatische Selbstassemblierung im
Nanomaßstab von geladenen polymeren Materialien mit sich. Diese
Strategie nutzt die Tatsache, dass die kolloidalen Gebilde, die als die
Template dienen, eine inhärente Oberflächenladung aufweisen, was sie
wasserdispergierbar macht und die notwendige Ladung liefert, die für
eine Polyelektrolyt-Mehrschichteneinkapselung essenziell ist. Die
verwendeten Kolloide haben von geladenen Polymerlatizes3-5 bis zu
biologischen Templaten (z. B. Zellen1 und Proteinkristallen2) gereicht.
Feste kristalline organische Verbindungen sind eine wichtige Klasse von
Materialien, die in der Pharmazie als Arzneimittel weit verbreitet
eingesetzt werden. Die kontrollierte Beschichtung solcher Verbindungen
ist von weitverbreitetem Interesses.6 Viele kristalline Materialien, die in der
Medizin von Bedeutung sind, z. B. aus niedermolekulargewichtigen
Arzneimitteln bestehende Kristalle sind ungeladen und haben eine geringe
Löslichkeit in Wasser. Für solche Arzneimittel stellt ihre Einkapselung und
Anwendung in einem wässrigen Medium oftmals ein beträchtliches
Problem dar. Motiviert durch unsere bisherige Arbeit hinsichtlich der
Einkapselung von verschiedenen Materialien unter Verwendung von
kolloidalem Templatieren,1-5 erstrecken wir hier diesen Ansatz auf
ungeladene organische kristalline Template, die weitgehend
wasserunlöslich sind, wobei eine alternative Strategie zu anderen
Einkapselungsverfahren präsentiert wird.6 Eine schematische Darstellung
unseres Ansatz ist in Fig. 1 gezeigt.
Pyren (Pyr) und Fluoresceindiacetat (FDA) wurden als die ungeladenen
mikrokristallinen Template eingesetzt. Beide, Pyr und FDA, haben eine
sehr geringe Löslichkeit in Wasser. Die Mikrometer-großen Kristalle
wurden in Wasser dispergiert, indem sie in Gegenwart eines ionischen
oberflächenaktiven Mittels (1) beschallt werden. Der amphiphile Film
stabilisiert den Mikrokristall durch sowohl hydrophobe als auch
hydrophile Wechselwirkungen, wodurch er ihn beschichtet und umhüllt
und ihn somit vor einer Aggregation schützt. Die stabilen und mit einem
geladenen oberflächenaktiven Mittel beschichteten Mikrokristalle werden
dann mit einem Polyelektrolyt (welcher eine entgegengesetzte Ladung zu
dem auf dem kristallinen Templat adsorbierten oberflächenaktiven Mittel
trägt) behandelt, was in ihrer zusätzlichen Beschichtung mit einer
Polymerschicht resultiert. Anschließende aufeinanderfolgende Adsorption
von entgegengesetzt geladenen Polyelektrolyten resultierte im Wachstum
von Polymermultischichten auf dem Mikrokristallkolloidkern (2).8
Ein Indiz für ein Laden der Oberfläche des Mikrokristalls durch Adsorption
eines ionischen oberflächenaktiven Mittels wurde durch
elektrophoretische Mobilitätsmessungen erhalten.9 Für Pyr-Kristalle, die
mit einer Lösung des Natriumdodecylsulfats (SDS) (negativ geladen)
behandelt wurden, wurde ein ζ-Potential von -70 mV beobachtet (Fig.
2). FDA-Mikrokristalle, die mit dem positiv geladenen oberflächenaktiven
Mittel Didodecyldimethylammoniumbromid (DDDAB) behandelt wurden,
ergaben ein ζ-Potential von +40 mV. Beide diese Werte zeigen, dass die
Mikrokristalle mit oberflächenaktivem Mittel beschichtet waren. Da Pyr
und FDA hydrophob sind, wird erwartet, dass die hydrophoben Ketten
des oberflächenaktiven Mittels mit der Oberfläche des Kristalls assoziiert
sind, während die geladenen Kopfgruppen des oberflächenaktiven Mittels
von der Oberfläche wegstehen.10 Solch eine adsorbierte-Schicht-
Konfiguration würde eine elektrostatische Barriere gegenüber einer
Koaleszenz der mit oberflächenaktivem Mittel beschichteten
Mikrokristalle liefern. In diesem Stadium sind die resultierenden
kolloidalen Suspensionen hochstabil und ideal als Template für ein
Polyelektrolyt-Mehrlagenbeschichten geeignet.11
Eine Ablagerung des Polykations Poly(allylaminhydrchlorid) (PAH) auf die
Oberfläche von SDS-beschichteten Pyr-Mikrokristallen mit einem ζ-
Potential von -70 mV resultierte in einer Veränderung seines Werts auf
etwa +60 mV. Eine weitere aufeinanderfolgende Ablagerung des
Polyanions Poly(styrolsulfonat) (PSS) und von PAH ergab alternierend
negative bzw. positive ζ-Potentiale. Ein ähnlicher Trend in den ζ-
Potentialdaten wurde für das FDA/DDDAB-System beobachtet, das mit
PSS und PAH beschichtet wurde (Fig. 2). Diese Daten zeigen deutlich
eine Umkehrung der Oberflächenladung, ein Trend, der für ein
Polyelektrolyt-Mehrlagenwachstum auf Kolloidpartikeln repräsentativ ist.
1-5 Offensichtlich tritt eine Entfernung des oberflächenaktiven Mittels bei
einer Polyelektrolytadsorption nicht auf.
Ein weiteres Indiz für die erfolgreiche Einkapselung der ungeladenen
Mikrokristalle wurde durch Transmissions- und konfokale
Fluoresenzlaserrastermikroskopie (CLSM; confocal laser scanning
microscopy) Messungen erhalten.12 Ein fluoreszierend markierter
Polyelektrolyt (Fluoresceinisothiocyanat (FITC)-PAH) wurde als die
äußerste Schicht auf die vorbeschichteten Mikrokristallkolloide adsorbiert,
um seine Sichtbarmachung durch Fluoreszenzmikroskopie zu erlauben.
Die regelmäßige Bedeckung von FITC-PAH auf der Kristalloberfläche
wurde durch Fluoreszenzmikroskopie bestätigt, während die
Transmissionsmikrofotografien, wie erwartet zeigten, dass der
beschichtete Mikrokristall aus einem festen Kern bestand (Daten nicht
gezeigt). Die beschichteten Mikrokristalle konnten für Tage ohne
merkliche Veränderung in der Morphologie gelagert werden.
Ein direkter Beweis, dass ein Polymer-Multischichtkäfig die Mikrokristalle
einkapselte, wurde durch Entfernen des templatierten Kerns erhalten.13
Der Pyr- und FDA-Kolloidkern wurde leicht durch Behandeln der
beschichteten Mikrokristalle mit Ethanol für 30 Minuten aufgelöst. Die
Suspension verlor ihre Trübheit als Folge einer Solubilisierung des
hydrophoben Pyr oder FDA, welche dann durch ihre Diffusion und
Penetration durch permeable Polymerwände entfernt wurden. Ein
konfokales Fluoreszenmikroskopieabbild eines im Wesentlichen
rechteckigen und Mikrometer-großen hohlen Polymer-Mehrlagenkäfigs ist
in Fig. 3a gezeigt.14 Transmissionselektronenmikroskopie15 bestätigte
weiterhin, dass in der Tat hohle Polymerkäfige hergestellt wurden, wenn
der Mikrokristallkern entfernt wurde (Fig. 3b). Diese Abbildungen zeigen
deutlich, dass Polymer-Multilagenkäfige durch die Selbstassemblierung
von geladenen Amphiphilen auf ungeladene Mikrokristalltemplate, gefolgt
vom einfachen Entfernen des Templatkerns, hergestellt werden können.
Dies ist ein Hauptvorteil gegenüber früher verwendeten
Kernentfernungsverfahren zur Bildung von hohlen Polymerkäfigen; extrem
saure (pH 1)4,5 oder basische (< 12)2 Lösungen waren erforderlich, um
das Templat zu entfernen, Bedingungen, die in verschiedenen Umständen
unerwünscht sind, z. B. wenn Biomakromoleküle in den Multischichten
eingebettet sind.
Zusammenfassend, der auf ungeladenen organischen Mikrokristallen
basierende Kolloidtemplat-Ansatz ergänzt andere Strategien, die wir zur
Einkapselung von verschiedenen Materialien entwickelt haben. Dieses
Verfahren ist von besonderer Bedeutung und Wichtigkeit aufgrund seines
Potentials, einen weiten Bereich von ungeladenen kristallinen
Arzneimitteln einzukapseln. Zusätzlich kann seine Vielseitigkeit und die
Kontrolle, die es über die Wanddicke der Polymermultischicht erlaubt, die
Bildung eines Arzneimittel-Freisetzungssystems mit einer
maßgeschneiderten Freisetzungsrate ermöglichen.
Fig. 1. Schematische Darstellung des zur Einkapselung von organischen
Mikrokristallen und zur Bildung von hohlen Polymerkäfigen verwendeten
Verfahrens. Die ungeladenen Mikrokristalle werden durch die
Selbstassemblierung von geladenen oberflächenaktiven Molekülen
beschichtet (Schritt 1), was sie wasserdispergierbar und somit einer
anschließenden Beschichtung mit Polyelektrolyt-Multilagen zugänglich
macht (Schritt 2). Jede abgelagerte Polyelektrolytschicht hat eine zu der
bereits adsorbierten entgegengesetzte Ladung. Hohle Polymer-
Mehrlagenkäfige werden durch direktes Behandeln der eingekapselten
Mikrokristalle mit Ethanol gebildet, was deren Solubilisierung und
Entfernung bewirkt (Schritt 3). Etwas oberflächenaktives Mittel kann
elektrostatisch an die hohlen Polymerkäfige gebunden sein.
Fig. 2. ζ-Potential von mit oberflächenaktivem Mittel stabilisierten Pyr
(Quadrate)- und FDA (Kreise)-Mikrokristallen als Funktion der
Polyelektrolytschichtablagerung. Eine Umkehrung der Oberflächenladung
wird mit Adsorption jeder Polyelektrolytschicht gesehen, was ein Schicht-
auf-Schicht Wachstum auf den Mikrokristalltemplaten bestätigt. Oberhalb
von Schicht Nummer 1 entsprechen positive Werte einer PAH-Adsorption
und negative Werte einer PSS-Ablagerung.
Fig. 3. Mikrofotografien von hohlen Polymer-Mehrlagenkäfigen, die von
FDA- oder Pyr-Mikrokristallen erhalten werden, die mit SDS und elf
Polyelektrolytschichten [(PAH/PSS)3/PAH/(PSS/PAH-FITC)2] beschichtet
waren. Die Polymerkäfige wurden nach Entfernen des Mikrokristallkerns
durch Behandeln mit Ethanol erhalten. (a) Konvokale
Fluoreszenzmikrofotografie eines Polymerkäfigs in wässriger Lösung. Der
Templatkern war FDA. (b) TEM-Abbild eines hohlen Polymerkäfigs
(nachdem er auf einem TEM-Gitter getrocknet war). Pyren-Mikrokristalle
wurden als Templat verwendet. Die Polymerkapsel breitet sich auf der
Oberfläche, auf der sie getrocknet wird, aus und Falten, Knicke und
Überlappung der Schalenwände werden als Resultat gesehen.
Das begrenzte Potential von medizinischen Arzneimitteln ist mit ihrer
geringen Löslichkeit in wässrigen Lösungen verbunden. Die meisten
Arzneimittel sind feste kristalline Substanzen, die nicht-polare
aromatische Gruppen (Amphetamine) und/oder heterocyclische Gruppen
(1,4-Benzodiazepim) oder kondensierte aromatische oder alicyclische
Gruppen (Isoprenoide: Steroid, Vitamin A, Vitamin E) und meistens eine
oder mehrere polare funktionelle Gruppen (z. B. Amin, Hydroxy, Carboxy,
phenolisch, Aldehyd, Keton) enthalten. Ihre Formulierung ist ein
Schlüsselfaktor zur Ermöglichung ihrer Verwendung im menschlichen
Körper.
Das hier beschriebene Verfahren liefert eine Strategie für:
- A) Die Einkapselung von wasserunlöslichem, ungeladenem Feststoffpartikelmaterial, z. B. Arzneimittelkristallen;
- B) Die Herstellung von hohlen Polymerkapseln.
Das Ausgangsmaterial ist die feste Substanz selbst. Aufgrund des
ungeladenen und hydrophoben Charakters dieser Materialien können sie
mit Polyelektrolyten nicht durch ihr direktes Behandeln mit
entgegengesetzt geladenen Polyelektrolyten beschichtet werden. Das
beschriebene Verfahren ermöglicht es, eine Oberflächenladung in den
Kristall durch Behandlung mit einer geladenen amphiphilen Spezies (z. B.
oberflächenaktiven Mitteln) einzuführen. Dies führt zur Bildung einer
stabilen Suspension der beschichteten Substanz in Wasser. Typische
Oberflächenpotentiale nach einer Behandlung mit einem Amphiphil (z. B.
Natriumdodecylsulfat, SDS) liegen zwischen -50 und -70 mV, was eine
Suspension von mit oberflächenaktivem Mittel beladenen Kristallen von
hoher Stabilität anzeigt. Diese beladenen Kristalle sind dann geeignete
Template zur Beschichtung mit Polyelektrolyten.
Der Vorteil dieser Innovation ist die Möglichkeit, ein Arzneimittel-
Freisetzungssystem mit einer konstanten Freisetzungsrate über eine lange
Zeitdauer zu erzeugen. Dies ist aufgrund der Feststoffphase im Inneren
der Kapsel möglich. Nachdem das eingekapselte Feststoffmaterial in
einem Puffer oder einem Körperfluid angewendet wird, wird ein
Zweiphasensystem durch den Kristall selbst gebildet und es befindet sich
eine gesättigte Lösung des Kristallmaterials im Inneren der Kapsel.
Die Freisetzungsrate einer Substanz ist eine Funktion der Differenz ihrer
Konzentration in und außerhalb der Kapsel. Der beschriebene Ansatz
liefert ein Verfahren, diesen Konzentrationsgradienten konstant zu halten,
solange das Feststoffmaterial nicht vollständig aufgelöst ist. Dies führt zu
einer konstanten Freisetzungsrate der Substanz über eine lange
Zeitdauer. Dieses Verfahren liefert einen Vorteil gegenüber anderen
Freisetzungssystemen, die eine gelöste Substanz in einer Kapsel oder
einem Liposom verwenden. Die Konzentration der gelösten Substanz in
solchen Kapseln oder Liposomen nimmt vom ersten Moment der
Freisetzung an ab, und die Freisetzungsrate ist nicht konstant.
Das Verfahren weist auch die Möglichkeit zur Herstellung von hohlen
Polymerkapseln auf. Bis jetzt wurden im Templatentfernungsverfahren
strenge Bedingungen (z. B. pH < 1,6, pH < 11) verwendet, um das
Polymer-Templat zu zersetzen und es aus der Kapsel zu entfernen. Unter
Verwendung dieser strengen Vorgehensweisen kann die Kapsel selbst in
vielen Fällen beschädigt und in ihren Eigenschaften verändert werden.
Dieses Problem kann durch die Verwendung eines nicht-Polymer-
Templats, wie etwa einer kristallisierten, hydrophoben
niedermolekulargewichtigen Substanz (wie oben erklärt) gelöst werden.
Diese Substanz kann nach einer Einkapselung leicht durch Behandlung
mit einem organischen Lösungsmittel (z. B. Ethanol) entfernt werden. Die
Substanz wird gelöst und penetriert leicht durch die Polymer-Multilagen.
Die Schalen können dann durch Zentrifugation pelletiert und in einer
wäßrigen Lösung resuspendiert werden.
Fluoresceindiacetat (SIGMA, F 7378, MG 416,4); Pyren (ALDRICH); PAH
(ALDRICH 28, 322-3, MG = 70.000); PAH-FITC (hergestellt aus PAH
durch Konjugation mit FITC); FITC (SIGMA, MG = 389,4); PSS
(ALDRICH); SDS (Merck); PD-10-Säule (Pharmacia); Slide-A-Lizer
(Pierce); Eppendorf Zentrifuge, Malvern Instruments Zetasizer; Leica
Convokal Mikroskop.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung weiter.
Eine wässrige Lösung von 500 mg PAH in
6 ml Wasser wird auf einen pH-Wert von 8,1 mit 1 M NaOH eingestellt.
Eine wässrige Lösung von 4 mg FITC in 500 µl DMSO wird der PAH-
Lösung zugegeben (Konjugationsverhältnis FITC/PAH-Monomer ist
1/500). Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur inkubiert und
darin mit einem 3 µm Filter filtriert. Das nicht-konjugierte FITC wird von
dem Konjugat durch Gelfiltration über eine PD-10-Säule entfernt. Die
endgültigen Fraktionen werden gegen deionisiertes Wasser über Nacht
unter Verwendung eines 0,5 bis 2 ml Slide-A-Lizer-Rahmens mit einer
Molekulargewichtsausschlussgrenze von 3500 Dalton dialysiert.
Ausbeute: 25 ml PAH-FITC-Lösung mit einer Konzentration von 9 mg/ml.
Die kristallinen
Substanzen Fluoresceindiacetat und Pyren werden unter Verwendung
eines Mörsers und Stößels zu feinen Teilchen gemahlen (fortgeschrittene
Kugelmahlvorgehensweisen können gegebenenfalls verwendet werden).
400 mg der Substanzen werden in 5 ml einer 0,2% SDS-Lösung durch
Ultraschallbehandlung (3 mal für 10 Minuten) suspendiert. Die
Suspension wird dann ungeschüttelt für 2 Stunden bei Raumtemperatur
gelagert und der Überstand wird von den sedimentierten Kristallen
abgetrennt und für die weiteren Beschichtungsvorgehensweisen
verwendet. 1 ml des Überstands wird für die Beschichtung in 2 ml
Eppandorf Reaktionsgefäßen verwendet.
Polyelektrolytbeschichtungslösungen:
- a) PAH: 5 mg/ml Lösung von PAH-FITC in 0,5 M NaCl
- b) PAH-FITC: 4,5 mg/ml Lösung von PAH-FITC in 0,25 M NaCl
- c) PSS: 5 mg/ml Lösung von PSS in 0,5 M NaCl
800 µl der Polyelektrolytbeschichtungslösungen wurden für jeden
Beschichtungsschritt verwendet und für 10 Minuten bei 12°C inkubiert.
Der Überschuss an Polyelektrolyt wird durch Zentrifugation entfernt
(Fluoresceindiacetat: 3 Minuten 8000 U/min; Pyren: 2 Minuten 3500 U/min)
und in 2 ml Wasser resuspendiert. Diese Vorgehensweise wurde
zweimal wiederholt. Die Reihenfolge der Polyelektrolytbeschichtung und
der resultierenden Zeta-Potentiale sind in Tabelle 1 und 2 angegeben.
Die Behandlung der Kristalle mit der SDS-Lösung führt zu einer hohen
negativen Oberflächenladung (siehe Schicht Nr. 1 in den Tabellen 1 und
2). Die resultierenden Suspensionen sind hochstabil und ideal als
Template zur Beschichtung mit Polyelektrolyten geeignet. Die
alternierende Ladung des Zeta-Potentials zeigt die erfolgreiche
Beschichtung an. Die Beschichtung wurde auch durch die Anwendung
von FITC-konjugiertem PAH und seine Sichtbarmachung durch
Fluoreszenzmikroskopie bestätigt.
Die Morphologie der Kristalle wird während der
Beschichtungsvorgehensweisen nicht verändert. Die Ausbeute der
beschichteten Substanz wird nur durch einen geringen Verlust im
Zentrifugations/Waschschritt verringert und kann zu hohen Raten, etwa
98% optimiert werden.
Eine Probe der beschichteten Kristalle wird zentrifugiert und der
Überstand wird verworfen. Zu den beschichteten Kristallen wird 500 µl
Ethanol zugegeben. Das Präzipitat wird unter vorsichtigem Schütteln
resuspendiert und bei Raumtemperatur für 5 Minuten inkubiert. Die
Schalen werden durch Zentrifugation präzipitiert (5 Minuten 10.000 U/min)
und in 100 µl Wasser resuspendiert.
Die resuspendierten Schalen werden durch konfokale
Fluoreszenzmikroskopie analysiert. Mit dem Verfahren werden hohle
Schalen erhalten. Die Form der Schalen ist aufgrund der anfänglichen
Form des Templats unregelmäßig. Dies kann durch geeignete Auswahl
des Templats optimiert oder maßgeschneidert werden.
Für einen Überblick siehe F. Caruso, Chem. Eur. J., in press.
F. Caruso, D. Trau, H. Möhwald and R. Renneberg, Langmuir, in press.
F. Caruso, R. A. Caruso und H. Möhwald, Science, 1998, 282, 1111.
E. Donath, G. B. Sukhorukov, F. Caruso, S. A. Davis und H. Möhwald, Angew. Chem., 1998, 110, 2324; Angew. Chem. Int. Ed,. 1998, 37, 2201.
F. Caruso, C. Schüler und D. G. Kurth, Chem. Mater, 1999, 11, 3394.
D. H. Haynes, U.S. Patent Nr. 5,091,187, 1992.
F. Caruso, D. Trau, H. Möhwald and R. Renneberg, Langmuir, in press.
F. Caruso, R. A. Caruso und H. Möhwald, Science, 1998, 282, 1111.
E. Donath, G. B. Sukhorukov, F. Caruso, S. A. Davis und H. Möhwald, Angew. Chem., 1998, 110, 2324; Angew. Chem. Int. Ed,. 1998, 37, 2201.
F. Caruso, C. Schüler und D. G. Kurth, Chem. Mater, 1999, 11, 3394.
D. H. Haynes, U.S. Patent Nr. 5,091,187, 1992.
50 mg fein gemahlener kristalliner Kern (Pyr oder FDA, Aldrich) wurde zu
12 ml einer 0,2 gewichtsprozentigen wässrigen Lösung eines
oberflächenaktiven Mittels (SDS oder DDDAB, Aldrich) zugegeben. Die
Kristalle wurden durch ihre unmittelbare Beschallung für 5 Minuten
suspendiert. Die Suspension wurde für 30 Minuten stehengelassen,
wodurch die größeren Kristalle sedimentieren gelassen wurden. Der trübe
weiße Überstand wurde dann extrahiert, zentrifugiert und mehrere Male
gewaschen und schließlich in Wasser resuspendiert.
PAH/PSS-Multischichten wurden auf den Templaten unter Verwendung
der zuvor beschriebenen Vorgehensweise hergestellt.5 Kurz, die mit
einem oberflächenaktiven Mittel beschichteten Mikrokristalle wurden mit
1 ml einer 5 mgml-1 Polyelektrolytlösung (entweder PSS, MW 70.000
oder PAH, MW 15.000 (Aldrich), abhängig von dem verwendeten
oberflächenaktiven Mittei) enthaltend 0,5 M NaCl behandelt. Nach einer
Adsorptionszeit von 15 Minuten wurde der überschüssige Polyelektrolyt
durch wiederholte Zentrifugations- und Waschzyklen entfernt.
Nachfolgende Polyelektrolytschichten wurden auf identische Weise
abgschieden.
F. Caruso, H. Lichtenfeld, E. Donath und H. Mähwald, Macromolecules,
1999, 32, 2317.
D. Myers, Surfactant Science and Technology, Second Edition, VCH,
Weinheim, 1992.
Die Mikrokristalle konnten nicht leicht durch einfaches Behandeln mit
denn Polyelektrolyten (z. B. PAH, Poly(diallyldimethylammoniumchlorid)
(PDADMAC) und Copolymere von DADMAC und Acrylamid) dispergiert
werden. Die einzige Ausnahme war PSS, welches eine aromatische
Gruppe enthält, die möglicherweise für sein amphiphiles Verhalten beim
Beschichten der Mikrokristalle und deren Stabilisierung verantwortlich ist.
Details werden in einer nachfolgenden Publikation berichtet.
CLSM-Abbilder wurden mit einem Leica-konfokalen Laserscansystem,
montiert an eine Leica-Aristoplan erhalten.
Der Mikrokristallkern wurde durch die Zugabe von 1 ml Ethanol (oder
Chloroform) zu 0,2 ml der Suspension aus beschichteten Partikeln und
30 minütigem Kernauflösen entfernt. Die Polymerkäfige wurden dann
zentrifugiert, wiederum mit Ethanol behandelt und zwei weitere Male mit
Wasser gewaschen und schließlich in Wasser resuspendiert.
Es wurden verschiedene Formeln beobachtet, die von sphärischen zu
stabförmigen zu weniger gut definierten Formen reichten.
TEM-Messungen wurden unter Verwendung eines Philips CM12-
Mikroskops, betrieben bei 120 kV erhalten.
Claims (23)
1. Verfahren zur Einkapselung eines ungeladenen Feststoffmaterials
in der Form von Partikeln, umfassend die Schritte:
- a) Behandeln des Feststoffpartikelmaterials mit einer wässrigen Lösung eines ionischen oberflächenaktiven Mittels, gefolgt von der
- b) Einkapselung des Materials durch Abscheiden einer Schicht oder mehrerer Schichten von entgegengesetzt geladenen Polyelektrolyten.
2. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Feststoffmaterial eine geringe Löslichkeit in Wasser
aufweist oder wasserunlöslich ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Feststoffmaterial ein organisches Material oder ein
Biomaterial oder ein anorganisches Material oder Gemische von
diesen ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Feststoffmaterial ausgewählt wird aus der Gruppe,
bestehend aus Arzneimitteln, Vitaminen, Nährstoffen, Hormonen,
Wachstumsfaktoren, Pestiziden, Antibiotika und
Konservierungsmitteln oder Gemischen davon.
5. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Feststoffmaterial ausgewählt wird aus der Gruppe,
bestehend aus Einkristallen, amorphen oder lyophilisierten
Materialien, sprühgetrockneten Materialien und gemahlenen
Materialien und Gemischen davon.
6. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Feststoffmaterial synthetisch ist oder aus natürlichen
Ausgangsmaterialien isoliert wird oder ein chemisch modifiziertes
isoliertes Material ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass das ionische oberflächenaktive Mittel kationisch oder
anionisch oder eine Kombination von anionisch und kationisch oder
Gemischen davon ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7,
dadurch gekennzeichnet,
dass das kationische oberflächenaktive Mittel ausgewählt wird aus
der Substanzklasse der quarternären Ammoniumsalze ((R4N+)X-),
insbesondere Didodecyldimethylammoniumbromid (DDDAB), der
Alkyltrimethylammoniumbromide, insbesondere
Dodecyltrimethylammoniumbromid oder
Palmityltrimethylammoniumbromid oder der N-Alkylpyridiniumsalze
oder der tertiären Amine ((R3NH+)X-), insbesondere Cholesteryl-3β-
N-(dimethyl-aminoethyl)-carbamat oder Gemischen davon.
9. Verfahren nach Anspruch 7,
dadurch gekennzeichnet,
dass das anionische oberflächenaktive Mittel ausgewählt wird aus der Substanzklasse der Alkylsulfonate (R-SO3M), insbesondere Dodecylsulfat (z. B. SDS), Laurylsulfat, oder der Olefinsulfonate (R- SO3M), insbesondere Natrium-n-dodecylbenzolsulfonat oder der Alkylsulfate R-OSO3M oder der Fettsäuren (R-COOM),
insbesondere Dodecansäurenatriumsalz, oder der Phosphorsäuren oder der Cholsäuren oder der Fluor-organischen Stoffe,
insbesondere Lithium 3-[2-(Perfluoralkyl)ethylthio]propionat oder Gemischen davon.
dass das anionische oberflächenaktive Mittel ausgewählt wird aus der Substanzklasse der Alkylsulfonate (R-SO3M), insbesondere Dodecylsulfat (z. B. SDS), Laurylsulfat, oder der Olefinsulfonate (R- SO3M), insbesondere Natrium-n-dodecylbenzolsulfonat oder der Alkylsulfate R-OSO3M oder der Fettsäuren (R-COOM),
insbesondere Dodecansäurenatriumsalz, oder der Phosphorsäuren oder der Cholsäuren oder der Fluor-organischen Stoffe,
insbesondere Lithium 3-[2-(Perfluoralkyl)ethylthio]propionat oder Gemischen davon.
10. Verfahren nach Anspruch 7,
dadurch gekennzeichnet,
dass das ionische oberflächenaktive Mittel eine polymere Substanz
ist, die geladene Gruppen und hydrophobe Bereiche liefert,
insbesondere Poly(styrolsulfonat) (PSS).
11. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass der Polyelektrolyt ausgewählt wird aus organischen
Polymeren, Biopolymeren, anorganischen Polymeren und
Gemischen davon.
12. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass der Polyelektrolyt ein lineares oder ein nicht-lineares Polymer
oder Gemische von diesen ist.
13. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass der Polyelektrolyt nach dem Templatieren quervernetzt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Quervernetzung zwischen den Polymeren in einer Schicht
oder zwischen den Schichten oder Gemischen davon bereitgestellt
wird.
15. Verfahren nach Anspruch 11,
dadurch gekennzeichnet,
dass das organische Polymer ausgewählt wird aus bioabbaubaren
Polymeren, insbesondere Polyglykolsäure (PGA), Polymilchsäure
(PLA), Polyamiden, Poly-2-hydroxybutyrat (PHB), Polycaprolacton
(PCL), Poly(milch-co-glykol)säure (PLGA), fluoreszenzmarkierten
Polymeren, leitfähigen Polymeren, Flüssigkristallpolymeren,
fotoleitfähigen Polymeren, photochromen Polymeren und deren
Copolymeren und/oder Gemischen von diesen.
16. Verfahren nach Anspruch 11,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Biopolymer ausgewählt wird aus Polyaminosäuren,
insbesondere Peptiden, S-Layer-Proteinen,
Polykohlenwasserstoffen, insbesondere Dextrin, Pectin, Alginat,
Glycogen, Amylose, Chitin, Chondroitin, Hyarulonsäure,
Polynukleotiden, insbesondere DNA, RNA, Oligonukleotiden,
modifizierten Biopolymeren, insbesondere Carboxymethylcellulose,
Carboxymethyldextran, Ligninsulfonaten.
17. Verfahren nach Anspruch 11,
dadurch gekennzeichnet,
dass das anorganische Polymer ausgewählt wird aus Polysilanen,
Polysilanolen, Polyphosphazenen, Polysulfazenen, Polysulfiden und
Polyphosphaten und Gemischen davon.
18. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass geladene Nanopartikel oder Biomoleküle als Kapselmaterial
abgelagert werden.
19. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass überschüssiges Material an oberflächenaktiven Mitteln,
Polyelektrolyten und/oder Nanopartikeln und Biomolekülen, die
nicht zur Bildung der Beschichtung beitragen, nach jedem
Beschichtungsschritt abgetrennt werden.
20. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass das eingekapselte Material eine stabile Suspension in einer
wässrigen Phase bildet.
21. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Kapseldicke und Durchlässigkeit für die kontrollierte
Freisetzung des eingekapselten Materials durch mindestens eines
der folgenden Merkmale kontrolliert wird: die Anzahl an Schichten,
die Art des Polyelektrolyten, die Art der Nanopartikel oder der
Biomoleküle und einen zusätzlichen Quervernetzungsschritt.
22. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass hohle Kapseln aus dem eingekapselten Material durch
Entfernen des Kernmaterials durch Behandeln mit einem
organischen Lösungsmittel, in dem das Material löslich ist, oder
einer Säure oder einem alkalischen Lösungsmittel, in dem das
Material ein lösliches Salz bildet, oder Gemischen davon hergestellt
wird.
23. Verfahren nach Anspruch 22,
dadurch gekennzeichnet,
dass die hohlen Kapseln in einem wässrigen Lösungsmittel oder
einem organischen Lösungsmittel oder Gemischen davon
redispergiert werden.
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