DE19622318A1

DE19622318A1 - Formbares Kunststoff-Polyvinylchlorid (PVC)-Material für die Herstelung von medizinischen Produkten

Info

Publication number: DE19622318A1
Application number: DE19622318A
Authority: DE
Inventors: Carmen Raleigh; Ronald Bauman
Original assignee: Pall Corp
Current assignee: Pall Corp
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-04
Publication date: 1996-12-12
Also published as: FR2735029A1; IE960420A1; FR2735029B1; GB2301822A; AU706636B2; AT405935B; BE1009364A6; US5721024A; US5968619A; NL1003268C2; AU5473996A; US6060138A; ATA97696A; GB2301822B; NL1003268A1; GB9611729D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Materialien für die Herstellung von flexiblen medizinischen Produkten und Ver fahren für den Gebrauch dieser neuartigen Produkte. Die Erfin dung betrifft insbesondere ein neuartiges PVC-Material, welches zur Herstellung von Kunststoffolien und Schläuchen benutzt wer den kann, aus welchen eine Vielfalt von Blutbeuteln hergestellt werden kann.

Obwohl Blutbeutel aus einer Vielzahl von Kunststoffmaterialien hergestellt worden sind, ist das bevorzugte Material, welches für die Herstellung von flexiblen Kunststoffblutbeuteln verwen det wird, Polyvinylchlorid (PVC), vermischt mit einem Weichma cher.

PVC ist eine polymerisierte Form des Monomers Vinylchlorid. Da im allgemeinen Polymere für sich von geringem Wert sind, müssen sie mit verschiedenen Additiven zur Herstellung von nützlichem Material oder Kunststoffen compoundiert werden. Dieses gilt insbesondere für PVC Kunststoffe. Für sich allein ist PVC eine harte und steife Substanz und kann nicht zur Herstellung von Gegenständen, insbesondere Blutbeutelfolien, verwendet werden. Von daher muß PVC mit irgendeinem der verschiedenen Weichmacher weich gemacht werden, um eine Flexibilität zu schaffen. Zusätz lich ist PVC hitzeempfindlich, daher muß ein Stabilisator zur Verhinderung des Abbaus des Polymers bei hohen Temperaturen zu gefügt werden, welche benötigt werden, um das Polymer zu schmelzen und den gewünschten Gegenstand, wie eine Folie oder einen Schlauch, zu formen.

Es gibt einige Klassen von momentan erhältlichen Polymermate rialien zusätzlich zu PVC, einschließlich Polyethylen, Po lyvinylidenchlorid, Polycaprolactam und Polyisopren. Jede Klas se beinhaltet Hunderte von verschiedenen Materialien, aus wel chen Tausende von Kunststoffen für die Verwendung in der Her stellung vielfältiger Gegenstände zur Verfügung gestellt werden können. Jedoch ist die Verwendung dieser anderen Materialien für die Herstellung bestimmter medizinischer Gegenstände, wie Blutbeutel, welche in direkten Kontakt mit Körperflüssigkeiten und ähnlichem kommen, welche wieder in den Körper eingeführt werden, limitiert durch medizinische und regulatorische Bedin gungen. PVC hat die gewünschten Eigenschaften für die Herstel lung von Folien der Art, wie sie zur Herstellung von Blutbeu teln verwendet werden.

Insbesondere muß die Kunststoffolie flexibel sein, um nicht nur die Füllung während der Blutspende zu erlauben, sondern auch den Transfer der Blutkomponenten beim Ausdrücken und vollstän diger Leerung durch Transfusion zu erlauben. Flexible, biegbare Materialien erleichtern auch die Zentrifugation zur Trennung der verschiedenen Blutkomponenten, wenn gewünscht. Die Folie sollte fähig sein, sowohl extrem hohen Temperaturen (z. B. 115-120°C) als auch extrem niedrigen Temperaturen (z. B. -70°C) zu widerstehen, da Blutbeutel in einem Autoklaven (d. h. sterili siert mittels Hochdruckdampf) behandelt werden müssen, und ge gebenenfalls einer Gefrierfraktionierung unterworfen werden müssen, um Blutkomponenten zu entfernen.

Zusätzlich zu diesen Betrachtungen müssen für die Herstellung von medizinischen Gegenständen, wie z. B. Blutbeuteln, verwende te Kunststoffolien gewisse Bedingungen erfüllen, welche durch den Herstellungsprozeß auferlegt sind. Die Herstellung ge schlossener Behälter aus Kunststoffolien wie Blutbeuteln erfor dert, daß bestimmte Kanten eine Versiegelung umfassen, welche der Härte der oben genannten Behandlung widerstehen kann. Me thoden zur Versiegelung beinhalten unter anderem Hitzesiegeln, HF-Siegeln, Radiofrequenz-(RF)siegeln und chemische Verbindung. RF-Siegeln ist für Blutbeutel bevorzugt, erfordert aber, daß das Kunststoffmaterial einen gewissen Grad an Polarität auf weist.

Wie oben ausgeführt, muß PVC einen Weichmacher enthalten, um dem ansonsten steifen Material die gewünschten Qualitäten ein schließlich der Flexibilität zu geben. Beinahe seit seiner Ent deckung als ein brauchbares Polymer für die Verwendung in der Herstellung medizinischer Gegenstand war der Weichmacher der Wahl für PVC Blutbeutel Di-(2-ethylhexyl)-phthalat (DEHP). Wei tere gut bekannte medizinisch akzeptable Weichmachermaterialien umfassen Tri-(2-ethylhexyl)-trimellitat (TOTM) und seit kürze rem Citratester.

Seit den frühen 70iger Jahren wurde von verschiedenen Quellen berichtet, daß DEHP Weichmacher lipophil sind und dazu tendie ren, in die aus PVC/DEHP Folien hergestellten Blutbeuteln Blut komponenten durch Extraktion überzugehen. Obwohl das US-Patent 4 222 379 von Smith die Extraktion von DEHP als vorteilhaft für eine langdauernde Lagerung von roten Blutkörperchen (RBC) be schreibt, wurde Besorgnis über potentielle schädigende Effekte bei der Verwendung solch extrahierbarer Weichmacher geäußert, da sich mit der Zeit beträchtliche Anteile von diesen im Blut und Blutkomponenten anreichern können. Beispielsweise wurde be richtet, daß eluiertes DEHP die Koagulationsfähigkeit von Plättchen inhibiert.

Das Auslaugen von DEHP aus DEHP-weichgemachtem PVC spornte die Entwicklung von nicht auslaugenden Weichmachern an. TOTM ist einer der am meist verbreitet verwendeten, nicht extrahierenden Weichmacher. Seine Verwendung als ein PVC-Weichmacher in Blut beuteln ist im Detail im US-Patent 4 280 497 von Warner et al beschrieben.

Es wurde außerdem gefunden, daß aus PVC/TOTM Kunststoffen her gestellte Folie eine höhere Gasdurchlässigkeit als PVC in Kom bination mit anderen Weichmachern haben. Eine hohe Gasdurchläs sigkeit ist ein gewünschtes Merkmal für Folien, von denen Blut beutel für die Verwendung zur Lagerung von Plättchen herge stellt werden, da die Gasdurchlässigkeit, insbesondere die Sau erstoffdurchlässigkeit, hilfreich ist, schädliche pH-Wechsel zu verhindern, die natürlicherweise erfolgen, wenn Blutkomponenten über eine längere Zeitperiode gelagert werden. Warner et al. schlagen vor, daß der Anteil des TOTM-Weichmachers im PVC zur Verwendung zur Herstellung von Blutbeutelfolien in einem Be reich von 30-50 Gewichtsprozent, bevorzugt ungefähr bei 37 Ge wichtsprozent, liegen soll.

Seit gefunden wurde, daß TOTM eine höhere Gasdurchlässigkeit erlaubt, wurden Versuche zur Steigerung der Gasdurchlässigkeit von Kunststoffolien für die Verwendung zur Herstellung von Blutbeuteln gemacht, indem der TOTM-Gehalt im Kunststoff erhöht wurde. Momentan weisen solch verbesserte, kommerziell erhältli che Blutbeutel typischerweise ungefähr 41 Gewichtsprozent TOTM in der PVC-Folie auf. Anteile von TOTM größer als 41 Prozent werden in den bestehenden Harzmaterialien nicht adäquat absor biert und das resultierende Folienerzeugnis ist sowohl klebrig als auch nicht bearbeitbar.

Unglücklicherweise limitiert die obere Grenze von ungefähr 41 Prozent TOTM eine Erhöhung der Gasdurchlässigkeit in Blutbeu teln, welche aus derartigen Kunststoffolien hergestellt werden.

Dies begrenzt wiederum die maximale Lagerungsdauer der Blutkom ponenten, wie z. B. Plättchen, und die Quantität an Blutkompo nenten, die in einem Kunststoffblutbeutel gegebener Größe gela gert werden können.

Entwicklungen wurden in Bezug auf die PVC-Zusammensetzung ge macht, woraus sich eine großen Vielfalt von medizinischen An wendungen für aus PVC hergestellte Folien ergaben. Beispiels weise war eine Methode zur Erhöhung der Gasdurchlässigkeit die Verwendung von alternierenden Weichmachern wie die im kanadi schen Patent 1 280 248 von Mahal offenbarten Citrat-basierenden Weichmacher. n-Butyryltri-n-hexylcitrat (BTHC) wird nun zur Herstellung von Kunststoffolien mit einer hohen Gasdurchlässig keit verwendet. Jedoch sind einige Citrat-basierende Weichma cher teuer, und wenn sie zur Herstellung von Plättchen- Blutbeuteln verwendet werden, hat BTHC eine höhere Auslaugung aus PVC als andere Weichmacher und ist, wie DEHP, aufgrund sei nes Koagulationsinhibitionseffektes nicht für Folien geeignet, die für Plättchenlagerungsbeutel verwendet werden. Es gab Be richte, daß für 7 Tage in PVC/BTHC Beuteln gelagerte Plättchen bis zu 400 ppm BTHC enthalten.

Daher bleibt eine Notwendigkeit für ein Kunststoffmaterial mit einer hohen Gasdurchlässigkeit, insbesondere hoher Sauerstoff durchlässigkeit, bestehen, welches andererseits geeignet ist, in Folie und Schläuche geformt zu werden, um in medizinischen Vorrichtungen und Anwendungen verwendet zu werden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein verbessertes formba res Kunststoff-Polyvinylchlorid(PVC)-Material für die Herstel lung von medizinischen Produkten sowie Schlauch- und Folienma terial, welches dieses PVC-Material enthält, vorgeschlagen, um fassend

- ein Ultrahochmolekulargewichts (UHMW)-PVC-Harz mit einer in härenten Viskosität (logarithmische Viskositätszahl, wie durch ASTM D-1243 definiert) von wenigstens ungefähr 1,25; und
- wenigstens ungefähr 43 Gewichtsprozent eines medizinisch ak zeptablen Weichmachers wie Tri-(2-ethylhexyl)-trimellitat (TOTM).

In einigen Ausführungsformen umfaßt das erfindungsgemäße PVC-Material ein UHMW-PVC-Harz mit einer inhärenten Viskosität (logarithmische Viskositätzahl, wie durch ASTM D-1243 defi niert) im Bereich von ungefähr 1,25 bis ungefähr 2,00 und unge fähr 43 bis 57 Gewichtsprozent eines medizinisch akzeptablen Weichmachers.

In einer bevorzugten Ausführungsform weist das UHMW-PVC-Harz eine inhärente Viskosität von ungefähr 1,71 auf und beinhaltet ungefähr 50 Gewichtsprozent Weichmacher, am meisten bevorzugt ungefähr 53 Gewichtsprozent. Die neuartige, aus dem PVC-Material hergestellte Folie kann zur Herstellung flexibler Be hälter für Blut und Blutkomponenten verwendet werden, wobei sie eine Sauerstoffdurchlässigkeit aufweist, die ungefähr 50% hö her als diejenige von Behältern bekannter Art ist.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist ein Weichmacher ausge wählt, welcher relativ geringe Anteile des Weichmachers in die in Blutbeuteln gelagerten Blutkomponenten, hergestellt aus den UHMW-PVC-Folien, extrahiert.

Weitere bevorzugte Ausführungsformen bilden den Gegenstand von unter- und nebengeordneten Ansprüchen.

Die Erfindung wird im folgenden anhand der Zeichnung noch wei ter erläutert. Es zeigen im einzelnen:

Fig. 1 ein Balkendiagramm, welches die relative Gasdurchläs sigkeit darstellt von

(i) einem herkömmlichen, mit TOTM weichgemachten PVC-Beutel bekannter Art von Warner et al. (37% gewöhnli ches PVC-Harz/TOTM);
(ii) gebräuchlichen, kommerziell erhältlichem Produkt (41% Standard PVC-Harz/TOTM), erhältlich von der Bay er Corporation, mit einem leicht erhöhten Anteil an Weichmacher; und
(iii) von Blutbeuteln, hergestellt aus einer die hier offenbarte vorliegende Erfindung verkörpernden Folie (53% Ultrahochgewichts-PVC-Harz/TOTM);

Fig. 2 eine Aufsicht eines mehrfachen Blutbeutelsystems, welches wenigstens einen Blutbeutel verwendet, der unter der Verwendung einer die vorliegende Erfindung verkörpernden PVC-Folie hergestellt ist; und

Fig. 3 eine teilweise aufgebrochene Darstellung eines Kunst stoffbehälters, hergestellt unter der Verwendung ei ner die vorliegende Erfindung verkörpernden PVC-Folie.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes PVC-Material, welches zu flexiblen Kunststoffolien und Schläuchen verarbeitet werden kann, die zur Herstellung medizinischer Pro dukte verwendet werden. Die vorliegende Erfindung umfaßt wei terhin Verfahren für den Gebrauch des verbesserten PVC-Materials. Die Folie und die Schläuche werden aus einem neuar tigen Polymermaterial hergestellt, welches ein Ultrahochmoleku largewichts-Polyvinylchlorid (PVC)-Harz beinhaltet, vermischt mit wenigstens ungefähr 43 Gewichtsprozent Weichmacher, wobei der Weichmacher nicht in biologisch signifikanten Anteilen aus der Polymerfolie unter bestimmten Verwendungsbedingungen aus laugt.

Die neuartige Kunststoffolie liefert bevorzugt eine hohe Gas durchlässigkeit, insbesondere hohe Sauerstoffdurchlässigkeit. In weiter bevorzugten Ausführungsformen weist die Folie außer dem

(1) eine Flexibilität auf, welche erlaubt, die Folie in ei ner Vielzahl von Formen und Produkten wie Behältern und Schläu chen zu formen und zu versiegeln, die in der medizinischen und verwandten Industrien verwendet werden; sie weist
(2) eine Biegbarkeit auf, welche den aus der Folie hergestellten Produk ten erlaubt, extremen Kräften wie einer Zentrifugierung zu wi derstehen, ohne die Form zu verlieren; und sie weist
(3) eine Unverwüstlichkeit in Bezug auf Temperaturschwankungen auf, so daß die Folie hohen Temperaturen während des Sterilisationspro zesses widerstehen kann und in einigen Ausführungsformen tiefen Temperaturen während des Einfrierens zur Lagerung oder anderer Prozesse widerstehen kann.

Weiterhin ist bevorzugt, daß der Weichmacher nicht signifikant aus dem Kunststoffmaterial, weder in der Form einer Folie oder eines Schlauchs, in in Kontakt stehende Fluide während der Verwendung auslaugt.

Eine Standardmethode in der Industrie zur Identifizierung von PVC-Harzen ist die Bestimmung des Molekulargewichts des Harzes. Eine weitere Methode, die am gebräuchlichsten verwendete in der PVC-Polymerchemie, ist die Viskositätsmessung von verdünnten Lösungen. Im wesentlichen vergleicht diese Identifikationsme thode den Fluß einer Lösung eines PVC-Harzes, welches mit einem Lösemittel verdünnt ist, mit dem Fluß eines reinen Lösemittels durch ein Viskosimeter unter einem standardisierten Satz von Bedingungen. Die Ergebnisse können verschiedenartig bei unter schiedlichen Lösemittelkonzentrationen und Temperaturen als K-Wert, relative Viskosität, intrinsische Viskosität und inhären te Viskosität berechnet werden. Der Gebrauch dieser Viskosi tätsreferenzen ist eine nützliche Methode zum Vergleich eines Polymers mit einem anderen.

Diese Begriffe sind definiert durch die American Society of Te sting and Materials (ASTM) in ASTM D-1243. Insbesondere ist die "relative Viskosität" definiert als das Verhältnis der Flußzeit einer Lösung eines Polymers (0,2 ± 0,002 Polymer in 100 ml Lö sungsmittel) zu der Flußzeit eines reinen Lösemittels. Der Be griff der International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) für die relative Viskosität ist "Viskositätsverhält nis". Die "spezifische Viskosität" ist definiert durch die re lative Viskosität minus 1. Die spezifische Viskosität gibt den Zuwachs der Viskosität wieder, der dem polymeren gelösten Stoff zugerechnet werden kann. Die "reduzierte Viskosität" ist defi niert durch das Verhältnis der spezifischen Viskosität zu der Konzentration. Die reduzierte Viskosität ist ein Maß für die spezifische Fähigkeit eines Polymers, die relative Viskosität zu vergrößern. Die "inhärente Viskosität" ist definiert durch das Verhältnis des natürlichen Logarithmus der relativen Visko sität zu der Konzentration. Der IUPAC-Begriff für die inhärente Viskosität ist "logarithmische Viskositätszahl". Die "intrin sische Viskosität" ist definiert durch die Grenze der reduzier ten und inhärenten Viskositäten, wenn die Konzentration des po lymeren gelösten Stoffs 0 erreicht, und gibt die Fähigkeit des Polymers zur Erhöhung der Viskosität wider. Wechselwirkungen zwischen Lösemittel und Polymermolekülen haben den Effekt, ver schiedene intrinsische Viskositäten für das gleiche Polymer in verschiedenen Lösemitteln zu ergeben. Der IUPAC-Begriff für die intrinsische Viskosität ist limitierte Viskositätszahl.

In aller Kürze umfaßt die Methode, welche zur Bestimmung der Viskosität einer verdünnten Lösung verwendet wird, das Lösen einer Probe des Harzes in Cyclohexanon zur Herstellung einer Lösung einer spezifizierten Konzentration. Die inhärente Visko sität (logarithmische Viskositätszahl) wird kalkuliert aus der gemessenen Flußzeit des Lösemittels und der Polymerlösung. Die relative und inhärente Viskosität (Viskositätsverhältnis und logarithmische Viskositätszahl) werden basierend auf den fol genden Formeln definiert:

η_rel = t/t_o (1)

η_inh = (lnη_rel)/C (2)

wobei:
η_rel die relative Viskosität (Viskositätsverhältnis), t die Ausflußzeit der Lösung, t_o die Ausflußzeit des reinen Lösemit tels, C das Gewicht der verwendeten Probe pro 100 ml des Löse mittels, η_inh die inhärente Viskosität (logarithmische Viskosi tätszahl) und lnη_rel den natürlichen Logarithmus der relativen Viskosität (Viskositätsverhältnis) bedeuten. Allgemein gilt, je höher die inhärente Viskosität, je mehr Weichmacher kann durch die Harzpartikel absorbiert werden, was die Herstellung von Fo lien mit einem höheren Weichmachergehalt und erhöhter Gasdurch lässigkeit erlaubt.

PVC-Harze mit einer hohen inhärenten Viskosität werden auch als Ultrahochmolekulargewicht (UHMW)-PVC-Harze bezeichnet. Daher können UHMW-PVCs definiert werden als PVCs mit einer inhärenten Viskosität von ungefähr 1,25 oder mehr, in einigen Ausführungs formen ungefähr 2,00 oder mehr.

Wie oben bereits erwähnt, kann der K-Wert ebenfalls für die Identifizierung von PVC-Harzen verwendet werden. Der K-Wert ist in der Deutschen Industrie Norm DIN 53726 definiert. UHMW-PVCs können daher in Übereinstimmung mit der Erfindung durch einen K-Wert von ungefähr 78 oder mehr definiert werden, in einigen Ausführungsformen von ungefähr 85 oder mehr, beispielsweise un gefähr 92, ungefähr 94,5 oder ungefähr 97.

Der für die Herstellung von PVC-Materialien der vorliegenden Erfindung verwendete Kunststoff ist ein Ultrahochmolekularge wichts-PVC-Harz. Solche Harze sind kommerziell beispielsweise von der Occidental Chemical Corp., Vinyls Division, Dallas, Texas erhältlich und haben die in der untenstehenden Tabelle im Auszug wiedergegebenen typischen Eigenschaften.

Tabelle I

Die UHMW-PCV-Harze des oben beschriebenen Typs weisen ungefähr 0,3% an flüchtigen Stoffen auf. Die oben angegebenen Eigen schaftswerte stellen geschätzte Werte dar, die tatsächlichen Werte können in Abhängigkeit von der speziellen Materialzusam mensetzung eines jeden Harzes schwanken.

Die Verwendung solcher UHMW-PVC-Harze ermöglicht die Herstel lung von Folienschichten und Schläuchen mit wenigstens ungefähr 50%, mehr bevorzugt wenigstens ungefähr 75%, und noch mehr bevorzugt ungefähr 100% verbesserter Gasdurchlässigkeit gegen über anderen Kunststoffolien und Schläuchen, abhängig von dem Anteil und der Art des verwendeten Weichmachers, wie in Fig. 1 dargestellt. Dies ist auf ein Anwachsen der Weichmacherabsorp tion durch das UHMW-PVC zurückzuführen, was die Herstellung ei ner PVC-Zusammensetzung, umfassend einen Weichmacher in einem Anteil oberhalb der Absorptionsgrenze von Standard-PVC-Harzen, in gebräuchlichen medizinischen Produkten ermöglicht. Die Gas durchlässigkeit kann mit konventionellen Mitteln gemessen wer den. Siehe beispielsweise die im US-Patent 4 280 497 beschrie bene Methode.

Verschiedene Weichmacher können in den vorliegenden UHMW-PVC- Harz-Materialien verwendet werden. Andere geeignete Weichmacher zusätzlich zu TOTM schließen Di-(2-ethylhexyl)-phthalat (DEHP) und Citratester-Weichmacher ein. Solche Citratesterweichmacher umfassen: Acetyltri-n-butylcitrat( ATBC); n-Butyryltri-n hexylcitrat (BTHC); Acetyltri-n-octylcitrat (ATOC); und Acetyl tri-n-decylcitrat (ATDC). In einer Ausführungsform umfaßt das vorliegende UHMW-PVC-Material eine Mischung von Weichmachern.

Das vorliegende UHMW-PVC-Harz-Material kann außerdem beispiels weise wenigstens einen Stabilisator, Schmiermittel und/oder we nigstens einen zweiten Weichmacher enthalten. Beispiele für solche Stabilisatoren sind unter anderem epoxidiertes Sojaboh nenöl (ESO), epoxidiertes Leinsaatöl (ELO) und Calcium-Zink- Stearate.

Die TOTM Weichmacher extrahieren oder laugen aus dem Kunststoff aus und gehen in das Blut oder die Blutkomponenten, gelagert in einem aus einem solchen Kunststoff hergestellten Blutbeutel, mit einer Rate von weniger als ungefähr 5 ppm nach 5 Tagen La gerung über. Daher ist TOTM ein gegenüber den meisten anderen Weichmachern bevorzugter Weichmacher. Im Vergleich laugen so wohl DEHP- und BTHC-Weichmacher in PVC-Materialien aus dem Kunststoff mit einer Rate von ungefähr 300-400 ppm über den gleichen Lagerungszeitraum aus. Obwohl solche Weichmacher weni ger bevorzugt für Blutbeutel sind, die für eine Langzeitlage rung verwendet werden, können sie für andere Anwendungen, wie beispielsweise die Herstellung von Schläuchen, Blutspendebeu teln und ähnlichem geeignet sein.

Zur Zeit kommerziell erhältliche Harze haben eine Absorptions grenze von einundvierzig Gewichtsprozent (41%) TOTM, während die UHMW-PVC-Harz-Materialien der vorliegenden Erfindung mehr absorbieren können, beispielsweise siebenundfünfzig (57%) TOTM. Fig. 1 stellt die Beziehung zwischen dem Gehalt an TOTM und der Sauerstoffgasdurchlässigkeit dar. Die horizontale Achse zeigt den prozentualen Gehalt an TOTM-Weichmacher in einer PVC-Kunststoffolie in Kunststoffblutbeuteln, die für die Sammlung, Verarbeitung und/oder Lagerung von Blut oder Blutkomponenten, wie z. B. Plättchen, verwendet werden. Die vertikale Achse zeigt die Mikromol an Sauerstoff pro Stunde für einen standardisier ten 350 cm² Beutel bei einer Raumtemperatur von 22°C. Wie in Fig. 1 dargestellt, haben aus den aus gebräuchlichen erhältli chen Standardharzen mit 37%-41% TOTM-Weichmacher hergestellte Blutbeutel eine signifikante geringere Gasdurchlässigkeit als diejenigen unter der Verwendung des Harzes mit 53% TOTM herge stellten. Gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellte Kunst stoffolien haben eine Sauerstoffdurchlässigkeitsrate größer als 18 Mikromol Sauerstoff pro Stunde, gemessen an einer 350 cm² Folie-Oberfläche, bevorzugt ungefähr 20 Mikromol oder mehr pro Stunde, noch mehr bevorzugt ungefähr 22 Mikromol pro Stunde oder mehr. Solch ein Wert wird durch die in Fig. 1 wiedergege benen Daten unterstützt.

Aufgrund der hohen Gasdurchlässigkeit der unter Verwendung des neuartigen UHMW-PVC-Harz-Materials hergestellten Folien sind solche Folien insbesondere nützlich für die Herstellung für Kunststofflagerungsbeutel für Blut und Blutkomponenten, insbe sondere Plättchen. Die Durchlässigkeit für Gase, insbesondere Sauerstoff, in das Blut hilft die Wechsel im pH-Wert auszuglei chen, welche mit der Zeit in Blut oder Blutkomponenten, die in geschlossenen Blutbehältern gelagert sind, erfolgen können.

Die Kunststoffolien der vorliegenden Erfindung sind vorzugswei se hergestellt unter Verwendung eines PVC-Harzes mit einer in härenten Viskosität von ungefähr 1,25 oder mehr, beispielsweise im Bereich von ungefähr 1,25 bis 2,0, am meisten bevorzugt un gefähr 1,71. Ein hoher inhärenter Viskositätswert verbessert die Fähigkeit des jeweiligen Harzes, Weichmacher zu absorbie ren; je mehr Weichmacher durch das Harz absorbiert wird, desto höher ist die Gastransmission der erhaltenen Folie. Dieser Be reich der inhärenten Viskosität für die in der Herstellung der neuartigen PVC-Folie verwendeten UHMW-PVC-Harze kann 55% bis 80 % höher sein als diejenige der momentan erhältlichen PVC-Folie, hergestellt aus PVC-Materialien mit inhärenten Viskositäten von 1,06 bis 1,10.

Folien aus dem neuartigen PVC-UHMW-Material können durch die Verwendung in der Industrie bekannter und verwendeter konven tioneller Methoden hergestellt werden. Der in den PVC-Harz- Zusammensetzungen verwendete Anteil an TOTM kann die in den ge wöhnlichen PVC-Folien gefundene Begrenzung von 41% übertreffen und kann bevorzugt ungefähr 57 Gewichtsprozent oder mehr in Be zug auf das ausgewählte UHMW-Harz sein.

Die hier beschriebenen neuartigen Folien können zu Behältern oder anderen medizinischen Produkten und Schläuchen geformt werden, da sie versiegelt werden können. Versiegelungsmethoden, die zur Formung der neuartigen Folien zu Produkten verwendet werden können, schließen u. a. Hitzesiegeln, RF-Siegeln (Radiofrequenz-Siegeln), Ultraschallsiegeln und chemische Ver bindung ein.

Flexible Kunststoffbehälter können aus der hier beschriebenen Folie unter Verwendung konventioneller, in der Industrie be kannter und verwendeter Herstellungstechniken hergestellt wer den. Die Folie wird hergestellt aus einem UHMW-PVC-Harz mit ei ner inhärenten Viskosität von ungefähr 1,25 oder größer, bevor zugt ungefähr 1,50 bis 1,80, und noch mehr bevorzugt ungefähr 1,71, und ist weichgemacht worden mit ungefähr 43 Gew.-% oder mehr, beispielsweise über 53%, TOTM Weichmacher. Zusätzlich können, wenn benötigt, konventionell verwendete Stabilisatoren systeme zu der Folien-PVC-Zusammensetzung zugegeben werden. Die bevorzugte Wandstärke der unter Verwendung der neuartigen PVC-Folie hergestellten Blutbeutel kann im konventionellen Bereich von ungefähr 0,012 cm (0,005 inch) bis ungefähr 0,065 cm (0,025 inch), bevorzugt ungefähr 0,03 cm (0,012 inch) bis ungefähr 0,046 cm (0,018 inch) liegen, wobei ungefähr 0,038 cm (0,015 inch) der am meisten bevorzugte Wert ist. Diese Wanddicke er gibt Behälter mit einer ausreichenden Reißfestigkeit, um den konventionellen Gebrauch in der Sammlung und Verarbeitung von Blut und Blutkomponenten zu widerstehen. Typischerweise sind weichgemachte PVC-Folien mit der oben angegebenen Stärke ein fach an den Kanten mit geeigneten Apparaturen versiegelt oder unter der Verwendung von RF(Radiofrequenz)-Siegelmethoden ver siegelt worden.

In einer Ausführungsform sind aus der neuartigen PVC-Folie her gestellte Blutbeutel in ein mehrfaches Blutbeutelsystem inte griert, welches verschiedene Bestandteile, Ventilsysteme und Verbindungsmittel beinhaltet, welche ein "geschlossenes System" bilden.

Der hier verwendete Ausdruck "geschlossen" in Bezug auf Blut beutel oder Blutbeutelsysteme bezieht sich auf ein System von mehreren Blutbeuteln, die unter sterilen Bedingungen über Schläuche verbunden worden sind und Ventilvorrichtungen bein halten, wie sie benötigt werden, um in einem Beutel gesammeltes Blut in einen anderen Beutel zu überführen, ohne der Umgebung außerhalb des Systems ausgesetzt zu werden. Ein typisches "geschlossenes" System ist in dem US-Patent 4 586 928 von Bar nes et al. beschrieben.

Ein Beispiel eines mehrfachen Blutbeutelsystems, welches aus der neuartigen PVC-Folie hergestellte Beutel und andere Kompo nenten beinhalten kann, ist in Fig. 2 dargestellt. Ein mehrfa ches Blutbeutelsystem 10 beinhaltet im allgemeinen einen Spen debeutel 12, durch flexible Schläuche 22 und einem Y-Verbin dungsstück 24 verbunden mit einem oder mehreren Satellitenbeu teln 18. In dem dargestellten Beispiel liegen zwei Satelliten beutel 18a und 18b vor. Der Spendebeutel 12 und die Satelliten beutel 18 können eine oder mehrere Zugangsöffnungen 16 aufwei sen und der Spendebeutel 12 ist mit einem Blutsammelschlauch 14 ausgestattet, welcher zu einer Spendenadel führt (nicht darge stellt).

In dem dargestellten Beispiel ist eine Zugangsöffnung 16a des Spendebeutels 12 mit einem Zusatzlösungsbeutel 20 verbunden. In anderen Konfigurationen kann der Spendebeutel 12 mit anderen Arten von Beuteln verbunden werden. Der Fluidfluß durch den Schlauch 22 vom Beutel 12 wird durch konventionelle Ventilmit tel kontrolliert, welche beispielsweise innerhalb des Schlauchs 22 angeordnet sein können. Solche Mehrfach-Blutbeutelsysteme können außerdem einen oder mehrere In-line-Integralfilter 26 umfassen.

Beim Betrieb des Mehrfach-Blutbeutelsystems kann Blut in den Spendebeutel 12 von einem Spender durch den verbundenen Spen denadelschlauch 14 gesammelt werden und anschließend, nach Zen trifugation zur Trennung des Bluts in die gewünschten Blutkom ponenten, wie z. B. rote Blutkörperchen und Plasma, können die Blutkomponenten in andere Beutel zur Herstellung von Blutpro dukten weitergeführt werden. Solche Systeme 10 können typi scherweise Blutbeutelsysteme umfassen, in welchen Beutel oder andere Gegenstände (beispielsweise In-line-Filter oder ähnli ches), wenn gewünscht, "steril angekoppelt" an andere Beutel oder Schläuche sind, wie beispielsweise im US-Patent 4 507 119 von Spencer beschrieben.

Sowohl der Spendebeutel 12 als auch die Satellitenbeutel 18a und 18b und der flexible Schlauch 22 können unter Verwendung der hier offenbarten UHMW-PVC-Folie hergestellt werden. Alter nativ können andere flexible Polymere wie Polyethylen für die Herstellung der Schläuche verwendet werden.

Die UHMW-PVC-Folie der vorliegenden Erfindung kann für die Her stellung von Blutbeuteln oder anderer Komponenten verwendet werden, die in einem Mehrfach-Blutbeutelsystem einschließlich flexibler Schläuche eingesetzt werden. Weitere Beispiele von In-line-Filter umfassenden Systemen können in dem US-Patent 4 596 657 von Wisdom oder in den US-Patenten 4 810 378 und 5 089 146 von Carmen et al. gefunden werden. Die Gegenwart von einem oder mehreren In-line-Filtern 26 als Teil eines Mehrfach- Blutbeutelsystems 10 macht es möglich, die Entfernung von schädlichen weißen Blutkörperchen aus Blutkomponenten wie roten Blutkörperchen und/oder Plättchen sicherzustellen bevor die Komponenten über eine längere Zeitperiode gelagert werden.

In einigen Mehrfach-Blutbeutelsystemen 10 kann ein einzelner Filter einfach verwendet werden, um die roten Blutkörperchen von den weißen Blutkörperchen zu trennen. In anderen Fällen kann das System sowohl rote Blutkörperchen-Filter als auch Plättchenfilter enthalten. Beispiele eines solchen Systems kön nen im US-Patent 5 100 564 von Pall et al. gefunden werden.

Fig. 3 stellt einen Beutel 30 mit einem partiellen Schnitt dar, um die flüssigen Komponenten zu zeigen. Der Beutel 30 kann aus der PVC-Folie dieser Erfindung gefertigt sein, einfach oder doppelt kantenverschlossen 32a, 32b (wie dargestellt) sein und verschiedene Schläuche 34 und Zugänge 36a, 36b umfassen. Der Schlauch 34 kann einen In-line-Filter (nicht dargestellt) bein halten und kann mit anderen Beuteln (nicht dargestellt) verbun den werden, in welche der Inhalt des Hauptbeutels 30 nach der Betätigung verschiedener Ventile 38a, 38b wie dargestellt aus gedrückt werden kann.

Obwohl in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die PVC-Folie zur Herstellung von Kunststoffbehältern für die Sammlung, Verarbeitung und/oder Lagerung von Blut oder Blutkomponenten beschrieben ist, kann die Folie ebenfalls für die Herstellung von einer Vielzahl anderer medizinischer Pro dukte, wie z. B. Schläuche verwendet werden.

Bevorzugte UHMW-PVC-Harze sind von Occidental Chemical Corpora tion, Vinyls Divisions, Dallas, Texas erhältlich unter den Mar kenbezeichnungen OXY 280^TM, OXY 300^TM, OXY 320^TM und OXY 410^TM. Der TOTM Weichmacher wurde von Nuodex, Huls America, Inc., Pistcatoway, N.J. bezogen. Die PVC-Folie dieses Beispiels wurde mit konventionellen Stabilisatorensystemen, die Fachleuten gut bekannt sind, gefertigt (siehe beispielsweise US-Patent 4 280 497). Der Anteil an TOTM des im folgenden dargestellten Bei spielansatzes wurde auf der Basis von Gewichtsprozenten berech net.

Ein bevorzugter Ansatz für ein UHMW-PVC-Harz-Material, welches die vorliegende Erfindung verkörpert, wird in der folgenden Ta belle II gezeigt:

Tabelle II

Die Werte in Tabelle II für die Komponenten sind im Industrie standard parts per hundred resin (phr), d. h. Teile Komponente pro 100 Teile Harz angegeben.

Wie in der untenstehenden Tabelle III gezeigt, ergibt ein in Übereinstimmung mit den obigen UHMW-PVC-Harz-Materialansatzes hergestellte Folie eine Sauerstoffdurchlässigkeitsrate, die mehr als dem Zweifachen der von gebräuchlichen, kommerziell er hältlichen TOTM weichgemachten PVC-Blutbeuteln erreichbaren entspricht. In Tabelle III ist die Sauerstoffdurchlässigkeits rate für die Verwendung von aus der neuartigen PVC/TOTM Kunst stoff hergestellten Folie mit einem mit Citratester weichge machten PVC verglichen.

Tabelle III

Ein in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung aus einer UHMW-PVC-Folie hergestellter Beutel wurde mit konventionellen Beuteln im Bezug auf den Anteil der Extrahierung in gelagerten Blutkomponenten nach sieben Tagen verglichen. Tabelle IV stellt die Ergebnisse der Messung der Höhe der Extrahierung über die Zeit des TOTM-Weichmachers in menschlichem Plasma dar, welches in einem Einliterblutbeutel hergestellt nach der vorliegenden Erfindung aus dem UHMW-PVC-Harz-Material und dem in der obigen Tabelle I zu findenden Ansatz gelagert wurde.

Tabelle IV

Nach 7 Tagen beträgt die Hauptextrahierung in parts per million ungefähr 2,2 für gemäß der Erfindung gefertigte Beutel. Im Ge gensatz hierzu extrahieren ähnliche PVC-Beutel, weichgemacht mit 27 Gewichtsprozent DEHP oder 38 Gewichtsprozent BTHC 430 ppm bzw. 380 ppm nach 7 Tagen.

Aufgrund der vorliegenden Offenbarung wird angenommen, daß sich vielfache Varianten für Fachleute ergeben. Dem entsprechend ist beabsichtigt, daß das obige Beispiel nur als illustrativ be trachtet wird und in keiner Weise begrenzend ist und daß der Umfang der hier offenbarten Erfindung nur durch die folgenden Ansprüche begrenzt wird.

Claims

1. Flexible, formbare Kunststoffolie, hergestellt aus einem Material auf Polyvinylchlorid (PVC)-Basis, wobei das Mate rial umfaßt:

- ein Ultrahochmolekulargewichts-Polyvinylchlorid (UHMW PVC)-Harz mit einer inhärenten Viskosität von wenigstens ungefähr 1,25, bestimmt nach ASTM D-1243; und
- wenigstens ungefähr 43 Gew.-% eines medizinisch akzepta blen Weichmachers.

2. Flexibler Kunststoffschlauch, hergestellt aus einem Mate rial auf Polyvinylchlorid (PVC)-Basis, wobei das Material umfaßt:

- ein Ultrahochmolekulargewichts-Polyvinylchlorid (UHMW PVC)-Harz mit einer inhärenten Viskosität von wenigsten ungefähr 1,25, bestimmt nach ASTM D-1243; und
- wenigstens ungefähr 43 Gewichtsprozent eines medizinisch akzeptablen Weichmachers.

3. Flexibler Behälter zur Aufnahme von Blut oder Blutkompo nenten, umfassend eine Polyvinylchlorid (PVC)-Folie, her gestellt aus einem Material auf Polyvinylchlorid-Basis, wobei das PVC-Material umfaßt:

4. Formbares Kunststoff-Polyvinylchlorid (PVC)-Material, ver wendet für die Herstellung von medizinisch akzeptablen Kunststoffolien, Schläuchen und anderen medizinischen Pro dukten, umfassend:

5. Kunststoffolie nach Anspruch 1, Kunststoffschlauch nach Anspruch 2, flexibler Behälter nach Anspruch 3 oder form bares Material nach Anspruch 4, wobei das UHMW-PVC-Harz eine inhärente Viskosität von wenigsten ungefähr 1,5 auf weist.

6. Kunststoffolie nach Anspruch 1, Kunststoffschlauch nach Anspruch 2, flexibler Behälter nach Anspruch 3 oder form bares Material nach Anspruch 4, wobei das UHMW-PVC-Harz eine inhärente Viskosität von ungefähr 2,0 oder weniger aufweist.

7. Kunststoffolie nach Anspruch 1, Kunststoffschlauch nach Anspruch 2, flexibler Behälter nach Anspruch 3 oder form bares Material nach Anspruch 4, wobei das UHMW-PVC-Harz eine inhärente Viskosität im Bereich von ungefähr 1,5 bis ungefähr 1,8 aufweist.

8. Kunststoffolie nach Anspruch 1, Kunststoffschlauch nach Anspruch 2, flexibler Behälter nach Anspruch 3 oder form bares Material nach Anspruch 4, umfassend ungefähr 43 bis ungefähr 57 Gewichtsprozent des medizinisch akzeptablen Weichmachers.

9. Kunststoffolie nach Anspruch 1 oder 5, wobei der Weichma cher einer aus der Gruppe der Weichmacher bestehend aus:
Tri-(2-ethylhexyl)-trimellitat; Di-(2-ethylhexyl)- phthalat; Acetyltri-n-butylcitrat; n-Butyryltri-n- hexylcitrat; Acetyltri-n-octylcitrat, Acetyltri-n- decylcitrat oder Mischungen daraus ist.

10. Plastikschlauch nach Anspruch 2 oder 5, wobei der Weichma cher einer aus der Gruppe der Weichmacher bestehend aus:
Tri-(2-ethylhexyl)-trimellitat; Di-(2-ethylhexyl)- phthalat; Acetyltri-n-butylcitrat; n-Butyryltri-n- hexylcitrat; Acetyltri-n-octylcitrat, Acetyltri-n- decylcitrat oder Mischungen daraus ist.

11. Kunststoffbehälter nach Anspruch 3 oder 5, wobei der Weichmacher einer aus der Gruppe der Weichmacher bestehend aus: Tri-(2-ethylhexyl)-trimellitat; Di-(2-ethylhexyl)- phthalat; Acetyltri-n-butylcitrat; n-Butyryl-tri-n- hexylcitrat; Acetyltri-n-octylcitrat, Acetyltri-n- decylcitrat oder Mischungen daraus ist.

12. Formbares Material nach Anspruch 4 oder 5, wobei der Weichmacher einer aus der Gruppe der Weichmacher bestehend aus: Tri-(2-ethylhexyl)-trimellitat; Di-(2-ethylhexyl)- phthalat; Acetyltri-n-butylcitrat; n-Butyryl-tri-n- hexylcitrat; Acetyltri-n-octylcitrat, Acetyltri-n- decylcitrat oder Mischungen daraus ist.

13. Kunststoffolie nach Anspruch 1, wobei der Weichmacher Tri- (2-ethylhexyl)-trimellitat (TOTM) umfaßt.

14. Plastikschlauch nach Anspruch 2, wobei der Weichmacher Tri-(2-ethylhexyl)-trimellitat (TOTM) umfaßt.

15. Behälter nach Anspruch 3, wobei der Weichmacher Tri-(2- ethylhexyl)-trimellitat (TOTM) umfaßt.

16. Kunststoffmaterial nach Anspruch 4, wobei der Weichmacher Tri-(2-ethylhexyl)-trimellitat (TOTM) umfaßt.

17. Kunststoffolie nach Anspruch 1, Kunststoffschlauch nach Anspruch 2, flexibler Behälter nach Anspruch 3, oder form bares Material nach Anspruch 4, weiterhin umfassend einen Anteil eines Stabilisators.

18. Kunststoffolie nach Anspruch 1, Kunststoffschlauch nach Anspruch 2, flexibler Behälter nach Anspruch 3, oder form bares Material nach Anspruch 4, weiterhin umfassend einen Anteil eines zweiten Weichmachers.

19. Kunststoffolie nach Anspruch 1, Kunststoffschlauch nach Anspruch 2, flexibler Behälter nach Anspruch 3, oder form bares Material nach Anspruch 4, weiterhin umfassend einen Anteil eines Stabilisators, wobei der Stabilisator einer aus der Gruppe bestehend aus: Calcium-Zink-Stearaten; epoxidiertem Sojabohnenöl; epoxidiertem Leinsaatöl; und Mischungen daraus ist.

20. Kunststoffolie nach Anspruch 1, Kunststoffschlauch nach Anspruch 2, flexibler Behälter nach Anspruch 3, oder form bares Material nach Anspruch 4, weiterhin umfassend einen Anteil eines Stabilisators und einen Anteil eines zweiten Weichmachers.

21. Kunststoffolie nach Anspruch 1 oder 5, worin der Folie ei ne Raumluft-Sauerstoff-Durchlässigkeit bei 22°C größer als 18 µmol O₂/h/350cm² Folienoberfläche aufweist.

22. Kunststoffolie nach Anspruch 1 oder 5, umfassend ungefähr 53 Gewichtsprozent von Tri-(2-ethylhexyl)-trimellitat (TOTM).

23. Flexibler Kunststoffblutbeutel hergestellt aus der Kunst stoffolie nach einem der Ansprüche 1, 5 oder 21.

24. Flexibler Behälter nach einem der Ansprüche 3, 5 oder 15, worin der PVC-Folie eine Raumluft-Sauerstoff-Durchlässig keit bei 22°C größer als ungefähr 18 µmol O₂/h/350cm² Fo lienoberfläche aufweist.

25. Mehrfach-Blutbeutelsystem, umfassend wenigstens einen fle xiblen Behälter nach einem der Ansprüche 3, 5, 15 oder 24.

26. System nach Anspruch 25, umfassend ein geschlossenes Blut beutelsystem.

27. Ein Material umfassend:

28. Material nach Anspruch 27, worin die inhärente Viskosität wenigstens ungefähr 1,50 ist.

29. Material nach Anspruch 27 oder 28, umfassend wenigstens ungefähr 53 Gewichtsprozent eines medizinisch akzeptablen Weichmacher.

30. Material nach einem der Ansprüche 27 bis 29, worin der Weichmacher Tri-(2-ethylhexyl)-trimellitat (TOTM) umfaßt.

31. Verfahren zur Verarbeitung von Blut oder Blutkomponenten:
Einleiten von Blut oder wenigstens einer Blutkomponente in einen flexiblen Behälter, wobei der Behälter eine Po lyvinylchlorid (PVC)-Folie, hergestellt aus einem Po lyvinylchlorid-Material (PVC), umfaßt, wobei das PVC-Material umfaßt:

32. Verfahren nach Anspruch 31, weiterhin umfassend die Lage rung von Blut oder Blutkomponenten in dem flexiblen Behäl ter für wenigstens 2 Tage.

33. Verfahren nach Anspruch 31, umfassend die Lagerung von Plättchen in dem flexiblen Behälter.

34. Verfahren nach Anspruch 31, wobei die Verarbeitung die Zentrifugierung von Vollblut beinhaltet, um das Blut in Blutkomponenten zu separieren, und Weiterleiten wenigstens einer Blutkomponente in den flexiblen Behälter.

35. Verfahren nach Anspruch 34, wobei die Verarbeitung in ei nem geschlossenen Blutbeutelsystem durchgeführt wird.

36. Verfahren nach Anspruch 33, umfassend die Lagerung von Plättchenkonzentrat in dem flexiblen Behälter.

37. Verfahren nach Anspruch 31, umfassend das Einleiten von Plasma in den flexiblen Behälter.