Suche Bilder Maps Play YouTube News Gmail Drive Mehr »
Anmelden
Nutzer von Screenreadern: Klicke auf diesen Link, um die Bedienungshilfen zu aktivieren. Dieser Modus bietet die gleichen Grundfunktionen, funktioniert aber besser mit deinem Reader.

Patentsuche

  1. Erweiterte Patentsuche
VeröffentlichungsnummerDE202005022061 U1
PublikationstypErteilung
AnmeldenummerDE200520022061
Veröffentlichungsdatum28. Nov. 2012
Eingetragen5. Okt. 2005
Prioritätsdatum5. Okt. 2004
Auch veröffentlicht unterCA2583463A1, CA2583463C, CN101084038A, CN101084038B, CN101940815A, CN101940816A, CN101940816B, CN101972513A, CN101972513B, DE202005022057U1, DE202005022058U1, DE202005022059U1, DE202005022060U1, DE202005022083U1, DE202005022096U1, DE202005022123U1, DE602005025789D1, EP1802370A2, EP1802370A4, EP1802370B1, EP2329859A1, EP2457614A1, EP2457614B1, EP2457615A1, EP2457615B1, EP2495012A1, EP2561902A1, EP2561902A8, EP2561902B1, EP2561903A1, EP2561903A8, EP2561904A1, EP2561904A8, EP2561904B1, EP2561905A1, EP2561905A8, EP2561905B1, EP2570154A2, EP2570154A3, EP2570154B1, EP2572753A2, EP2572753A3, EP2572753B1, EP2868344A1, EP2868344B1, EP3056242A1, EP3108930A1, EP3132825A1, EP3159037A1, US7653438, US8548600, US8768470, US8852163, US8934978, US9125661, US9289255, US9675413, US20050288730, US20070265687, US20100222851, US20130012866, US20130116685, US20140018723, US20140058377, US20140081259, US20140228739, US20150238252, US20160220305, US20160296279, WO2006041881A2, WO2006041881A3, WO2006041881B1
Veröffentlichungsnummer0520022061, 200520022061, DE 2005/20022061 U1, DE 202005022061 U1, DE 202005022061U1, DE-U1-202005022061, DE0520022061, DE2005/20022061U1, DE200520022061, DE202005022061 U1, DE202005022061U1
AntragstellerMedtronic Ardian Luxembourg S.á.r.l.
Zitat exportierenBiBTeX, EndNote, RefMan
Externe Links: DPMA, Espacenet
Vorrichtungen zur renalen Neuromodulation
DE 202005022061 U1
Zusammenfassung
Vorrichtung, eingerichtet zur renalen Neuromodulation, beispielsweise zur renalen Denervierung, und umfassend:
einen Katheter mit einem expandierbaren Ballon,
wobei Elektroden an der Außenoberfläche der Ballonwand befestigt sind,
wobei die Elektroden entlang der Längserstreckung des Ballons angeordnet sind,
wobei einzelne Elektroden oder Gruppen von Elektroden für einen bipolaren Einsatz ausgelegt sind, und
wobei der Ballon ausgelegt ist, in einer Behandlungszone einer Nierenarterie expandiert zu werden.
Bilder(12)
Previous page
Next page
Ansprüche(22)
  1. Vorrichtung, eingerichtet zur renalen Neuromodulation, beispielsweise zur renalen Denervierung, und umfassend: einen Katheter mit einem expandierbaren Ballon, wobei Elektroden an der Außenoberfläche der Ballonwand befestigt sind, wobei die Elektroden entlang der Längserstreckung des Ballons angeordnet sind, wobei einzelne Elektroden oder Gruppen von Elektroden für einen bipolaren Einsatz ausgelegt sind, und wobei der Ballon ausgelegt ist, in einer Behandlungszone einer Nierenarterie expandiert zu werden.
  2. Vorrichtung, eingerichtet zur renalen Neuromodulation, beispielsweise zur renalen Denervierung, und umfassend: einen Katheter mit einem expandierbaren Ballon, welcher mehrere Elektroden aufweist, die ausgelegt sind, die Wand einer Nierenarterie zu kontaktieren und welche in Kontakt mit der Wand der Nierenarterie expandiert werden können, wobei ein Korb aus mehreren Elementen gebildet ist, und wobei die Elektroden an den Elementen des Korbs angeordnet sind, wobei einzelne Elektroden oder Gruppen von Elektroden für einen bipolaren Einsatz ausgelegt sind, und wobei der expandierbare Ballon innerhalb des Korbs expandierbar ist.
  3. Vorrichtung gemäß einem der vorherigen Schutzansprüche, wobei die Vorrichtung eingerichtet ist, die renale Neuromodulation, beispielsweise die renale Denervierung, zur Vermeidung oder Behandlung von Hypertonie durchzuführen.
  4. Vorrichtung gemäß einem der vorherigen Schutzansprüche, wobei die Elektroden entlang der Elemente des Korbs angeordnet sind.
  5. Vorrichtung gemäß einem der vorherigen Schutzansprüche, wobei der expandierbare Ballon als eine Isolierung mit erhöhter Impedanz wirkt, um das elektrische Feld entlang eines gewünschten Pfades zu orientieren oder zu führen.
  6. Vorrichtung gemäß einem der vorherigen Schutzansprüche, wobei die Elektroden ausgelegt sind, die Wand der Nierenarterie zu kontaktieren und in Kontakt mit der Gefäßwand expandiert zu werden ohne einen Nierennerv physisch zu kontaktieren, um in einer Behandlungszone der Nierenarterie elektrische Energie zuzuführen, um eine Neuromodulation, beispielsweise eine Denervierung, des Nierennervs zu bewirken.
  7. Vorrichtung gemäß einem der vorherigen Schutzansprüche, wobei die Elektroden ausgelegt sind, um elektrischen Kontakt mit einem Nierennerv herzustellen, um dem Nierennerv elektrische Energie zuzuführen.
  8. Vorrichtung gemäß einem der vorherigen Schutzansprüche, wobei die Vorrichtung eingerichtet ist, in der Nierenarterie in einer gewünschten Behandlungszone angeordnet zu werden, in der Nierenarterie stabilisiert zu werden, und einem Nierennerv und/oder anderen Nervenfasern, welche zu nierenbezogenen Nervenfunktionen beitragen, HF-Energie zuzuführen.
  9. Vorrichtung gemäß einem der vorherigen Schutzansprüche, wobei der Katheter ausgelegt ist, über einen metallischen Führungsdraht und/oder einen elektrisch leitfähigen Führungsdraht eingeführt zu werden.
  10. Vorrichtung gemäß Schutzanspruch 9, wobei der Führungsdraht ein polymerbeschichteter Führungsdraht ist.
  11. Vorrichtung gemäß einem der vorherigen Schutzansprüche, wobei die Vorrichtung weiterhin einen Temperatursensor, typischerweise ein Thermoelement, umfasst.
  12. Vorrichtung gemäß einem der vorherigen Schutzansprüche, wobei die Vorrichtung eingerichtet ist, eine Teilmenge der Elektroden zusammen zu betätigen.
  13. Vorrichtung gemäß einem der vorherigen Schutzansprüche, wobei die Vorrichtung eingerichtet ist, die Wand der Nierenarterie zu kühlen.
  14. Vorrichtung gemäß einem der vorherigen Schutzansprüche, wobei die Elektroden bipolare Elektrodenpaare umfassen, welche für einen bipolaren Einsatz ausgelegt sind.
  15. Vorrichtung gemäß einem der vorherigen Schutzansprüche, wobei die Elektroden Punktkontaktelektroden sind.
  16. Vorrichtung gemäß einem der vorherigen Schutzansprüche, wobei eine jeweilige Elektrode eine einheitliche aber segmentierte Elektrode ist.
  17. Vorrichtung gemäß einem der vorherigen Schutzansprüche, wobei die Vorrichtung eingerichtet ist, HF-Energie zuzuführen.
  18. Vorrichtung gemäß Schutzanspruch 8 oder 17, wobei die HF-Energie thermische HF-Energie ist.
  19. Vorrichtung gemäß Schutzanspruch 8 oder 17, wobei die HF-Energie nicht-thermische HF-Energie ist.
  20. Vorrichtung gemäß einem der vorherigen Schutzansprüche, wobei die Vorrichtung mit einem elektrischen Generator verbindbar ist.
  21. Vorrichtung gemäß einem der vorherigen Schutzansprüche, wobei die Vorrichtung weiterhin Bildgebungsmittel umfasst.
  22. System, umfassend eine Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Schutzansprüche sowie einen elektrischen Generator, wobei die Vorrichtung und der Generator miteinander verbunden sind.
Beschreibung
  • QUERVERWEIS AUF ZUGEHÖRIGE ANMELDUNGEN
  • [0001]
    Die vorliegende Anmeldung beansprucht den Zeitrang des Einreichdatums der vorläufigen US-amerikanischen Patentanmeldungen mit der Seriennummer 60/616,254, eingereicht am 05. Oktober 2004; und der Seriennummer 60/624,793, eingereicht am 02. November 2004; die beide durch Verweis vollumfänglich in die vorliegende Offenbarung einbezogen sind. Darüber hinaus ist die vorliegende Anmeldung eine Continuation-in-Part der gleichzeitig anhängigen US-amerikanischen Patentanmeldung mit der Seriennummer 10/408,665, eingereicht am 08. April 2003, welche als US-Offenlegung 2003/0216792 am 20. November 2003 veröffentlicht wurde und die den Zeitrang der vorläufigen US-amerikanischen Patentanmeldungen mit der Seriennummer 60/370,190, eingereicht am 08. April 2002; der Seriennummer 60/415,575, eingereicht am 03. Oktober 2002; und der Seriennummer 60/442,970, eingereicht am 29. Januar 2003; beansprucht, wobei alle durch Verweis vollumfänglich in die vorliegende Offenbarung einbezogen sind.
  • EINBEZIEHUNG DURCH VERWEIS
  • [0002]
    Alle in dieser Beschreibung zitierten Veröffentlichungen und Patentanmeldungen sind durch Verweis in gleichem Ausmaß hierin einbezogen, als ob für jede einzelne Publikation oder Patentanmeldung spezifisch und individuell angezeigt wäre, dass sie durch Verweis einbezogen ist.
  • TECHNISCHES GEBIET
  • [0003]
    Die vorliegende Erfindung betrifft Vorrichtungen zur renalen Neuromodulation. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Vorrichtungen zum Erzielen einer renalen Neuromodulation über ein gepulstes elektrisches Feld und/oder über Elektroporation oder Elektrofusion.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • [0004]
    Die kongestive Herzinsuffizienz („CHF“) ist eine Erkrankung, die entsteht, wenn das Herz geschädigt wird und den Blutfluss zu den Organen des Körpers verringert. Wenn der Blutfluss hinreichend genug abfällt, wird die Nierenfunktion gestört und es ergibt sich eine Flüssigkeitsretention, eine abnormale Hormonsekretion und eine verstärkte Verengung der Blutgefäße. Diese Folgen erhöhen die Arbeitsbelastung des Herzens und vermindern zusätzlich das Leistungsvermögen des Herzens, das Blut durch die Niere und das Kreislaufsystem zu pumpen.
  • [0005]
    Dieses verringerte Leistungsvermögen reduziert außerdem den Blutfluss zur Niere, was wiederum das Leistungsvermögen des Herzens zusätzlich verringert. Es wird angenommen, dass die fortschreitend abnehmende Durchströmung der Niere eine nicht mit dem Herzen zusammenhängende Hauptursache ist, welche die Abwärtsspirale von CHF weitertreibt. Weiterhin sind das Fluid-Overload-Syndrom und die damit verbundenen klinischen Symptome, die aus diesen physiologischen Veränderungen resultieren, die vorherrschenden Ursachen für eine unverhältnismäßig hohe Zahl von Einweisungen ins Krankenhaus, schreckliche Lebensqualität und überhand nehmende Kosten für das Gesundheitssystem aufgrund von CHF.
  • [0006]
    Während viele unterschiedliche Erkrankungen das Herz anfänglich schädigen mögen, wird die CHF, sobald sie existent ist, in zwei Arten aufgespalten: Chronische CHF und Akute (oder dekompensiert-chronische) CHF. Die chronische kongestive Herzinsuffizienz ist eine lang dauerende, langsam fortschreitende degenerative Erkrankung. Über die Jahre hinweg führt die chronische kongestive Herzinsuffizienz zur Herzschwäche. Die chronische CHF ist klinisch kategorisiert durch das Vermögen des Patienten, die normalen Aktivitäten des täglichen Lebens (wie sie durch die funktionelle Klassifikation der New York Heart Association definiert sind) ausüben oder durchführen zu können. Patienten mit chronischer CHF werden normalerweise auf ambulanter Basis behandelt, typischerweise mit Medikamenten.
  • [0007]
    Chronische CHF-Patienten können eine abrupte deutliche Verschlechterung der Herzfunktion erfahren, die als akute kongestive Herzinsuffizienz bezeichnet wird und die in dem Unvermögen des Herzens resultiert, einen ausreichenden Blutfluss und Blutdruck aufrecht zu halten, um die lebenswichtigen Organe der Körpers am Leben zu erhalten. Diese Verschlechterungen der akuten CHF können auftreten, wenn zusätzlicher Stress (wie beispielsweise eine Infektion oder übermäßige Flüssigkeitseinlagerungen) die Arbeitsbelastung des Herzens eines Patienten mit stabiler chronischer CHF signifikant erhöht. Im Gegensatz zu der sich schrittweise verschlechternden Entwicklung der chronischen CHF, kann sich bei einem Patienten, der an akuter CHF leidet, die Krankheit von selbst von den frühesten Stadien des CHF zu einem schweren hämodynamischen Kollaps verschlechtern. Zusätzlich kann die akute CHF innerhalb von Stunden oder Tagen nach einem akuten Myokardinfarkt („AMI“) auftreten, der eine plötzliche irreversible Verletzung des Herzmuskels ist und üblicherweise als Herzinfarkt bezeichnet wird.
  • [0008]
    Wie bereits erwähnt spielen die Nieren eine bedeutende Rolle im Fortschreiten der CHF sowie bei chronischem Nierenversagen ("CRF"), terminaler Niereninsuffizienz ("ESRD"), Bluthochdruck (pathologisch hohem Blutdruck) und anderen kardiorenalen Erkrankungen. Die Funktionen der Niere können unter drei breiten Kategorien zusammengefasst werden: Filtration des Blutes und Ausscheidung von Abfallprodukten, die durch den Körperstoffwechsel erzeugt wurden; Regulation von Salz, Wasser, Elektrolyt- und Säure-Base-Gleichgewicht; und Sekretion von Hormonen zum Aufrechthalten der Blutversorgung der lebenswichtigen Organe. Ohne einwandfrei funktionierende Nieren wird ein Patient an Wassereinlagerungen, verringertem Urinfluss und einer Anhäufung von Giftstoffen im Blut und im Körper leiden. Für diese Erkrankungen, die aus einer reduzierten Nierenfunktion oder einer Niereninsuffizienz (Nierenversagen) resultieren, wird angenommen, dass sie die Arbeitsbelastung des Herzens steigern. Bei einem CHF-Patienten wird Nierenversagen zu einer weiteren Verschlechterung des Herzens führen, da die Wasseranreicherung und die Blutgiftstoffe aufgrund der mangelhaft funktionierenden Nieren akkumulieren und wiederum eine weitere Schädigung des Herzens verursachen.
  • [0009]
    Die primäre Funktionseinheit der Nieren, die an der Urinbildung beteilig ist, wird als „Nephron“ bezeichnet. Jede Niere besteht aus ungefähr einer Million Nephronen. Das Nephron besteht aus dem Glomerulus und seinen Tubuli, die in eine Anzahl von Abschnitten unterteilt werden können: den proximalen Tubulus, die medulläre Schleife (Henlesche Schleife) und den distalen Tubulus. Jedes Nephron ist von unterschiedlichen Zelltypen umgeben, welche die Fähigkeit haben, verschiedene Substanzen und Hormone (wie beispielsweise Renin und Erythropoietin) zu sezernieren. Der Urin wird als Endergebnis eines komplexen Prozesses gebildet, der mit der Filtration des Plasmawassers aus dem Blut in den Glomerulus startet. Die Wände des Glomerulus sind für Wasser und kleine Moleküle durchlässig, allerdings so gut wie undurchlässig für Proteine und große Moleküle. Somit ist bei einer gesunden Niere das Filtrat nahezu frei von Proteinen und weist keine zellulären Elemente auf. Die filtrierte Flüssigkeit, die schließlich zu Urin wird, fließt durch die Tubuli. Die endgültige chemische Zusammensetzung des Urins wird bestimmt durch die Sekretion in und die Rückabsorption von Substanzen aus dem Urin, die für die Aufrechterhaltung der Homöostase benötigt werden.
  • [0010]
    Durch die beiden Nieren laufen ungefähr 20 % des Herzzeitvolumens, womit sie ungefähr 125 ml Plasmawasser pro Minute filtrieren. Die Filtration erfolgt aufgrund eines über die glomeruläre Membran anliegenden Druckgradienten. Der Druck in den Arterien der Niere drückt das Plasmawasser in den Glomerulus und verursacht die Filtration. Um die glomeruläre Filtrationsrate („GFR“) relativ konstant zu halten, wird der Druck im Glomerulus durch die Verengung oder Erweiterung der afferenten und der efferenten Arteriolen, den mit Muskelgewebe ausgekleideten Gefäßwänden, die zu jedem Glomerulus hin –bzw. wegführen, konstant gehalten.
  • [0011]
    Bei einem CHF-Patienten wird das Herz zunehmend schwächer werden und der Blutfluss und der Blutdruck im Kreislaufsystem des Patienten fallen. Während eines akuten Herzversagens dienen kurzfristige Kompensationen dazu, die Durchströmung der kritischen Organe aufrecht zu halten, insbesondere Gehirn und Herz, die keine länger anhaltende Reduktion des Blutflusses überleben. Allerdings sind die gleichen Reaktionen, die anfänglich während des akuten Herzversagens zu überleben helfen, während eines chronischen Herzversagens für den Patienten schädlich.
  • [0012]
    Eine Kombination komplexer Mechanismen trägt zu den schädlichen Flüssigkeitseinlagerungen bei CHF bei. Wenn das Herz seine Leistung nicht mehr bringt und der Blutdruck fällt, können die Nieren ihre Funktion nicht ausüben und werden aufgrund des für die Durchströmung nicht ausreichenden Blutdrucks geschädigt. Diese Beeinträchtigung der Nierenfunktion führt letztendlich zu einer Abnahme der Urinausscheidung. Ohne ausreichende Urinausscheidung hält der Körper Flüssigkeit zurück, und die daraus resultierende Flüssigkeitseinlagerung verursacht beim Patienten periphere Ödeme (Anschwellen der Beine), Kurzatmigkeit (aufgrund von Flüssigkeit in der Lunge) und eine Flüssigkeitsretention im Bauchraum, nebst weiteren unerwünschten Erkrankungen.
  • [0013]
    Zusätzlich führt die Abnahme des Herzzeitvolumens zu verringertem renalen Blutfluss, erhöhter neurohormonalen Stimulation und Freisetzung des Hormons Renin aus dem juxtaglomerulären Apparat der Niere. Dies resultiert in einer starken Retention von Natrium und dementsprechender Volumenexpansion. Erhöhtes Renin führt zur Bildung von Angiotensin, einem potenten Vasokonstriktor. Die Herzinsuffizienz und die daraus resultierende Erniedrigung des Blutdrucks verringern ebenfalls den Blutfluss und den Durchblutungsdruck in anderen Organen des Körpers als nur der Niere. Wenn diese Organe unter verringertem Blutdruck leiden, können sie hypoxisch werden, was in einer metabolischen Azidose resultiert, die die Wirksamkeit der pharmakologischen Therapie verringert und das Risiko eines plötzlichen Todes erhöht.
  • [0014]
    Von dieser Spirale der Verschlechterung, die Ärzte bei Patienten mit Herzinsuffizienz beobachten, wird angenommen, dass sie zumindest teilweise durch die Aktivierung einer subtilen Wechselwirkung zwischen der Herzfunktion und der Nierenfunktion vermittelt wird, die als das Renin-Angiotensin-System bekannt ist. Störungen der Pumpfunktion des Herzens resultieren in einem erniedrigten Herzzeitvolumen und einem verringerten Blutfluss. Die Nieren reagieren auf den verringerten Blutfluss so, als wäre das gesamte Blutvolumen erniedrigt, wobei das gemessene Volumen tatsächlich normal oder sogar erhöht ist. Dies führt zu Flüssigkeitsretention durch die Nieren und der Bildung von Ödemen, wodurch die Flüssigkeitsretention und ein gesteigerter Stress für das Herz verursacht werden.
  • [0015]
    Systemisch gesehen ist die CHF mit einem abnorm erhöhten peripheren Gefäßwiderstand assoziiert und wird durch Veränderungen des Kreislaufs dominiert, die von einer hochgradigen Störung der Funktion des sympathischen Nervensystems herrühren. Eine erhöhte Aktivität des sympathischen Nervensystems fördert einen abwärts gerichteten Teufelskreis zunehmender arterieller Gefäßverengung (erhöhter Widerstand der Gefäße für den Blutfluss), gefolgt von einer weiteren Verringerung des Herzzeitvolumens, was zu noch weiter verringertem Blutfluss zu den lebenswichtigen Organen führt.
  • [0016]
    Bei der CHF verringert das Herz-Kreislaufsystem über die vorangehend erklärten Mechanismen der Gefäßverengung dramatisch den Blutfluss zu den Nieren. Bei der CHF erhalten die Nieren von übergeordneten neuronalen Zentren über neuronale Signalwege und über hormonelle Botenstoffe einen Befehl, Flüssigkeit und Natrium im Körper zurückzuhalten. Als Reaktion auf die Überlastung des Herzens geben die neuronalen Zentren den Nieren den Befehl, ihre Filtrationsfunktion einzuschränken. Während diese Befehle kurzfristig gesehen vorteilhaft sein können, verursachen diese Befehle, wenn sie über Stunden und Tage anhalten, eine Gefährdung des Lebens der Person oder bewirken, dass diese Person lebenslang von einer künstlichen Niere abhängig wird, da sie die Einstellung der Nierenfunktion bewirken.
  • [0017]
    Wenn die Nieren das Blut nicht vollständig filtrieren, wird eine große Menge Flüssigkeit im Körper zurückgehalten, was mit Aufgeblähtsein (Flüssigkeitseinlagerung in den Geweben) und erhöhter Belastung des Herzens einhergeht. Flüssigkeit kann in die Lunge eindringen und der Patient wird kurzatmig. Dieses eigenartige und selbstzerstörerische Phänomen ist am wahrscheinlichsten durch die Wirkungen der normalen kompensatorischen Mechanismen des Körpers zu erklären, die den chronisch niedrigen Blutdruck bei CHF tatsächlich als Zeichen einer vorübergehenden Störung, wie beispielsweise Bluten, wahrnehmen.
  • [0018]
    In einer akuten Situation versucht der Körper seine lebenswichtigsten Organe, das Gehirn und das Herz, vor den Gefahren eines Sauerstoffmangels zu schützen. Befehle werden über neuronale und hormonelle Signalwege und Botenstoffe ausgegeben. Diese Befehle sind auf das Ziel gerichtet, den Blutdruck für das Gehirn und das Herz, die vom Körper als die lebenswichtigsten Organe behandelt werden, aufrechtzuhalten. Das Gehirn und das Herz können einer geringen Durchblutung über einen längeren Zeitraum hinweg nicht standhalten. Ein Schlaganfall oder ein Herz-Kreislauf-Stillstand werden die Folge sein, wenn sich der Blutdruck in diesen Organen auf nicht annehmbare Werte verringert. Andere Organe, wie beispielsweise die Nieren, können vergleichsweise längere Zeitspannen der Ischämie überstehen, ohne langfristigen Schaden zu nehmen. Dementsprechend verzichtet der Körper auf die Blutversorgung dieser anderen Organe zugunsten von Gehirn und Herz.
  • [0019]
    Die Beeinträchtigung der Hämodynamik, die sich durch die CHF ergibt, aktiviert mehrere neurohormonale Systeme, wie beispielsweise das Renin-Angiotensin-System und das Aldosteron-System, das sympatho-adrenerge System und die Vasopressinfreisetzung. Da die Nieren unter einer erhöhten renalen Gefäßverengung leiden, fällt die GFR und im Kreislaufsystem nimmt die Natriumbelastung zu. Gleichzeitig wird mehr Renin aus dem juxtaglomerulären Apparat der Nieren freigesetzt. Diese kombinierten Wirkungen der verminderten Nierenfunktion beinhalten eine verminderte glomeruläre Natriumbelastung, eine durch Aldosteron vermittelte Zunahme der tubulären Rückabsorption von Natrium und Retention von Natrium und Wasser im Körper. Diese Wirkungen führen zu verschiedenen Zeichen und Symptomen der CHF-Erkrankung, einschließlich eines vergrößerten Herzens, einer erhöhten systolischen Wandbelastung, eines erhöhten myokardialen Sauerstoffbedarfs und der Bildung von Ödemen auf der Basis der Flüssigkeits- und Natriumretention in den Nieren. Dementsprechend ist eine anhaltende Verringerung des renalen Blutflusses und der Gefäßverengung unmittelbar verantwortlich für die Verursachung der Flüssigkeitsretention, die mit der CHF assoziiert ist.
  • [0020]
    Die CHF ist eine fortschreitende und bis zum jetzigen Zeitpunkt nicht heilbare Erkrankung. Die Einschränkungen der medikamentösen Therapie und ihr Unvermögen, die Verschlechterung der Erkrankung bei CHF-Patienten umzukehren oder sogar anzuhalten, sind ersichtlich. In einigen Fällen sind chirurgische Therapien wirkungsvoll, allerdings aufgrund der damit verbundenen Risiken und Kosten auf die Patientenpopulation im Endstadium beschränkt. Weiterhin wird die entscheidende Rolle, welche die Nieren bei der Verschlechterung der CHF-Patienten spielen, durch die gegenwärtigen chirurgischen Therapien nicht angemessen berücksichtigt.
  • [0021]
    Das autonome Nervensystem ist als ein bedeutender Signalweg für die Steuerung von Signalen bekannt, die für die Regulation von Körperfunktionen verantwortlich sind, die eine kritische Rolle für die Aufrechterhaltung des vaskulären Flüssigkeitshaushaltes und des Blutdrucks spielen. Das autonome Nervensystem übermittelt Information in Form von Signalen von den biologischen Sensoren des Körpers, wie beispielsweise den Barorezeptoren (reagieren auf Druck und Volumen des Blutes) und den Chemorezeptoren (reagieren auf die chemische Zusammensetzung des Blutes) über seine sensorischen Fasern zum Zentralnervensystem. Es übermittelt ebenfalls Befehlssignale aus dem Zentralnervensystem, welche die verschiedenen innervierten Komponenten des vaskulären Systems über seine motorischen Fasern steuern.
  • [0022]
    Die Erfahrung mit Nierentransplantationen beim Menschen ergab einen frühen Hinweis auf die Rolle des Nervensystems für die Nierenfunktion. Es wurde bemerkt, dass nach der Transplantation, wenn alle Nerven der Niere vollständig durchtrennt waren, die Niere die Ausscheidung von Wasser und Natrium erhöhte. Dieses Phänomen wurde ebenfalls bei Tieren beobachtet, wenn die Nierennerven durchtrennt oder chemisch zerstört wurden. Dieses Phänomen wurde als „Denervierungs-Diurese“ bezeichnet, da die Denervierung auf die Niere ähnlich wie eine Behandlung mit diuretischen Medikamenten wirkte. Später wurde gefunden, dass die „Denervierungs-Diurese“ mit einer Gefäßerweiterung des renalen arteriellen Systems assoziiert ist, was zu einem erhöhten Blutfluss durch die Niere führte. Diese Beobachtung wurde durch die Beobachtung bei Tieren bestätigt, dass die Verringerung des Blutdrucks, mit dem die Nieren versorgt werden, die „Denervierungs-Diurese“ umkehrte.
  • [0023]
    Es wurde ebenfalls festgestellt, dass mehrere Monate nach erfolgreichen Transplantationseingriffen die „Denervierungs-Diurese“ bei den Transplantat-Empfängern stoppte und die Nierenfunktion sich wieder normalisierte. Ursprünglich war angenommen worden, dass die „renale Diurese“ ein vorübergehendes Phänomen sei und dass die Nerven, welche Signale vom Zentralnervensystem an die Niere übermitteln, für die Nierenfunktion nicht essentiell notwendig seien. Spätere Entdeckungen wiesen darauf hin, dass die Nierenerven eine umfassende Fähigkeit zur Regeneration aufweisen und dass die Umkehrung der „Denervierungs-Diurese“ auf das Wachstum von neuen Nervenfasern zurückzuführen sein könnte, welche die Nieren mit den notwendigen Stimuli versorgen.
  • [0024]
    Ein weiterer Forschungsbereich fokussierte sich auf die Rolle der neuronalen Steuerung der Sekretion des Hormons Renin durch die Niere. Wie vorangehend diskutiert, ist Renin ein Hormon, das für den „Teufelskreis“ der Gefäßverengung und der Wasser- und Natriumretention bei Patienten mit Herzinsuffizienz verantwortlich ist. Es wurde nachgewiesen, dass eine Zunahme oder Abnahme der Aktivität der nierenbezogenen sympathischen Nerven parallele Zunahmen bzw. Abnahmen in der Sekretionsrate von Renin durch die Niere hervorruft.
  • [0025]
    Zusammengefasst kann gesagt werden, dass aus der klinischen Erfahrung und einer großen Anzahl an Tierversuchen bekannt ist, dass eine Zunahme der Aktivität der nierenbezogenen sympathischen Nerven zu einer Gefäßverengung von Blutgefäßen, welche die Niere versorgen, zu einem erniedrigten renalen Blutfluss, zu einer erniedrigten Ausscheidung von Wasser und Natrium aus dem Körper und zu einer erhöhten Renin-Sekretion führt. Es ist ebenfalls bekannt, dass die Verringerung der Aktivität der nierenbezogenen sympathischen Nerven, z.B. über Denervierung, in der Lage ist, diese Prozesse umzukehren.
  • [0026]
    In Tiermodellen ist festgestellt worden, dass die Erkrankung Herzinsuffizienz zu abnormal hoher sympathischer Stimulation der Niere führt. Dieses Phänomen wurde auf die sensorischen Nerven zurückgeführt, die Signale von Barorezeptoren zum Zentralnervensystem übermitteln. Barorezeptoren sind an verschiedenen Stellen des vaskulären Systems vorhanden. Besonders starke Beziehungen existieren zwischen den Barorezeptoren in den Karotisarterien (die das Gehirn mit arteriellem Blut versorgen) und der Stimulation der Nieren durch sympathische Nerven. Wenn der arterielle Blutdruck in Versuchstieren mit Herzinsuffizienz plötzlich verringert wurde, erhöhte sich der sympathische Tonus. Nichtsdestotrotz ist es wahrscheinlich, dass der normale Baroreflex für die erhöhte Nierennervenaktivität in Patienten mit chronischer CHF nicht alleine verantwortlich ist. Wenn sie für eine längere Zeit einem niedrigeren Niveau arteriellen Drucks ausgesetzt sind, werden die Barorezeptoren normalerweise „zurückgesetzt“, d.h. sie kehren zu einem Basisniveau ihrer Aktivität zurück, bis eine neue Störung eintritt. Demzufolge wird angenommen, dass bei Patienten mit chronischer CHF die Komponenten des autonomen Nervensystems, die für die Steuerung des Blutdrucks verantwortlich sind, und die neuronale Steuerung der Nierenfunktion abnormal werden. Die exakten Mechanismen, die die Abnormalität verursachen, sind nicht vollständig verstanden, jedoch sind ihre Auswirkungen auf den Gesamtzustand des CHF-Patienten tiefgreifend negativ.
  • [0027]
    Das terminale Nierenversagen ist ein weiterer Zustand, der zumindest teilweise durch die nierenbezogene neuronale Nervenaktivität gesteuert wird. Es ist eine dramatische Zunahme von Patienten mit ESRD aufgrund einer diabetischen Nephropathie, chronischen Glomerulonephritis und nicht reguliertem Bluthochdruck festzustellen. Das chronische Nierenversagen schreitet langsam zu einem ESRD fort. CRF ist ein kritischer Zeitraum bei der Entwicklung des ESRD. Die Anzeichen und Symptome des CRF sind anfänglich unbedeutend, werden allerdings über einen Zeitraum von 2 bis 5 Jahren progressiv und irreversibel. Während bei der Bekämpfung des Fortschreitens in Richtung auf und der Komplikationen des ESRD einige Fortschritte erzielt werden konnten, bleibt der klinische Nutzen der bestehenden Interventionen beschränkt.
  • [0028]
    Es ist seit mehreren Jahrzehnten bekannt, dass Nierenerkrankungen mit unterschiedlichen Ätiologien (Hypotonie, Infektion, Verletzung, Autoimmunerkrankung usw.) zum Syndrom der CRF führen können, gekennzeichnet durch systemischen Bluthochdruck, Proteinurie (übermäßige Filtration von Proteinen aus dem Blut in den Urin) und einer progressiven Abnahme in der GFR, was letztendlich zu der ESRD führt. Diese Beobachtungen lassen vermuten, dass CRF über einen gemeinsamen Signalweg von Mechanismen fortschreitet und dass therapeutische Interventionen, welche diesen gemeinsamen Signalweg inhibieren, bei der Verlangsamung der Geschwindigkeit des Fortschreitens von CRF unabhängig von der anfänglichen Ursache erfolgreich sein können.
  • [0029]
    Um den Teufelskreis des CRF zu starten, führt ein anfängliches Ereignis in Bezug auf die Niere zum Verlust von einigen Nephronen. Um die normale GFR aufrecht zu erhalten, findet eine Aktivierung von kompensatorischen renalen und systemischen Mechanismen statt, die zu einem Zustand der Hyperfiltration in den verbleibenden Nephronen führen. Schließlich gehen allerdings eine zunehmende Anzahl an Nephronen, die durch die Hyperfiltration „überarbeitet“ und geschädigt sind, verloren. An einem Punkt sind hinreichend viele Nephronen verloren gegangen, sodass eine normale GFR nicht mehr länger aufrecht gehalten werden kann. Diese pathologischen Veränderungen in der CRF rufen einen sich verschlechternden systemischen Bluthochdruck hervor, folglich einen hohen Druck in den Glomeruli und eine erhöhte Hyperfiltration. Die erhöhte glomeruläre Hyperfiltration und Permeabilität bei der CRF drückt eine zunehmende Menge von Proteinen aus dem Blut über den Glomerulus in die renalen Tubuli. Dieses Protein ist für die Tubuli unmittelbar toxisch und führt zu einem weiteren Verlust an Nephronen, was die Geschwindigkeit des Fortschreitens der CRF steigert. Dieser Teufelskreis der CRF setzt sich fort, wenn die GFR, unter Verlust weiterer Nephrone abfällt, was zu einer weiteren Hyperfiltration und letztlich zu ESRD führt, womit eine Dialyse benötigt wird. Klinisch wurde gezeigt, dass Bluthochdruck und übermäßige Proteinfiltration zwei wesentlich bestimmende Faktoren für die Geschwindigkeit des Fortschreitens von CRF zu ESRD sind.
  • [0030]
    Obgleich schon früher klinisch bekannt, war es nicht vor den 1980er Jahren, dass die physiologische Verbindung zwischen Bluthochdruck, Proteinurie, Nephronverlust und CRF identifiziert wurde. In den 1990er Jahren wurde die Rolle der Aktivität des sympathischen Nervensystems erhellt. Afferente Signale, die von den geschädigten Nieren aufgrund der Aktivierung der Mechanorezeptoren und der Chemorezeptoren ausgehen, stimulieren Bereiche des Gehirns, die für die Steuerung des Blutdrucks verantwortlich sind. Als Reaktion darauf erhöht das Gehirn die sympathische Stimulation auf der systemischen Ebene, was in einem erhöhten Blutdruck, hauptsächlich durch Vasokonstriktion der Blutgefäße, resultiert. Wenn diese erhöhte sympathische Stimulation die Niere über die efferenten sympathischen Nervenfasern erreicht, verursacht sie auf zwei Weisen stark verschlechternde Effekte. Die Nieren werden, unabhängig vom Bluthochdruck, durch die unmittelbare renale Toxizität aus der Freisetzung von sympathischen Neurotransmittern (wie beispielsweise Norepinephrin) in die Nieren geschädigt. Weiterhin ist die Sekretion von Renin, welches Angiotensin II aktiviert, erhöht, was zu einer Erhöhung der systemischen Gefäßverengung führt und den Bluthochdruck verschlimmert.
  • [0031]
    Über die Zeit führt die Schädigung der Nieren zu einer weiteren Zunahme von afferenten sympathischen Signalen von der Niere zum Gehirn. Der erhöhte Angiotensin II-Spiegel fördert zusätzlich die interne Freisetzung von Neurotransmittern in der Niere. Die Rückkopplungsschleife ist somit geschlossen, was die Verschlechterung der Nieren beschleunigt.
  • [0032]
    In Anbetracht des oben Gesagten ist es wünschenswert, Verfahren und eine Vorrichtung für die Behandlung von kongestiver Herzinsuffizienz, von Nierenerkrankungen, von Bluthochdruck und/oder anderen kardiorenalen Erkrankungen durch eine renale Neuromodulation und/oder Denervierung bereitzustellen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • [0033]
    Die vorliegende Erfindung stellt Vorrichtungen für die renale Neuromodulation (z.B. Denervierung) unter Verwendung eines gepulsten elektrischen Feldes (PEF) bereit. Gemäß mehreren Aspekten der Erfindung wird ein gepulstes elektrisches Feld angewendet, um die Elektroporation und/oder Elektrofusion in Nierennerven, anderen Nervenfasern, die zu der nierenbezogenen Nervenfunktion beitragen, oder anderen neuronalen Strukturen zu bewirken. Mehrere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind intravaskuläre Vorrichtungen zur Induzierung einer renalen Neuromodulation. Die Vorrichtung und die Verfahren, die hier beschrieben werden, können beliebige geeignete elektrische Signale oder Feldparameter verwenden, die eine Neuromodulation, einschließlich der Denervierung, erzielen und/oder anderweitig eine elektroporative und/oder elektrofusionierende Wirkung erzeugen. Zum Beispiel kann das elektrische Signal ein Nanosekunden-gepulstes elektrisches Feld (nsPEF) und/oder ein PEF zur Bewirkung der Elektroporation beinhalten. Eine spezifische Ausführungsform umfasst die Anwendung einer ersten Durchführung einer PEF-Elektroporation, gefolgt von einer zweiten Durchführung einer nsPEF-Elektroporation, um in den Zellen, die nach der PEF-Behandlung noch intakt geblieben ist, Apoptose zu induzieren oder umgekehrt. Eine alternative Ausführungsform umfasst das Fusionieren von Nervenzellen durch die Anwendung eines PEFs in einer Weise, von der erwartet wird, dass sie die Fähigkeit der Nerven zur Weiterleitung von elektrischen Impulsen verringert oder eliminiert. Wenn die Vorrichtungen auf Nierennerven und/oder andere Nervenfasern angewendet werden, die zu den nierenbezogenen Nervenfunktionen beitragen, nehmen die Erfinder der vorliegenden Erfindung an, dass die Urinausscheidung zunehmen wird und/oder der Blutdruck in einer Weise kontrolliert wird, die CHF, Bluthochdruck, Erkrankungen des renalen Systems und andere renale Anomalien verhindert oder behandelt.
  • [0034]
    Verschiedene Aspekte von einzelnen Ausführungsformen können derartige Ergebnisse durch die Auswahl geeigneter Parameter für die PEF und/oder nsPEF erreichen. Die Parameter gepulster elektrischer Felder können, ohne darauf beschränkt zu sein, beinhalten Feldstärke, Pulsbreite, die Form des Pulses, die Anzahl der Pulse und/oder die Intervalle zwischen den Pulsen (z.B. Arbeitszyklus). Geeignete Feldstärken beinhalten beispielsweise Feldstärken bis zu ungefähr 10.000 V/cm. Geeignete Pulsbreiten beinhalten beispielsweise Breiten von bis zu ungefähr 1 Sekunde. Geeignete Formen der Pulswellenform beinhalten beispielsweise Wechselstrom-Wellenformen, sinusförmige Wellen, kosinusförmige Wellen, Kombinationen aus sinusförmigen und kosinusförmigen Wellen, Gleichstrom-Wellenformen, gleichstromverschobene Wechselstrom-Wellenformen, HF-Wellenformen, Rechteckwellen, trapezförmige Wellen, exponentiell abnehmende Wellen, Kombinationen daraus usw. Geeignete Anzahlen der Pulse umfassen zum Beispiel mindestens einen Puls. Geeignete Pulsintervalle umfassen beispielsweise Intervalle von weniger als ungefähr 10 Sekunden. Jede Kombination dieser Parameter kann wie gewünscht verwendet werden. Diese Parameter sind aus Gründen der Veranschaulichung vorgesehen und sollten in keiner Weise als einschränkend betrachtet werden. Zusätzliche oder alternative Wellenform-Parameter sind ersichtlich.
  • [0035]
    Mehrere Ausführungsformen sind auf perkutane intravaskuläre Systeme zur Bereitstellung von langanhaltenden Denervierungen gerichtet, um die Ausweitung eines akuten Myokardinfarkts („AMI“) zu minimieren und zu helfen, den Beginn von morphologischen Veränderungen zu verhindern, die mit der kongestiven Herzinsuffizienz verbunden sind. Beispielsweise umfasst eine Ausführungsform der Erfindung die Behandlung eines Patienten wegen eines Infarktes, z.B. über koronare Angioplastie und/oder Einsetzen eines Stents, und Durchführung eines intraarteriellen renalen Denervierungsverfahrens mittels eines gepulsten elektrischen Feldes unter fluoroskopischer Führung. Alternativ dazu könnte die PEF-Therapie in einer separaten Behandlung kurz nach einer Stabilisierung der AMI durchgeführt werden. Die renale Neuromodulation kann ebenfalls als Begleittherapie für renale Chirurgieverfahren eingesetzt werden. In diesen Ausführungsformen wird erwartet, dass die voraussichtliche Zunahme der Urinausscheidung und/oder die Kontrolle des Blutdrucks, die durch die renale PEF-Therapie hervorgerufen wird, die Belastung des Herzens verringert, um eine Ausweitung des Infarktes zu hemmen und CHF zu verhindern.
  • [0036]
    Mehrere Ausführungsformen der hierin beschriebenen intravaskulären Systeme mit gepulsten elektrischen Feldern können unmittelbar nach einem Infarkt oder zu jeder beliebigen Zeit danach zur Denervierung führen oder die Aktivität der nierenbezogenen Nervenversorgung verringern, ohne dass ein permanentes Implantat im Patienten zurückgelassen wird. Von diesen Ausführungsformen wird erwartet, dass sie die Urinausscheidung erhöhen und/oder den Blutdruck über eine Zeitspanne von mehreren Monaten hinweg kontrollieren, wobei während dieser Zeit das Herz des Patienten heilen kann. Wenn festgestellt wird, dass eine wiederholte und/oder chronische Neuromodulation nach dieser Zeitspanne des Heilens nutzbringend ist, kann die renale PEF-Behandlung nach Bedarf wiederholt werden.
  • [0037]
    Zusätzlich zu der wirksamen Behandlung von AMI, wird von mehreren Ausführungsformen der hierin beschriebenen Systeme erwartet, dass sie CHF, Bluthochdruck, Niereninsuffizienz und andere renale oder kardiorenale Erkrankungen behandeln, die durch eine erhöhte Aktivität der sympathischen Nierennerven beeinflusst oder beeinträchtigt sind. Beispielsweise können die Systeme jeder Zeit zur Behandlung von CHF durch Vorschieben des PEF-Systems über eine vaskuläre Struktur zu einer Behandlungsstelle und anschließender Durchführung einer PEF-Therapie an der Behandlungsstelle eingesetzt werden. Dies kann beispielsweise das Niveau der Flüssigkeitsausscheidung modifizieren.
  • [0038]
    Ausführungsformen der hier beschriebenen intravaskulären PEF-Systeme können auf eine ähnliche Weise, wie sie aus dem Stand der Technik für Angioplastie- oder Elektrophysiologie-Katheter bekannt ist, verwendet werden. Zum Beispiel kann der arterielle Zugang durch eine Standard-Seldingertechnik gelegt werden und optional eine arterielle Schleuse angeordnet werden, um einen Katheterzugang bereitzustellen. Ein Führungsdraht kann durch das Gefäßsystem hindurch und in die Nierenarterie des Patienten vorgeschoben werden und anschließend kann eine intravaskuläre PEF-Vorrichtung über den Führungsdraht und/oder durch eine Katheterhülle in die Nierenarterie vorgeschoben werden. Die Hülle kann gegebenenfalls vor dem Einführen des PEF-Katheters angeordnet werden, oder sie kann zusammen mit dem PEF-Katheter derart vorgeschoben werden, dass die Hülle teilweise oder vollständig den Katheter umgibt. Wahlweise kann der PEF-Katheter direkt ohne die Verwendung eines Führungsdrahtes durch das Gefäßsystem vorgeschoben werden und/oder in das Gefäßsystem ohne eine Hülle eingeführt und vorgeschoben werden.
  • [0039]
    Zusätzlich zu der arteriellen Anordnung kann das PEF-System in einer Vene angeordnet werden. Ein venöser Zugang kann beispielsweise über die Jugularvene erreicht werden. Die PEF-Systeme können beispielsweise innerhalb der Nierenarterie, innerhalb der Nierenvene oder innerhalb der Nierenarterie und der Nierenvene verwendet werden, um eine vollständigere Denervierung zu ermöglichen.
  • [0040]
    Nachdem der PEF-Katheter innerhalb des Gefäßes an einer gewünschten Position in Bezug auf die Zielneuronen positioniert worden ist, wird er innerhalb des Gefäßes stabilisiert (z.B. gestützt gegen die Gefäßwand), und Energie wird den Zielnerven oder Zielneuronen zugeführt. In einer Ausführungsform wird gepulste HF-Energie an den Zielbereich abgegeben, um eine nicht-thermische Nervenblockade zu erzeugen, die neuronale Signalübertragung zu verringern oder auf eine andere Weise die Nervenaktivität zu modulieren. Alternativ dazu oder zusätzlich können Kühlung, Tieftemperatur, thermische HF, thermische oder nicht-thermische Mikrowellen, fokussierter oder nicht-fokussierter Ultraschall, thermischer oder nicht-thermischer Gleichstrom sowie jede beliebige Kombination davon eingesetzt werden, um die neuronale Signalübertragung zu verringern oder anderweitig zu kontrollieren.
  • [0041]
    In noch weiteren Ausführungsformen der Erfindung können andere nicht-renale Nervenstrukturen zusätzlich oder an Stelle von renalen Nervenstrukturen von innerhalb der arteriellen oder venösen Gefäße als Zielbereich ausgewählt werden. Zum Beispiel kann ein PEF-Katheter durch die Aorta oder die Vena cava navigiert und in die Nähe zu verschiedenen Nervenstrukturen gebracht werden, um andere Erkrankungen zu behandeln oder die Behandlung von kardiorenalen Erkrankungen zu verstärken. Beispielsweise kann auf diese Weise auf die Nervenbestandteile des lumbalen Sympathikus-Strangs zugegriffen und diese moduliert, blockiert oder ablatiert usw. werden.
  • [0042]
    Verschiedene Ausführungsformen der PEF-Systeme können die neuronalen Zielstrukturen vollständig blockieren oder denervieren, oder die PEF-Systeme können die renale Nervenaktivität auf eine andere Weise modulieren. Im Gegensatz zu einer vollständigen neuronalen Blockade, wie beispielsweise einer Denervierung, erzeugt eine andere Neuromodulation eine nicht vollständige Veränderung im Niveau der renalen Nervenaktivität zwischen der Niere/den Nieren und dem Rest des Körpers. Dementsprechend wird eine Variation der Parameter des gepulsten elektrischen Feldes zu unterschiedlichen Wirkungen auf die Nervenaktivität führen.
  • [0043]
    In einer Ausführungsform eines intravaskulären Systems mit gepulstem elektrischen Feld beinhaltet die Vorrichtung eine oder mehrere Elektroden, die ausgelegt sind, physischen Kontakt mit einer Zielregion eines Nierengefäßsystems herzustellen, um ein gepulstes elektrisches Feld zuzuführen. Die Vorrichtung kann beispielsweise einen Katheter umfassen, der einen expandierbaren, helikalen Abschnitt und eine oder mehrere Elektroden in dem helikalen Abschnitt aufweist. Der Katheter kann in dem Nierengefäßsystem positioniert werden, während er sich in einer Konfiguration mit geringem Querschnitt befindet. Der expandierbare Abschnitt kann anschließend expandiert werden, um die Innenseite der Gefäßwand zu kontaktieren. Alternativ dazu kann der Katheter eine oder mehrere spiralförmige Elektroden aufweisen. Zum Beispiel können erste und zweite expandierbare Elektroden innerhalb eines Gefäßes in einem gewünschten Abstand voneinander beabstandet angeordnet sein, um eine aktive Elektrode und eine Gegenelektrode bereitzustellen. Die expandierbaren Elektroden können Formgedächtnis-Materialien, inflatierbare Ballons, expandierbare Netze, Verbindungssysteme und andere Arten von Vorrichtungen umfassen, die auf eine kontrollierte Weise expandiert werden können. Geeignete expandierbare Verbindungssysteme umfassen expandierbare Körbe mit einer Vielzahl von Formgedächtnis-Drähten oder geschlitzten Hypotubes und/oder expandierbaren Ringen. Zusätzlich können die expandierbaren Elektroden Punktkontaktelektroden sein, die entlang eines Ballonabschnittes eines Katheters angeordnet sind.
  • [0044]
    Andere Ausführungsformen der Systeme mit gepulstem elektrischen Feld umfassen Elektroden, die die Gefäßwand nicht physisch kontaktieren. HF-Energie, sowohl herkömmliche thermische Energie als auch relativ nicht-thermische gepulste HF, sind Beispiele für gepulste elektrische Felder, die aus kurzer Entfernung in das zu behandelnde Gewebe geleitet werden können. Andere Arten von gepulsten elektrischen Feldern können ebenfalls in Situationen verwendet werden, in denen die Elektroden die Gefäßwand nicht physisch kontaktieren. Somit können die gepulsten elektrischen Felder direkt auf die Nerven über einen physischen Kontakt zwischen den Elektrodenkontakten und der Gefäßwand oder anderem Gewebe angewendet werden, oder die gepulsten elektrischen Felder können indirekt ohne physischen Kontakt der Elektrodenkontakte mit der Gefäßwand auf die Nerven angewendet werden. Der Begriff „Nervenkontakt“ umfasst dementsprechend den physischen Kontakt eines Systemelements mit dem Nerv und/oder Gewebe in der Nähe des Nervs als auch alleine den elektrischen Kontakt, ohne physisch den Nerv oder das Gewebe zu kontaktieren. Um das gepulste elektrische Feld indirekt anzuwenden, weist die Vorrichtung ein Zentrierelement auf, das eingerichtet ist, die Elektroden in einem mittleren Bereich des Gefäßes zu positionieren oder auf eine andere Weise die Elektroden von der Gefäßwand zu beabstanden. Das Zentrierelement kann beispielsweise einen Ballon oder einen expandierbaren Korb umfassen. Eine oder mehrere Elektroden können auf einem zentralen Schaft des Zentrierelements angeordnet sein – entweder in Längsrichtung mit dem Element ausgerichtet oder auf einer jeweiligen Seite des Elements angeordnet. Wenn ein Ballonkatheter verwendet wird, kann der inflatierte Ballon als eine Isolierung mit erhöhter Impedanz dienen, um ein gepulstes elektrisches Feld entlang eines gewünschten elektrischen Pfades zu orientieren oder zu führen. Es ist ersichtlich, dass auch alternative Isolierungen verwendet werden können.
  • [0045]
    In einer weiteren Ausführungsform des Systems weist eine Kombinationsvorrichtung einen intravaskulären Katheter mit einer ersten Elektrode auf, die ausgelegt ist, die Gefäßwand physisch zu kontaktieren, und eine zweite Elektrode, die ausgelegt ist, innerhalb des Gefäßes aber beabstandet von der Gefäßwand angeordnet zu werden. Beispielsweise kann eine expandierbare spiralförmige Elektrode in Kombination mit einer zentral angeordneten Elektrode verwendet werden, um so ein bipolares Elektrodenpaar bereitzustellen.
  • [0046]
    In noch einer weiteren Ausführungsform kann eine radiale Position einer oder mehrerer Elektroden in Bezug auf die Gefäßwand dynamisch geändert werden, um das gepulste elektrische Feld, das durch die Elektrode(n) zugeführt wird, zu fokussieren. In noch einer weiteren Ausführungsform können die Elektroden für einen teilweisen oder einen völligen Durchgang durch die Gefäßwand eingerichtet sein. Zum Beispiel können die Elektrode(n) innerhalb der Nierenvene positioniert werden, anschließend durch die Wand der Nierenvene in den perivaskulären Raum derart hindurchgeführt werden, dass sie zumindest teilweise die Nierenarterie und/oder Nierenvene vor dem Zuführen eines gepulsten elektrischen Feldes umgeben.
  • [0047]
    Bipolare Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können für eine dynamische Bewegung oder einen dynamischen Einsatz in Bezug zu einem Abstand zwischen der aktiven und der Erdungselektrode eingerichtet sein, um eine Behandlung über eine gewünschte Distanz, ein gewünschtes Volumen oder andere Dimensionen zu erreichen. Zum Beispiel können eine Vielzahl von Elektroden derart angeordnet sein, dass ein bipolares Elektrodenpaar sich in Längsrichtung relativ zueinander bewegen kann, um den Trennungsabstand zwischen den Elektroden einzustellen und/oder um den Behandlungsort zu verändern. Eine spezifische Ausführungsform enthält eine erste Elektrode, die an einen Katheter gekoppelt ist, und eine bewegliche zweite Elektrode, die durch ein Lumen des Katheters bewegt werden kann. In alternativen Ausführungsformen kann eine erste Elektrode an einem Katheter befestigt sein und eine zweite Elektrode an einer endoluminal zugeführten Vorrichtung derart befestigt sein, dass die erste und die zweite Elektrode im Verhältnis zueinander repositioniert werden können, um einen Trennungsabstand zwischen den Elektroden zu verändern. Derartige Ausführungsformen können die Behandlung einer Vielzahl von Nierengefäßanatomien erleichtern.
  • [0048]
    Jede der hier beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, kann gegebenenfalls für die Infusion von Mitteln in den Behandlungsbereich vor, während oder nach der Energiezuführung eingerichtet sein. Die infundierten Mittel können ausgewählt sein, um die neuromodulatorische Wirkung der Energieanwendung zu verstärken oder zu modifizieren. Die Mittel können ebenfalls Nicht-Zielzellen schützen oder vorübergehend verdrängen und/oder die Sichtbarmachung erleichtern.
  • [0049]
    Verschiedene Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können Detektoren oder andere Elemente aufweisen, welche die Identifizierung von Behandlungsorten ermöglichen und/oder solche, die den Erfolg der Behandlung messen oder bestätigen. Beispielsweise kann das System eingerichtet sein, ebenfalls Stimulationswellenformen abzugeben und physiologische Parameter zu überwachen, von denen bekannt ist, dass sie auf die Stimulation der Nierennerven ansprechen. Basierend auf diesen Ergebnissen der überwachten Parameter kann das System die Position der Nierennerven bestimmen und/oder bestimmen, ob eine Denervierung eingetreten ist. Detektoren zur Überwachung solcher physiologischer Reaktionen schließen zum Beispiel Doppler-Elemente, Thermoelemente, Drucksensoren und Bildgebungsmittel (z.B. Fluoroskopie, intravaskulärer Ultraschall usw.) ein. Wahlweise kann die Elektroporation direkt unter Verwendung von, zum Beispiel, elektrischer Impedanztomografie („EIT“) oder anderen elektrischen Impedanz-Messverfahren überwacht werden. Zusätzliche Überwachungstechniken und Überwachungselemente sind ersichtlich. Derartige Detektoren können in die PEF-Systeme integriert sein, oder sie können davon getrennte Elemente sein.
  • [0050]
    Noch andere spezifische Ausführungsformen beinhalten Elektroden, die ausgelegt sind, das elektrische Feld entlang der längeren Ausdehnung der Zielzellen auszurichten. Zum Beispiel tendieren die Nervenzellen dazu, längliche Strukturen zu bilden, mit Längen, die in hohem Maße ihre lateralen Dimensionen (z.B. den Durchmesser) übersteigen. Durch das Ausrichten des elektrischen Feldes derart, dass die Ausrichtung der Feldausbreitung vorzugsweise eher den langgestreckten Aspekt der Zelle als den lateralen Aspekt der Zelle beeinflusst, ist zu erwarten, dass niedrigere Feldstärken eingesetzt werden können, um die Zielzellen abzutöten oder zu inaktivieren. Dies lässt erwarten, dass die Batterielebensdauer von implantierbaren Vorrichtungen bewahrt wird, kollaterale Effekte auf benachbarte Strukturen verringert werden und anderweitig die Fähigkeit zur Modulation der neuronalen Aktivität der Zielzellen erhöht wird.
  • [0051]
    Andere Ausführungsformen der Erfindung sind auf Anwendungen gerichtet, bei denen die Längsausdehnungen von Zellen in Geweben, die über oder unter dem Nerv liegen, quer verlaufen (z.B. rechtwinklig oder in einem anderen Winkel) in Bezug auf die Längsausdehnung der Nervenzellen. Ein weiterer Aspekt dieser Ausführungsformen ist das Ausrichten des PEFs derart, dass das Feld der längeren Ausdehnung der Zielzellen und der kürzeren Ausdehnung der Nicht-Zielzellen angepasst wird. Genauer gesagt sind die arteriellen glatten Muskelzellen typischerweise längliche Zellen, die den Arterienumfang in einer im Allgemeinen schraubenförmigen Orientierung umschließen, sodass ihre längere Ausdehnung eher in Umfangsrichtung ist als dass sie in Längsrichtung entlang der Arterie verlaufen. Die Nerven des Nierennervenplexus verlaufen demgegenüber entlang der Außenseite der Arterie im Allgemeinen in Längsrichtung der Arterie. Dementsprechend wird von der Anwendung eines PEF, das im Allgemeinen entlang der Längsrichtung der Arterie ausgerichtet ist, erwartet, dass es vorzugsweise eine Elektroporation der Zielnervenzellen verursacht, ohne zumindest einige der nicht als Zielzellen in Frage kommenden glatten Muskelzellen der Arterie im gleichen Ausmaß zu beeinträchtigen. Dies kann die bevorzugte Denervierung von Nervenzellen (Zielzellen) in der Adventitia oder dem periarteriellen Bereich mit Hilfe einer intravaskulären Vorrichtung ermöglichen, ohne eine Beeinträchtigung der glatten Muskelzellen des Gefäßes in einem unerwünschten Ausmaß zu bewirken.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • [0052]
    Verschiedene Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden nach Berücksichtigung der nachfolgenden ausführlichen Beschreibung in Zusammenschau mit den begleitenden Zeichnungen ersichtlich sein, wobei gleiche Bezugszeichen sich durchgehend auf gleiche Teile beziehen und wobei:
  • [0053]
    1 eine schematische Ansicht ist, die die Anatomie der menschlichen Niere veranschaulicht.
  • [0054]
    2 eine schematische Detailansicht darstellt, die die Position der Nierennerven in Bezug zur Nierenarterie zeigt.
  • [0055]
    3A und 3B schematische Seiten- beziehungsweise Endansichten darstellen, die eine Richtung des elektrischen Stromflusses für die selektive Beeinflussung der Nierennerven veranschaulichen.
  • [0056]
    4 eine schematische Seitenansicht, teilweise im Schnitt, eines intravaskulären Katheters mit mehreren Elektroden gemäß einer Ausführungsform der Erfindung darstellt.
  • [0057]
    5 eine schematische Seitenansicht, teilweise im Schnitt, einer intravaskulären Vorrichtung mit einem Paar expandierender spiralförmiger Elektroden, die in einem gewünschten Abstand zueinander beabstandet sind, gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung darstellt.
  • [0058]
    6 eine schematische Seitenansicht, teilweise im Schnitt, einer intravaskulären Vorrichtung mit einer ersten Elektrode auf einem expandierbaren Ballon und einer zweiten Elektrode auf einem Katheterschaft gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung darstellt.
  • [0059]
    7 eine schematische Seitenansicht, teilweise im Schnitt, einer intravaskulären Vorrichtung mit einer ersten expandierbaren Elektrode, die durch das Lumen eines Katheters zugeführt wird, und einer komplementären zweiten Elektrode, die von dem Katheter getragen wird, gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung darstellt.
  • [0060]
    8 eine schematische Seitenansicht, teilweise im Schnitt, einer intravaskulären Vorrichtung mit einem expandierbaren Korb und mehreren an dem Korb angeordneten Elektroden gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung darstellt.
  • [0061]
    9 eine schematische Detailansicht der Vorrichtung aus 8 darstellt, die eine Ausführungsform der Elektroden gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung veranschaulicht.
  • [0062]
    10 eine schematische Seitenansicht, teilweise im Schnitt, einer intravaskulären Vorrichtung mit expandierbaren Ringelektroden zum Kontaktieren der Gefäßwand und einem optionalen Isolationselement gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung darstellt.
  • [0063]
    Die 11A–C schematische Detailansichten von Ausführungsformen mit unterschiedlichen Windungen der Ringelektroden aus 10 darstellen.
  • [0064]
    12 eine schematische Seitenansicht, teilweise im Schnitt, einer intravaskulären Vorrichtung mit Ringelektroden nach 10 und den in den 11A–C gezeigten Windungen darstellt.
  • [0065]
    13 eine schematische Seitenansicht, teilweise im Schnitt, einer intravaskulären Vorrichtung mit einer Ringelektrode und einer luminal zugeführten Elektrode gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung darstellt.
  • [0066]
    14 eine schematische Seitenansicht, teilweise im Schnitt, einer intravaskulären Vorrichtung mit einem Ballonkatheter und expandierbaren Punktkontakt-Elektroden, die proximal und distal des Ballons angeordnet sind, gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung darstellt.
  • [0067]
    15 eine schematische Seitenansicht einer intravaskulären Vorrichtung mit einem Ballonkatheter und Elektroden, die proximal und distal des Ballons angeordnet sind, gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellt.
  • [0068]
    16A und 16B schematische Seitenansichten, teilweise im Schnitt, darstellen, die Phasen eines Verfahrens zur Verwendung der Vorrichtung aus 15 gemäß einer Ausführungsform der Erfindung veranschaulichen.
  • [0069]
    17 eine schematische Seitenansicht einer intravaskulären Vorrichtung mit einem Ballonkatheter und einer Vielzahl von dynamisch betreibbaren Elektroden gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellt.
  • [0070]
    18 eine schematische Seitenansicht einer intravaskulären Vorrichtung mit einer distalen Elektrode, die durch ein Lumen des Ballonkatheters eingesetzt wird, gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung darstellt.
  • [0071]
    19A und 19B schematische Seitenansichten, teilweise im Schnitt, darstellen, die Verfahren zur Verwendung der intravaskulären Vorrichtung, die in 18 gezeigt ist, zur Modulierung der nierenbezogenen Nervenaktivität in Patienten mit verschiedenen Nierengefäßsystemen veranschaulichen.
  • [0072]
    20 eine schematische Seitenansicht, teilweise im Schnitt, darstellt, die eine intravaskuläre Vorrichtung mit mehreren Elektroden, die entlang des Schafts und ausgerichtet mit einem Zentrierelement angeordnet sind, gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung veranschaulicht.
  • [0073]
    21 eine schematische Seitenansicht, teilweise im Schnitt, darstellt, die eine intravaskuläre Vorrichtung mit Elektroden, die für eine dynamische radiale Repositionierung ausgelegt sind, um das Fokussieren eines gepulsten elektrischen Feldes zu ermöglichen, gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung veranschaulicht.
  • [0074]
    22 eine schematische Seitenansicht, teilweise im Schnitt, einer intravaskulären Vorrichtung mit einem Infusions-/Aspirationskatheter gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung darstellt.
  • [0075]
    Die 23A23C eine Seitenansicht, teilweise im Schnitt, beziehungsweise Querschnittsansichten entlang einer Schnittlinie A-A in 23A darstellen, die ein Verfahren zur Verwendung einer intravaskulären Vorrichtung gemäß einer Ausführungsform der Erfindung veranschaulichen, die zum zumindest teilweisen Durchgang der Elektrode(n) durch die Gefäßwand eingerichtet ist.
  • [0076]
    24A und 24B Seitenansichten, teilweise im Schnitt, darstellen, die eine intravaskuläre Vorrichtung mit Detektoren zum Messen oder Überwachen der Behandlungswirksamkeit gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung veranschaulichen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
  • A. Übersicht
  • [0077]
    Die vorliegende Erfindung betrifft Vorrichtungen zur renalen Neuromodulation und/oder anderweitigen Neuromodulation. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Vorrichtungen zur renalen Neuromodulation unter Verwendung eines gepulsten elektrischen Feldes, um eine Elektroporation oder Elektrofusion zu bewirken. In der vorliegenden Beschreibung bezeichnen Elektroporation und Elektropermeabilisierung Verfahren zur Manipulation der Zellmembranen oder des intrazellulären Apparates. Zum Beispiel führen kurze hochenergetische Pulse dazu, dass sich Poren in den Zellmembranen öffnen. Das Ausmaß der Porosität der Zellmembran (z.B. die Größe und Anzahl der Poren) und der Lebensdauer der Poren (z.B. vorübergehend oder permanent) sind eine Funktion der Feldstärke, der Pulsbreite, des Arbeitszyklus, der Feldorientierung, des Zelltyps und weiterer Parameter. Im Allgemeinen werden sich Poren generell spontan nach der Beendigung der Anwendung von niedrigeren Feldstärken oder kurzen Pulsbreiten schließen (hierin als „reversible Elektroporation“ definiert). Jeder Zelltyp weist einen kritischen Schwellenwert auf, oberhalb dessen die Poren sich nicht schließen, sodass die Porenbildung nicht mehr reversibel ist; dieses Resultat wird als „irreversible Elektroporation“, „irreversibler Zusammenbruch“ oder „irreversible Schädigung“ definiert. An diesem Punkt reißt die Zellmembran und/oder es treten irreversible chemische Ungleichgewichte auf, die durch die hohe Porosität verursacht wurden. Eine derartig hohe Porosität kann das Ergebnis eines einzelnen großen Lochs und/oder einer Vielzahl von kleineren Löchern sein. Bestimmte Typen der Parameter der Elektroporationsenergie, die ebenfalls für die Verwendung bei der renalen Neuromodulation geeignet sind, sind Hochspannungspulse mit einer Dauer im Sub-Mikrosekundenbereich (Nanosekunden-gepulste elektrische Felder, oder nsPEF), die möglicherweise die Zellmembran intakt lassen können, allerdings den intrazellulären Apparat oder die Funktion dieser Zellen auf eine Weise verändern, die zum Zelltod oder zum Zerreißen führt. Für bestimmte Anwendungen der nsPEF ist gezeigt worden, dass sie den Zelltod eher durch Auslösen der Apoptose, sog. programmierter Zelltod, als durch einen akuten Zelltod herbeiführen. Auch der Begriff „umfassen/aufweisen“ wird durchgehend so verwendet, dass damit gemeint ist, dass mindestens das angeführte Merkmal derart eingeschlossen ist, dass jede größere Anzahl des gleichen Merkmals und/oder zusätzliche Typen von Merkmalen nicht ausgeschlossen sind.
  • [0078]
    Verschiedene Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung stellen intravaskuläre Vorrichtungen zur Induktion einer renalen Neuromodulation, wie beispielsweise eine vorübergehende Änderung in den Zielnerven, die über die Zeit wieder verschwindet, eine kontinuierliche Kontrolle über die Nervenfunktion und/oder eine Denervierung, bereit. Die Vorrichtungen und die Verfahren, die hierin beschrieben sind, können jedes beliebige, geeignete elektrische Signal oder beliebige geeignete Feldparameter einsetzen, z.B. jedes elektrische Feld, das die gewünschte Neuromodulation (z.B. eine elektroporative Wirkung) erzielt. Um die Strukturen der intravaskulären Vorrichtungen und die Verfahren, welche diese Vorrichtungen zur Neuromodulation verwenden, besser zu verstehen, ist es sinnvoll, die Anatomie der menschlichen Niere zu verstehen.
  • B. Ausgewählte Ausführungsformen zur Neuromodulation
  • [0079]
    Unter Bezugnahme auf 1 umfasst die menschliche Nierenanatomie die Nieren K, die mit Sauerstoff-angereichertem Blut durch die Nierenarterien RA versorgt werden, die mit dem Herzen durch die Bauchaorta AA verbunden sind. Sauerstoffarmes Blut fließt von den Nieren über die Nierenvenen RV und die Vena cava inferior IVC zum Herzen. 2 veranschaulicht einen Abschnitt der Nierenanatomie ausführlicher. Insbesondere umfasst die Nierenanatomie ebenfalls Nierennerven RN, die der Länge nach entlang der Längsrichtung L der Nierenarterie RA im Allgemeinen innerhalb der Adventitia der Arterie verlaufen. Die Nierenarterie RA weist glatte Muskelzellen SMC auf, die den Arterienumfang schraubenförmig um die Winkelachse θ der Arterie umgeben, d.h. um den Umfang der Arterie herum. Die glatten Muskelzellen der Nierenarterie weisen entsprechend eine längs gerichtete oder längere Ausdehnung auf, die quer (d.h. nicht parallel) zur Längsrichtung der Nierenarterie verläuft. Die Ausrichtungsabweichung der Längsrichtungen der Nierennerven und der glatten Muskelzellen wird als „zelluläre Ausrichtungsabweichung“ definiert.
  • [0080]
    Unter Bezugnahme auf 3 kann die zelluläre Ausrichtungsabweichung der Nierennerven und der glatten Muskelzellen ausgenutzt werden, um selektiv die Nierennervenzellen bei verringerter Wirkung auf die glatten Muskelzellen zu beeinflussen. Genauer gesagt, da größere Zellen weniger Energie benötigen, um den irreversiblen Schwellenwert der Elektroporation zu übersteigen, sind verschiedene Ausführungsformen der Elektroden der vorliegenden Erfindung ausgelegt, dass sie mindestens einen Teil eines elektrischen Feldes, das durch die Elektroden erzeugt wird, mit der oder nahe zur Längsrichtung der zu beeinflussenden Zellen ausrichten. In spezifischen Ausführungsformen weist die intravaskuläre Vorrichtung Elektroden auf, die ausgelegt sind, ein elektrisches Feld zu erzeugen, das mit der oder nahe zur Längsrichtung der Nierenarterie RA ausgerichtet ist, um die Nierennerven RN zu beeinflussen. Durch das Ausrichten eines elektrischen Feldes derart, dass das Feld vorzugsweise eher den in Längsrichtung liegenden Aspekt der Zelle als den diametralen oder radialen Aspekt der Zelle beeinträchtigt, können niedrigere Feldstärken verwendet werden, um Zellen nekrotisch zu machen. Wie vorangehend erwähnt, wird dadurch erwartet, dass der Stromverbrauch verringert wird und die Wirkungen auf die Nicht-Zielzellen im elektrischen Feld abgeschwächt werden.
  • [0081]
    Auf ähnliche Weise ist die Längsausdehnung oder längere Ausdehnung der Gewebe, die über oder unter dem Zielnerv liegen, rechtwinklig oder anderweitig von der Achse in Bezug auf die längere Ausdehnung der Nervenzellen verschoben (z.B. quer liegend). Dementsprechend kann das PEF, zusätzlich zur Ausrichtung des PEF mit der Längsrichtung oder der Längenausdehnung der Zielzellen, sich entlang der lateralen oder kürzeren Ausdehnungen der Nicht-Zielzellen ausbreiten (d.h. derart, dass das PEF mindestens teilweise mit den nicht als Zielzellen ausgewählten glatten Muskelzellen SMC nicht mehr ausgerichtet ist). Demzufolge, wie in 3 zu sehen, kann bei der Anwendung eines PEF, bei dem Ausbreitungslinien Li im Allgemeinen mit der Längenausdehnung L der Nierenarterie RA ausgerichtet sind, erwartet werden, dass vorzugsweise Elektroporation, Elektrofusion, Denervierung oder eine andere Neuromodulation in den Zellen der Zielnierennerven RN verursacht wird, ohne übergebührlich die nicht als Zielzellen ausgewählten arteriellen glatten Muskelzellen SMC zu beeinträchtigen. Das gepulste elektrische Feld kann sich in einer einzelnen Ebene entlang der Längsachse der Nierenarterie ausbreiten oder es kann sich in Längsrichtung entlang eines Winkelsegmentes θ über einen Bereich von 0° bis 360° ausbreiten.
  • [0082]
    Das Verfahren, das in 3 dargestellt ist, kann eine besondere Anwendung mit intravaskulären Verfahren und den Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung aufweisen. Zum Beispiel kann ein PEF-Katheter, der innerhalb der renalen Arterie platziert ist, ein elektrisches Feld mit einem längslaufenden Anteil aussenden, der mit der Längserstreckung der Arterie im
  • [0083]
    Bereich der Nierennerven RN und der glatten Muskelzellen SMC der Gefäßwand derart verlaufend ausgerichtet ist, dass die Wand der Arterie zumindest im Wesentlichen intakt bleibt, während die äußeren Nervenzellen zerstört werden.
  • C. Ausführungsformen der Systeme zur Neuromodulation
  • [0084]
    4 zeigt eine Ausführungsform einer intravaskulären Vorrichtung 200 für gepulste elektrische Felder gemäß der vorliegenden Erfindung, die eine oder mehrere Elektroden aufweist, die ausgelegt sind, eine Zielregion innerhalb des Nierengefäßsystems physisch zu kontaktieren und ein gepulstes elektrisches Feld über eine Wand des Gefäßsystems zu verabreichen. Die Vorrichtung 200 ist innerhalb der Nierenarterie RA eines Patienten dargestellt, allerdings kann sie an anderen intravaskulären Orten (z.B. der Nierenvene) angeordnet werden. Diese Ausführungsform der Vorrichtung 200 weist einen intravaskulären Katheter 210 mit einem proximalen Abschnitt 211a, einem distalen Abschnitt 211b und mehreren distalen Elektroden 212 an dem distalen Abschnitt 211b auf. Der proximale Abschnitt 211a weist im Allgemeinen einen elektrischen Verbinder auf, um den Katheter 210 mit einem Pulsgenerator zu koppeln, und der distale Abschnitt 211b weist in dieser Ausführungsform eine helikale Konfiguration auf. Die Vorrichtung 200 ist elektrisch mit einem Generator 100 zur Erzeugung gepulster elektrischer Felder verbunden, der proximal und außerhalb des Patienten angeordnet ist; die Elektroden 212 sind über den Katheter 210 elektrisch mit dem Generator verbunden. Der Generator 100 kann mit jeder beliebigen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, die hierin anschließend beschrieben wird, zur Verabreichung eines PEF mit den gewünschten Feldparametern verwendet werden. Es ist vorgesehen, dass die Elektroden der Ausführungsformen, die hierin anschließend beschrieben werden, mit dem Generator verbunden sein können, selbst wenn der Generator nicht ausdrücklich bei jeder Variation der Ausführungsformen dargestellt oder beschrieben wird.
  • [0085]
    Der helikale distale Abschnitt 211b des Katheters 210 ist eingerichtet, sich an die Gefäßwand anzulegen und die Elektroden 212 in die Nähe der extravaskulären neuronalen Strukturen zu bringen. Die Steigung der Helix kann variiert werden, um eine längere Behandlungszone bereitzustellen oder um die umfängliche Überlappung benachbarter Behandlungszonen zu minimieren, um das Risiko einer Stenosenbildung zu verringern. Diese Änderung der Helixsteigung kann erreicht werden durch die Kombination mehrerer Katheter mit unterschiedlichen Helixsteigungen, um den Katheter 210 zu bilden, oder durch Einstellen der Helixsteigung des Katheters 210 durch die Verwendung interner Zugdrähte, durch Einstellen von Stiften, die in den Katheter eingesetzt werden, durch Formhüllen, die über den Katheter angeordnet werden oder durch jedes beliebige geeignete Mittel zur Änderung der Helixsteigung entweder in-situ oder vor der Einführung in den Körper.
  • [0086]
    Die Elektroden 212 entlang der Ausdehnung der Helixsteigung können einzelne Elektroden sein, eine einheitliche, aber segmentierte Elektrode oder eine einheitliche und zusammenhängende Elektrode. Eine einheitliche und zusammenhängende Elektrode kann zum Beispiel eine leitfähige Spule sein, die in dem helikalen Abschnitt des Katheters 210 ausgebildet oder darüber angeordnet ist. Eine einheitliche, aber segmentierte Elektrode kann beispielsweise ausgebildet werden durch Bereitstellen eines geschlitzten Rohres, das auf den spiralförmigen Abschnitt des Katheters aufgesetzt oder eingearbeitet ist, oder durch elektrisches Verbinden einer Reihe einzelner Elektroden.
  • [0087]
    Einzelne Elektroden oder Gruppen von Elektroden 212 können ausgelegt sein, ein bipolares Signal bereitzustellen, oder alle Elektroden oder eine Teilmenge der Elektroden können zusammen in Verbindung mit einer separaten äußeren Patientenerdung zum monopolaren Einsatz betätigt werden (die Erdungselektrode kann beispielsweise am Bein des Patienten platziert werden). Die Elektroden 212 können dynamisch ansteuerbar sein, um die Zuführung von monopolarer und/oder bipolarer Energie zwischen beliebigen Elektroden und/oder zwischen einer Elektrode und einer externen Erdung zu erleichtern.
  • [0088]
    Der Katheter 210 kann der Nierenarterie RA in einer Zuführungskonfiguration mit geringem Querschnitt innerhalb der Hülle 150 zugeführt werden. Sobald er innerhalb der Arterie positioniert ist, kann der Katheter in Kontakt mit der Innenwand der Arterie selbstexpandieren oder aktiv expandiert werden, z.B. über einen Zugdraht oder einen Ballon. Ein gepulstes elektrisches Feld kann anschließend durch den PEF-Generator 100 erzeugt werden, über den Katheter 210 zu den Elektroden 212 übertragen und über die Elektroden 212 durch die Wand der Arterie verabreicht werden. Bei vielen Anwendungen sind die Elektroden derart angeordnet, dass das gepulste elektrische Feld mit der Längsausdehnung der Arterie ausgerichtet ist, um die neuronale Aktivität entlang der Nierennerven zu modulieren (z.B. Denervierung). Dies kann beispielsweise erreicht werden über irreversible Elektroporation, Elektrofusion und/oder die Induktion von Apoptose in den Nervenzellen.
  • [0089]
    5 veranschaulicht eine Vorrichtung 220 zur Neuromodulation gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung. Die Vorrichtung 220 umfasst ein Katheter-Paar 222a und 222b, das expandierbare distale Abschnitte 223a und 223b mit spiralförmigen Elektroden 224a, beziehungsweise 224b aufweist. Die spiralförmigen Elektroden 224a und 224b sind innerhalb des Nierengefäßsystems eines Patienten mit einem gewünschten Abstand voneinander beabstandet. Die Elektroden 224a–b können in einer bipolaren Weise derart betrieben werden, dass eine Elektrode eine aktive Elektrode und die andere eine Gegenelektrode ist. Der Abstand zwischen den Elektroden kann wie gewünscht verändert werden, um die Feldstärke und/oder die Länge des durch die Elektroden modulierten Nervenabschnittes zu verändern. Die expandierbaren, spiralförmigen Elektroden können Formgedächtnis-Eigenschaften aufweisen, welche die Selbstexpansion ermöglichen, z.B. nach dem Durchgang durch die Hülle 150, oder die Elektroden können aktiv in Kontakt mit der Gefäßwand expandiert werden, z.B. über einen inflatierbaren Ballon oder über Zugdrähte usw. Die Katheter 222a–b sind vorzugsweise in den Bereichen außerhalb der distalen Spiralen der Elektroden 224a–b elektrisch isoliert.
  • [0090]
    6 veranschaulicht eine Vorrichtung 230, die einen Ballonkatheter 232 umfasst, der einen expandierbaren Ballon 234, eine spiralförmige Elektrode 236, die um den Ballon 234 herum angeordnet ist, und eine Schaftelektrode 238 an dem Schaft des Katheters 232 aufweist. Die Schaftelektrode 238 kann wie dargestellt proximal des expandierbaren Ballons 234 angeordnet sein, oder die Schaftelektrode 238 kann distal des expandierbaren Ballons 234 angeordnet sein.
  • [0091]
    Wenn die Vorrichtung 230 einem Zielgefäß, z.B. innerhalb der Nierenarterie RA, zugeführt wird, sind der expandierbare Ballon 234 und die spiralförmige Elektrode 236 in einer Konfiguration mit geringem Querschnitt angeordnet. Wie in 6 dargestellt kann, sobald die Vorrichtung wie gewünscht positioniert worden ist, der expandierbare Ballon inflatiert werden, um die spiralförmige Elektrode 236 in physischen Kontakt mit der Wand des Gefäßes zu bringen. In dieser Ausführungsform weist die Schaftelektrode 238 keinen physischen Kontakt mit der Gefäßwand auf.
  • [0092]
    Es ist im Stand der Technik bekannt, dass sowohl bei der herkömmlichen Zuführung thermischer HF-Energie als auch bei der Zuführung von relativ nicht-thermischer gepulster HF-Energie die Energie aus einer kurzen Distanz zu dem zu behandelnden Gewebe zugeführt werden kann. Demzufolge soll der Begriff „Nervenkontakt“ sowohl den physischen Kontakt eines Systemelements mit einem Nerv als auch einen elektrischen Kontakt alleine ohne physischen Kontakt oder eine Kombination von beidem umfasst. Ein Zentrierelement kann gegebenenfalls vorgesehen sein, um Elektroden in einem zentralen Bereich des Gefäßes anzuordnen. Das Zentrierelement kann zum Beispiel einen expandierbaren Ballon, wie beispielsweise den Ballon 234 der Vorrichtung 230, oder einen expandierbaren Korb, wie hierin anschließend beschrieben, umfassen. Eine oder mehrere Elektroden können auf einem zentralen Schaft des Zentrierelements angeordnet sein – entweder in Längsrichtung mit dem Element ausgerichtet oder auf einer oder beiden Seiten des Elements angeordnet – wie es die Schaftelektrode 238 bei Vorrichtung 230 ist. Wenn ein Ballonkatheter wie etwa Katheter 232 verwendet wird, kann der inflatierte Ballon als eine Isolierung mit erhöhter Impedanz wirken, um ein gepulstes elektrisches Feld entlang eines gewünschten elektrischen Strompfades zu führen. Es ist ersichtlich, dass auch alternative Isolierungen eingesetzt werden können.
  • [0093]
    Wie in 6 zu sehen ist, kann, wenn die spiralförmige Elektrode 236 in physischem Kontakt mit der Wand der Nierenarterie RA steht, der Generator 100 ein PEF derart erzeugen, dass Strom zwischen der spiralförmigen Elektrode 236 und der Schaftelektrode 238 in bipolarer Weise fließt. Das PEF verläuft zwischen den Elektroden entlang der Linien Li, die im Allgemeinen entlang der Längsausdehnung der Arterie verlaufen. Der Ballon 234 isoliert lokal und/oder erhöht die Impedanz innerhalb des Gefäßes des Patienten derart, dass das PEF zwischen der spiralförmigen Elektrode und der Schaftelektrode durch die Wand des Gefäßes verläuft. Dies richtet die Energie, um Denervierung und/oder Neuromodulation der Nierennerven des Patienten, z.B. über irreversible Elektroporation, zu verstärken.
  • [0094]
    7 veranschaulicht eine Vorrichtung 240 gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung, die ähnlich zu denjenigen ist, die in den 46 gezeigt wurden. Die Vorrichtung 240 umfasst einen Ballonkatheter 242 mit einem expandierbaren Ballon 244 und einer Schaftelektrode 246, die proximal des expandierbaren Ballons 244 angeordnet ist. Die Vorrichtung 240 weist ferner eine expandierbare, spiralförmige Elektrode 248 auf, die ausgelegt ist für die Zuführung über ein Führungsdrahtlumen 243 des Katheters 242. Die in 7 dargestellte spiralförmige Elektrode 248 ist selbstexpandierend.
  • [0095]
    Wie in 7 zu sehen ist, wird der Ballon 244 nach der Positionierung des Katheters 242 in einem Zielgefäß (z.B. der Nierenarterie RA) inflatiert, bis er mit der Wand des Gefäßes in Kontakt steht, um die Schaftelektrode 246 an einer gewünschten Stelle innerhalb des Gefäßes zu halten und zu isolieren oder die Impedanz des Gefäßinneren zu erhöhen. Der Ballon 244 ist im Allgemeinen eingerichtet, dass er ebenfalls die Schaftelektrode 246 innerhalb des Gefäßes zentriert oder die Schaftelektrode anderweitig von der Gefäßwand in einem gewünschten Abstand beabstandet. Nach dem Inflatieren des Ballons 244 wird die spiralförmige Elektrode 248 durch das Lumen 243 gedrückt, bis sich die spiralförmige Elektrode 248 über den Katheterschaft hinaus erstreckt, wobei die Elektrode 248 dann expandiert oder sich anderweitig in eine helikale Konfiguration bewegt, um in physischen Kontakt mit der Gefäßwand zu treten. Anschließend kann ein bipolares, gepulstes elektrisches Feld zwischen der spiralförmigen Elektrode 248 und der Schaftelektrode 146 entlang der Linien Li zugeführt werden. Zum Beispiel kann die spiralförmige Elektrode die aktive Elektrode umfassen und die Schaftelektrode 246 kann die Gegenelektrode umfassen oder umgekehrt.
  • [0096]
    Unter Bezugnahme auf 8 wird nun eine Vorrichtung beschrieben, die einen expandierbaren Korb mit mehreren Elektroden aufweist, die in Kontakt mit der Gefäßwand expandiert werden können. Die Vorrichtung 250 umfasst einen Katheter 252 mit einem expandierbaren distalen Korb 254, der aus mehreren ringsum angeordneten Streben oder Elementen gebildet ist. Mehrere Elektroden 256 sind entlang der Elemente des Korbs 254 ausgebildet. Jedes Element des Korbs weist beispielhaft ein bipolares Elektrodenpaar auf, das eingerichtet ist, die Wand der Nierenarterie RA oder eines anderen gewünschten Blutgefäßes zu kontaktieren.
  • [0097]
    Der Korb 254 kann zum Beispiel aus mehreren Formgedächtnis-Drähten oder -Bändern, beispielsweise aus Nitinol-, Federstahl- oder Elgiloy-Drähten oder -Bändern, hergestellt werden, die die Korbelemente 253 bilden. Wenn die Korbelemente Bänder umfassen, können die Bänder derart bewegt werden, dass eine Oberfläche, welche die Gefäßwand berührt, vergrößert ist. Die Korbelemente 253 sind jeweils mit der proximalen und distalen Verbindung 255a bzw. 255b mit dem Katheter 252 gekoppelt. In einer derartigen Konfiguration kann der Korb zur Zuführung innerhalb der Hülle 150 zusammengelegt sein und kann sich selbst nach Entfernung aus der Hülle in Kontakt mit der Arterienwand expandieren. Die proximale und/oder die distale Verbindung 255 kann gegebenenfalls ausgelegt sein, dass sie sich entlang des Schafts des Katheters 252 über eine vorgegebene oder nicht vorgegebene Distanz bewegen kann, um das Expandieren und das Zusammenlegen des Korbs zu erleichtern.
  • [0098]
    Der Korb 254 kann alternativ dazu aus einer geschlitzten und/oder lasergeschnittenen Hypotube gebildet sein. In einer derartigen Konfiguration kann der Katheter 252 zum Beispiel einen inneren und einen äußeren Schaft aufweisen, die relativ zueinander beweglich sind. Die distale Verbindung 255b des Korbs 254 kann mit dem inneren Schaft gekoppelt sein, und die proximale Verbindung 255a des Korbs kann mit dem äußeren Schaft gekoppelt sein. Der Korb 254 kann von einer zusammengelegten Zuführungskonfiguration in die ausgefahrene Konfiguration gemäß 8 durch Verschieben des inneren und des äußeren Schafts des Katheters 252 zueinander expandiert werden, wodurch sich die proximale und die distale Verbindung 255 des Korbs annähern und der Korb expandiert. Desgleichen kann der Korb durch Entfernen des inneren und des äußeren Schafts des Katheters voneinander zusammengelegt werden.
  • [0099]
    Wie in 9 zu sehen ist, können einzelne Elektroden entlang einer Korbstrebe oder eines Korbelements 253 angeordnet sein. In einer Ausführungsform ist die Strebe aus einem elektrisch leitfähigen Material geformt, das mit einem dielektrischen Material beschichtet ist, und die Elektroden 256 können durch das Entfernen von Bereichen der dielektrischen Beschichtung ausgebildet sein. Die Isolierung kann gegebenenfalls nur entlang einer radial äußeren Oberfläche des Elements derart entfernt sein, dass die Elektroden 256 an ihrer radial inneren Oberfläche isoliert bleiben; erwartungsgemäß wird dies den Stromfluss nach außen in die Gefäßwand lenken.
  • [0100]
    Darüber hinaus oder als eine Alternative zu der Herstellungstechnik aus 9 können die Elektroden an der inneren Oberfläche oder der äußeren Oberfläche der Streben oder Elemente des Korbs 254 befestigt sein oder innerhalb der Streben oder Elemente des Korbs 254 eingebettet sein. Die Elektroden, die entlang jeder Strebe oder jedes Elements angeordnet sind, können einzelne Elektroden, eine einheitliche, aber segmentierte Elektrode oder eine einheitliche und zusammenhängende Elektrode umfassen. Einzelne Elektroden oder Gruppen von Elektroden können ausgelegt sein, ein bipolares Signal bereitzustellen, oder alle oder eine Teilmenge der Elektroden können in Verbindung mit einer externen Patientenerdung zum monopolaren Einsatz zusammen betrieben werden.
  • [0101]
    Ein Vorteil des Kontakts der Elektroden 256 mit der Gefäßwand, wie es in der Ausführungsform von 8 dargestellt ist, ist, dass dies die Notwendigkeit für ein isolierendes Element, wie etwa einen expandierbaren Ballon, verringert, um eine renale Denervierung oder eine andere Neuromodulation zu erzielen. Allerdings ist umfasst, dass ein solches isolierendes Element bereitgestellt und beispielsweise innerhalb des Korbs expandiert werden kann. Darüber hinaus kann ein Kontaktieren der Gefäßwand durch die Elektroden eine verbesserte Feldgeometrie bereitstellen, d.h. es kann ein elektrisches Feld bereitgestellt werden, das besser mit der Längsachse des Gefäßes ausgerichtet ist. Derartige kontaktierende Elektroden können ebenfalls die Stimulation der Nierennerven vor, während oder nach der Neuromodulation begünstigen, um den Katheter 252 vor der Behandlung oder zur Überwachung der Wirksamkeit der Behandlung besser zu positionieren.
  • [0102]
    In einer Variation der Ausführungsform von Vorrichtung 250 können die Elektroden 256 entlang des zentralen Schafts des Katheters 252 angeordnet sein und der Korb 254 kann einfach die Elektroden innerhalb des Gefäßes zentrieren, um eine präzisere Zuführung der Energie über die Gefäßwand zu ermöglichen. Diese Konfiguration kann gut für ein präzises Zielen auf vaskuläres oder extravaskuläres Gewebe, wie beispielsweise die Nierennerven, die die Nierenarterie umgeben, geeignet sein. Die sachgerechte Dimensionierung des Korbs oder anderer Zentrierelemente für die Arterie stellt einen bekannten Abstand zwischen den zentrierten Elektroden und der Arterienwand bereit, der zum Lenken und/oder Fokussieren des elektrischen Feldes wie gewünscht eingesetzt werden kann. Diese Konfiguration kann bei Anwendungen mit fokussiertem Ultraschall hoher Intensität oder Mikrowellen eingesetzt werden, sie kann aber auch für die Verwendung mit jeglichen anderweitigen Energiemodalitäten wie gewünscht angepasst werden.
  • [0103]
    Unter Bezugnahme auf 10 wird nun erwartet, dass Elektroden, die einen umfänglichen Kontakt mit der Wand der Nierenarterie bilden, eine vollständigere renale Denervierung oder vollständigere renale Neuromodulation bereitstellen können. In 10 ist eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beschrieben, die Ringelektroden aufweist. Die Vorrichtung 260 weist einen Katheter 262 mit expandierbaren Ringelektroden 264a und 264b auf, die ausgelegt sind, die Gefäßwand zu kontaktieren. Die Elektroden können über Streben 266 an dem Schaft des Katheters 262 befestigt sein und der Katheter 262 kann für eine Zuführung in die Nierenarterie RA mittels der Hülle 150 in einer Konfiguration mit kleinem Querschnitt ausgebildet sein. Die Streben 266 können selbstexpandierend sein oder sie können aktiv oder mechanisch expandiert werden. Der Katheter 262 weist ein Führungsdrahtlumen 263 zum Vorschieben über einen Führungsdraht auf. Der Katheter 262 weist ebenfalls optional einen inflatierbaren Ballon 268 auf, der als ein isolierendes Element mit erhöhter Impedanz wirken kann, um vorzugsweise den Stromfluss zu lenken, der zwischen den Elektroden 264 über die Wand der Arterie fließt.
  • [0104]
    Die 11A11C veranschaulichen verschiedene Ausführungsformen von Wickelungen für die Ringelektroden 264. Wie dargestellt, können die Ringelektroden zum Beispiel in einer spulenartigen (11A), einer im Zickzack verlaufenden (11B) oder einer serpentinenförmigen Konfiguration (11C) gewickelt sein. Die Periodizität der Wickelung kann wie gewünscht spezifiziert werden. Des Weiteren kann der Wickelungstyp, die Periodizität usw. entlang des Umfangs der Elektroden variieren.
  • [0105]
    Unter Bezugnahme auf 12 wird eine Ausführungsform der Vorrichtung 260 beschrieben, die Ringelektroden 264’ mit einer sinusförmigen Wickelung gemäß einer Ausführungsform der Serpentinenwickelung, wie sie in 11C dargestellt ist, aufweist. Die Streben 266 sind beispielhaft an den Scheitelpunkten der Sinuskurve angebracht. Die Wickelung der Elektroden 264’ kann für eine größere Kontaktfläche entlang der Gefäßwand sorgen, als es die Elektroden 264 können, während sie immer noch das Umhüllen der Vorrichtung 260 in der Hülle 150 für die Zuführung und das Zurückziehen ermöglichen.
  • [0106]
    13 veranschaulicht eine weitere Ausführungsform der Vorrichtung 260, die eine proximale Ringelektrode 264a aufweist, und ferner eine distale Elektrode 270 aufweist, die durch das Führungsdrahtvolumen 263 des Katheters 262 zugeführt wurde. Die distale Elektrode 270 ist nicht expandierend und ist innerhalb des Gefäßes mittels Katheter 262 zentriert. Die distale Elektrode 270 kann ein Standard-Führungsdraht sein, der mit dem Generator für gepulste elektrische Felder verbunden ist und als eine Elektrode verwendet wird. Allerdings sollte ersichtlich sein, dass die Elektrode 270 alternativ für die Expansion in Kontakt mit der Gefäßwand ausgelegt sein kann, z.B. kann sie eine Ring- oder spiralförmige Elektrode aufweisen.
  • [0107]
    Die Zuführung der distalen Elektrode durch das Lumen des Katheters 262 kann den Zuführungsquerschnitt der Vorrichtung 260 verringern und/oder sie kann die Flexibilität der Vorrichtung verbessern. Darüber hinaus kann die Zuführung der distalen Elektrode durch das Führungsdrahtlumen als ein Sicherheitsmerkmal dienen, das sicherstellt, dass der praktizierende Arzt jeden Führungsdraht entfernt, der im Lumen 263 vor der Anwendung eines PEF angeordnet war. Dies erlaubt ebenfalls eine Anpassung der Behandlungslänge sowie eine Behandlung in den Seitenästen, wie hierin anschließend beschrieben.
  • [0108]
    Die Ringelektroden 264 und 264’ können gegebenenfalls entlang ihrer radial inneren Oberflächen isoliert sein, während ihre radial äußeren Oberflächen, die mit der Gefäßwand in Kontakt stehen, freiliegen. Dies kann das Risiko einer Thrombusbildung verringern und ebenfalls die Ausrichtung des elektrischen Felds entlang der Längsachse des Gefäßes verbessern oder verstärken. Dies kann ebenfalls eine Verringerung der Feldspannung, die benötigt wird, um die Nervenfasern zu unterbrechen, erleichtern. Die Materialien, die verwendet werden, um zumindest teilweise die Ringelektroden zu isolieren, können zum Beispiel PTFE, ePTFE, FEP, Chronopren, Silikon, Urethan, Pebax usw. umfassen. Unter Bezugnahme auf 14 wird eine weitere Ausführungsform von Vorrichtung 260 beschrieben, wobei die Ringelektroden durch Punktelektroden 272 ersetzt worden sind, die an den Enden der Streben 266 angeordnet sind. Die Punktelektroden können zur Zuführung mittels der Hülle 150 mit den Streben 266 zusammengelegt werden und können mit den Streben selbstexpandierend in Kontakt mit der Gefäßwand treten. In 14 weist Katheter 262 beispielhaft vier Punktelektroden 272 auf jeder Seite des Ballons 268 auf. Allerdings ist umfasst, dass jede gewünschte Anzahl von Streben und Punktelektroden um den Umfang des Katheters 262 bereitgestellt werden kann.
  • [0109]
    In 14 weist die Vorrichtung 260 beispielhaft vier Streben 266 und vier Punktelektroden 272 auf jeder Seite des Ballons 268 auf. Durch die Nutzung aller distal angeordneten Elektroden 272b als aktive Elektroden und aller proximalen Elektroden 272a als Gegenelektroden, oder umgekehrt, können die Linien Li, entlang derer sich das elektrische Feld ausbreitet, mit der Längsachse eines Gefäßes ausgerichtet werden. Der Grad der Überlappung der Linie Li entlang der Drehachse des Gefäßes kann durch Festlegen der Winkelanordnung und der Dichte der Punktelektroden 272 bezüglich des Katheterumfangs bestimmt werden, ebenso wie durch Spezifizierung der Parameter des PEFs.
  • [0110]
    Unter Bezugnahme auf 15 wird nun eine weitere Ausführungsform eines intravaskulären PEF-Katheters beschrieben. Die Vorrichtung 280 umfasst einen Katheter 282, der optional einen inflatierbaren Ballon oder ein Zentrierelement 284, Schaftelektroden 286a und 286b, die entlang des Katheterschafts auf einer jeweiligen Seite des Ballons angeordnet sind, sowie optionale röntgendichte Marker 288, die entlang des Katheterschafts, hier beispielhaft zum Ballon passend, angeordnet sind. Der Ballon 284 dient sowohl als Zentrierelement für Elektroden 286 als auch als elektrischer Isolator zum Führen des elektrischen Feldes, wie vorangehend beschrieben.
  • [0111]
    Die Vorrichtung 280 kann besonders gut für das Erreichen einer präzisen Zielansteuerung des gewünschten arteriellen oder extraarteriellen Gewebes geeignet sein, da die richtige Dimensionierung des Ballons 284 in Bezug auf die Zielarterie einen bekannten Abstand zwischen den zentrierten Elektroden 286 und der Arterienwand einstellt, der verwendet werden kann, wenn die Parameter des PEFs festgelegt werden. Alternativ dazu können die Elektroden 286 an dem Ballon 284 als an dem zentralen Schaft des Katheters 282 angebracht werden, so dass sie die Wand der Arterie kontaktieren. In einer derartigen Ausführungsform können die Elektroden an der inneren Oberfläche oder der äußeren Oberfläche des Ballons befestigt werden oder in der Wand des Ballons eingebettet werden.
  • [0112]
    Die Elektroden 286, die entlang der Längsausdehnung des Katheters 282 angeordnet sind, können einzelne Elektroden sein, eine einheitliche, aber segmentierte Elektrode oder eine einheitliche und zusammenhängende Elektrode. Darüber hinaus können die Elektroden 286 ausgelegt sein, ein bipolares Signal bereitzustellen, oder die Elektroden 286 können zusammen oder einzeln in Verbindung mit einer separaten Patientenerdung zum monopolaren Einsatz verwendet werden.
  • [0113]
    Unter Bezugnahme auf 16 wird nun ein Verfahren zur Verwendung der Vorrichtung 280 zum Erzielen einer renalen Denervierung beschrieben. Wie in 16A zu sehen ist, kann der Katheter 282 an einer gewünschten Position innerhalb der Nierenarterie RA angeordnet werden, der Ballon oder das Zentrierelement 284 kann expandiert werden, um die Elektroden 286 zu zentrieren und um optional eine elektrische Isolierung bereitzustellen, und es kann ein PEF zwischen den proximalen und distalen Elektroden 286 verabreicht werden, z.B. in bipolarer Weise. Es wird erwartet, dass das PEF eine renale Denervierung und/oder eine Neuromodulation entlang der Behandlungszone T1 bewirkt. Wenn es gewünscht ist, die neuronale Aktivität in anderen Teilen der Nierenarterie zu modulieren, kann der Ballon 284 zumindest teilweise deflatiert werden, und der Katheter kann in einer zweiten gewünschten Behandlungszone T2 positioniert werden wie in 16B gezeigt. Der Arzt kann gegebenenfalls die fluoroskopische Darstellung der röntgendichten Marker 288 nutzen, um den Katheter 282 an gewünschten Behandlungsstellen auszurichten. Zum Beispiel kann der Arzt die Marker dazu verwenden, einen Überlappungsbereich O zwischen den Behandlungszonen T1 und T2 wie dargestellt sicherzustellen.
  • [0114]
    Unter Bezugnahme auf 17 wird eine Ausführungsform der Vorrichtung 280 beschrieben, die mehrere dynamisch kontrollierbare Elektroden 286 aufweist, welche auf der proximalen Seite des Ballons 284 angeordnet sind. In einer Ausführungsform kann eine beliebige der proximalen Elektroden 286a in bipolarer Weise mit der distalen Elektrode 286b angesteuert werden, um eine dynamische Steuerung der Längendistanz zwischen den aktiven Elektroden und den Gegenelektroden bereitzustellen. Dies verändert die Größe und die Form der Behandlungszone. In einer weiteren Ausführungsform kann eine beliebige Teilmenge der proximalen Elektroden 286a zusammen als die aktiven Elektroden oder die Gegenelektroden eines bipolaren elektrischen Feldes, welches zwischen den proximalen Elektroden und der distalen Elektrode 286b aufgebaut wird, angesteuert werden.
  • [0115]
    Obgleich die in 17 dargestellte Vorrichtung 280 drei proximale Elektroden 286a aufweist, sollte ersichtlich sein, dass die Vorrichtung 280 jede beliebige alternative Anzahl an proximalen Elektroden aufweisen kann. Darüber hinaus kann die Vorrichtung 280 mehrere distale Elektroden 286a zusätzlich oder alternativ zu mehreren proximalen Elektroden aufweisen. Zusätzlich kann eine Elektrode eines Paares mit dem Katheter 282 gekoppelt sein und die andere Elektrode kann durch ein Katheterlumen zugeführt werden, z.B. durch ein Führungsdrahtlumen. Der Katheter und die endoluminal zugeführte Elektrode können im Verhältnis zueinander repositioniert werden, um einen Trennungsabstand zwischen den Elektroden zu verändern. Eine derartige Veränderung kann ebenfalls die Behandlung unterschiedlicher Nierengefäßsystem-Anatomien erleichtern.
  • [0116]
    In den Ausführungsformen der Vorrichtung 280, die bisher beschrieben wurden, ist die distale Elektrode 286b an den Schaft des Katheters 282 distal des Ballons 284 gekoppelt. Die distale Elektrode kann ein Lumen im Katheter 282 nutzen, z.B. zum Führen einer Drahtleitung, die als Erdung wirkt. Zusätzlich ist der Abschnitt des Katheters 282, der distal von Ballon 284 liegt, lang genug, um die distale Elektrode aufzunehmen.
  • [0117]
    Katheter werden gewöhnlicherweise über metallische und/oder leitfähige Führungsdrähte zugeführt. Bei vielen interventionellen Therapien, die Katheter involvieren, werden die Führungsdrähte während der Behandlung nicht entfernt. Da die Vorrichtung 280 zur Zuführung eines gepulsten elektrischen Feldes eingerichtet ist, kann das Risiko eines elektrischen Schocks für jemanden bestehen, der mit dem Führungsdraht während der Energiezufuhr in Kontakt ist, wenn der Führungsdraht nicht entfernt wird. Dieses Risiko kann durch die Verwendung von polymerbeschichteten Führungsdrähten verringert werden.
  • [0118]
    Unter Bezugnahme auf 18 wird eine weitere Ausführungsform der Vorrichtung 280 beschrieben, wobei die distale Elektrode 286b in den 16 und 17 durch eine distale Elektrode 270 ersetzt worden ist, die ausgelegt ist, durch ein Katheterlumen bewegt zu werden, wie vorangehend unter Bezugnahme auf 13 beschrieben. Es ist ersichtlich, dass die proximale Elektrode 286a alternativ dazu durch die durch das Lumen zugeführte Elektrode derart ersetzt werden kann, so dass die Elektroden 286b und 270 ein bipolares Elektrodenpaar bilden. Die Elektrode 270 nutzt kein zusätzliches Lumen innerhalb des Katheters 282, was den Querschnitt verringern kann. Zusätzlich muss die Länge des Katheters distal des Ballons für die Länge der distalen Elektrode nicht in Betracht gezogen werden, was die Flexibilität erhöhen kann. Weiterhin muss der Führungsdraht gegen die Elektrode 270 vor der Behandlung ausgetauscht werden, was das Risiko eines versehentlichen elektrischen Schlags verringert. In einer Ausführungsform kann die Elektrode 270 gegebenenfalls als Führungsdraht verwendet werden, über den der Katheter 282 vor Verabreichung des PEF in seine Position vorgeschoben wird, wodurch die Notwendigkeit eines Austausches von Führungsdraht gegen Elektrode umgangen wird. Alternativ dazu kann ein metallischer Standardführungsdraht als Elektrode 270 einfach durch Verbinden des Standardführungsdrahtes mit dem Generator für gepulste elektrische Felder eingesetzt werden. Die distale Elektrode 270 kann über jede gewünschte Distanz über das distale Ende des Katheters 282 hinaus erstrecket werden. Dies kann eine dynamische Änderung der Länge einer Behandlungszone zur Verfügung stellen. Des Weiteren kann dies Behandlungen in distalen Gefäßsystemen mit verringertem Durchmesser erleichtern.
  • [0119]
    Unter Bezugnahme auf 19 mag es wünschenswert sein, Behandlungen innerhalb eines oder mehrerer Gefäßäste durchzuführen, die sich von einem Hauptgefäß aus erstrecken, zum Beispiel, um Behandlungen innerhalb der Äste der Nierenarterie in der Nähe des renalen Hilums durchzuführen. Darüber hinaus kann es wünschenswert sein, Behandlungen innerhalb abnormaler oder ungewöhnlicherer Verzweigungen des Nierengefäßsystems durchzuführen, die bei einer Minderheit der Patienten beobachtet werden. Wie in 19A zu sehen ist, kann die distale Elektrode 270 in einer derartigen Verzweigung der Nierenarterie RA angeordnet werden, während der Katheter 282 innerhalb des Hauptastes der Arterie positioniert ist. Wie in 19B dargestellt, könnten mehrere distale Elektroden 270 bereitgestellt werden und in verschiedenen gewöhnlichen oder ungewöhnlichen Verzweigungen der Nierenarterie angeordnet werden, während der Katheter im Hauptast der Arterie verbleibt.
  • [0120]
    Unter Bezugnahme auf 20 wird noch eine weitere Ausführungsform eines intravaskulären PEF-Katheters beschrieben. Die Vorrichtung 290 weist einen Katheter 292 mit mehreren Schaftelektroden 294 auf, die in Ausrichtung mit dem Zentrierelement 296 angeordnet sind. Das Zentrierelement 296 weist beispielhaft einen expandierbaren Korb auf, wie beispielsweise den vorangehend in 8 beschriebenen expandierbaren Korb 254. Allerdings sollte klar sein, dass das Zentrierelement wahlweise auch einen Ballon oder jedes beliebige andere Zentrierelement umfassen kann. Die Elektroden 294 können auf bipolare oder monopolare Weise verwendet werden.
  • [0121]
    Unter Bezugnahme auf 21 wird eine weitere Ausführungsform der Erfindung beschrieben, die Elektroden aufweist, welche zur dynamischen radialen Repositionierung einer oder mehrerer der Elektroden in Bezug auf die Gefäßwand ausgelegt sind, wodurch das Fokussieren eines gepulsten elektrischen Felds, das durch die Elektroden verabreicht wird, erleichtert wird. Die Vorrichtung 300 weist einen Katheter 302 mit Elektroden 304 auf, die in einer Ausrichtung mit verschachtelten expandierbaren Elementen angeordnet sind. Die verschachtelten expandierbaren Elemente umfassen ein inneres expandierbares Element 306 und ein äußeres expandierbares Zentrierelement 308. Die Elektroden 304 sind entlang des inneren expandierbaren Elementes angeordnet, während das äußere expandierbare Zentrierelement ausgelegt ist, den Katheter 302 innerhalb des Gefäßes zu zentrieren und zu stabilisieren. Das innere Element 306 kann in unterschiedlichem Maße, wie von einem Arzt gewünscht, expandiert werden, um dynamisch die radialen Positionen der Elektroden 304 zu ändern. Dieses dynamische radiale Repositionieren kann genutzt werden, um die von den Elektroden 304 zugeführte Energie derart zu fokussieren, dass sie dem Zielgewebe verabreicht wird.
  • [0122]
    Die verschachtelten Elemente 306 und 308 können eine Ballon-in-Ballon-Anordnung, eine Korb-in-Korb-Anordnung, irgendeine Kombination aus einem Ballon und einem Korb oder jede andere expandierbare, verschachtelte Struktur aufweisen. In 21 weist das innere expandierbare Element 306 beispielhaft einen expandierbaren Korb auf, während das äußere expandierbare Zentrierelement 308 beispielhaft einen expandierbaren Ballon aufweist. Die Elektroden 304 sind entlang der Oberfläche des inneren Ballons 306 angeordnet.
  • [0123]
    Jede der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, die hierin beschrieben sind, kann optional zur Infusion von Mitteln in den Behandlungsbereich vor, während oder nach der Energieanwendung eingerichtet sein, zum Beispiel, um die Neuronen-zerstörende oder neuromodulatorische Wirkung der Energie zu verstärken oder zu modifizieren, oder um Nicht-Zielzellen zu schützen oder vorübergehend zu verdrängen und/oder um eine Sichtbarmachung zu erleichtern. Zusätzliche Anwendungen von infundierten Mitteln sind ersichtlich. Falls gewünscht, kann die Aufnahme der infundierten Mittel durch Zellen über die Einleitung der reversiblen Elektroporation der Zellen in Gegenwart des infundierten Mittels erhöht werden. Die Infusion kann insbesondere dann gewünscht sein, wenn ein Ballon-Zentrierelement eingesetzt wird. Das Infusat kann beispielsweise eine Salzlösung oder eine heparinisierte Salzlösung, schützende Mittel, wie zum Beispiel Poloxamer-188 oder wachstumshemmende Mittel umfassen. Die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können zusätzlich oder alternativ dazu für die Aspiration eingerichtet sein. Zum Beispiel können Infusionsports oder Infusionsausgänge an einem Katheterschaft in der Nähe einer Zentriervorrichtung vorgesehen werden, die Zentriervorrichtung kann porös sein (zum Beispiel vom Typ „nässender“ Ballon; engl.: „weeping balloon“) oder die Korbstreben können aus hohlen Hypotubes gefertigt sein und zum Ermöglichen der Infusion oder Aspiration Schlitze aufweisen oder perforiert sein.
  • [0124]
    Unter Bezugnahme auf 22 wird eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beschrieben, die einen PEF-Katheter zur Infusion/Aspiration umfasst. Die Vorrichtung 310 weist einen Katheter 312 mit proximal und distal inflatierbaren Ballons 314a, bzw. 314b auf. Die proximale Schaftelektrode 316a ist zwischen den Ballons entlang des Schaftes des Katheters 312 angeordnet, während die distale Elektrode 316b distal der Ballons entlang des Katheterschaftes angeordnet ist. Ein oder mehrere Infusions- oder Aspirationslöcher 318 sind entlang des Schaftes des Katheters 312 zwischen den Ballons in der Nähe der proximalen Elektrode 316a angeordnet.
  • [0125]
    Die Vorrichtung 310 kann auf vielerlei Arten verwendet werden. In einem ersten Verwendungsverfahren ist der Katheter 312 innerhalb des Zielgefäßes, wie beispielsweise der Nierenarterie RA, an einer gewünschten Position angeordnet. Einer oder beide Ballons 314 werden inflatiert und ein schützendes Mittel oder ein anderes Infusat wird durch das Loch/die Löcher 318 zwischen den Ballons in der Nähe der Elektrode 316a infundiert. Ein PEF, das zur Einleitung der reversiblen Elektroporation geeignet ist, wird über die Elektroden 316 verabreicht, um die Aufnahme des Infusats durch Nicht-Zielzellen innerhalb der Gefäßwand zu unterstützen. Die Zufuhr des schützenden Mittels kann erhöht werden, indem zuerst der distale Ballon 314b inflatiert wird, dann das schützende Mittel infundiert wird, welches das Blut verdrängt, und dann der proximale Ballon 314a inflatiert wird.
  • [0126]
    Verbleibendes Infusat kann gegebenenfalls aspiriert werden, sodass es während der nachfolgenden PEF-Anwendung nicht verfügbar ist, wenn eine irreversible Elektroporation der Nervenzellen eingeleitet wird. Die Aspiration kann erreicht werden, indem ein Ballon zumindest teilweise während der Aspiration deflatiert wird. Alternativ dazu kann die Aspiration erreicht werden, wenn beide Ballons inflatiert sind, zum Beispiel durch Infusion einer Salzlösung in Verbindung mit der Aspiration, um den Gefäßabschnitt zwischen den inflatierten Ballons auszuspülen. Eine derartige Blutausspülung kann das Risiko einer Gerinnselbildung entlang der proximalen Elektrode 316a während der PEF-Anwendung verringern. Darüber hinaus kann das Ausspülen während der Energieanwendung die Elektrode und/oder die Zellen der Arterienwand kühlen. Eine derartige Kühlung der Wandzellen kann die Zellen vor einer Schädigung durch irreversible Elektroporation schützen, was möglicherweise das Erfordernis einer Infusion eines schützenden Mittels verringert.
  • [0127]
    Nach Infusion und optionaler Aspiration kann ein PEF, das für die Einleitung der irreversiblen Elektroporation in den Nerven-Zielzellen geeignet ist, über die Elektroden 316 verabreicht werden, um zu denervieren oder die neuronale Aktivität zu modulieren. In einem alternativen Verfahren kann die Infusion eines schützenden Mittels während oder nach der Einleitung der irreversiblen Elektroporation durchgeführt werden, um die Nicht-Zielzellen zu schützen. Das schützende Mittel kann beispielsweise die Poren, die in den Nicht-Zielzellen durch die irreversible Elektroporation gebildet werden, verstopfen oder füllen.
  • [0128]
    In einem weiteren alternativen Verfahren kann eine Lösung gekühlter, (d.h. weniger als Körpertemperatur) heparinisierter Salzlösung gleichzeitig infundiert und zwischen den inflatierten Ballons aspiriert werden, um den Bereich zwischen den Ballons zu spülen und die Sensitivität der Gefäßwand gegenüber der Elektroporation zu erniedrigen. Davon wird erwartet, dass die Zellen zusätzlich während der Anwendung des PEF, das für die Einleitung der irreversiblen Elektroporation geeignet ist, geschützt werden. Eine derartige Spülung kann gegebenenfalls kontinuierlich während der Anwendung des gepulsten elektrischen Feldes erfolgen. Ein Thermoelement oder ein anderer Temperatursensor kann optional zwischen den Ballons derart positioniert werden, dass eine Infusionsrate des gekühlten Infusats eingestellt werden kann, um eine gewünschte Temperatur aufrechtzuhalten. Das gekühlte Infusat wird vorzugsweise nicht das Zielgewebe, z.B. die Nierennerven, kühlen. Ein schützendes Mittel, wie beispielsweise Poloxamer-188, kann gegebenenfalls nach der Behandlung als eine zusätzliche Sicherheitsmaßnahme infundiert werden.
  • [0129]
    Die Infusion kann alternativ über einen Katheter mit einem Weeping-Balloon erreicht werden. Darüber hinaus kann auch ein Kryoballon-Katheter eingesetzt werden, der mindestens eine Elektrode aufweist. Der Kryoballon kann in einem Gefäßsegment inflatiert werden, um lokal die Temperatur des Gefäßabschnitts zu verringern, zum Beispiel um den Abschnitt zu schützen und/oder eine thermische Apoptose der Gefäßwand während der Verabreichung eines elektrischen Feldes zu induzieren. Das elektrische Feld kann zum Beispiel ein PEF oder ein thermisches, nicht-gepulstes elektrisches Feld, wie beispielsweise ein thermisches HF-Feld umfassen.
  • [0130]
    Unter Bezugnahme auf 23 wird nun eine Ausführungsform eines PEF-Katheters beschrieben, der zumindest für den teilweisen Durchgang der Elektrode(n) durch die Gefäßwand eingerichtet ist. Zum Beispiel können die Elektrode(n) innerhalb der Nierenvene angeordnet werden und dann durch die Wand der Nierenvene derart hindurchtreten, dass sie in der Gerota-Faszie oder der Fascia renalis und in der Nähe oder mindestens teilweise um die Nierenarterie angeordnet sind. Auf diese Weise können die Elektrode(n) in unmittelbarer Nachbarschaft zu den Fasern der Zielnierennerven vor der Verabreichung eines gepulsten elektrischen Feldes angeordnet werden.
  • [0131]
    Wie in 23A dargestellt, weist die Vorrichtung 320 einen Katheter 322 mit Nadelports 324 und einem Zentrierelement 326 auf, beispielhaft als inflatierbarer Ballon dargestellt. Der Katheter 322 kann optional auch röntgendichte Marker 328 aufweisen. Die Nadelports 324 sind ausgelegt für den Durchgang der Nadeln 330 durch sie hindurch, während die Nadeln 330 für den Durchgang der Elektroden 340 ausgelegt sind.
  • [0132]
    Die Nierenvene RV verläuft parallel zur Nierenarterie RA. Ein Bildgebungsmittel, wie beispielsweise intravaskulärer Ultraschall, kann verwendet werden, um die Position der Nierenarterie im Verhältnis zur Nierenvene zu identifizieren. Zum Beispiel können intravaskuläre Ultraschall-Elemente optional in den Katheter 322 integriert werden. Der Katheter 322 kann in der Nierenvene RV unter Verwendung bekannter perkutaner Techniken positioniert werden, und das Zentrierelement 326 kann expandiert werden, um den Katheter in der Vene zu stabilisieren. Die Nadeln 330 können dann durch den Katheter 322 hindurch und aus den Nadelports 324 in einer Weise herausgebracht werden, durch die die Nadeln die Wand der Nierenvene durchdringen und in die Gerota-Faszie oder die Fascia renalis F eintreten. Röntgendichte Marker 328 können mittels Fluoroskopie sichtbar gemacht werden, um die Nadelports 324 vor dem Ausfahren der Nadeln 330 richtig auszurichten.
  • [0133]
    Elektroden 340 werden durch die Nadeln 330 eingeführt, um zumindest teilweise die Nierenarterie RA zu umgeben, wie in den 23A und 23B dargestellt. Ein weitergehendes Vorschieben der Elektroden kann die Arterie zusätzlich umfassen, wie in 23C dargestellt. Mit den eingeführten Elektroden können Stimulations- und/oder PEF-Elektroporations-Wellenformen angewendet werden, um die Nierennerven zu denervieren oder zu modulieren. Die Nadeln 330 können optional teilweise oder vollständig vor der Behandlung derart zurückgezogen werden, dass die Elektroden 340 einen größeren Abschnitt der Nierenarterie umgeben. Zusätzlich kann eine einzelne Elektrode 340 bereitgestellt und/oder angesteuert werden, um ein monopolares PEF bereitzustellen.
  • [0134]
    Gegebenenfalls kann Infusat aus den Nadeln 330 in die Faszie F infundiert werden, um die Anordnung der Elektroden 340 durch Erzeugung eines Raumes für die Anordnung der Elektroden zu erleichtern. Das Infusat kann beispielsweise Fluide, erwärmte oder gekühlte Fluide, Luft, CO2, Salzlösung, Kontrastmittel, Gele, leitfähige Fluide oder jedes andere raumbeanspruchende Material sein, sei es gasförmig, fest oder flüssig. Heparinisierte Salzlösung kann ebenfalls injiziert werden. Salzlösung oder hypertonische Salzlösung kann die Leitfähigkeit zwischen den Elektroden 340 erhöhen. Zusätzlich oder alternativ dazu können Arzneimittel und/oder Arzneimittelabgabe-Elemente durch die Nadeln in die Faszie infundiert oder platziert werden.
  • [0135]
    Nach der Behandlung können die Elektroden 340 in den Nadeln 330 zurückgezogen werden und die Nadeln 330 können in den Katheter 322 über die Nadelports 324 zurückgezogen werden. Die Nadeln 330 sind vorzugsweise klein genug, dass nur eine minimale Blutung auftritt und relativ schnell Hämostase erreicht wird. Das Ballon-Zentrierelement 326 kann optional für einige Zeit nach dem Zurückziehen der Nadeln 330 inflatiert bleiben, um Blutfluss zu blockieren und den Gerinnungsprozess zu ermöglichen. Alternativ dazu kann ein Ballonkatheter in die Nierenvene vorgeschoben werden und nach dem Entfernen der Vorrichtung 320 inflatiert werden.
  • [0136]
    Unter Bezugnahme auf 24 werden Ausführungsformen der Erfindung beschrieben, die Detektoren oder andere Elemente zum Messen oder Überwachen der Behandlungswirksamkeit aufweisen. Ausführungsformen der Erfindung können eingerichtet sein, um zusätzlich zu denervierenden oder modulierenden PEFs elektrische Stimulationsfelder zu verabreichen. Diese Stimulationsfelder können verwendet werden, um die Vorrichtung für die Behandlung passend zu positionieren und/oder die Wirksamkeit der Behandlung bei der Modulation der neuronalen Aktivität zu überwachen. Dies kann durch die Überwachung der Reaktionen physiologischer Parameter, von denen bekannt ist, dass sie durch die Stimulation der Nierennerven beeinflusst werden, erreicht werden. Derartige Parameter umfassen beispielsweise die Renin-Konzentrationen, die Natriumspiegel, den renalen Blutfluss und den Blutdruck. Stimulation kann ebenfalls verwendet werden, um die Denervierung auf ihre Behandlungswirksamkeit hin zu überprüfen: Nach der Denervierung der Nierennerven sollten die bekannten physiologischen Reaktionen auf eine Stimulation nicht mehr als Reaktion auf eine derartige Stimulation hin erfolgen.
  • [0137]
    Stimulations-Wellenformen für efferente Nerven können zum Beispiel Frequenzen von ungefähr 1–10 Hz umfassen, während Stimulations-Wellenformen für afferente Nerven zum Beispiel Frequenzen von bis zu ungefähr 50 Hz umfassen können. Die Amplituden der Wellenformen können zum Beispiel bis zu ungefähr 50 V betragen, während die Pulsdauern zum Beispiel in einem Bereich von bis zu ungefähr 20 Millisekunden liegen können. Wenn die Stimulations-Wellenformen für die Nerven intravaskulär verabreicht werden, wie es in mehreren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung der Fall ist, können Feldparameter wie beispielsweise Frequenz, Amplitude und Pulsdauer moduliert werden, um den Durchtritt der Wellenformen durch die Gefäßwand zur Zuführung an die Zielnerven zu unterstützen. Darüber hinaus sollte ersichtlich sein, dass, obgleich beispielhafte Parameter für Stimulations-Wellenformen beschrieben worden sind, beliebige alternative Parameter wie gewünscht verwendet werden können.
  • [0138]
    Die Elektroden, die zur Verabreichung der PEFs in einer der vorangehend beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung verwendet wurden, können ebenfalls verwendet werden, um Stimulations-Wellenformen an das Nierengefäßsystem zu verabreichen. Alternativ dazu können die Ausführungsformen davon unabhängige Elektroden aufweisen, die für die Stimulation ausgelegt sind. Als eine weitere Alternative kann eine separate Stimulationsvorrichtung vorgesehen werden.
  • [0139]
    Eine Weise, die Stimulation zu nutzen, um die Nierennerven zu identifizieren, ist, die Nerven derart zu stimulieren, dass der renale Blutfluss beeinflusst wird – oder beeinflusst würde, wenn die Nierennerven nicht denerviert oder moduliert worden wären. Die Stimulation wirkt so, dass sie den renalen Blutfluss verringert, und diese Reaktion kann durch Denervierung abgeschwächt oder aufgehoben werden. Demzufolge würde von einer Stimulation vor der neuronalen Modulation erwartet, dass der Blutfluss verringert wird, während von der Stimulation nach der neuronalen Modulation nicht erwartet würde, dass sie den Blutfluss im gleichen Ausmaß verringert, wenn gleiche Stimulationsparameter und Stimulationsstellen wie vor der neuronalen Modulation verwendet werden. Dieses Phänomen kann ausgenutzt werden, um ein Ausmaß der renalen Neuromodulation zu quantifizieren. Die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können Elemente zur Überwachung des renalen Blutflusses oder zur Überwachung irgendwelcher anderer physiologischer Parameter umfassen, von denen bekannt ist, dass sie durch die renale Stimulation beeinflusst werden.
  • [0140]
    In 24A ist eine Variation der Ausführungsform der Vorrichtung 280 aus 16 beschrieben, die ein Element zur Überwachung des renalen Blutflusses aufweist. Ein Führungsdraht 350, der einen Doppler-Ultraschall-Sensor 352 aufweist, ist durch das Lumen des Katheters 282 zur Überwachung des Blutflusses innerhalb der Nierenarterie RA vorgeschoben worden. Der Doppler-Ultraschall-Sensor 352 ist ausgelegt, die Geschwindigkeit des Flusses durch die Arterie zu messen. Die Flussrate kann dann gemäß der Formel: Q = VA (1)
  • [0141]
    berechnet werden, wobei Q gleich der Flussrate, V gleich der Fließgeschwindigkeit und A gleich der Querschnittsfläche ist. Ein Ausgangswert des renalen Blutflusses kann über Messungen des Sensors 352 vor der Verabreichung einer Stimulations-Wellenform bestimmt werden, dann kann die Stimulation zwischen den Elektroden 286 verabreicht werden, wobei vorzugsweise Ballon 284 deflatiert ist. Die Veränderung des renalen Blutflusses gegenüber dem Ausgangswert oder deren Ausbleiben, kann mit dem Sensor 352 überwacht werden, um die optimalen Stellen für Neuromodulation und/oder Denervierung der Nierennerven zu identifizieren.
  • [0142]
    24B veranschaulicht eine Variation der Ausführungsform der Vorrichtung aus 24A, wobei der Doppler-Ultraschall-Sensor 352 mit dem Schaft des Katheters 282 verbunden ist. Der Sensor 352 ist beispielhaft proximal des Ballons 284 angeordnet, aber es sollte ersichtlich sein, dass der Sensor wahlweise distal des Ballons angeordnet sein kann.
  • [0143]
    Zusätzlich oder als Alternative zur intravaskulären Überwachung des renalen Blutflusses über Doppler-Ultraschall, kann eine derartige Überwachung außerhalb des Patienten erfolgen, wobei der renale Blutfluss durch die Haut visualisiert wird (z.B. unter Verwendung eines Ultraschallwandlers). In einer weiteren Ausführungsform können ein oder mehrere intravaskuläre Druckwandler verwendet werden, um lokale Veränderungen des Druckes zu erfassen, die indikativ für den renalen Blutfluss sein können. Als noch eine weitere Alternative kann die Blutgeschwindigkeit zum Beispiel mittels Thermodilution durch Messen der Zeitverzögerung für eine intravaskuläre Temperatureingabe, die zwischen den Punkten eines bekannten Trennungsabstandes wandert, bestimmt werden.
  • [0144]
    Zum Beispiel kann ein Thermoelement in einer jeweiligen Elektrode 286 eingebaut oder in ihrer Nähe bereitgestellt werden, und ein gekühltes Fluid (d.h. niedriger als die Körpertemperatur) oder Salzlösung kann proximal des Thermoelements/der Thermoelemente infundiert werden. Eine Zeitverzögerung für die Registrierung der Temperaturerniedrigung zwischen den Thermoelementen kann verwendet werden, um die Flusseigenschaft(en) zu quantifizieren. Eine Basisabschätzung der interessierenden Flusseigenschaft(en) kann vor der Stimulation der renalen Nierennerven erfolgen und kann mit einer zweiten Schätzung der Eigenschaft(en), die nach der Stimulation bestimmt wurde, verglichen werden.
  • [0145]
    Kommerziell erhältliche Vorrichtungen können gegebenenfalls zur Überwachung der Behandlung verwendet werden. Derartige Vorrichtungen umfassen zum Beispiel die SmartWireTM-, FloWireTM- und WaveWireTM- Vorrichtungen, die von VolcanoTM Therapeutics Inc., in Rancho Cordova, CA, erhältlich sind, sowie die PressureWire®-Vorrichtung, die von RADI Medical Systems AB in Uppsala, Schweden, zu beziehen ist. Weitere kommerziell erhältliche Vorrichtungen sind ersichtlich. Das Ausmaß der Elektroporation kann zusätzlich oder alternativ direkt überwacht werden durch die Verwendung der elektrischen Impedanztomographie („EIT“) oder anderer elektrischer Impedanzmessungen, wie beispielsweise eines elektrischen Impedanzindex.
  • [0146]
    Obgleich bevorzugte beispielhafte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung vorangehend beschrieben wurden, ist es für den Fachmann ersichtlich, dass viele Änderungen und Modifikationen daran vorgenommen werden können, ohne von der Erfindung abzuweichen. So ist zum Beispiel umfasst, dass, obwohl die Ausführungsformen für die Verwendung im Zusammenhang mit gepulsten elektrischen Feldern beschrieben worden sind, jedes andere elektrische Feld, das gewünscht wird, zugeführt werden kann. Es ist beabsichtigt, in den anhängenden Ansprüchen all diese Änderungen und Modifikationen abzudecken, die innerhalb des wahren Geists und des Geltungsbereichs der Erfindung fallen.
  • [0147]
    Weitere Vorrichtungen und Anwendungen werden in den folgenden Absätzen beschrieben:
    • 1. Vorrichtung zur renalen Neuromodulation, wobei die Vorrichtung umfasst: einen Generator für gepulste elektrische Felder; und eine Vorrichtung, die für die perkutane Platzierung in der Nähe eines Nierengefäßsystems in einem Patienten eingerichtet ist, wobei die Vorrichtung eine Elektrode umfasst, die elektrisch verbunden ist mit dem Generator für gepulste elektrische Felder zur Zuführung eines gepulsten elektrischen Feldes an die Nierennerven, während die Vorrichtung in der Nähe des Nierengefäßsystems angeordnet ist.
    • 2. Vorrichtung gemäß Absatz 1, wobei die Vorrichtung für die Anordnung angrenzend an das Nierengefäßsystem eingerichtet ist, und wobei die Elektrode für das Zuführen eines gepulsten elektrischen Feldes an die Nierennerven ausgelegt ist, während die Vorrichtung zumindest zum Teil angrenzend an das Nierengefäßsystem angeordnet ist.
    • 3. Vorrichtung gemäß Absatz 1, wobei die Vorrichtung für die perkutane intravaskuläre Anordnung in dem Nierengefäßsystem eingerichtet ist, und wobei die Elektrode für das Zuführen des gepulsten elektrischen Feldes an die Nierennerven ausgelegt ist, während die Vorrichtung zumindest zum Teil in dem Nierengefäßsystems angeordnet ist.
    • 4. Vorrichtung gemäß Absatz 1, wobei der Generator für gepulste elektrische Felder für die Erzeugung eines gepulsten elektrischen Feldes eingerichtet ist, das eine irreversible Elektroporation in den Nierennerven induziert.
    • 5. Vorrichtung gemäß Absatz 3, wobei die Vorrichtung eingerichtet ist, in (a) einer verkleinerten Zuführungskonfiguration zum Bewegen innerhalb des Patienten und (b) einer expandierten Behandlungskonfiguration zur Zuführung des gepulsten elektrischen Feldes an die Nierennerven angeordnet zu werden.
    • 6. Vorrichtung gemäß Absatz 5, wobei die Elektrode ausgelegt ist, physisch eine Wand des Nierengefäßsystems zu kontaktieren.
    • 7. Vorrichtung gemäß Absatz 6, wobei die Elektrode ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus expandierbaren spiralförmigen Elektroden, expandierbaren Ringelektroden, expandierbaren Punktkontaktelektroden und Kombinationen daraus besteht.
    • 8. Vorrichtung gemäß Absatz 5, wobei die Vorrichtung ferner ein expandierbares Zentrierelement aufweist, das ausgelegt ist, physisch eine Wand des Nierengefäßsystems zu kontaktieren.
    • 9. Vorrichtung gemäß Absatz 8, wobei das expandierbare Zentrierelement ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus inflatierbaren Ballonen, expandierbaren Körben und Kombinationen daraus besteht.
    • 10. Vorrichtung gemäß Absatz 8, wobei die Elektrode auf dem expandierbaren Zentrierelement angeordnet ist und ausgelegt ist, physisch eine Wand des Nierengefäßsystems zu kontaktieren.
    • 11. Vorrichtung gemäß Absatz 8, wobei die Vorrichtung ferner einen Schaft aufweist und die Elektrode entlang des Schaftes der Vorrichtung angeordnet ist.
    • 12. Vorrichtung gemäß Absatz 11, wobei die Vorrichtung ferner einen Schaft aufweist, der in Längsrichtung mit dem Zentrierelement ausgerichtet ist und wobei die Elektrode auf dem Schaft angeordnet ist.
    • 13. Vorrichtung gemäß Absatz 8, wobei die Elektrode eine erste Elektrode umfasst, die proximal des Zentrierelements angeordnet ist und die Vorrichtung ferner eine zweite Elektrode umfasst, die distal des Zentrierelements angeordnet ist und wobei die erste und zweite Elektrode ein bipolares Elektrodenpaar sind.
    • 14. Vorrichtung gemäß Absatz 8, wobei das Zentrierelement eingerichtet ist, einen Abschnitt des Nierengefäßsystems elektrisch zu isolieren und das gepulste elektrische Feld auf die Nierennerven hin auszurichten.
    • 15. Vorrichtung gemäß Absatz 3, wobei die Elektrode eine erste Elektrode ist und die Vorrichtung ferner einen Katheter mit einem Führungsdrahtlumen und eine zweite Elektrode aufweist, die für ein Bewegen durch das Führungsdrahtlumen ausgelegt ist.
    • 16. Vorrichtung gemäß Absatz 15, wobei die zweite Elektrode elektrisch mit dem Generator für gepulste elektrische Felder verbunden ist und für die Verwendung in einer bipolaren Weise mit der ersten Elektrode der Vorrichtung ausgelegt ist.
    • 17. Vorrichtung gemäß Absatz 1, wobei die Elektrode eine erste Elektrode aufweist und die Vorrichtung ferner eine zweite Elektrode aufweist, um ein bipolares Elektrodenpaar zu definieren.
    • 18. Vorrichtung gemäß Absatz 1, wobei die Elektrode eine erste dynamisch steuerbare Elektrode aufweist und die Vorrichtung ferner mehrere zusätzliche dynamisch steuerbare Elektroden aufweist, die mit dem Generator für gepulste elektrische Felder elektrisch verbunden sind.
    • 19. Vorrichtung gemäß Absatz 1, wobei die Elektrode und der Generator für gepulste elektrische Felder ferner ausgelegt sind, ein elektrisches Stimulationsfeld zu verabreichen.
    • 20. Vorrichtung gemäß Absatz 3, wobei die Vorrichtung ausgelegt ist, die Elektrode in kontrollierter Weise bezüglich einer Wand des Nierengefäßsystems radial zu bewegen.
    • 21. Vorrichtung gemäß Absatz 1, wobei der Generator für gepulste elektrische Felder für die Erzeugung eines gepulsten elektrischen Feldes eingerichtet ist, das eine Elektrofusion in den Nierennerven induziert.
    • 22. Vorrichtung gemäß Absatz 3, wobei die Elektrode für einen teilweisen oder vollständigen Durchgang durch eine Wand des Nierengefäßsystems ausgelegt ist.
    • 23. Vorrichtung gemäß Absatz 22, wobei die Elektrode ausgelegt ist, eine Nierenarterie des Patienten zumindest teilweise zu umgeben.
    • 24. Vorrichtung gemäß Absatz 23, welche ferner ein Infusionselement aufweist, welches ausgelegt ist, Mittel durch die Wand des Nierengefäßsystems zu infundieren.
    • 25. Vorrichtung gemäß Absatz 24, wobei das Infusionselement ausgelegt ist, einen Arbeitsraum für das Vorschieben der mindestens einen Elektrode zu erzeugen.
    • 26. Vorrichtung gemäß Absatz 1, wobei die Elektrode eine aktive Elektrode umfasst und wobei die Vorrichtung ferner eine Gegenelektrode umfasst, welche zusammen ein bipolares Elektrodenpaar definieren, in dem mindestens eine aus der aktiven Elektrode und der Gegenelektrode für ein dynamisches Bewegen ausgelegt ist, um einen Trennungsabstand in Längsrichtung zwischen der aktiven Elektrode und der Gegenelektrode des bipolaren Elektrodenpaares zu variieren.
    • 27. Vorrichtung gemäß Absatz 1, wobei die Vorrichtung für Infusion oder Aspiration ausgelegt ist.
    • 28. Vorrichtung gemäß Absatz 1, wobei die Vorrichtung ein Element zur Überwachung der Reaktion mindestens eines physiologischen Parameters auf die Stimulation der Nierennerven aufweist.
    • 29. Vorrichtung gemäß Absatz 28, wobei das Element ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Doppler-Ultraschall-Sensoren, Thermoelementen, Drucksensoren und Kombinationen daraus besteht.
    • 30. Vorrichtung gemäß Absatz 1, wobei die Vorrichtung eingerichtet ist, einen längslaufenden Anteil des gepulsten elektrischen Feldes mit einer Längenausdehnung mindestens der Nierennerven oder des Nierengefäßsystems auszurichten.
    • 31. Vorrichtung gemäß Absatz 1, wobei die Elektrode eine aktive Elektrode umfasst und wobei die Vorrichtung ferner eine Erdungselektrode aufweist, die für das externe Anbringen an dem Patienten derart ausgelegt ist, dass die aktive Elektrode ausgelegt ist, das gepulste elektrische Feld an die Nierennerven in einer monopolaren Weise zuzuführen.
    • 32. Vorrichtung gemäß Absatz 15, wobei die zweite Elektrode einen Führungsdraht aufweist.
    • 33. Verfahren zur renalen Neuromodulation, wobei das Verfahren umfasst: perkutanes Vorschieben einer Elektrode in die Nähe eines Nierengefäßsystems eines Patienten; und Zuführen eines gepulsten elektrischen Feldes über die Elektrode, um einen Nierennerv des Patienten zu modulieren.
    • 34. Verfahren gemäß Absatz 33, wobei das Vorschieben der Elektrode in die Nähe des Nierengefäßsystems ferner das Vorschieben der Elektrode angrenzend an das Nierengefäßsystem umfasst.
    • 35. Verfahren gemäß Absatz 33, wobei das Vorschieben der Elektrode in die Nähe des Nierengefäßsystems ferner das Vorschieben der Elektrode in das Nierengefäßsystem umfasst.
    • 36. Verfahren gemäß Absatz 33, wobei das Modulieren des Nierennervs des Patienten ferner das Induzieren einer irreversiblen Elektroporation in dem Nierennerv umfasst.
    • 37. Verfahren gemäß Absatz 33, wobei das Modulieren des Nierennervs des Patienten ferner das Denervieren des Nierennervs umfasst.
    • 38. Verfahren nach Absatz 33, das ferner umfasst: elektrisches Stimulieren des Nierennervs; und Überwachen einer Reaktion eines physiologischen Parameters auf die Stimulation.
    • 39. Verfahren gemäß Absatz 38, wobei die elektrische Stimulation des Nierennervs ferner das intravaskuläre elektrische Stimulieren des Nierennervs umfasst.
    • 40. Verfahren gemäß Absatz 39, wobei die intravaskuläre elektrische Stimulation des Nierennervs ferner das intravaskuläre elektrische Stimulieren des Nierennervs mit der Elektrode umfasst.
    • 41. Verfahren nach Absatz 38, wobei die elektrische Stimulation und das Überwachen ferner das elektrische Stimulieren und Überwachen vor der Zuführung des gepulsten elektrischen Feldes umfasst, um eine Stelle zu identifizieren, die für die Zuführung des gepulsten elektrischen Feldes geeignet ist.
    • 42. Verfahren nach Absatz 38, wobei die elektrische Stimulation und die Überwachung ferner das elektrische Stimulieren und Überwachen nach der Zuführung des gepulsten elektrischen Feldes umfasst, um das Ausmaß der Modulation des Nierennervs zu bestimmen, das durch das gepulste elektrische Feld induziert ist.
    • 43. Verfahren gemäß Absatz 33, wobei das Vorschieben der Elektrode in die Nähe des Nierengefäßsystems ferner das Vorschieben eines bipolaren Elektrodenpaares in die Nähe des Nierengefäßsystems umfasst; und wobei das Zuführen des gepulsten elektrischen Feldes über die Elektrode ferner das Zuführen des gepulsten elektrischen Feldes über das bipolare Elektrodenpaar umfasst.
    • 44. Verfahren gemäß Absatz 43, das ferner das Zentrieren des bipolaren Elektrodenpaares innerhalb des Nierengefäßsystems umfasst.
    • 45. Verfahren gemäß Absatz 44, das ferner das Kontaktieren einer Wand des Nierengefäßsystems durch mindestens eine Elektrode des bipolaren Elektrodenpaars umfasst.
    • 46. Verfahren gemäß Absatz 45, das ferner das Behindern der elektrischen Leitung in einem Abschnitt des Nierengefäßsystems des Patienten umfasst, der zwischen dem bipolaren Elektrodenpaar angeordnet ist.
    • 47. Verfahren gemäß Absatz 43, das ferner das dynamische Verändern eines Trennungsabstandes in Längsrichtung zwischen der aktiven Elektrode und der Neutralelektrode des bipolaren Elektrodenpaares umfasst.
    • 48. Verfahren gemäß Absatz 43, das ferner das Fokussieren des gepulsten elektrischen Feldes durch kontrollierbares Bewegen der Elektrode bezüglich einer Wand des Nierengefäßsystems umfasst.
    • 49. Verfahren gemäß Absatz 43, das ferner das Ausrichten des gepulsten elektrischen Feldes mit einer Längenausdehnung mindestens eines des Nierengefäßsystems und des Nierennervs umfasst.
    • 50. Verfahren gemäß Absatz 35, das ferner das zumindest teilweise Durchführen der Elektrode durch eine Wand des Nierengefäßsystems vor der Zuführung des gepulsten elektrischen Feldes umfasst.
    • 51. Verfahren gemäß Absatz 50, wobei die Elektrode, die teilweise oder vollständig durch die Wand des Nierengefäßsystems gedrungen ist, zumindest teilweise eine Nierenarterie des Patienten umgibt, bevor das gepulste elektrische Feld zugeführt wird.
    • 52. Verfahren gemäß Absatz 35, das ferner das Infundieren eines Mittels in das Nierengefäßsystem umfasst, um Zellen des Nierengefäßsystems vor den Wirkungen des gepulsten elektrischen Feldes zu schützen oder sie zu reparieren.
    • 53. Verfahren gemäß Absatz 35, das ferner das Infundieren eines Mittels in das Nierengefäßsystem umfasst, um die Empfindlichkeit der Zellen für die Elektroporation zu verändern.
    • 54. Verfahren gemäß Absatz 33, das ferner das Schützen oder Reparieren von Zellen des Nierengefäßsystems vor den Wirkungen des gepulsten elektrischen Feldes umfasst.
    • 55. Verfahren gemäß Absatz 33, wobei das Modulieren des Nierennervs des Patienten ferner das Induzieren einer Elektrofusion in dem Nierennerv umfasst.
    • 56. Verfahren zur renalen Neuromodulation, wobei das Verfahren umfasst: perkutanes Vorschieben einer Elektrode in die Nähe eines Nierengefäßsystems eines Patienten; und Zuführen eines gepulsten elektrischen Feldes über die Elektrode, um eine irreversible Elektroporation in einem Nierennerv des Patienten zu induzieren.
    • 57. Vorrichtung zur renalen Neuromodulation, wobei die Vorrichtung umfasst: einen Generator für gepulste elektrische Felder; und eine Vorrichtung, die für die perkutane Platzierung in einer intravaskulären Position innerhalb eines Patienten in der Nähe einer mit der nierenbezogenen Funktion assoziierten sympathischen Nervenbahn eingerichtet ist, wobei die Vorrichtung eine Elektrode aufweist, die elektrisch mit dem Generator für gepulste elektrische Felder zur Verabreichung eines gepulsten elektrischen Feldes an die sympathische Nervenbahn verbunden ist, während sich die Vorrichtung in der vaskulären Position befindet.
    • 58. Verfahren zur renalen Neuromodulation, das umfasst: perkutanes Vorschieben einer Elektrode durch das Gefäßsystem eines Patienten, bis die Elektrode in der Nähe einer mit der nierenbezogenen Funktion assoziierten sympathischen Nervenbahn angeordnet ist; und Zuführen eines gepulsten elektrischen Feldes über die Elektrode, um die neuronale Aktivität entlang der sympathischen Nervenbahn zu modulieren.
    • 59. Verfahren gemäß Absatz 58, wobei das perkutane Vorschieben der Elektrode durch das Gefäßsystem das Anordnen der Elektrode in der Aorta des Patienten umfasst.
    • 60. Verfahren gemäß Absatz 58, wobei das perkutane Vorschieben der Elektrode durch das Gefäßsystem das Anordnen der Elektrode in der Cava des Patienten umfasst.
    • 61. Verfahren gemäß Absatz 58, wobei das perkutane Vorschieben der Elektrode durch das Gefäßsystem das Anordnen der Elektrode in dem Nierengefäßsystem des Patienten umfasst.
Juristische Ereignisse
DatumCodeEreignisBeschreibung
16. Jan. 2013R151Term of protection extended to 8 years
17. Jan. 2013R207Utility model specification
Effective date: 20130117
7. März 2013R151Term of protection extended to 8 years
Effective date: 20130116
9. Jan. 2014R152Term of protection extended to 10 years
Effective date: 20131114
31. Jan. 2014R165Request for cancellation or ruling filed
19. Jan. 2015R173Request for cancellation of utility model withdrawn
26. Febr. 2015R173Request for cancellation of utility model withdrawn
Effective date: 20150119
2. Nov. 2015R071Expiry of right