DE2631909C2 - Synthetische Haut - Google Patents
Synthetische HautInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine synthetische Haut.
Berichte über Versuche, offene Wunden und starke Verbrennungen zu bedecken, reichen bis zum Jahre 1500
vor Christi Geburt zurück; vgl. J. H. Breasted: »Edwin Smith, Surgical Papyrus«, Band 1, Verlag University of
Chicago Press, Chicago, Illinois (1930), Seite 83. Obwohl seitdem umfangreiche Forschungen zur Entwicklung
eines brauchbaren Hautersatzes durchgeführt worden sind, ist bis jetzt keine brauchbare Alternative für die Autoplastik
entwickelt worden, «edoch haben Beobachtungen, die aus den auf diesem Forschungsgebiet bereits
durchgeführten Arbeiten angesammelt wurden, zur Entwicklung einer Anzahl von Grundvorstellungea
geführt, die auf den Aufbau eines Systems zur Behandlung von offenen Wunden und Verbrennungen dritten
Grades mit besserer Aussicht auf Erfolg angewandt werden können.
Die bisherigen Versuche zur Lösung dieses Problems, die angewandt warden, um einen Hautersatz zu entwickeln,
können in vier große Kategorien eingeteilt werden, nämlich die Homoplastik, modifizierte Hautxeno
transplantationen, synthetische polymere Gebilde und regenerierte (reconstituted) Kollagenfilme.
Die Anwendung der Homoplastik zur Behandlung von massiven Verbrennungen ist gegenwärtig eine übliche Methode. Als Quelle für das H ;attransplantat kann ein lebender Spender oder Haut dienen, die von Leichen entnommen und in einer Hautbank aufbewahrt worden ist. Die Rechtfertigung für die Anwendung der Homoplastik ist die Notwendigkeit, den Fiüssigkeitsveriust zu vermindern, Infektionen zu verhindern und den Bereich der Vernarbung zu verkleinern.
In Abwesenheit von eine Immunreaktion unterdrückenden Mitteln werden jedoch Homotransplantate imnrer abgestoßen. Die Abstoßung erfolgt anscheinend in erster Linie auf dem Wege über die Hemmung der Gefäßbil!- dung in dem Transplantat, die den Beginn der Immunreaktion begleitet; vgl. E. A. Guthy, J. B. Billotte, R. J. K. Koumans und J. F. Burke in »Research in Burns«, Herausgeber P. Matter, T. L. Barcley und Z. Konickova, Verlag Hans Huber, Stuttgart, 1971. hus der Verwendung von eine Immunreaktion unterdrückenden Mitteln, um die Abstoßung solcher Transplantate zu vermeiden, ergeben sich aber bekanntlich viele Pro-
Die Anwendung der Homoplastik zur Behandlung von massiven Verbrennungen ist gegenwärtig eine übliche Methode. Als Quelle für das H ;attransplantat kann ein lebender Spender oder Haut dienen, die von Leichen entnommen und in einer Hautbank aufbewahrt worden ist. Die Rechtfertigung für die Anwendung der Homoplastik ist die Notwendigkeit, den Fiüssigkeitsveriust zu vermindern, Infektionen zu verhindern und den Bereich der Vernarbung zu verkleinern.
In Abwesenheit von eine Immunreaktion unterdrückenden Mitteln werden jedoch Homotransplantate imnrer abgestoßen. Die Abstoßung erfolgt anscheinend in erster Linie auf dem Wege über die Hemmung der Gefäßbil!- dung in dem Transplantat, die den Beginn der Immunreaktion begleitet; vgl. E. A. Guthy, J. B. Billotte, R. J. K. Koumans und J. F. Burke in »Research in Burns«, Herausgeber P. Matter, T. L. Barcley und Z. Konickova, Verlag Hans Huber, Stuttgart, 1971. hus der Verwendung von eine Immunreaktion unterdrückenden Mitteln, um die Abstoßung solcher Transplantate zu vermeiden, ergeben sich aber bekanntlich viele Pro-
Verschiedene Forscher haben Versuche unternommen, die Immunogenität (die Immunreaktionen erzeugende
Natur) von Homotransplantaten durch Organkulturmethoden zu regulieren. Nach einer Anzahl von einander
widersprechenden Berichten wurden die Ergebnisse einer endgültigen Untersuchung solcher Verfahrein
von Ninnemann und Good veröffentlicht, die daraus den Schluß gezogen ha'Jen, daß die Modifizierung von Antigenen
in Kulturgeweben bei diesen Versuchen nteht bewiesen worden war; vgl. J. L. Ninnemann und
R. A. Good, »Transplantation«, 18, 1 (1974).
Ein anderer Versuch, die Homoplastik anzuwenden, war die Untersuchung der Möglichkeit der Modifizierung
von tierischer Haut. Das Grundziel dieses Lösungsgedankens ist der Entzug derjenigen Bestandteile aus der
Haut, die die Bildung von Wirtsantikörpern hervorrufen.
Oliver und Mitarbeiter verfolgten diesen Gedanken, indem sie Schweinehaut mit Trypsin behandelten, um
zelluläres und nichtkoilagenartiges Material daraus zu entfernen; vgl. R. F. Oliver, R. A. Grant und C. M. Kent,
»Brit. J. Exp. Path.«, 53,540 (1972). Dies führte zu einem Transplantationsmaterial, das vorwiegend aus unlöslichem
Kollagen aus der ursprünglichen Morphologie der Dennis bestand und ein zu vernachlässigendes Ausmaß
an Antigenität aufwies. Das so erhaltene modifizierte Hautkollagen wurde auf in voller Dicke ausgeschnittene
Hautwunden des Schweins transplantiert und sein weiteres Schicksal mit demjenigen von Autotransplantaten
und Homotransplantaten aus unbehandelter Haut verglichen. Die Autotransplantate verhielten sich normal,
wie es zuvor von Henshaw und Miller beschrieben worden war; vgl. J. R. Henshaw und E. R. Miller, »Arch.
Surg.«, 658 (1965). Die unbehandelten Homotransplantate waren am 5. Tag abgestorben, wobei einkernige Zellen
vorhanden waren, und hatten am 10. Tag an der Basis zu degenerieren begonnen. Am 20. Tag war die Abstoßung
der Homotransplantate praktisch vollständig. Bei den behandelten Hautkollagen-Transplantaten war der
untere Teil des Transplantats am 5. Tag wieder mit Kapillaren und Bindegewebszellen ausgestattet, während
eine epidermische Wanderung durch das Transplantat hindurch vor sich ging. Die basophile Lyse des Transplantatkollagens
begann ungefähr am 5. Tag und war von der Bildung von Infiltrations- und Granulationsgewebe bc-
gleitet, welches das Kollagen in Gegenwart von vielkernigen Riesenzellen fortschreitend ersetzte. Am 20. Tag
waren die Transplantate im wesentlichen durch Granulationsgewebe ersetzt und verhielten sich wie offene
Wunden. Hierdurch wird die Notwendigkeit der Erhöhung des Widerstandes von nativem Kollagen gegen Lyse
unterstrichen.
Als Ergebnis dieser Untersuchungen verzeichneten Oliver und Mitarbeiter vier Anforderungen an ein erfolgreiches
Transplantat:
1. Die Hautkollagenfasem sollen über einen langen Zeitraum hinweg unverändert bleiben und dadurch einen
wesentlichen Struktanahmen für die Neubildung der Gefäß- und Zellelemente des Gewebes bilden;
2. das Transplantat soll keine Fremdkörperreaktion hervorrufen, die zur schließlichen Zerstörung des Transplantats
führt, in dem sich frische Zellen gebildet haben;
3. das Transplantat soll ein für das Wachstum und die Entwicklung normaler Epidermis geeignetes Hautbett
bilden; und
4. das Transplantat soll die Bildung von Granulationsgewebe unterdrücken.
Eine dritte Möglichkeit ist die Verwendung von synthetischen polymeren Gebilden. Im Schrifttum gibt es
zahlreiche Berichte über die Untersuchung der Eignung von polymeren Stoffen für die verschiedensten biomedizinischen
Anwendungszwecke, unter anderem auch als Hautersatzstoffe und provisorische Wundverbände. In
Anbetracht der Fähigkeit der Wissenschaftler auf dem Gebiete der Polymeren, eine polymere Struktur an
nahezu jede beliebige Kombination von physikalischen und chemischen (aber bisher nur wenigen biologischen)
Anforderungen anzupassen, ist dies nicht überraschend. Bei den Untersuchungen über die Brauchbarkeit von
Polymerfilmen als Hautersatz ist bisher eine beträchtliche Anzahl von geprüften Stoffen als umruglich verworfen
worden, man hat aber wertvolle Erkenntnisse über die an einen zufriedenstellenden HautersaU zu stellenden
Anforderungen gewonnen. Zum Beispiel hat die Verwendung einer Samtstruktur zu einer verbesserten
Haftfestigkeit an dem Gewebe geführt, und durch die Entwicklung von Methoden zur Herstellung von sögenannten
biologisch verträglichen Polymeren von gesteuerter Porengröße ist die Möglichkeit zur Synthese von
Stoffen verbessert worden, die imstande sind, in dem Transplantat Zellenwanderung und -fortpflanzung hervorzurufen;
vgl. C. W. Hall, D. Liotta. J. J. Chidoni. M. E. Debakey und D. P. Dressler, »J. Biomed. Mat. Res.«, 1,187
(1967) und G. L. Wilkes und S. L. Samuels, »J. Biomed. Mat. Res.«, 7,541 (1973). Ein anderer aussichtsreicher
Gedanke war die Polymerisation von vernetzten Polymeren in Hydrogelform, um eine zusätzliche Fähigkeit zur
Anregung für das Einwachsen von Zellen und die Gefäßbildung zur Verfugung zu stellen; vgl. J. Hubacek,
K. Kliment, J. Dusek und Hubanek, »J. Biomed. Mat. Res.«, 1,387 (1967). Die Verwendung von synthetischen
Polymeren zum Ersatz von Haut hat aber bisher nicht zur Lösung des Problems geführt, und zwar hauptsächlich
wegen der Häufigkeit von Infektionen und der Unfähigkeit der bisher untersuchten Stoffe, Gefäß- und Epithelbildung
anzuregen.
Da der Hauptbestandteil von normaler Haut Kollagen ist, wäre ein logischer Lösungsgedanke für die Entwicklung
eines Hautersatzes die Untersuchung des Schicksals von regenerierten Kollagengebilden nach ihrem Inberührungbringen
mit lebendem Gewebe.
Dieser Lösungsweg wurde von einer Anzahl von Forschern angewandt, deren allgemeines Arbeitsverfahren
darin bestand, das Kollagen aus Tieren zu extrahieren, es zu verschiedenen Graden zu reinigen, und es in Folien
oder sonsuge Gebilde überzuführen, die als Wundverbände verwendet oder in lebendes Gewebe implantiert
wurden, um ihr Schicksal in vivo zu bestimmen. Frühere Arbeiten auf diesem Gebiet haben gezeigt, daß Kollagen
als solches eine chronische Entzünduugsreaktion mit anschließender Resorption des Implantats hervorruft;
vgl. B. D. Pullinger und A. Pirie, »J. Path. Bact.«, 34, 341 (1942). Grillo und Gross konnten zeigen, daß die
Resorptionsgeschwindigkeit von Kollagen sich durch gesteuerte Vernetzung mit Formaldehyd vermindern läßt.
Sie konnten ferner zeigen, daß die Immunreaktion auf Implantate aus regeneriertem Kollagen mini.nal war; vgl.
H. C. Grille und J. Gross, »J. Sutg. Res.«, 2, 69 (1962).
Enzymatisch modifiziertes Kollagen ist von Rubin und Stenzel hergestellt und ausgewertet worden, die
gezeigt haben, daß diese Behandlung nicht so viel zelluläre Reaktion hervorruft wie das unbehandelte Material.
Die Erklärung für dieses unterschiedliche Verhalten ist die, daß das verwendete Enzym (Proctase) die Telopeptide
in wirksamer Weise aus dem Kollagenmolekül entfernt, ohne die native Molekularstruktur zu zerstören; vgl.
A. L. Rubin und K. H. Stenzel in »Biomaterials« (Herausgeber L. Stark und G. Aggarwal), Verlag Plenum Press,
New Yotk (1969). Durcn die Verwendung von regenerierten Koliagenfolien sind die Probleme der Lyse, der
Infektion und der Verhinderung des Einwachsens von Gewebe und der Gefäßbildung, die bei anderen Methoden
auftritt, nicht gelöst worden.
Die DE-OS 23 17 081 betrifft eine künstliche Haut aus einer Wasser enthaltenden, hydrophilen Polymerschwammschicht
und einer auf der körperfernen Seite befindlichen Filmschicht, die zur Verringerung von
Feuchtigkeitsverlusten dient. Die körpernahe Polymerschwammschicht besteht aus bestimmten Polyacrylaten
(vgl. Anspruch 4). Charakteristisch für die Schwammschicht ist, daß sie mit der Zeit nicht verhärtet und ein permanent
flexibles System ergibt (vgl. S. 4,3. Absatz). Andererseits läßt sich hieraus schließen, daß die Schwammschicht
permanent bestehen bleibt und zu einem späteren Zeitpunkt operativ entfernt werden muß.
Die DE-AS 12 36 720 betrifft eine von Durchgängen durchsetzte Hautprothese aus bestimmten Kunststoffen.
Das besondere Merkmal hierbei ist, daß sich die Zahl und Größe der Durchgänge mit wachsendem Körperabstand
verringern, so daß auch hier der Feuchtigkeitsdurchtritt durch die Hautprothese kontrolliert werden kann.
Aus Spalte 2, Zeilen 26 bis 28 geht hervor, daß die Hautprothese zum gegebenen Zeitpunkt operativ entfernt und
durch körpereigene Hauttransplantate ersetzt wird.
Die US-PS 35 26 224 betrifft einen Verband in Form 'jiner synthetischen Haut, bestehend aus einer körpernahen
hydrophilen Schicat, z. B. aus Nylonvelour, und einer körperfernen, den Feuchtigkeitsdurchtritt regulieren-
zo ^
den Schicht, ζ. B. aus Polyurethan. Gemäß Spalte 2, Zeilen 53 bis SS stellt diese synthetische Haut einen zeitweisen
Ersatz für die beschädigte Haut dar, was bedeutet, daß sie nach einer bestimmten Zeit ersetzt werden muß.
Sämtlichen Druckschriften ist also gemeinsam, daß es sich um Hautprothesen aus bestimmten Kunststoffen
handelt. Alle in Frage kommenden Kunststoffe nehmen an den Stoffwechselvorgängen der heilenden Wunde
nicht teil, sondern stellen nur eine Schutzschicht dar, die über die Wunde gelegt wird und eine Beeinträchtigung
des Heilungsvorgangs von außen verhindern soll. Aus allen Druckschriften geht hervor, daß die verwendeten
Kunststoffe dauerhaft sind und demnach zu einem späteren Zeitpunkt entfernt werden müssen.
Die erfindungsgemäße synthetische Haut unterscheidet sich von diesen bekannten Produkten grundlegend
darin, daß sie am Stoffwechsel der heilenden Wunde teilnimmt und dabei selbst abgebaut wird.
ίο Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert.
Die erste Schicht der erfindungsgemäßen synthetischen Haut ist nicht-immunogen, in Gegenwart von Körperflüssigkeiten
un'öslich und in Gegenwart von Körperenzymen nicht-abbaubar. Das hierfür verwendete vernetzte
Kollagen-Mucopolysaccharid-Verbundprodukt wird durch inniges Inberührungbringen von Kollagen mit
einem Mucopolysaccharid und anschließendes Vernetzen des dabei entstehenden Produktes synthetisiert. Geeignetes
Kollagen kann aus einer Anzahl von tierischen Quellen gewonnen werden, und zu den geeigneten
Mucopolysacchariden gehören z. B. Chondroitin-4-sulfat, Chondroitin-6-sulfat, Dermatansulfat, Keratansulfat,
Heparansulfat, Heparin und Hyaluronsäure.
Das Vernetzen kann auf chemischem Wege, durch Bestrahlung, dehydrothermisch oder nach einem sonstigen
geeigneten Verfahren erfolgen. Eine geeignete chemische Methode ist die Aldehydvernetzung; jedoch sind
andere chemische Vernetzungsmittel ebenso geeignet. Die dehydrothermische Vernetzung, die bevorzugt wird,
erfolgt durch Herabsetzung des Feuchtigkeitsgehalts der Verbundprodukte auf einen sehr niedrigen Wert, z. B.
indem man das Verbundprodukt der Einwirkung von erhöhten Temperaturen und Hochvakuum aussetzt. Die
dehydrothermische Vernetzung vermeidet die Notwendigkeit, Vernetzungsmittel zuzusetzen und im Falle von
toxischen Stoffen, wie Aldehyden, das nicht-umgesetzte Vernetzungsmittel nachträglich zu entfernen; durch
dehydrothermische Vernetzung entstehen auch Verbundprodukte, deren Mucopolysaccharidgehalt in einem
weiteren Bereich liegt.
Es wird angenommen, daß die Produkte dieser Synthesen ?us Kollagenmolekülen oder Kollagenfibrillen
bestehen, an die lange Mucopolysaccharidketten gebunden sind. Offenbar werden die Mucopolysaccharidketten
durch das Vernetzen so fest an das Kollagen gebunden, daß sie sich nicht eluieren oder anderweitig von ihnen
trennen lassen. Mechanisch können diese Stoffe als Analoge von faserverstärkten Verbundstoffen aufgefaßt werden,
in denen das Kollagen die Faser und das Mucopolysaccharid die Einbettungsmasse bildet, weswegen diese
Stoffe hier auch als polymere Verbundprodukte bezeichnet werden.
Es wurde gefunden, daß vernetzte Verbundprodukte aus Kollagen und Mucopolysaccharid die vorteilhaften
Eigenschaften des nativen Kollagens beibehalten. Außerdem lassen sich solche Stoffe so synthetisieren, daß sie
nicht-antigen sind, durch Kollagenase und andere Enzyme nicht abgebaut werden und in Gegenwart von Körperflüssigkeiten
unlöslich sind. Ferner können solche Verbundprodukte so synthetisiert werden, daß sie die für
künstliche Hauttransplantate und Wundverbände geeigneten Bruchfestigkeiten, Bruchdehnungen und sonstigen
mechanischen Eigenschaften aufweisen.
An die erste Schicht ist durch Haftbindung eine die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit steuernde Schicht gebunden. Diese Steuerungsschicht besteht aus einem nicht-toxischen Werkstoff, der der gesamten Membran eine Feuchtigkeitsdurchlässigkeit von etwa 0,1 bis 1 mg/cm2/h verleiht, die ungefähr der Feuchtigkeitsdurchlässigkeit von normaler Haut entspricht. Beispiele für Werkstoffe für die die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit steuernde Schicht sind synthetische Polymere, wie Siliconharze, Polyacrylsäure- und Polymethacrylsäureester und deren Copolymere, Polyurethane, sowie natürliche Polymere.
An die erste Schicht ist durch Haftbindung eine die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit steuernde Schicht gebunden. Diese Steuerungsschicht besteht aus einem nicht-toxischen Werkstoff, der der gesamten Membran eine Feuchtigkeitsdurchlässigkeit von etwa 0,1 bis 1 mg/cm2/h verleiht, die ungefähr der Feuchtigkeitsdurchlässigkeit von normaler Haut entspricht. Beispiele für Werkstoffe für die die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit steuernde Schicht sind synthetische Polymere, wie Siliconharze, Polyacrylsäure- und Polymethacrylsäureester und deren Copolymere, Polyurethane, sowie natürliche Polymere.
Die hier beschriebenen Membranen erfüllen wegen ihrer besonderen Kombination von Schichten die Aufgaben
von künstlicher Haut oder Wundverbänden. Die Geschwindigkeiten des Körperfeuchtigkeitsverlustes
und des Wärmeverlustes aus dem verletzten Hautbereich werden so gesteuert, daß sie ähnliche Größen wie bei
normaler Haut haben. Außerdem wird durch diese Membranen bakterielle Infektion vermieden und der Wundbereich
gegen mechanischen Abrieb oder sonstige Abnutzung geschützt. Wesentlich ist, daß Membranen, die
mit einer ersten Schicht aus einem vernetzten Kollagen-Mucopolysaccharid-Verbundprodukt hergestellt sind,
eine Schablone für das Einwachsen und die Fortpflanzung (Vervielfältigung) von Zellen aus dem unter derr verletzten
Hautbereich liegenden subkutanen Gewebe oder avis dem dem verletzten Hautbereich benachbarten
Gewebe der Epidermis, für das Einwachsen und die Fortpflanzung (Vervielfältigung) von Kapillaren und anderen
mit darunterliegendem subkutanem Gewebe in Verbindung stehenden Blutgefäßen oder von anderem, an
den Bereich der Verletzung angrenzendem Gewebe und für die Entwicklung von neuem dermischem und epidermischem
Gewebe darstellt Diese Membranen sind auch imstande, die Intensität, Richtung und Geschwindigkeit
von Kontrakturen, zu denen es im Verlaufe des Heiäungsprozesses kommt, unter Kontrolle zu halten.
In der Zeichnung ist die mehrschichtige Membran gemäß der Erfindung schematisch dargestellt
Die mehrschichtigen Membranen gemäß der Erfindung bestehen aus mindestens zwei Schichten aus unterschiedlichen Werkstoffen. Wie die Abbildung zeigt, ist eine erste Schicht 10 vorhanden. Da die Schicht 10 in unmittelbare Berührung mit dem subkutanen Gewebe oder Wundbett kommt, muß sie drei wesentliche Merkmale aufweisen, nämlich Unlöslichkeit in Korperflüssigkeiten, Unabbaubarkeit bei Berührung mit Körperenzymen und Nicht-Immunogenität. Diese mehrschichtigen Membranen weisen ferner mindestens eine zusätzliche Schicht auf, deren Hauptaufgabe es ist, die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit der Gesamtmembran zu steuern. Die die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit steuernde Schicht 12 ist in der Abbildung als unmittelbar an die erste Schicht gebunden dargestellt. Es muß jedoch daraufhingewiesen werden, daß auf der Oberseite der Schicht 12 oder zwischen der ersten Schicht 10 und der die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit steuernden Schicht 12 weitere Schichten hinzugefügt werden können, sofern diese die wesentlichen Funktionen dieser Schichten nicht stören.
Die mehrschichtigen Membranen gemäß der Erfindung bestehen aus mindestens zwei Schichten aus unterschiedlichen Werkstoffen. Wie die Abbildung zeigt, ist eine erste Schicht 10 vorhanden. Da die Schicht 10 in unmittelbare Berührung mit dem subkutanen Gewebe oder Wundbett kommt, muß sie drei wesentliche Merkmale aufweisen, nämlich Unlöslichkeit in Korperflüssigkeiten, Unabbaubarkeit bei Berührung mit Körperenzymen und Nicht-Immunogenität. Diese mehrschichtigen Membranen weisen ferner mindestens eine zusätzliche Schicht auf, deren Hauptaufgabe es ist, die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit der Gesamtmembran zu steuern. Die die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit steuernde Schicht 12 ist in der Abbildung als unmittelbar an die erste Schicht gebunden dargestellt. Es muß jedoch daraufhingewiesen werden, daß auf der Oberseite der Schicht 12 oder zwischen der ersten Schicht 10 und der die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit steuernden Schicht 12 weitere Schichten hinzugefügt werden können, sofern diese die wesentlichen Funktionen dieser Schichten nicht stören.
J JL JKIJ
Außer den oben erwähnten wesentlichen Eigenschaften für die erste Schicht gibt es noch andere Eigenschaften,
die diese Schicht nach Möglichkeit aufweisen soll.
Eine solche vorteilhafte Eigenschaft bezieht sich auf die Benetzungs- und Haftfähigkeit. Es ist wünschenswert,
daß die erste Schicht aus einem Wirkstoff besteht, der anfänglich von dem Wundbett benetzt wird und an
ihm anhaftet. Dieses sind Vorbedingungen für die Vermeidung der Bildung von Lufteinschlüssen, die sich später
zu Stellen des Bakterienwachstums entwickeln können. Die sofortige Ausbildung einer mäßig starken Bindung
zwischen dem Membrantransplantat und dem Wirtsgewebe schützt das Transplantat gegen Verschiebung über
dem Wundbett auf Grund von Scherkräften beim Verbinden und Heilen und verhindert daher die Bildung von
Lufkinschlüssen. Daher verwendet man vorzugsweise für die erste Schicht einen Werkstoff, der schnell mit dem
Wirtsgewebe eine Bindung bildet, die eine Scherfestigkeit von mindestens etwa 0,7 kg/cm2 und vorzugsweise
von mindestens etwa 7 kg/cm2 aufweist.
Ferner ist es wünschenswert, daß die ei &te Schicht aus einem Stoff besteht, dessen mechanische Eigenschaften
es der Membran gestatten, sich der Wunde wie ein Textilstoff anzuschmiegen, und der trotzdem bei der Verwendung
nicht reißt. Daher werden Werkstoffe mit einem Young'schen Modul zwischen etwa 7 und 70 kg/cnr und
einer Bruchfestigkeit von mindestens 7 kg/cm2 bevorzugt.
Die Epithelbildung an der Grenze zwischen dem Membrantransplantat und dem Gewebe der Epidermis fuhrt
zur Bildung einer natürlichen Sperrschicht gegen Infektion. Eine solche Sperrschicht kann sich dadurch bilden,
daß eine Epithelschicht über oder durch das Transplantat vorrückt, wie es in der Abbildung dargestellt ist. Aus
diesem Grunde ist es zweckmäßig, für die erste Schicht einen Werkstoff zu verwenden, der Epithelbildungsgeschwindigkcitcn
von mindestens etwa 0,1 rnrr. pro Tag ermöglicht.
Die Infiltration des mehrschichtigen Transplantats mit Epithelzellen, Bitidegewebszellen und anderen Zellen,
wie es in der Abbildung dargestellt ist, ist eine Voraussetzung dafür, daß das Transplantat als Schablone für die
Neubildung von Hautgewebe wirkt. Daher werden Werkstoffe bevorzugt, die eine Infiltrationsgeschwindigkeit
solcher Zellen von mindestens etwa 0,1 mm pro Tag gestatten. Dies ermöglicht den Zellen, in 10 Tagen oder
weniger die Hälfte der Dicke einer Transplantatmembran mit einer typischen Dicke von 2 mm zu durchsetzen.
Die Werkstoffe für die erste Schicht sind vernetzte Kollagen-Mucopolysaccharidprodukte. Diese werden
durch Inberührungbringen von Kollagen mit einem Mucopolysaccharid und anschließendes Vernetzen des so
erhaltenen Kollagen-Mucopolysaccharidprodukts erhalten.
Kollagen ist ein Hauptproteinbestandteil des Bindegewebes von Wirbeltieren und wirbellosen Tieren. Es
kommt oft in Form makroskopischer Fasern vor, die sich chemisch und mechanisch von den nicht aus Kollagen
bestehenden Gewebekomponenten trennen lassen. Es eignet sich Kollagen beliebiger Herkunft, das unlöslich
od„r in sauren, neutralen oder basischen wäßrigen Lösungen löslich ist, sowie die im Handel erhältlichen KoIIagene.
Typisches Ausgangsgut zur Gewinnung von Kollagen sind Kalbsfell, Rinder-Achillessehne und Rinderknochen.
Der Ausdruck »Mucopolysaccharid« bezeichnet hexosaminhaltige Polysaccharide tierischen Ursprungs.
Diese Klasse von Verbindungen wird auch oft als »Glycosaminoglykane« bezeichnet. Chemisch sind Mucopolysaccharide
in abwechselnder Reihenfolge aufgebaute Copolymere aus glykosidisch gebundenen Hexosaminresten,
die sich in mehr oder weniger regelmäßiger Weise entweder mit Hexuronsäureresten oder mit Hexoseresten
abwechseln; vgl. »Carbohydrate Metabolism and its Disorders« von K. S. Dodgson und A. G. Lloyd, herausgegeben
von F. Dickens und Mitarbeitern, Band 1, Verlag Academic Press (1968).
Einige der besser bekannten Mucopolysaccharide tierischen Ursprungs entsprechen den folgenden Strukturformeln:
CH2OH
COOH
Hyaluronsäure
NHAc
OH
COOH HO3SO
CH2OH
Chondroitin-4-sulfat
NHAc
zu Ji y\jy
IO
:o
■to
50
H2COSO3H
COOH
Chondroitin-6-sulfat
NHAc
OH
CH2OH
HO3SO
-O
Dermatansulfat
COOH
OH
OH
O-
o—
NHAc
OH
Keratansulfat
HO3SO
60
Heparin
Heparansulfat
O —
OH
NHSO3H
Zu; Herstellung aer hier beschriebenen Verbundprodukte eignen sich auch andere Mucopolysaccharide, rtie
der Fachmann entweder kennt oder durch Routinever«uche ermitteln kann. Eine eingehendere Beschreibung
von Mucopolysacchariden findet sich in dem Werk »Polysaccharides« von G. O. Aspinall, Verlag Pergamon
Press, Oxford (1970).
Typische Ausgangsstoffe für Heparin sind Schweinedarm, Rinderlunge, Rinderleberkapsel und Mäusefell.
Hyaluronsäure kann aus Hahnenkamm und menschlicher Nabelschnur gewonnen werden, während Chondroitin-4-sulfat
und Chondroitin-6-sulfat aus Rinderknorpel und Haifischknorpel gewonnen werden können. Dermatansulfat
und Heparansulfat können aus Schweineschleimhautgewebe gewonnen werden, während Keratansulfat
aus Rinderhornhaut gewonnen werden kann.
Kollagen läßt sich mit einem Mucopolysaccharid in wäßrigen Lösungen umsetzen, die sauer, basisch oder neu- ιA
tral sein können. Diese Reaktionen können bei Raumtemperatur durchgeführt werden. In typischer Weise werden
geringe Mengen von Kollagen, z. B. 0,3 Gewichtsprozent, in verdünnter Essigsäure dispergiert und die
Dispersion gründlich gerührt. Dann setzt man langsam, z. B. tropfenweise, das Polysaccharid zu der wäßrigen
Kollagendispersion zu, was zur gemeinsamen Ausfällung von Kollagen und Mucopolysaccharid führt. Der
gemeinsam ausgefällte Niederschlag ist eine verschlungene Masse von Kollagenfibrillen, die mit Mucopolysaccharid
überzogen sind, und ähnelt etwas einem Garnknäuel. Diese verschlungene Fasermasse kann durch
Homogenisieren in eine homogene Dispersion von feinen Fasern übergeführt werden, die dann abfiltriert und
getrocknet werden. Gemeinsam ausgefällte Kollagen-Mucopolysaccharidprodukte sind von V. Podrazky,
F. S. Steven, D. S. Jackson, J. B. Weiss und S. J. Leibovich untersucht worden; vgl. »Biochim. Biophys. Acta.«,
229, 690 (!971).
Obwohl Gas Reaktionsprodukt aus Kollagen und Mucopolysaccharid aus dem wäßrigen Medium, in dem es
sich bildet, gemeinsam ausfällt, wurde gefunden, daß die Mucopolysaccharidkomponente in anderen wäßrigen
Lösungen in Lösung gehen kann. Dies trifft besonders auf konzentriertere wäßrige Salzlösungen, wie Körperflüssigkeiten,
zu. Es ist z. B. bekannt, daß gemeinsame Ausfallungen von Kollagen und Mucopolysaccharid in
0,01molarer Kochsalzlösung unlöslich, in O.lmolarer Kochsalzlösung etwas löslich und in 0,4molarer Kochsalzlösung
recht löslich sind - die physiologische Konzentration beträgt etwa 0,14molar NaCl. Diese Reaktionsprodukte
haben daher nur eine begrenzte Unlöslichkeit und kommen als solche nicht für die erste Schicht der als
synthetische Haut verwendbaren mehrschichtigen Membranen in Betracht.
Während die oben beschriebene Mitfällungsmethode bevorzugt wird, können Kollagen und Mucopolysaccharide
auch in anderer Weise umgesetzt werden. Das wesentliche Erfordernis ist, daß die beiden Stoffe unter solchen
Bedingungen innig miteinander in Berührung gebracht werden, daß sich die Mucopolysaccharide an die
Kollagenketten binden können. Eine andere geeignete Methode ist das Beschichten von Kollagen mit Mucopolysaccharid,
indem man z. B. aus Kollagen hergestellte Erzeugnisse, wie Blätter, Folien und Röhren, in eine
Lösung des Mucopolysaccharids eintaucht. Eine geeignete Abänderung des letztgenannten Verfahrens besteht
darin, daß man zuerst ein Erzeugnis, wie ein Blatt, eine Folie oder eine Röhre, das aus einem anderen Material
als Kollagen, wie z. B. aus einem synthetischen, natürlichen oder modifizierten natürlichen Polymeren, besteht,
mit Kollagen beschichtet und das mit Kollagen beschichtete Erzeugnis (Blatt, Folie, Röhre usw.) dann in die
Mucopolysaccharidlösung eintaucht. Eine noch andere geeignete Methode besteht darin, das Kollagen mit den
Mucopolysacchariden, beide in Form von trockenem Pulver, innig zu mischen.
Der Fachmann auf dem Gebiete der Herstellung von Folien, Filmen, Röhren und anderen Formkörpern nach
Methoden, die in der Kunststoff-, Elastomer- und Textilindustrie bekannt sind, versteht ohne weiteres, daß das,
wie oben beschrieben, hergestellte Kollagen-Mucopolysaccharidprodukt sich nach diesen Methoden ebenfalls
zu Folien, Filmen, Röhren und sonstigen Formkörpern verformen läßt.
Um eine bedeutende Erhöhung der Widerstandsfähigkeit gegen die Kollagenresorption zu erzielen, müssen
mindestens etwa 0,5 Gewichtsprozent Mucopolysaccharid an die Kollagenketten gebunden sein. Die u'jere
Grenze richtet sich nach den an dem Kollagen fur die Bindung des Muccpolysaccharids zur Verfugung stehenden
Stellen. Für Verbundprodukte, bei denen das Mucopolysaccharid Chondroitin-6-sulfat ist, sind Mucopolysaccharidgehalte
von etwa 28 Gewichtsprozent erzielt worden; mit Hyaluronsäure andererseits ist als obere
Grenze etwa 25% erzielt worden.
Die Umsetzung mit den Mucopolysacchariden verleiht dem Kollagen auch eine weitere wertvolle Eigenschaft,
nämlich die Unfähigkeit, bei einem Wirtstier eine Immunreaktion (Fremdkörperreaktion) hervorzurufen.
Um Kollagen in ein Material überzufuhren, welches nach dem Implantieren nicht als Fremdkörper erkannt
wird, muß das Kollagen mit mindestens etwa 1 Gewichtsprozent Mucopolysaccharid umgesetzt werden.
Der Unlöslichkeitsgrad der Kollagen-Mucopolysaccharidprodukte kann durch Vernetzung nach Wunsch
erhöht werden. Allgemein eignet sich für die Vernetzung dieser Verbundprodukte jede Vernetzungsmethode,
die sich auch zum Vernetzen von Kollagen eignet. Durch die Vernetzung wird die Auflösung des Mucopolysaccharids
in wäßrigen Lösungen verhindert, wodurch diese Stoffe für chirurgische Prothesen usw. geeignet werden.
Die Vernetzung hat auch noch eine andere wichtige Aufgabe, indem sie die Widerstandsfähigkeit dieser Stoffe
gegen Resorption erhöht. Die genaue Funktion der Vernetzung in dieser Beziehung ist noch nicht bekannt; es M)
kann jedoch sein, daß die Mucopolysaccharideinheiten durch die Vernetzung fest an Stellen auf der Kallagenkette
gebunden werden, die normalerweise von Kollagenase angegriffen werden.
Es wurde gefunden, daß die vernetzten Verbundprodukte ein Mc (Zahlenmittel des Molekulargewichts zwischen
Vemetzungsstellen) zwischen etwa 800 und 60 000 aufweisen sollen. Stoffe mit M,.-Werten unter etwa 800
oder über 60 000 zeigen eine bedeutende Verschlechterung ihrer mechanischen Eigenschaften. Verbundprodukte
mit einem Mc zwischen etwa 5000 und 10 000 haben offenbar die beste Kombination von mechanischen
Eigenschaften und werden daher bevorzugt.
Die Vernetzung kann nach vielen Methoden erfolgen, die in die allgemeinen Kategorien der chemischen Ver-
netzung, der Strahlungsvernetzung und der dehydrothennischen Vernetzung fallen. Eiu Vorteil der meisten,
hier in Betracht gezogenen Vernetzungsmethoden einschließlich der Vernetzung durch Glutaraldehyd und der
dehydrothennischen Vernetzung ist der, daß dabei auch das Bakterienwachstum auf diesen Stoffen vernichtet
wird. Die Verbundprodukte werden also bei ihrer Vernetzung gleichzeitig sterilisiert,
Eine geeignete chemische Vernetzungsmethode für Kollagen-Mucopolysaccharid-Verbundprodukte ist die
Aldehydvemetrung. Bei diesem Verfahren werden die Stoffe in wäßriger Lösung mit Aldehyden behandelt, die
als Vernetzungsmittel wirken. Geeignete Aldehyde sind z. B. Formaldehyd, Glutaraldehyd und Glyoxal. Der
bevorzugte Aldehyd ist Glutaraldehyd, weil er die gewünschte Vernetzungsdichte schneller liefert als andere
Aldehyde und außerdem imstande ist, die Vernetzungsdichte auf einen verhältnismäßig hohen Wert zu erhöhen.
Nicht-umgesetzte Aldehyde sollen aus den Kollagen-Mucopolysaccharidprodukten entfernt werden, da restliche Aldehydmengen recht toxisch wirken. Wenn man die Verbundprodukte in Aldehydlösungen taucht,
kommt es, wie gefunden wurde, zum teilweisen Entzug der Polysaccharidkomponente durch Auflösung,
wodurch der Gehalt des Endprodukts an Polysaccharid vermindert wird.
Andere geeignete chemische Methoden sind die Carbodiimidkupplung, die Azidkupplung und die Diisocya
natvernetzung.
Die bevorzugte Vernetzungsmethode wird hier als dehydrothermisches Verfahren bezeichnet Bei der dehydrothennischen Vernetzung braucht kein besonderes Vernetzungsmittel zugesetzt zu werden. Das Verfahren
beruht auf dem Entzug eines großen Prozentsatzes des Wassers aus dem zu vernetzenden Produkt Die Menge
an Wasser, die entzogen werden muß, richtet sich nach vielen Faktoren; allgemein muß jedoch eine ausrei
chende Menge Wasser entzogen werden, um die gewünschte Vernetzungsdichte zu erreichen. So kann man das
Kollagen-Mucopolysaccharidprodukt der Einwirkung erhöhter Temperatur und/oder von Vakuum unterwerfen,
bis der Feuchtigkeitsgehalt auf äußerst geringe Werte vermindert worden ist Wenn kein Vakuum zu Hilfe
genommen wird, können Temperaturen über gtwa 800C und vorzugsweise über 900C angewandt werden. Bei
23°C eignet sich ein Vakuum von mindestens etwa 10~5 mm Quecksilbersäule und vorzugsweise weniger als
1CT6 mm Quecksilbersäule. Erhöhte Temperatur und Vakuum können auch gemeinsam angewandt werden, und
dies ist die vorteilhafteste und daher bevorzugte Methode. Bei einem Vakuum von mindestens etwa 10 mm
Quecksilbersäule arbeitet man vorzugsweise bei Temperaturen von mindestens etwa 35°C. Im allgemeinen werden die Stoffe der Einwirkung von erhöhten Temperaturen und Vakuum ausgesetzt, bis der gewünschte Grad
von Unlöslichkeit erreicht ist Je höher die Temperatur ist, desto geringer ist das Vakuum, das erforderlich ist,
um eine gegebene Vernetzungsdichte zu erzielen, und umgekehrt Ein typisches Vernetzungsverfahren zur
Erreichung eines Mc zwischen etwa 5000 und 10 000 besteht darin, daß man das Kollagen-Mucopolysaccharid-Verbundprodukt 24 Stunden der Einwirkung einer Temperatur von 95°C und eines Vakuum von 0,01 mm Hg unterwirft. Dieses dehydrothermische Vernetzungsverfahren vermeidet gewisse Nachteile der Aldehydvernetzungsmethode und führt zur Bildung von Verb'judprodukten, bei denen verhältnismäßig große Mengen von
Der Mechanismus, nach dem die dehydrothermische Vernetzung verläuft, ist noch nicht genau bekannt. Es
kann sich um eine Ämidkondensation handein, an der ^Aminogruppen des Küüägens und Carboxylgruppen
des Mucopolysaccharids beteiligt sind, es kann sich um eine Veresterung handeln, an der Carboxylgruppen des
Kollagens und Hydroxylgruppen des Mucopolysaccharids beteiligt sind, oder es kann sich um eine Veresterung
der Carboxylgruppen des Mucopolysaccharids mit den Hydroxylgruppen des Kollagens handeln. Möglicherweise finden alle drei Arten von Reaktionen zu einem gewissen Ausmaß statt Eine genauere Beschreibung der
dehydrothennischen Vernetzung geben I. V. Yannas und A. V. Tobolsky in der Arbeit »Crosslinking of Gelatin
by Dehydration«, »Nature«, Band 215, Nr. 5100, Seite 509-510, 29. Juli 1967.
Vernetzte Kollagen-Mucopolysaccharid-Verbundprodukte sind im einzelnen in der DE-OS 26 31908
beschrieben.
Vernetzte Kollagen-Mucopolysaccharid-Verbundprodukte können derart synthetisiert werden, daß sie alle
Eigenschaften, die für die erste Schicht wesentlich sind, und außerdem viele, wenn nicht alle derjenigen Eigenschaften aufweisen, die für die erste Schicht erwünscht sind.
Die Immunogenität von, wie oben beschrieben, hergestellten Kollagen-Mucopolysaccharid-Verbundproduk
ten ist zu vernachlässigen, was aus den nachstehend beschriebenen Implantations- und Transplantationsversu
chen an Meerschweinchen hervorgeht. Wenn diese Stoffe subkutan implantiert oder anstelle von Hauttransplantaten verwendet werden, verursachen sie in dem Wirtsgewebe eine gelinde Entzündungsreaktion, die sich
in einigen polymorphkernigen Leukozyten und Monozyten äußert. Typischerweise werden Lymphozyten weder
im Inneren dieser Implantate oder Transplantate noch in dem sie umgebenden Gewebe festgestellt. Häufig ist
beobachtet worden, daß eine Kollagenfasersynthese an der Grenzfläche zwischen dem Implantat und dem
Wirtsgewebe stattfindet, wobei es zur Bildung von Faserbrücken zwischen den benachbarten Oberflächen und
einer sich daraus ergebenden mechanischen Verankerung des Implantats an dem Wirtsgewebe kommt. Die KoI-lagen-Mucopolysaccharid-Verbundprodukte besitzen daher nicht nur eine sehr schwache Immunogenität, sondern scheinen außerdem Medien zu sein, die die Bindegewebszellenwanderung und Kollagensynthese begün-
stigen.
Um ein Maß für die Widerstandsfähigkeit der Verbundprodukte gegen enzymatischen Abbau in vitro zu
gewinnen, wurde eine mechanochemische Methode angewandt. Nach dieser Methode wird das Verbundprodukt in Gegenwart einer Lösung von Kollagenase bis zu einem bestimmten Grad gedehnt und die Entspannungsgeschwindigkeit der auf das Material einwirkenden Kraft gemessen. Bei Verwendung von bakterieller KoI-
lagenase wurde immer eine Abnahme der Kraft mit der Zeit beobachtet. Die negative Steigung der linearen
Kurve, die den Logarithmus der Kraft in Abhängigkeit von der Zeit (l/r) darstellt, dient als Maß für die
Geschwindigkeit des enzymatischen Abbaues. Die Methode liefert Daten für Kollagenfasern, die mit anderen,
durch subkutane Implantation in Meerschweinchen erhaltenen bekannten Daten übereinstimmen; vgl.
I. V. Yannas, J. F. Burke, C. Huang und P. L. Gordon: »Correlation of In Vivo Collagen Degradation Rate With In
Vivo Measurements«, »J. Biomed. Materials Research«, im Druck, 1975. Nach dieser Methode wurde gefunden,
daß der enzymatische Abbau von Kollagen durch vernetzte Verbundprodukte, bei denen das Mucopolysaccharid
eine Sulfatgruppe enthält, stark gehemmt wird. Dieser Befund stimmt sehr gut mit in vivo-Untersuchungen
an Meerschweinchen überein.
Für die erste Schicht besonders bevorzugte Werkstoffe sind vernetzte Kollagen-Mucopolysaccharid-Verbundprodukte,
die etwa 6 bis 15% sulfathaltiges Mucopolysaccharid enthalten und bis auf einen Af1.-Wert zwischen
etwa 5000 und 10 000 vernetzt sind. Chondroitin-6-sulfat bildet besonders hervorragende Verbundstoffe.
Wie oben erwähnt, enthalten die mehrschichtigen Membranen noch eine zweite Schicht, deren Hauptaufgabe
es ist, die Feuchtigkeitsdurchlässigkeil der Gesamtmembran zu steuern, wie es in der Abbildung dargestellt ist. to
Aus normaler, unverletzter menschlicher Haut (Unterarm) fließt Feuchtigkeit mit Geschwindigkeiten in der
Größenordnung von 0,5 mg/cm'/h; vgl. D. Spruit und K E. Malten, »Dermatologica«, 132,115 (1966). Nach
dem Entfernen des Stratum corneum (und möglicherweise eines Teils des Stratum granulosum) durch »Abziehen«
mit Klebband steigt der Feuchtigkeitsverlust um das 100- bis 200fache auf 60 bis 100 mg/cm2/h an. Dieser
Wert ist der Verdampfungsgeschwindigkeit aus einer freien Wasseroberfläche vergleichbar, die unter den obigen
Bedingungen gleichwertigen Versuchsbedingungen 85 mg/cm2/h beträgt; vgl. D. Spruit, »Dermatologica«, 141,
54 (1970).
Offensichtlich ist also das Stratum corneum die Hauptsperrschicht der Haut gegen Wasserverlust, da ihr? y.ntfernung
zu einer Wasserverlustgeschwindigkeit fuhrt, die nahezu ebenso groß ist wie diejenige von einer freien
Wasseroberfläche. Der Wirkungsgrad dieser Feuchtigkeitssperrschicht ist unabhängig von der Richtung der
Wasserströmung; denn es wurde (unter Verwendung von tritiumhaltigem Wasser) bewiesen, daß die Geschwindigkeit
des Durchdringens von flüssigem Wasser durch die Unterarmhaut 0,6 mg/cm2/h beträgt, wenn das Wasser
auf die Außenseite der Haut aufgebracht wird; vgl. A. M. Downes, T. M. Sweeney und A. G. Matoltsy, »J.
Invest. Derm.«, 49,230 (1967).
Zum Aufbau einer als künstliche Haut verwendbaren Membran muß man sich bemühen, in Material zu fmden,
das den gleichen Feuchtigkeitsdurchlässigkeitswert hat wie normale Haut. Wenn die normalen Durchlässigkeitsgeschwindigkeitswerte
überschritten werden, wird das Wirtsgewebe in der Nachbarschaft des Transplantats
sowie das Transplantat selbst dehydratisiert; wenn andererseits viel geringere Durchlässigkeitsgeschwindigkeiten
vorherrschen, kann es zum Ödem kommen. Diese Erwägungen gelten natürlich nur unter Bedingungen
des innigen Kontakts zwischen Transplantat und Wirtsgewebe; sollten sich an der Grenzfläche wesentliche Lufteinschlösse
bilden, so können bedeutende Feuchtigkeitsmengen von dem Wirtsgewebe an die Atmosphäre entweichen,
ohne durch das Transplantat hindurchzugehen.
Daher wird die die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit steuernde Schicht aus einem Werkstoff hergestellt, der eine
Feurhtigkeitsdurchlässigkeitje Flächeneinheit der Gesamtmembran von mindestens etwa 0,1 bis 1 mg/cm2/h
ergibt Vorzugsweise beträgt die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit je Flächeneinheit etwa 0,3 bis 0,5 mg/cm2/h, was
ungefähr dem Bereich der Durchlässigkeit menschlicher Unterarmhaut entspricht. Diese Werte erzielt man
durch entsprechende Kombination von Dicke und WäSscfdiifchmssigkeii.
Die andere wesentliche Eigenschaft dieser Schicht ist die, daß sie nicht-toxisch sein muß. Der Werkstoff soll
keine toxischen Stoffe enthalten, die aus der Schicht in die mit dem mehrschichtigen Membrantransplantat in
Berührung stehenden Gewebe diffundieren oder aus der Schicht extrahiert werden können. Ferner soll der
Werkstoff gegen den enzymatischen Abbau oder sonstigen auf einer Berührung mit anderen Schichten der
Membran oder mit Gewebe beruhenden Abbau widerstandsfähig sein, der zur Bildung von Stoffen führen
könnte, die für das benachbarte Gewebe toxisch sind.
Ebenso wie die erste Schicht soll auch die Schicht, die in erster Linie die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit steuert,
noch andere vorteilhafte Eigenschaften aufweisen. So ist es wünschenswert, daß die die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit
steuernde Schicht an der nassen Oberfläche der ersten Schicht mit einer Bindungsscherfestigkeit von
mindestens etwa 0,7 und vorzugsweise etwa 7 kg/cm2 anhaftet. Ebenso ist es wünschenswert, daß sie einen
Young'schen Modul im Bereich von etwa 7 bis 70 kg/cm2, eine Bruchfestigkeit von etwa 7 bis 70 kg/cm2 und eine
Bruchdehnung von etwa 20 bis 100% aufweist.
Ferner ist es vorteilhaft, wenn die die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit steuernde Schicht sterilisationi/ähig ist, d.
h. physikalischen oder chemischen Behandlungen unterworfen werden kann, durch die Bakterien oder Bakteriensporen
an der Oberfläche abgetötet werden. Geeignete Steriiisierungsmetnoden sind trockene Wärme, Einwirkung
von Äthylenoxid, Bestrahlung, Eintauchen in Glutaraldehydlösung usw.
Es isi auch wünschenswert, daß der Werkstoff der die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit steuernden Schicht, wenn
er in flüssiger oder halbflüssiger Form auf die erste Schicht aufgetragen wird, in die erste Schicht zu nicht mehr
als etwa 20 Gewichtsprozent der fertigen, halbfesten oder festen gehärteten Form der ersten Schicht eindringt.
Ein weiteres Eindringen ist schädlich, weil die Porosität der Kollagen-Mucopolysaccharidschicht dadurch
beträchtlich abnehmen und infolgedessen der Feuchtigkeitsdurchtritt durch die letztgenannte Schicht und die
sich in ihr abspielenden Wiederherstellungsvorgänge, wie das Einwachsen von Gewebe, Gefäßbildung usw.,
behindert werden würden. t>o
Schließlich ist es auch erwünscht, daß die die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit steuernde Schicht Widerstandsfähigkeit
gegen jeden Abbauprozeß aufweist, der durch die Nähe oder den Kontakt dieser Schicht mit angrenzenden
Schichten oder Gewebe hervorgerufen wird und zu einer bedeutenden Beeinträchtigung der oben erwähnten
biologischen, mechanischen und chemischen Eigenschaften führen würde.
Gewisse synthetische polymere Stoffe genügen den wesentlichen und auch vielen der erwünschten Eigenschäften
der die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit steuernden Schicht. Zu diesen gehören Siliconpolymere, wie
»Silastic Medical Adhesive« (Dow Corning), ein Gemisch aus einem Siliconpolymeren mit endständigen
Hydroxylgruppen und Methyltriäthoxysilan, das unter dem Einfluß von Feuchtigkeit zu einer biegsamen, zähen
Schicht erhärtet, die sehr gut an den Werkstoffen der ersten Schicht, wie vernetzten Kollagen-Mucopolysaccharid-Verbundprodukten,
anhaftet, Polyacrylsäure- oder Polymethacrylsäureester oder deren Copolymere, wie der
aus einem Copolymerisat aus Acrylsäureäthylester und Acrylsäure gebildete Acrylkautschuklatex, der auf den
Werkstoffen der ersten Schicht einen biegsamen Film bildet und Carboxylgruppen enthält, die mit den Hydroxylgruppen
der vernetzten Kollagen-Mucopolysaccharidprodukte unter Bildung starker Bindungen reagieren,
Polyurethane, wie ein Reaktionsprodukt von überschüssigem Toluylendiisocyanat mit einem Gemisch aus Diolen
und Triolen, welches ein reaktionsfreudiges, unter der Einwirkung von Feuchtigkeit aushärtendes Prepolymeres
darstellt, das imstande ist, auf vernetzten Kollagen-Mucopolysaccharid-Verbundprodukten eine elastomere Schicht zu bilden, und das chemische Gruppen aufweist, die niit Aminogruppen oder Hydroxylgruppen
ίο solcher Verbundprodukte reagieren. Der Fachmann ist imstande, durch Routineversuche andere StoJe zu
ermitteln, die sich als Werkstoffe für die die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit steuernde Schicht eignen.
Ein Siliconpolymeres wird für die die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit steuernde Schicht bevorzugt. Es ist als
nicht-toxisches Produkt in einem sorgfältig gesteuerten medizinischen Gütegrad erhältlich. Sein Fließvermögen ist von thixotroper Art, so daß es sich gleichmäßig mit der Rakel auf die Oberfläche der Schicht aus dem KoI-
lagen-Mucopolysaccharid-Verbundprodukt mit einer gesteuerten Eindringtiefe in die letztgenannte Schicht auftragen
läßt. Die Härtung kann bei 100% relativer Feuchte erfolgen, wodurch die Dehydratisierung der unteren,
aus dem Kollagen-Mucopolysaccharid-Verbundprodukt bestehenden Schicht und die Verformung des mehrschichtigen
Gebildes verhindert wird. Das Siliconpolymere erhärtet durch Umsetzung mit Hydroxylgruppen,
und da die aus dem Kollagen-Mucopolysaccharid-Verbundprodukt bestehende Schicht Hydroxylgruppen enthält,
können sich genügend kovalente Bindungen zwischen den Schichten bilden, so daß diese zufriedenstellend
aneinander anhaften und kein Klebstoff erforderlich ist, um die Siliconpolymerschicht an die aus dem Kollagen-Mucopolysaccharid-Verbundprodukt
bestehende Schicht zu binden.
Mehrschichtige Membranen können auch unter Verwendung eines unter der Einwirkung von Feuchtigkeit
aushärtenden Siliconelastomeren als Bindemittel zwischen der Kollagen-Mucopolysaccharidschicht und einem
anderen Material hergestellt werden. Durch Aufbringen eines dünnen (0,025 bis 0,05 mm dicken) Films auf
einen Film aus synthetischen Polymeren, wie den segmentierten Polyurethanen, Methacrylsäurehydroxyäthylester
oder anderen »Hydrogelen«, Polyethylenterephthalat oder Polytetrafluoräthylen, oder aus modifizierten
natürlichen Polymeren, wie Celluloseacetat, oder aus natürlichen Polymeren, wie Elastin (dem faserförmigen,
unlöslichen, nicht-kollagenartigen Protein, das in Bindegewebe, wie der Brustaorta und dem Nackenband, vorkommt),
kann man ein mehrschichtiges Verbundprodukt durch 16- bis 24stündiges Aushärten bei Raumtemperatur
und 100% relativer Feuchte erhalten.
Wenn eine aechanische Verstärkung erwünscht ist, kann man eine Schicht aus Gaze oder anderem Textilstoff
oder Netzwerk verwenden. Baumwolle oder ein sonstiges Textilnetzwerk kann als Verstärkungsmaterial eingelagert
werden, indem man den Textilstoff über das Kollagen-Mucopolysaccharid-Verbundprodukt legt und über
dem Textilnetzwerk auf die Obe-rfläche der Kollagen-Mucopolysaccharidschicht mit der Rakel das »Silastic«-
Silicon aufträgt. Durch Aushärten über Nacht (16 bis 24 Stunden) bei Raumtemperatur und 100% relativer
Feuchte kann man einen verstärkten Schichtstoff erhalten, der etwas steifer ist als ein Schichtstoff ohne das Textilnetzwerk,
aber eine wesentlich verbesserte Zugfestigkeit aufweist.
Die Dicke der synthetischen Haut steht zu den folgenden Parametern in Beziehung:
Die Dicke der synthetischen Haut steht zu den folgenden Parametern in Beziehung:
(1) der Dicke der zu ersetzenden Haut,
(2) der Art und den Abmessungen der Wunde,
(3) der Dicke der zur Steuerung der Feuchtigkeit^durchlässigkeit erforderlichen Deckschicht und
(4) der Beziehung zwischen Nähbarkeit und Dicke.
Im Falle von Meerschweinchenhaut von voller Dicke beträgt die mittlere Dicke der ausgeschnittenen Haut
0,64 bis 0,75 mm. Schichtstoffe zum Ersatz von Meerschweinchenhaut weisen eine Schicht aus Kollagen-Chondroitin-6-sulfat
von einer Dicke von 0,38 mm und eine Schicht aus dem Siliconpolymeren von einer Dicke von
0,13 mm auf. Diese Kombination liefert die gleiche Feuchtigkeitsdurchtrittsgeschwindigkeit wie Meerschwein-
so chenhaut und läßt sich bei Transplantationsversuchen leicht an den Umfang des Wundbettes annähen.
Die niedrigste erreichbare Grenze der Dicke der Kollagen-Mucopolysaccharidschicht hängt von der Teilchengröße
der Kollagen-Mucopolysaccharid-Verbundprodukte ab und liegt typischerweise im Bereich von 0,04 bis
0,05 mm. Die obere Grenze der Dicke richtet sich nach der beabsichtigten Anwendungsart, und in der Praxis
sind unbegrenzt große Dicken verfügbar, deren Größe von der Menge der Dispersion abhängt, die auf einer
gegebenen Filterfläche abfiltriert wird. Nach dem hier beschriebenen Verfahren lassen sich Dicken von 2,5 bis
5 mm leicht erreichen; jedoch werden für die Anwendung als Hautersatz Dicken im Bereich von 0,64 bis 2,5 mm
bevorzugt.
Andererseits wird die Dicke der Deckschicht von der gewünschten Feuchtigkeitsdurchlässigkeit und Wasserdampfdurchlässigkeit des Polymeren bestimmt, das zur Herstellung der Deckschicht verwendet wird. Im Falle
von »Silastic Medical Grade«-Silicon besteht eine typische mehrschichtige künstliche Haut von dem gewünschten
Bereich der Feuchtigkeitsdurchlässigkeit aus einem 0,13 mm dicken Siliconfilm, der auf eine 0,38 mm dicke
Schicht aus Kollagen-Mucopolysaccharid-Verbundprodukt aufgetragen ist. Wenn man Polymere mit niedrigen
Wasserdampfdurchtrittsgeschwindigkeiten verwendet, muß die Dicke der die Feuchtigkeitsdurchlässigkeit
steuernden Schicht entsprechend verringert werden.
Die hier beschriebenen mehrschichtigen Membranen eignen sich als Verbände zur Behandlung von Brand-,
Schnitt-, Riß-, Schürfwunden und anderen ähnlichen Zuständen, bei denen Verletzung oder Zerstörung von
Haut durch mechanische, thermische, chemische oder sonstige äußere Schädigung durch örtliche oder allgemeine
Krankheiten gegeben ist. Die Membranen selbst können auch als künstliche Transplantate verwendet
werden, in welchem Falle sie die Funktionen von normaler Haut ersetzen und eine Schablone für die Zsllenregenerierung
bilden.
5 Herstellung von Kollagendispersionen und Mucopolysaccharidlösungen
Das in diesem Beispiel verwendete Kollagen wurde hergestellt, indem gekalkte Kalbshäute in Streifen von
9,5 mm Breite und dann zu dünnen Stücken zerschnitten wurden. Diese dünnen Hautstüc!:e wurden mit 3 Teilen
Wasser behandelt, die 0,3% Propionsäure und 0,1% Benzoesäure enthielten. Nach 4 Stunden hatte sich ein
Gleichgewicht eingestellt, und die Lösung hatte einen pH-Wert von ungefähr 5,3. Die Kollagenaufschlämmung
wurde von dem Wasser getrennt und mit Hilfe eines zentrifugal wirkenden Schneid- und Mahlgeräts zu Produkten von unterschiedlichen Teilchengrößen und Strukturen vermählen. Die Kalbshautkollagenaufschlämmung
(Gewichtsverhältnis von Wasser zu Haut 1:1) hatte einen Gelatinegehait von etwa 2%. Ferner enthielt sie 0,41%
Calcium und 0,041% Magnesium. Physikalisch bestand die Aufschlämmung aus hochgradig verschlungenen
Fibrillenaggregaten.
Die Kalbshautkollagenaufscbläminung wurde durch wiederholte Ausfällung aus einer trüben Dispersion in
0,05molarer Essigsäure mit 0,2molarer Mononatriumphosphatlösung (NaH2PO4) gereinigt. Nach, dem Reinigen
wurde das Kollagen in 0,05molarer Essigsäure oder in einer Citronensäure-Pufferlösung von einem pH-Wert von
3,2 (O.lmolare Citronensäure, O^molares Mononatriumphosphat) dispergiert Die Dispersion wurde gründl ich
in einem Waring-Mischer homogenisiert, bis die Extinktion einer 0,3 g Kollagen je 100 ml enthaltenden Dispersion
bei 440 πΐμ, bestimmt mit einem Spektrophotomete-r (Coleman Junior IIA, Maywood, Illinois), 0.5 betrug.
Die so erhaltenen Kollagendispersionen w^den bis zur Weiterverarbeitung bei 4°C gelagert.
Mucopolysaccharidlösungen wurden aus Natriumheparin, Hyaluronsäure bzw. Chondroitin-6-sulfat hergestellt.
Das Natriumheparin, aus Schweinedarmschleimhaut gewonnen, mit 143 U. S. P.-Aktivitätseinheiteu je
mg wurde von Abbott Laboratories, North Chicago, Illinois, erhalten. Die Hyaluronsäure wurde aus Hahnenkamm
nach der von D. A. Swann in »Biochim. Biophys. Acta«, ϊ56,17 (1968), beschriebenen Methode hergestellt.
Die so erhaltene Hyaluronsäure enthielt 47,1% Hexuronsäure und 42,6% Hexosamin.
Chondroitin-4-sulfat aus Rindernasenknorpel wurde nach der Methode hergestellt, die von L. Roden,
J. R. Baker, J. A. Cifonelli und M. B. Mathews in »Methods of Enzymology«, herausgegeben von V. Ginsburg,
Band 28 B, Verlag Academic Press, New York, Seite 73, beschrieben ist. Heparansulfat und Dermatansulfat wurden
aus Schweineschleimhautgewebe extrahiert und nach den Methoden gereinigt, die von J. A. Ciforelli und
L. Roden in »Biochemical Preparations«, 12, 12 (196S), beschrieben sind.
Chondroitin-6-sulfat, gewonnen aus Haifischknorpel - Gütegrad B, wurde von Calbiochem, San Diego, California,
erhalten. Es enthielt 2,66% Stickstoff, 37,2% Glucuronsäure und 5,61% Feuchtigkeit.
Heparin, Hyaluronsäure, Chondroitin-4-sulfat, Heparansulfat, Dermatansulfat und Chondroitin-6-sulfat wurden
in einer Konzentration von 1 g je 100 ml in einer Citronensäure-Phosphatpufferlösung (pH 3,2) gelöst. Die _
Mucopolysaccharidlösungen wurden bei 4°C aufbewahrt. I
Herstellung von gemeinsamen Niederschlägen aus Kollagen und Heparin sowie aus Kollagen
und Hyaluronsäure
Eine Dispersion von 0,3 g Kollagen je 100 ml 0,05molarer Essigsäure wurde bei 23°C mit einem Polytttrafluoräthyienrührer
gründlich gerührt. Während des Mischens der Dispersion wurde Heparin bzw. Hyaluronsäure
in einer Konzentration von 1 g je 100 ml 0,05molarer Essigsäure aus einer Bürette mit einer Geschwindigkeit
von 0,1 ml/sec zugetropft. Beim Zusatz des Mucopolysaccharide wurde das Kollagen in Form einer verschlungenen
Masse aus mit Mucopolysaccharid beschichteten Kollagenfibrillen mitgefällt, die einem Garnknäuel
ähnelte. Sobald 90 Gewichtsprozent Kollagen mit 10 Gewichtsprozent Mucopolysaccharid in dieser
Weise gemeinsam ausgefällt worden waren, zeigte eine systematische Massenbilanz, daß 95% des ursprünglichen
Mucopolysaccharids mitgefällt worden waren.
Nach der gemeinsamen Ausfällung wurde die verschlungene Fibrillenmasse im Waring-Mischer homogenisiert,
bis die Fibrillen etwa 1 mm lang waren. Das Gemisch aus Fibrillen in 0,05molarer Essigsäure trennte sich,
wenn es länger als 5 Minuten ruhig stehengelassen wurde, in zwei Phasen, weswegen es vor dem Filtrieren
gemischt werden mußte. Die Kollagen-Mucopolysaccharid-Dispersion wurde durch eine Nutsche, auf der sich
ein Filterpapier von Schleicher und Schuell (Keene, New Hampshire) Nr. 576 befand, abgesaugt. Der gemeinsame
Niederschlag wurde unter atmosphärischen Bedingungen dehydratisieren gelassen, bis der Feuchtigkeitsgehalt
etwa 20 Gewichtsprozent betrug. Mt
Beispiel 3
Herstellung von gemeinsamen Ausfällungen von Kollagen und Chondroitin-6-sulfat
Herstellung von gemeinsamen Ausfällungen von Kollagen und Chondroitin-6-sulfat
Eine Dispersion von 0,3 g Kollagen je 100 ml Citronensäure-Phosphatpufferlösung (pH 3,2) wurde bei 23°C
mit einer 1 g Chondrokin-6-sulfatje 100 ml Pufferlösung (pH 3,2) von 23°C gemeinsam ausgefällt. DerNiedcr-
zo ΰ ι y\jy
schlag wurde gemäß Beispiel 2 homogenisiert, nitriert und an der Atmosphäre trocknen gelassen.
Aldehydvernetzung eines KoIlagen-Chondroitin-6-sultat-Verbundprodukts
Die nach Beispiel 3 hergestellte gemeinsame Ausfällung von Kollagen-Chondroitin-6-sulfat wurde durch Eintauchen
in eine 0,02molare Lösung von Glutaraldehyd vernetzt. Durch diese Behandlung wurde ein Bruchteil
ίο der Polysaccharidkomponente auf den Kollagenfibrillen oder -molekülen immobilisiert. Die Vernetzung
machte sich darin bemerkbar, daß es nicht gelang, das Polysaccharid aus dem mit dem Aldehyd behandelten
Film durch längeres Auswaschen mit einer Phosphatpufferlösung, die 0,4molar an Natriumchlorid war und
einen pH-Wert von 7,4 aufwies, und die als Lösungsmittel für Chondroitin-6-sulfat bekannt ist, zu entfernen.
Nicht-umgesetzter Aldehyd wurde durch Behandeln mit einer Lösung von 5,5-Dimethylcyclohexandion-(l,3)
(Dimedon) entfernt. Nach dem Verdampfen des Wassers hinterblieb ein Film, der bis etwa 10 Gewichtsprozent
Polysaccharid enthielt.
Dehydrothermische Vernetzung von Kollagen-Chondroitin-6-sulfat
Das Produkt des Beispiels 3 wurde in einem Vakuumofen 48 Stunden der Einwirkung einer Temperatur von
115°C und eines Vakuums von mindestens 0,3 mm Hg ausgesetzt. Nach dieser Behandlung ließen sich weniger
:5 als 10 Gewichtsprozent des ursprünglich in den Film eingelagerten Polysaccharide durch 48stündiges Eintauchen
in destilliertes Wasser, welches als Lösungsmittel für Chondroitin-6-sulfat bekannt ist, entfernen.
Hexosaminanalyse und Molekulargewicht zwischen den Vemetzungsstellen
Da Mucopolysaccharide hexosaminhaltige Polymere sind, steht der Hexosamingehalt in direkter Beziehung
zu der Menge des jeweiligen Mucopolysaccharids in einem Verbundprodukt. Sobald erst einmal die Beziehung
zwischen dem Hexosamingehalt und dem Gewicht für ein jedes Mucopolysaccharid festgestellt worden ist, ist
die Bestimmung einfach. Die Analyse ist im einzelnen in der Doktorarbeit von C. Huang, Mech. Eng. Dept.,
M 1. T., Cambridge, Massachusetts, Kapitel 3,4 (1974), beschrieben. Die Methode kann folgendermaßen zusammengefaßt
werden: Eine bekannte Gewichtsmenge des 48 Stunden bei i05=C im Vakuum geifockneten Verbundprodukts
wird in eine 5 ml fassende Ampulle eingebracht und mit J ml 8molarer Salzsäure versetzt. Die
Ampulle wird evakuiert, dann mit Stickstoff gespült und unter Vakuum zugeschmolzen. Die Hydrolyse beginnt,
wenn die Ampulle in einen Ofen mit Luftumlauf bei 950C eingesetzt wird. Nach 4stündigem Verweilen bei 95°C
wird die Ampulle mit Leitungswasser auf 100C gekühlt. Dann wird der Inhalt bei 40°C zur Trockne eingedampft,
bis nur noch trockenes Hydrolysat hinterbleibt. Das Hydrolysat wird in destilliertem Wasser zu einer Konzentration
von etwa 50 bis 150 mg Mucopolysaccharid je ml Wasser gelöst. 1 ml der Hydrolysatlösung wird zu 1 ml
einer 8volumprozentigen Lösung von Acetylaceton in 1 molarer Natriumcarbonatlösung zugesetzt. Bei lstündigem
Erhitzen auf 95°C reagiert das in dem Hydrolysat enthaltene Hexosamin mit dem Acetylaceton in alkalischer
Lösung unter Bildung von Pyrrolderivaten. Nach dem Kühlen der Lösung auf 100C setzt man 5 ml 95prozentiges
Äthanol und 1 ml Ehrlichsches Reagens [hergestellt durch Lösen von 1,33 g p-Dimethylaminobenzaldehyd
(DAB) in 50 ml 6molarer Salzsäure und Zusatz von 50 ml 95prozentigem Äthanol] zu und mischt dann
gründlich. Die Reaktion zwischen dem DAB und den Pyrrolderivaten führt zur Bildung eines Chromophors,
welches dem Produkt eine intensive rote Farbe verleiht. Nach 2stündigem Stehenlassen der Mischung wirr* 4ie
Extinktion bei 527 πΐμ gegen eine Reagens-Leerprobe mit Hilfe eines Coleman Junior II A-Spektrophotometers
gemessen. Die Ergebnisse der Analyse werden mit genormten Eichkurven für ein jedes Mucopolysaccharid verglichen.
Die Ergebnisse der Hexosaminanalyse verschiedener vernetzter Kollagen-Mucopolysaccharid-Verbundprodukte,
die nach den Verfahren der vorhergehenden Beispiele hergestellt worden sind, finden sich in Tabelle I.
Der Mucopolysaccharidgehalt vor dem Vernetzen betrug fürjedes in Tabelle I aufgeführte Verbundprodukt etwa
10%. Offenbar sind während des Vernetzens mit Glutaraldehyd und beim nachfolgenden Waschen große Mengen
an Mucopolysaccharid verlorengegangen. Dies bedeutet, daß die Löslichkeit der unvernetzten Mucopolysaccharide
in der wäßrigen Glutaraldehydlösung, in die sie zum Zwecke der Vernetzung eingetaucht werden,
hoch ist. Bei der dehydrothermischen Vernetzung wurden nur höchstens 10% Mucopolysaccharid ausgewaschen,
während bei der Vernetzung mit Glutaraldehyd bis zu 61% ausgewaschen wurden.
Die mechanischen Eigenschaften der Verbundprodukte werden stark von der Anzahl der Vemetzungsstellen
je Polymerkette beeinflußt. Das Molekulargewicht zwischen Vemetzungsstellen (Mc ) ist umgekehrt proportionai
der Anzahl der Vemetzungsstellen je Volumeneinheit. Die Werte für Mc können durch Messen des Spannungs-Dehnungsverhaltens
der thermisch denaturierten Koilagen-Mucopoiysaccharid-Verbundprodukte
bestimmt werden. Diese Methode ist in dem Werk »The Physics of Rubber Elasticity« von L. R. G. Treloar,
2. Auflage, Verlag Clarendon Press (1958), beschrieben. Eine Zusammenfassung der Versuchsergebnisse für
j χ
verschiedene Kollagen-Mucopolysaccharid-Verbundprodukte findet sich in Tabelle I.
Tabelle I
Material | Vernetzung | % MPS | Λ/,(±10%) |
Kollagen | G (24, 7,4) | 0,0 | 1500 |
Kollagen-Η | G (24, 3,2) | 5,7 ± 1,2 | 9400 |
Kollagen-Η | G (48, 7,4) | 5,5 ± 1,3 | 1200 |
Kollagen-Η | G (24, 3,2 | 4,0 ±1,0 | 1800 |
24, 7.4) | |||
Kollagen-H | D (48, 900C) | 9,7 ± 1,0 | 2800 |
Kollagen-CS-6 | G (24, 3,2) | 3,9 ± 0,3 | 6800 |
Kollagen-CS-6 | D (48, 9O0C) | 9,6 ± 1,1 | 1200 |
Kollagen-HA | G (24, 7,4) | 2,3 ± 0,4 | 2200 |
Kollagen-HA | D (48, 9O0C) | 9,0 ± 0,5 | 2500 |
G = Glutaraldehyd bei | 23°C (Stunden, pH) | ||
D = dehydrothermisch | (Stunden, Temperatur) | ||
H = Heparin | |||
CS-6 = Chondroitin-6-sulfat | |||
HA = Hyalutonsäure | |||
MPS = Mucopolysaccharid |
Beispiel 7
Durch Beschichten von Kollagen mit Mucopolysaccharide!! hergestellte Verbundprodukte Jo
Durch Beschichten von Kollagen mit Mucopolysaccharide!! hergestellte Verbundprodukte Jo
Lj wurden Mucopolysaccharidlösungen durch Lösen von 40 mg des betreffenden Mucopolysaccharids in
20 ml Citronensäure-Phosphatpuffer (pH 3,2) hergestellt. Ein Stück einer unlöslichen Kollagenfolie wurde dann
zu jeder der Mucopolysaccharidlösungen zugesetzt und das Ganze auf einer konstanten Temperatur von 37°C
gehalten und 24 Stunden inkubieren gelassen. Dann wurde zu der Lösung Glutaraldehyd bis zu einer Aldehyd- J5
konzentration von 0,025 Mol/l zugesetzt. Das Kollagen wurde weitere 24 Stunden in dieser Lösung belassen und
dann in eine auf einem pH-Wert von 7,4 gehaltene, 0,025molare Lösung von Glutaraldehyd überfuhrt. Die letztere
Verfahrensstufe wurde durchgeführt um eine wirksame Vernetzung des Kollagens zu gewährleisten. Nach
24stündigem Verbleiben in der Glutaraldehydlösung wurden die Kollagenfasern zweimal mit destilliertem Wasser
gespült und in eine 0,2gewichtsprozentige Lösung von Dimedon überführt, um den Überschuß von nichtumgesetztem
Aldehyd zu entfernen. Nach weiterem 24stündigem Verbleiben in der Dimedonlösung wurden
die Fasern fünfmal mit destilliertem Wasser gewaschen und bei 4°C in Citronensäure-Phosphatpufferlösung bei
einem pH-Wert von 7,4 aufgehoben. Die gewichtsprozentuale Menge von Mucopolysaccharid, die sich an das
Kollagen gebunden hatte, wurde durch Hexosaminanalyse bestimmt. Das Molekulargewicht M1. zwischen den
Vernetzungsstellen wurde nach dem von R. L. G. Treloar in »The Physics of Rubber Elasticity«, 2. Auflage,
Clarendon Press (1958), beschriebenen Verfahren bestimmt. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle II.
Tabelle II | % MPS (±0,5) | Mc (±500) |
Material | 0 | 3800 |
Kollagen | 11,3 | 4100 |
Kollagen-CS-6 | 8,7 | 4000 |
Kollagen-CS-4 | 8,2 | 4200 |
Kollagen-HA | 8,2 | 3900 |
Kollagen-DS | 8,7 | 3800 |
Kollagen-H | 10,5 | 3800 |
Kollagen-KS | CS-6 = Chondroitin-6-sulfat | |
CS-4 = Chondroitin-4-sulfat | ||
HA = Hyaluronsäure | ||
MPS = Mucopolysaccharid | ||
DS = Dermatansulfat | ||
H = Heparin | ||
KS = Keratansulfat | ||
ί.\3 J
Enzymatischer Abbau von durch Beschichten von Kollagen mit Mucopolysaccharid hergestellten
Verbundprodukten
5
5
Es wurde eine Untersuchung des enzymatischen Abbaues von nach Beispiel 7 durch Beschichten von Kollagenfasern
mit Mucopolysaccharid hergestellten Verbundprodukten durchgerührt. Die mit Mucopolysaccharid
beschichteten Kollagenfolien wurden in Bandform in Gegenwart einer Lösung von Kollagenase (40 Einheiten je
ml) um 4,0 n: 0,5% gedehnt, und die auf das Band ausgeübte Kraft als Funktion der Zeit registriert. Es wurde
gefunden, daß die Kraft durch eine einzige negative Exponentialgröße der Zeit dargestellt werden kann und
daher ein Diagramm der Abhängigkeit des Logarithmus der Kraft von der Zeit eine gerade Linie ergibt. Die Steigung
der Geraden ergibt l/r, einen Wert, der als Maß für die Geschwindigkeit des enzymatischen Abbaues des
Kollagens durch Kollagenase verwendet wird. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle III.
Material % MPS (±0,5) l/r x 104 (±0,07)
(min"1)
Kollagen | 0 | 8,48 |
Kollagen-CS-6 | 11,3 | 1,46 |
Kollagen-CS-4 | 8,7 | 0,88 |
Kollagen-HA | 8,2 | 5,38 |
Kollagen-DS | 8,2 | 0,90 |
Kollagen-H | 8,7 | 0,98 |
Kollagen-KS | 10,5 | 1,10 |
Enzymatischer Abbau von durch gemeinsame Ausfällung von Kollagen und Chondroitin-6-sulfat
hergestellten Verbundprodukten
Nach dem Verfahren des Beispiels 4 aus Kollagen und Chondroitin-6-sulfat hergestellte Verbundprodukte
wurden auf ihre Anfälligkeit für den Abbau durch Kollagenase untersucht. Hierbei wurde die im vorhergehenden
Beispiel beschriebene Methode mit dem Unterschied angewandt, daß der Dehnungsgrad 20 ± 2% betrug.
Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt.
Beispiel 10
Mechanische Eigenschaften von vernetzten KoUagen-Mucopolysaccharid-Verbundprodukten
Mechanische Eigenschaften von vernetzten KoUagen-Mucopolysaccharid-Verbundprodukten
Die mechanische Untersuchung erfolgte mit einem Instron-Zugfestigkeitsprüfgerät unter Verwendung einer
Belastungszelle vom Typ B. Von jedem zu untersuchenden Material wurden hanteiförmige Proben von 6,35 mm
Breite und 0,25 mm Dicke hergestellt. Das obere Ende einer jeden Probe wurde an der Belastungszelle des Zugfestigkeitsprüfgerätes
befestigt, während das untere Ende durch eine Klemmvorrichtung an der Gleitbacke befestigt
wurde. Die Dehnung der Probe wurde aus der Bewegung der Gleitbacke berechnet Alle Messungen wurden
bei konstanter Dehnungsgeschwindigkeit von 50%/min unter Spannung bei 37°C in einer Citronensäure-Phosphatpufferlösung
bei einem pH-Wert von 7,4 durchgeführt.
% CS-6 (±0,2) | Mc(±l000) | l/r x 102 (±0,009) |
(min"1) | ||
0 | 15 000 | 0,255 |
1,8 | 14 000 | 0,149 |
3,0 | 12 000 | 0,153 |
4,8 | 13 000 | 0,093 |
6,5 | 11 000 | 0,084 |
8,6 | 9 000 | 0,049 |
11,2 | 10 000 | 0,052 |
13,3 | 12 000 | 0,047 |
14,9 | 11000 | 0,064 |
16,0 | 14 000 | 0,067 |
rüi jedes Material wurden aus der experimentellen Spannungs-Dehnungskurve die Werte fur die Kraft je Flächeneinheit
beim Bruch oder die Bruchfestigkeit (U. T. S.), die Tangente an der Spannungs-Dehnungskurve bei
lprozentiger Dehnung (1%-Tangentenmodul), die Bruchdehnung (E. B.) und die zum Bruch erforderliche
Arbeit (Bnicharbeit) berechnet.
Die Ergebnisse finden sich in Tabelle V.
Tabelle V | % MPS | Mc | Z (Stunden, pH) | 1% Tangenten | U. T. S., | E. B., | Bruch |
Material Vernetzung | D = dehydrothermisch (Stunden, Temperatur) | modul, | arbeit, | ||||
MPS = Mucopolysaccharid | kg/cnr-% | ||||||
H = Heparin | kg/cm2 | kg/cm2 | % | ±10% | |||
_ | — | HA = Hyaluronsäure | 3,5 | 25,2 | 85 | 14"7O | |
Brust-Aorta | 0,0 | 9200 | CS-6 - Chondroitin-6-sulfat | 16,45 ± 3,5 | 26,6 ± 0,7 | 40 ± 10 | 616 |
Kollagen D (24, 900C | 0,0 | 6500 | Ü.T. S. = Bruchfestigkeit | 35 ± 4,55 | 36,75 ± 4,55 | 45 ±5 | 756 |
Kollagen D (48, 90°C) | 0,0 | 3800 | E. B. = Bruchdehnung | 66,5 ± 7 | 23,4 ± 3,57 | 15 ±2 | 350 |
Kollagen G (0,25, 7,4) | 0,0 | 1200 | 126 ±14 | 25,13 ± 0,77 | 10 ± 1 | 133 | |
Koilagen G (24, 7,4) | 5,7 ± 1,2 | 9400 | 14,2 ± 2,1 | 9,1 ± 1,4 | 23 ±2 | 84 | |
Kollagen-Η G (24, 3,2) | 5,7 ± 1,2 | 6800 | 33,25 ± 4,9 | 11,2 + 1,4 | 16±2 | 77 | |
Kollagen-R G (48, 3,2) | 9,7 ± 1,0 | 2800 | 21 ±0,7 | 30,1 ± 2,8 | 35 ±1 | 371 | |
Kollagen-Η D (48, 900C) | 5,5 ± 1,2 | 1800 | 133+42 | 26,6 ± 3,5 | 14 ±3 | 224 | |
Kollagen-Η G (24, 7,4) | 3,9 ± 0,3 | 6800 | 24 ± 8,4 | 9,1 ± 0,7 | 21 ±2 | 77 | |
Kollagen-CS-6 G (24, 3,2) | 3,7 ± 0,3 | 5500 | 15,8 ± 0,7 | 6,44 ± 2,8 | 16 ±2 | 57,4 | |
Kollagen-CS-6 G (48, 3,2) | 3,5 ± 0,3 | 2500 | 17,7 ± 6,44 | 9,31 ±2,1 | 11 dz 3 | 45,5 | |
Kollagen-CS-6 G (24, 7,4) | 9,6 ±1,1 | 1200 | 49 ± 4,55 | 44,17 ± 1,96 | 20 ±1 | 497 | |
Kollagen-CS-6 D (48, 900C) | 9,0 ± 0,5 | 2500 | 30,1 ± 2,8 | 34,3 ± 4,9 | 20 ±1 | 266 | |
Kollagen-HA D (48, 900C) | |||||||
G = Glutaraldehyd bei 23°< | |||||||
Beispiel 11 | |||||||
Erhöhte Zähigkeit auf Grund der Einlagerung von Mucopolysacchariden
Ein Vergleich von Proben aus Kollagen und aus vernetzten Kollagen-Mucopolysaccharid-Verbundprodukten
bei ähnlichem Vernetzungsgrad führt zu der Schlußfolgerung, daß die Anwesenheit des Mucopolysaccharids die
Zähigkeit des Kollagens bedeutend erhöht. Beispielsweise ist die Brucharbeit für aus der vorhergehenden
Tabelle ausgewählte Stoffe bei ähnlichen Vernetzungsdichten in Tabelle VI angegeben.
Tabelle VI | % MPS | Mc | Bruch arbeit, kg/cm2-% ±10% |
Material | 0,0 9,6 ± 1,1 |
1200 1200 |
133 497 |
Kollagen Kollagen-CS-6 |
|||
Wie sich aus der Tabelle ergibt, wird durch die Einlagerung von etwa 10 Gewichtsprozent Chondroitin-6-sulfat
in Kollagen die Brucharbeit von 133 auf 497 kg/cm2-% erhöht. Da die Brucharbeit bei einem Afr-Wert von etwa
6500 maximal ist, ist es wahrscheinlich, daß ein Verbundprodukt aus Kollagen und Chondroitin-6-sulfat mit
einem Mucopolysaccharidgehalt von 10 Gewichtsprozent und einem Mc von 6500 eine Bruchenergie von mehr
als etwa 770 kg/cm2-%, der höchsten Brachenergie aufweisen könnte, die für reines Kollagen unter den Bedingungen
dieser Versuche festgestellt worden ist.
Untersuchung der Widerstandsfähigkeit gegen Resorption und des Nichtauftretens von Fremdkörperreaktion
gegen die Verbundprodukte in vivo
In diesem ßeispiel wurden vernetzte Kollagen-Mucopolysaccharidmembranen, die einerseits durch
Beschichten von Kollagen mit je einem der Mucopolysaccharide gemäß Beispiel 7 und andererseits durch
gemeinsame Ausfallung von Kollagen mit je einem der Mucopolysaccharide gemäß Beispiel 2 und 3 hergestellt
worden waren, subkutan in Meerschweinchen implantiert, wie nachstehend beschrieben.
ίο Die KoUagen-Mucopolysaccharidmembranen waren durch das Vernetzungsverfahren sterilisiert worden. Das
Eintauchen in ein Aldehydbad (und insbesondere ein Glutaraldehydbad) für eine Zeitdauer von mehreren
Stunden, wie in Beispiel 4 beschrieben, ist eine bekannte Methode zum chemischen Sterilisieren verschiedener
Stoffe vor dem Implantieren oder sonstigen chirurgischen Verfahren. Ferner ist bekannt, daß die mehrstündige
Einwirkung von Temperaturen über 1000C eine andere Methode zum Sterilisieren von Stoffen ist, die implan-
;5 tiert oder anderweitig in der Chirurgie verwendet werden sollen. Wenn andererseits die Stoffe längere Zeit vor
dem Implantieren hergestellt worden sind, sollen sie vorzugsweise unmittelbar vor dem Implantieren durch
24StOnUSeS Eintauchen in ein Gemisch aus 70% Isopropanol und 30% Wasser bei 23°C desinfiziert werden.
Durch das Eintauchen in diese Flüssigkeit werden weder die Vemetzungsdichte noch andere wichtige Strukturmerkmale
der Kollagen-Mucopolysaccharid-Verbundprodukte geändert.
Die subkutane Implantation wurde unter aseptischen Bedingungen durchgeführt. Weiße weibliche Hartley-Meerschweinchen
mit einem Gewicht von ungefähr 4QQ g wurden als Versuchstiere verwendet. Über 7 Tage vor
der Implantation hinweg wurde eine Gewichtsänderungsgeschichte für jedes Tier aufgenommen. Kurz vor der
Implantation wurde der Rücken eines jeden Tieres mit einer elektrischen Haarschneidemaschine in einer
Fläche von etwa 6 cm X 5 cm geschoren, und lose Haarabfälle wurden sorgfältig abgesaugt. Dann wurde das Tier
durch Einwirkung eines Gemisches aus Sauerstoff und Halothan anästhesiert und sein Rücken mit einem
Gemisch aus 70% Isopropanol und 30% Wasser gewaschen.
Auf einer Seite des Rückens des Tieres wurde ein 2,5 cm langei Schnitt geführt Der Schnitt wurde so ausgeführt,
daß zwischen der Dennis und dem Panniculus carnosus eine Tasche entstand. In diese Tasche wurde die
Probe so eingesetzt, daß die ganze Probe flach in der Tasche lag. Dann wurde der Schnitt mit Nylon-Nahtmaterial
zugenäht. Um den Schnitt zu schließen, wurden etwa 5 bis 6 Stiche ausgeführt. Auf der anderen Seite des
Rückens des Meerschweinchens wurde das Verfahren mit einer gleichen Probe wiederholt Dann wurde die
rechte Seite für histologische Untersuchungen verwendet, während Proben von der linken Seite nach dem
Explantieren zur physikalisch-chemischen Kennzeichnung verwendet wurden.
Am 4., 10. bzw. 20. Tag nach der Implantation wurden die Tiere getötet, indem sie in einen Äther enthaltenden
Exsikkator eingebracht wurden. Sowohl von den linken als auch von den rechten Implantationsstellen wurden
unter der subkutanen Schicht Gewebequadrate von 3.8 cm x 3,8 cm derart ausgeschnitten, daß sie implantierten
Proben in dem Gewebe verblieben. Das Gewebe von der rechten Seite wurde in lOprozentige Formalinlösung
eingelegt und dann, wie nachstehend beschrieben, für histologische Untersuchungen verwendet. Das Gewebe
von der linken Seite wurde in 50 ml sterile Dulbeccosche Lösung eingetaucht, die einige Tropfen Chloroform
(als Bactericid) enthielten, und nicht länger als 24 Stunden vor der Entfernung der Probe unter Kühlung gelagert.
Das Entfernen der Probe in dem Gewebe erfolgte, indem das Gewebe auf den Tisch eines schwach vergrößernden Mikroskops (das mit einer Kamern ausgerüstet war) gelegt und das subkutane Gewebe derart von der
Dennis abgezogen wurde, daß der Zustand der Probe in dem Gewebe klar in dem Mikroskop untersucht werden
konnte. Dies wurde ermöglicht, indem zuerst ein Schnitt zwischen der Dennis und dem subkutanen Gewebe
geführt wurde und die beiden Teile dann vorsichtig mit einer Pinzette voneinander getrennt wurden. Bei Beobachtung
im Mikroskop konnten an dem Gewebe und der darin eingebetteten Probe Merkmale, wie die Bindung
von Geweben an das implantierte Material, festgestellt werden. Das Entfernen der Probe aus dem Gewebe
erfolgte auf dem Mikroskoptisch mit Hilfe einer Pinzette. Nachdem das Material aus dem Gewebe entfernt worden
war, wurde es bei 4°C in Dulbeccoscher Lösung aufbewahrt, bis es zur Bestimmung der folgenden physikalisch-chemischen
Eigenschaften benötigt wurde:
1. Die bruchteilmäßige (anteilige) Gewichtsänderung der Probe Λ WIW1. Dieser Wert wurde durch Bestimmung
des Trockengewichts der Proben (nach 48stündigem Dehydratisieren bei 1050C unter einem Druck
von 10"3 mm Hg) erhalten. Die anteilige Gewichtsänderung wurde dann aus der Gleichung
berechnet, in der W f das Trockengewicht der explantierten Probe und W1 das Trockengewicht der Probe vor
dem Implantieren bedeutet (der letztgenannte Wert wurde unter Verwendung einer Kontrollprobe
bestimmt).
2. Zugmodul E (in dyn/cm2). Dieser wurde nach der in Beispiel 10 beschriebenen Methode mit dem Unterschied
erhalten, daß der Modul als die Steigung des geraden Teils der Spannungs-Dehnungskurve bestimmt
wurde.
3. Molekulargewicht Mc zwischen Vernetzungsstellen. Dieses wurde gemäß Beispiel 4 bestimmt.
Die charakteristischen Eigenschaften von Kollagen-Mucopolysaccharidproben unmittelbar vor der Implanta-
tion sowie am 4., 10. und 20. Tag nach der Implantation sind für Produkte, die durch Beschichten von Kollagen
mit verschiedenen Mucopolysacchariden vor der Vernetzung hergestellt worden sind, in Tabelle VII und für Produkte, die durch gemeinsame Ausfällung von Kollagen mit Mucopolysacchariden vor der Vernetzung hergestellt
worden sind, in Tabelle VIII angegeben.
Durch Beschichten von Kollagen mit Mucopolysacchariden hergestellte Verbundprodukte.
Eigenschaften vor und nach der Implantation.
Vor der Implantation
Verweilzeit in vivo 4 Tage
10 Tage
20 Tage
(1) Kollagen
AWIW1 0,00 ±0,04 -0,16 ±0,04 -0,15 ±0,04 -0,31 ±0,04
E x 10"9 (dyn - cm"2) 3,3 ± 0,3 2,5 ± 0,3 1,4 ± 0,3 1,6 ± 0,;
Me X ICi3 3,8 ± 0,5 6,6 ± 0,5 6,1 ± 0,5 8,6 ± 0,5
(2) Kollagen-Hyaluronsäure
AWIW1 0,00 ±0,04 -0,12 ±0,04 -0,30 ±0,04 -0,28 ±0,04
E x 10"9 (dyn · cm"2) 3,5 ± 0,3 2,3 ± 0,3 1,8 ± 0,3 -0,9 ± 0,3
Mc x 10"3 4,2 ± 0,5 7,2 ± 0,5 6,7 ± 0,5 8,5 ± 0,5
(3) Kollagen-Heparansulfat
AWIW1 0,00 ±0,04 -0,06 ±0,04 +0,04 ± 0,04
E X 10"9 (dyn · cm"2) 4,0 ± 0,3 3,5 ± 0,3 3,8 ± 0,5
Mc x 10"3 3,8 ± 0,5 4,6 ± 0,5 4,7 ± 0,5
(4) Kollagen-Heparin
AWIW1 0,00 ±0,04 -0,02 ±0,04 +0,08 ±0,04 +0,32 ±0,04
E x 10"s (dyn · cm"2) 4,2 ± 0,3 3,9 ± 0,3 4,2 ± 0,3 4,3 ± 0,3
Mc x 10"3 3,8 ± 0,5 4,3 ± 0,5 4,3 ± 0,5 3,6 ± 0,5
(5) Kullagen-Dermatansulfat
AWIW1 0,00 ±0,04 -0,09 ±0,04 -0,05 ± 0,04
E x 10"' (dyn · cm"2) 3,9 ± 0,3 4,0 ± 0,3 3,0 ± 0,3
Mc x 10"3 4,0 ± 0,5 4,9 ± 0,5 5,3 ± 0,5
(6) Kollagen-Chondroitin-6-sulfat
AWIW1 0,00 ±0,04 -0,02 ±0,04 -0,07 ±0,04 +0,40 ± 0,04
E X 10"' (dyn · cm"2) 4,0 ± 0,3 3,6 ± 0,3 3,2 ± 0,3 3,3 ± 0,3
Mc X 10"3 4,1 ± 0,5 4,3 ± 0,5 5,7 ± 0,5 5,4 ± 0,5
+0,38 ± 0,04
3,6 ± 0,5
4,5 ± 0,5 30
+0,31 ± 0,04
3.1 ± 0,3 40
5.2 ±0,5
Durch gemeinsames Ausfällen von Kollagen mit Chondroitin-6-sulfat
hergestellte Verbundprodukte;
Eigenschaften vor und nach der Implantation
Eigenschaften vor und nach der Implantation
Eigenschaften | Vor der Implan | Verweilzeit in vivo | 10 Tage | 20 Tage |
tation | 4 Tage | |||
(1) Kollagen | -0,52 ± 0,02 | -0,60 ± 0,02 | ||
AWIW1 | 0,00 ± 0,02 | -0,16 ± 0,02 | 1,4 ± 0,2 | 0,7 ± 0,2 |
E X 10"' (dyn · cm"2) | 1,8 ±0,2 | 1,3 ± 0,2 | 3,5 ± 0,1 | 3,8 ±0,1 |
Mc X 10"4 | 1,5 ±0,1 | 2,4 ± 0,1 | ||
Fortsetzung
Eigenschaften
Vor der Implantation
Verweilzeit in vivo 4 Tage
10 Tage
(2) 1,8 Gew.-% Chondroitin-6-sulfat
AWIW, 0,00 ±0,02
E X 10 "8 (dyn - cm"2) 1,9 ± 0,2
Mc X 10"
1,4 ±0,1
(3) 4,8 Gew.-% Chondroitin-6-sulfat
AWIW, 0,00 ±0,02
E X 10"8 (dyn · cm"2) 1,8 ± 0,2
Mc x 10"4 1,3 ±0,1
(4) 11,2 Gew.-% Chondroitin-6-sulfat
A Wl W1 0,00 ± 0,OZ
E x 10 8 (dyn · cm"2) 1,9 ± 0,2
Mt. x 10"
1,0 ±0,1
-0,20 ± 0,02 1,5 ± 0,2 1,8 ±0,2
-0,04 ± 0,02 f.5 ±0,2
1.5 ± 0,2
-0,04 ± 0,02
1.6 ±0,2 1,4 ±0,1
-0,28 ± 0,02 1,0 ±0,2 2,9 ± 0,2
-0,08 ± 0,02
1.2 ± 0,2 2,0 ± 0,2
+0,18 ±0,2 1,6 ± 0,2
1.3 ±0,1
20 Tage
-0,39 ± 0,2 1,0 ±04 3,0 ± O^
+0,33 ± 0,2
1.3 ± 0,2
2.4 ± 0,2
+0,65 ± 0,2 1,7 ±0^ 1,6 ±0,1
Aus den Tabellen VII unrt VIII geht hervor, daß in fast allen Fällen, in denen Kollagen mit einem Mucopolysaccharid
entweder nach dem Beschichten oder nach der gemeinsamen Ausfallung mit einem Mucopolysaccharid
vernetzt wurde, der anteilige Gewichtsverlust unterdrückt wurde, woraus ss-:h ergibt, daß der Abbau des Kollagens
durch die Umsetzung mit dem Mucopolysaccharid in wirksamer Weise verhindert wurde. Die einzigen
Ausnahmen waren mit Hyaluronsäure (einem nicht-sulfatierten Mucopolysaccharid) beschichtetes Kollagen
und mit nur 1,8 Gewichtsprozent Chondroitin-6-sulfat gemeinsam ausgefälltes Kollagen; im letzteren Falle
wurde der anteilige Gewichtsverlust des Kollagens nicht vollständig verhindert, sondern nur verzögert In allen
anderen Fällen kehrte sich ein gelegentlicher sehr geringer anfanglicher Gewichtsverlust, der möglicherweise
auf die Entquellung der implafciierten Probe zurückzuführen war, gewöhnlich am 10. Tage um, bis das Implantat
am 20. Tage schwerer aL· zur Zeit der Implantation war. Die Gewichtszunahme des Implantats war auf das
Anhaften einer gewissen Mengt des umgebenden Gewebes an dem Implantat zurückzuführen, wenn das letztere
aus dem Versuchstier entfernt wurde. Das an dem Implantat anhaftende Gewebe wurde analysiert, wobei
sich herausstellte, daß es fast vollständig aus Kollagen bestand, eine Beobachtung, die zeigt, daß durch die Zellen
in den umgebenden Geweben neues Kollagen synthetisiert worden war. Daher verhinderte die Reaktion mit
sulfatierten Mucopolysacchariden nicht nur den Abbau des Kollagens, sondern führte auch ;:ιτ Bildung eines
Verbundproduktes, welches imstande war, die Synthese von neuem Bindegewebe auf seiner Oberfläche durch
die Zellen in dem umgebenden Gewebe hervorzurufen.
Der Schutz gegen Resorption, den das Kollagen durch die Umsetzung mit sulfatierten Mucopolysacchariden
erhält, äußert sich auch in der Verhinderung einer wesentlichen Abnahme des Moduls E und einer Abnahme
der Vernetzungsdichte (Erhöhung von M1.), die bei Kollagen selbst oder bei einem Verbundprodukt aus Kollagen
und Hyaluronsäure beobachtet wird. Die Aufrechterhaltung von E und Mc auf verhältnismäßig konstanten
Höhen (innerhalb der experimentellen Unsicherheitsgrenzen) bis zum 20. Tage nach der Implantation von Verbundprodukten
aus Kollagen und einem der sulfatierten Mucopolysaccharide ist ein Anzeichen für ein vernetztes
makromolekulares Netz, welches in dem Gewebe des lebenden Tieres mindestens 20 Tage intakt bleibt.
An dem aus der rechten Seite des Versuchstieres am 4., 10. und 20. Tage entnommenen Gewebe-Implantatblock
wurden histologische Untersuchungen durchgeführt. Zur Herstellung der Proben für die histologische
Untersuchung wurde das folgende genormte Verfahren angewandt:
1. Das Gewebe wurde mindestens 24 Stunden bei Raumtemperatur in lOprozentigem Formalin (Fischer
Scientific Co., NJ) fixiert.
2. Dann wurde es durch aufeinanderfolgendes Eintauchen in Gemische aus Wasser und Äthylalkohol mit
Alkoholgehalten von 50%, 70%, 85%, 95% bzw. 100% dehydratisiert, wobei die Dauer des Eintauchens in ein
jedes Gemisch 1 Stunde betrug.
3. Dann wurde das Gewebe 2 Stunden in Dioxan getaucht, bevor es in ein Gewebe-Einbettungsmedium
(Paraplast; F. 56-57°C; Curtin Scientific Co., Houston, Texas) eingebettet wurde. Das Einbetten erfolgte,
indem das Gewebe zunächst 4 Stunden in das auf 58°C gehaltene geschmolzene Paraffin eingebracht
wurde, wobei das Paraffin stündlich ausgewechselt wurde. Dann wurde das Gewebe in eine Form eingelegt
und in einen frischen Ansatz von Paraffin eingebettet.
4. Der das Gewebe enthaltende Paraffinblock wurde dann 20 Minuten in einem zerkleinertes Eis enthaltenden
Bad auf 00C gekühlt und auf einem Mikrotom (Minot Custom Microtome; International Equipment
to Co., Needham Heights, MA) montiert. Scheiben des das Gewebe enthaltenden Paraffins wurden mit dem
Mikrotom auf Dicken von etwa 6 μ geschnitten.
5. Die mit dem Mikrotom geschnittene Probe wurde dann auf einem klaren Mikroskop-Objektträger montiert
und durch je 3 Minuten langes Eintauchen der montierten Probe in zwei Ansätze von Xylol von Paraffin befreit.
6. Dann wurde die Probe durch aufeinanderfolgendes Eintauchen in Gemische aus Wasser und Äthyialkohol
mit Alkoholgehalten von 100%, 95%, 85%, 70%, 50% bzw. 0% dehydratisiert, wobei die Eintauchzeit in jedes
Gemisch 1 Stunde betrug. Schließlich wurde die Probe gründlich mit destilliertem Wasser gespült.
7. Dann wurde die Probe 5 Minuten mit Hämatcxylin gefärbt und kurz mit destilliertem Wasser gespült.
Überschüssiger Farbstoff wurde durch Spülen der Probe mit 0,5prozentigem Säurealkohol (70% Äthylalkohol
in konzentrierter Salzsäure) entfernt. Schließlich wurde der Säurealkohoi durch Spülen der Probe und
V2stündiges Eintauchen in Wasser ausgewaschen.
8. Die Probe wurde sodann 3 Minuten in 0,5prozentiger wäßriger Eosinlösung gefärbt und hierauf fünfmal mit
frischem Wasser gespult
9. Die Probs wurde, wie für Stufe (2) beschrieben, dehydratisiert und dann einige Male mit Xylol gewaschen.
10. Hierauf wurde die Probe mit Hilfe eines bleibenden Montiermittels (Harleco Synthetic Resin; Hartman-Leddon
Co., Philadelphia, PA) auf einem reinen Deckglas montiert.
11. Das die gefärbte Probe aufweisende Deckglas wurde unter dem Mikroskop untersucht.
Die histologischen Untersuchungen zeigten, daß das Ausmaß und die Stärke von chronischer Entzündung in
dem das Kollagenimplantat umgebenden Gewebe stetig abnahm, wenn der Chondroitin-6-sulfatgehaIt einer
Reihe von Implantaten auf der Basis von gemeinsam ausgefällten Koliagen-Chondroitin-6-sulfat-Verbundprodukten
im Bereich von 1,8 bis 11,2 Gewichtsprozent zunahm. Diese Ergebnisse zeigten, daß das in den Verbundprodukten
verwendete Kollagen zwar für sich allein eine mäßige Immunreaktion hervorrief, die Umsetzung des
Kollagens mit dem Chondroitin-6-sulfat jedoch zu einer praktisch vollständigen Unterdrückung dieser Immunreaktion
führte. Gleiches wurde auch festgestellt, wenn das Implantat aus einem Verbundprodu.·.* bestand, welches
durch Beschichten von Koiiagen mit einem der suifatierten Mucopolysaccharide erhalten wurchn war. Die
histologischen Beobachtungen zeigten, daß die Fähigkeit von implantiertem Kollagen, bei dem Wirtstier eine
Fremdkörperreaktion hervorzurufen, durch Umsetzung mit einem jeden der suifatierten Mucopolysaccharide
gesteuert und unterdrückt werden konnte.
Beispie! 13
Herstellung eines zweischichtigen Schichtstoffs aus einer ersten Schicht aus Kollagen-Chondroitin-6-suIfat
und einer zweiten Schicht aus einem »Silastic«-Siliconpolymeren
150 ml einer 0,67gewichtsprozentigen Kollagendispersion, hergestellt nach Beispiel 1, wurden unter schnellem
Rühren mit 50 ml Citronensäure-Phosphatpuffer (pH 3,2) gemischt, die 0,2 g Chondroitin-6-sulfat enthielten.
Der Niederschlag wurde durch eine Nutsche auf ein Filterpapier von 11 cm Durchmesser (Schleicher und
Schuell Nr. 589) abfiltriert. Die so erhaltene Verbundproduktfolie aus Kollagen-Mucopolysaccharid wurde von
dem Filterpapier entfernt, in 0,02rnoiare Glutaraldehydlösung getaucht und nach Beispiel 4 verarbeitet. Die
Dicke der entstandenen Folie betrug 0,38 bis 0,43 mm.
Die Verbundproduktfolie wurde dann mit Löschpapier getrocknet und mit Hilfe eines Spatels mit einem
0,13 mm dicken Überzug eines Siliconklebstoffs (»Medical Grade Silastic«, Typ A, der Dow Corning Co.)
beschichtet. Das beschichtete Verbundprodukt wurde 16 Stunden bei 73°C und 100% relativer Feuchte in einem
Exsikkator gehalten. Nach dem Sterilisieren in Isopropylalkohol und Auswaschen mit sterilem destilliertem
Wasser und steriler Dulbeccoscher Lösung wurde die beschichtete Folie auf ihren Wert als synthetische Haut
untersucht.
Beispiel 14
Transplantation von mehrschichtiger synthetischer Haut in vivo
Transplantation von mehrschichtiger synthetischer Haut in vivo
Das nach Beispiel 13 hergestellte und mit Siliconharz beschichtete Kollagep-Chondroitin-6-sulfat-Verbundprodukt
wurde auf die gewünschten Abmessungen (4 cm x 6 cm) geschnitten und zum Desinfizieren 24 Stunden
bei 23°C in ein Gemisch aus 70% Isopropanol und 30% Wasser getaucht. Die Hantierung der Proben erfolgte
in einer sterilen Atmosphäre, die durch einen Abzug (Tenne> Relialab Laminar flow hood) zur Verfugung
gestellt wurde. Während der Hantierung der Probe wurden chirurgische Handschuhe und Masken verwendet
Nach dem Entfernen aus der Alkohollösung würden die Proben zweimal mit sterilem destilliertem Wassei'gewaschen
und dann bis zur Verwendung bei 4°C in Dulbeccoscher Lösung aufbewahrt. Nach Beendigung dieses
Verfahrens ergaben bakteriologische Untersuchungen der Kollagen-Chondroitin-6-sulfatproben auf gram-positive
und gram-negative Bakterien und auf anaerobe Mikroorganismen nega*ive Resultate.
Die Transplantation wurde unter aseptischen Bedingungen durchgeführt. Als Versuchstiere wurden weiße Mi
weibliche Hartley-Meerschweinchen von ungefähr 400 g Körpergewicht verwendet. Für einen Zeitraum von
7 Tagen vor der Transplantation wurde für jedes Tier die Geschichte seiner Gewichtsänderung aufgenommen.
Kurz vor der Transplantation wurde der Rücken eines jeden Tieres über eine Fläche von 6 cm x 5 cm hinweg mit
der Haarschneidemaschine geschoren, und lose Haarabfälle wurden sorgfältig abgesaugt. Dann wurde das Tier
durch Einwirkenlassen eines Gemisches aus Sauerstoff und Halothan anästhesiert und sein Rücken mit einer
Lösung von 70% Isopropanol und 30% Wasser gewaschen.
Über eine Fläche voi 4 cm X 6 cm hinweg wurden entsprechend einer mit Jodlösung markierten Kontur, die
der Größe des Transplantats entsprach, Schnitte ausgeführt. Die Haut über dem Panniculus carnosus wurde aus-
geschnitten, wobei sorgfältig darauf geachtet wurde, nur ein minimales Bluten hervorzurufen. Alles Blut wurde
aus der Wunde durch Abtupfen mit mit steriler Kochsalzlösung befeuchteten sterilen Gazebäuschen entfernt.
Das Transplantat wurde dicht angrenzend an die Haut am Umfang der Wunde über das Wundbett gelegt. Dann
wurde das Transplantat mit Nahtmaterial aus Nylon angenäht, wobei ungefähr 16 Nähte nahe der Wunde angewandt wurden. Das Tier wurde mit einem seinen Körper umgebenden Verband bedeckt, der um das Genick her
um befestigt wurde, um Verschiebungen zu verhindern. Während der Dauer des Versuchs war jedes untersuchte
Tier in einem gesonderten Käfig untergebracht.
Die untersuchten Tiere wurden täglich gewogen, und das Gewicht wurde verzeichnet. Nach 5 Tagen wurde dei
Verband geöffnet und die Transplantatstelle untersucht. Die Tiere wurden nach unterschiedlichen Zeitspanner
ίο getötet, und das Transplantat sowie das Wundbett wurden ausgeschnitten und in zwei gleiche Abschnitte unterteilt. Ein Abschnitt wurde der histologischen Untersuchung unterworfen, und der andere Abschnitt wurde ohne
weitere Behandlung unter einem schwach vergrößernden Mikroskop beobachtet. Durch Abheben des Trans·
plantatmaterials von dem Gewebe mit einer Pinzette konnte der Zustand der Wundstelle und des Transplantat;
untersucht werden. Für Zeiträume bis zu 10 Tagen war kein Anzeichen für Gewebewachstum in das Transplan-
! j tat hinein und kein Anzeichen von Wundkontraktion oder akuter Entzündung festzustellen. Die Epithelbildunj
am Umfang des Wundbettes war minimal.
Beispiel !5
Mit Kollodium beschichtete mehrschichtige Kollagen-Chondroitin-6-sulfat-Membran
Ein nach Beispiel 5 hergestelltes Kollagen-Chondroitin-o-sulfat-Verbundprodukt wurde nach dem Verfahrer
des Beispiels 14 auf ein Meerschweinchen transplantiert. Nach dem Einnähen wurde das gesamte Transplanta
:5 zusammen mit etwa 3,2 mm der benachbarten Haut mit einer Kollodiumlösung (Celluloseester in einem geeig
neten organischen Lösungsmittel) beschichtet und vor dem Anlegen eines Verbandes gründlich trocknen gelas
sen. Das Verhalten des Transplantats und des Gewebes war ähniich wie in Beispiel 14, jedoch sprang der Ober
zug am 10. Tag infolge Versprödung, und es erfolgte eine Dehydratisierung der Kollagen-Chondroitin-6-sulfat
schicht unter Kontraktion der Wunde und Epithelbildung längs der Ränder der Wundstelle.
Claims (6)
1. Synthetische Haut mit einer ersten hydrophilen Schicht und einer zweiten polymeren Schicht mit einer
bestimmten Feuchtigkeitsdurchlässigkeit, gekennzeichnetdurcheine erste Schicht aus einem veraetzten
Kollagen-Mucopolysaccharid-Verbundprodukt, das mindestens 0,5 Gewichtsprozent Mucopolysaccharid
enthält.
2. Synthetische Haut nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagen-Mucopolysaccharid-Verbundprodukt
ein sulfathaltiges Mucopolysaccharid enthält.
3. Synthetische Haut nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagen-Mucopolysaccharid-Verbundprodukt
etwa 6 bis 12 Gewichtsprozent sulfathaltiges Mucopolysaccharid enthält.
4. Synthetische Haut nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das sulfathaltige Mucopolysaccharid
Chondroitin-6-suifat, Chondroitin-4-sulfat, Heparin, Heparansulfat, Keratansulfat oder Dermatansulfat ist.
5. Synthetische Haut nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagen-Mucopolysaccharid-Verbundprodukt
bis zu einem Afc-Wert (Zahlenmittel des Molekulargewichts zwischen Vernetzungsstellen)
zwischen etwa 800 und 60 000 vernetzt ist.
6. Synthetische Haut nach Anspruch 1 bis, dadurcn gekennzeichnet, daß sie eine Gesamtdicke von etwa
0,64 bis 2,5 mm aufweist.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/596,112 US4060081A (en) | 1975-07-15 | 1975-07-15 | Multilayer membrane useful as synthetic skin |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2631909A1 DE2631909A1 (de) | 1977-02-10 |
DE2631909C2 true DE2631909C2 (de) | 1986-09-04 |
Family
ID=24386029
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2631909A Expired DE2631909C2 (de) | 1975-07-15 | 1976-07-15 | Synthetische Haut |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4060081A (de) |
JP (1) | JPS5238796A (de) |
CA (1) | CA1071814A (de) |
DE (1) | DE2631909C2 (de) |
FR (1) | FR2332863A1 (de) |
GB (1) | GB1518748A (de) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8071135B2 (en) | 2006-10-04 | 2011-12-06 | Anthrogenesis Corporation | Placental tissue compositions |
US8105634B2 (en) | 2006-08-15 | 2012-01-31 | Anthrogenesis Corporation | Umbilical cord biomaterial for medical use |
US8877180B2 (en) | 2006-10-06 | 2014-11-04 | Anthrogenesis Corporation | Human placental collagen compositions, and methods of making and using the same |
CN107998908A (zh) * | 2017-12-14 | 2018-05-08 | 北京林业大学 | 一种基于微纳基底的超亲水有机膜的制备方法 |
Families Citing this family (314)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4289125A (en) * | 1976-11-01 | 1981-09-15 | International Paper Company | Polymeric sheets |
CH625702A5 (de) * | 1977-01-18 | 1981-10-15 | Delalande Sa | |
US4154857A (en) * | 1977-03-22 | 1979-05-15 | Union Carbide Corporation | Collagen dewatering with polysaccharides |
JPS6019725B2 (ja) * | 1977-10-04 | 1985-05-17 | ポ−ラ化成工業株式会社 | 皮膚化粧料 |
US4725279A (en) * | 1979-01-22 | 1988-02-16 | Sterling Drug Inc. | Bio compatible and blood compatible materials and methods |
US4439391A (en) * | 1979-06-26 | 1984-03-27 | International Paper Company | Polymeric sheets |
US4306563A (en) * | 1979-11-28 | 1981-12-22 | Firma Pfrimmer & Co. Pharmazeutische Werke Erlangen Gmbh | Catheter for introduction into body cavities |
US5120813A (en) * | 1980-02-29 | 1992-06-09 | Th. Goldschmidt Ag | Moisture vapor permeable materials |
US4522753A (en) * | 1980-07-17 | 1985-06-11 | Massachusetts Institute Of Technology | Method for preserving porosity in porous materials |
NZ197782A (en) * | 1980-07-30 | 1985-07-31 | Smith & Nephew Ass | A moisture vapour transmitting elastic bandage |
US4306552A (en) * | 1980-08-12 | 1981-12-22 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Plasticized poly-ε-caprolactone film |
US4361552A (en) * | 1980-09-26 | 1982-11-30 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Wound dressing |
US5489261A (en) * | 1981-01-26 | 1996-02-06 | Trustees Of Boston University | Hydrogels capable of supporting cell growth |
US4539716A (en) * | 1981-03-19 | 1985-09-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Fabrication of living blood vessels and glandular tissues |
US4546500A (en) * | 1981-05-08 | 1985-10-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Fabrication of living blood vessels and glandular tissues |
US4373519A (en) * | 1981-06-26 | 1983-02-15 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Composite wound dressing |
US4350629A (en) * | 1981-07-29 | 1982-09-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Procedures for preparing composite materials from collagen and glycosaminoglycan |
JPS5846961A (ja) * | 1981-09-16 | 1983-03-18 | 株式会社バイオ・エンジニアリング・ラボラトリ−ズ | 血液適合性材料および該材料の製造方法 |
FR2517315B1 (fr) * | 1981-11-30 | 1985-12-20 | Tech Cuir Centre | Procede de preparation de formes nouvelles de collagene, natif ou dereticule, a structure helicoidale preservee, associees a des mucopolysaccharides et leurs applications notamment dans les domaines cosmetologiques, pharmaceutiques, analytiques et autres |
US4424208A (en) | 1982-01-11 | 1984-01-03 | Collagen Corporation | Collagen implant material and method for augmenting soft tissue |
CA1213520A (en) * | 1982-03-17 | 1986-11-04 | Abe Widra | Hydrophilic biopolymeric copolyelectrolytes, and biodegradable dressings comprising same |
US4570629A (en) * | 1982-03-17 | 1986-02-18 | University Of Illinois Foundation | Hydrophilic biopolymeric copolyelectrolytes, and biodegradable wound dressing comprising same |
EP0107711A4 (de) * | 1982-04-19 | 1985-10-24 | Massachusetts Inst Technology | Mehrschichtige bioersetzbare blutgefässprothese. |
US4787900A (en) * | 1982-04-19 | 1988-11-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Process for forming multilayer bioreplaceable blood vessel prosthesis |
US4820302A (en) * | 1982-04-22 | 1989-04-11 | Sterling Drug Inc. | Bio compatible and blood compatible materials and methods |
IL65855A (en) * | 1982-05-24 | 1986-09-30 | Yeda Res & Dev | Prosthetic tendon |
JPS58222739A (ja) * | 1982-06-19 | 1983-12-24 | 三菱電機株式会社 | 充電系統制御装置 |
DE3378185D1 (en) * | 1982-07-21 | 1988-11-17 | Univ Strathclyde | Composite wound dressing |
JPS59181158A (ja) * | 1983-03-30 | 1984-10-15 | 日東電工株式会社 | 創傷カバ−剤 |
US4448718A (en) * | 1983-09-13 | 1984-05-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Method for the preparation of collagen-glycosaminoglycan composite materials |
GB2148901A (en) * | 1983-10-04 | 1985-06-05 | Johnson & Johnson | Protein/polysaccharide complexes |
US4585754A (en) * | 1984-01-09 | 1986-04-29 | Valcor Scientific, Ltd. | Stabilization of proteins and peptides by chemical binding with chondroitin |
US4808570A (en) * | 1984-02-24 | 1989-02-28 | University Of California | Compositions and method for improving wound healing |
US4745098A (en) * | 1984-02-24 | 1988-05-17 | The Regents Of The University Of California | Compositions and method for improving wound healing |
US4837285A (en) * | 1984-03-27 | 1989-06-06 | Medimatrix | Collagen matrix beads for soft tissue repair |
CA1295796C (en) * | 1984-03-27 | 1992-02-18 | Conrad Whyne | Biodegradable matrix and methods for producing same |
GB8413319D0 (en) * | 1984-05-24 | 1984-06-27 | Oliver Roy Frederick | Biological material |
JPS60261460A (ja) * | 1984-06-11 | 1985-12-24 | 株式会社 高研 | コラ−ゲンとポリ―α―アミノ酸膜から成る人工皮膚 |
JPS6141452A (ja) * | 1984-08-02 | 1986-02-27 | 株式会社 高研 | 人工皮膚 |
US4801475A (en) * | 1984-08-23 | 1989-01-31 | Gregory Halpern | Method of hydrophilic coating of plastics |
GB2166977B (en) * | 1984-11-08 | 1988-04-20 | Mitsubishi Monsanto Chem | Medical material and process for its production |
GB2170713B (en) * | 1985-02-13 | 1988-10-05 | Tpo Pharmachim | Human skin substitute for temporary use |
US4861714A (en) * | 1985-04-04 | 1989-08-29 | Verax Corporation | Weighted collagen microsponge for immobilizing bioactive material |
US5100783A (en) * | 1985-05-10 | 1992-03-31 | Verax Corporation | Weighted microsponge for immobilizing bioactive material |
FR2585576B1 (fr) * | 1985-07-30 | 1992-01-03 | Bioetica Sa | Produit de remplacement de la matrice osseuse favorisant l'osteogenese |
US4663233A (en) * | 1985-10-24 | 1987-05-05 | Universal High Technologies | Lens with hydrophilic coating |
DE3608158A1 (de) * | 1986-03-12 | 1987-09-17 | Braun Melsungen Ag | Mit vernetzter gelatine impraegnierte gefaessprothese und verfahren zu ihrer herstellung |
US4760131A (en) * | 1986-04-23 | 1988-07-26 | Collagen Corporation | Wound-healing composition |
IT1198449B (it) * | 1986-10-13 | 1988-12-21 | F I D I Farmaceutici Italiani | Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico |
US4798611A (en) * | 1986-10-14 | 1989-01-17 | Hancock Jaffe Laboratories | Enhancement of xenogeneic tissue |
DE3751254D1 (de) * | 1986-10-31 | 1995-05-24 | Nippon Zeon Co | Wundverband. |
US6309635B1 (en) | 1986-11-20 | 2001-10-30 | Children's Medical Center Corp. | Seeding parenchymal cells into compression resistant porous scaffold after vascularizing in vivo |
CA1340581C (en) * | 1986-11-20 | 1999-06-08 | Joseph P. Vacanti | Chimeric neomorphogenesis of organs by controlled cellular implantation using artificial matrices |
US5759830A (en) * | 1986-11-20 | 1998-06-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Three-dimensional fibrous scaffold containing attached cells for producing vascularized tissue in vivo |
US4813942A (en) * | 1987-03-17 | 1989-03-21 | Bioderm, Inc. | Three step wound treatment method and dressing therefor |
US4751935A (en) * | 1987-04-09 | 1988-06-21 | Lee Pharmaceuticals | Artificial fingernail |
US5273900A (en) * | 1987-04-28 | 1993-12-28 | The Regents Of The University Of California | Method and apparatus for preparing composite skin replacement |
FR2616318A1 (fr) * | 1987-06-15 | 1988-12-16 | Centre Nat Rech Scient | Peau artificielle et son procede de preparation |
US5258043A (en) * | 1987-07-20 | 1993-11-02 | Regen Corporation | Method for making a prosthetic intervertebral disc |
US5158574A (en) * | 1987-07-20 | 1992-10-27 | Regen Corporation | Prosthetic meniscus |
US5116374A (en) * | 1989-03-02 | 1992-05-26 | Regen Corporation | Prosthetic meniscus |
US5681353A (en) * | 1987-07-20 | 1997-10-28 | Regen Biologics, Inc. | Meniscal augmentation device |
US4880429A (en) * | 1987-07-20 | 1989-11-14 | Stone Kevin R | Prosthetic meniscus |
US5735902A (en) * | 1987-07-20 | 1998-04-07 | Regen Biologics, Inc. | Hand implant device |
US5007934A (en) * | 1987-07-20 | 1991-04-16 | Regen Corporation | Prosthetic meniscus |
US5263984A (en) * | 1987-07-20 | 1993-11-23 | Regen Biologics, Inc. | Prosthetic ligaments |
US5306311A (en) * | 1987-07-20 | 1994-04-26 | Regen Corporation | Prosthetic articular cartilage |
US5108438A (en) * | 1989-03-02 | 1992-04-28 | Regen Corporation | Prosthetic intervertebral disc |
US4947840A (en) * | 1987-08-21 | 1990-08-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable templates for the regeneration of tissues |
US5015584A (en) * | 1987-10-14 | 1991-05-14 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Epidermal graft system |
US5350583A (en) * | 1988-03-09 | 1994-09-27 | Terumo Kabushiki Kaisha | Cell-penetrable medical material and artificial skin |
WO1989008466A1 (en) * | 1988-03-09 | 1989-09-21 | Terumo Kabushiki Kaisha | Medical material permitting cells to enter thereinto and artificial skin |
US4925677A (en) * | 1988-08-31 | 1990-05-15 | Theratech, Inc. | Biodegradable hydrogel matrices for the controlled release of pharmacologically active agents |
JPH06104116B2 (ja) * | 1988-11-29 | 1994-12-21 | 三菱化成株式会社 | 創傷被覆材 |
US5726009A (en) * | 1989-03-20 | 1998-03-10 | Anticancer, Inc. | Native-state method and system for determining viability and proliferative capacity of tissues in vitro |
US6004261A (en) * | 1989-04-28 | 1999-12-21 | C. R. Bard, Inc. | Formed-in-place endovascular stent and delivery system |
US5100429A (en) * | 1989-04-28 | 1992-03-31 | C. R. Bard, Inc. | Endovascular stent and delivery system |
US5674848A (en) * | 1989-08-14 | 1997-10-07 | The Regents Of The University Of California | Bioreactor compositions with enhanced cell binding |
US20030077825A1 (en) * | 1994-07-22 | 2003-04-24 | Bhatnagar Rajendra S. | Structures useful for bone engineering and methods |
US5635482A (en) * | 1989-08-14 | 1997-06-03 | The Regents Of The University Of California | Synthetic compounds and compositions with enhanced cell binding |
US5354736A (en) * | 1989-08-14 | 1994-10-11 | Regents Of The University Of California | Synthetic compounds and compositions with enhanced cell binding |
US5282859A (en) * | 1990-04-24 | 1994-02-01 | Mark Eisenberg | Composite living skin equivalents |
US5645591A (en) * | 1990-05-29 | 1997-07-08 | Stryker Corporation | Synthetic bone matrix |
US8067149B2 (en) * | 1990-09-12 | 2011-11-29 | Lifecell Corporation | Acellular dermal matrix and method of use thereof for grafting |
CA2089487A1 (en) * | 1991-06-14 | 1992-12-15 | Suk-Zu Song | Collagen film drug delivery for proteins |
US5610753A (en) * | 1991-12-12 | 1997-03-11 | Eastman Kodak Company | Optical design of laser scanner to reduce thermal sensitivity |
DE9203684U1 (de) * | 1992-03-19 | 1992-07-02 | Pohl, Yango, 6350 Bad Nauheim, De | |
AU5596494A (en) * | 1992-11-30 | 1994-06-22 | I. William Lane | Processing shark cartilage |
US5725577A (en) * | 1993-01-13 | 1998-03-10 | Saxon; Allen | Prosthesis for the repair of soft tissue defects |
US5514378A (en) * | 1993-02-01 | 1996-05-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Biocompatible polymer membranes and methods of preparation of three dimensional membrane structures |
US6689608B1 (en) | 1993-02-01 | 2004-02-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Porous biodegradable polymeric materials for cell transplantation |
US6017359A (en) * | 1993-05-25 | 2000-01-25 | Vascular Solutions, Inc. | Vascular sealing apparatus |
US5383896A (en) * | 1993-05-25 | 1995-01-24 | Gershony; Gary | Vascular sealing device |
US5868778A (en) * | 1995-10-27 | 1999-02-09 | Vascular Solutions, Inc. | Vascular sealing apparatus and method |
US6280771B1 (en) | 1997-02-20 | 2001-08-28 | Therics, Inc. | Dosage forms exhibiting multi-phasic release kinetics and methods of manufacture thereof |
US5490962A (en) * | 1993-10-18 | 1996-02-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of medical devices by solid free-form fabrication methods |
US6176874B1 (en) | 1993-10-18 | 2001-01-23 | Masschusetts Institute Of Technology | Vascularized tissue regeneration matrices formed by solid free form fabrication techniques |
US5518680A (en) * | 1993-10-18 | 1996-05-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Tissue regeneration matrices by solid free form fabrication techniques |
GB9400163D0 (en) * | 1994-01-06 | 1994-03-02 | Geistlich Soehne Ag | Membrane |
US5489304A (en) * | 1994-04-19 | 1996-02-06 | Brigham & Women's Hospital | Method of skin regeneration using a collagen-glycosaminoglycan matrix and cultured epithelial autograft |
US5695777A (en) * | 1994-05-10 | 1997-12-09 | Medtronic, Inc. | Absorptive wound dressing for wound healing promotion |
US5520631A (en) * | 1994-07-22 | 1996-05-28 | Wound Healing Of Oklahoma | Method and apparatus for lowering the intraocular pressure of an eye |
US5704907A (en) * | 1994-07-22 | 1998-01-06 | Wound Healing Of Oklahoma | Method and apparatus for lowering the intraocular pressure of an eye |
US6102045A (en) * | 1994-07-22 | 2000-08-15 | Premier Laser Systems, Inc. | Method and apparatus for lowering the intraocular pressure of an eye |
US6294202B1 (en) | 1994-10-06 | 2001-09-25 | Genzyme Corporation | Compositions containing polyanionic polysaccharides and hydrophobic bioabsorbable polymers |
US5554106A (en) * | 1994-10-13 | 1996-09-10 | Quinton Instrument Company | Hydrocolloid exit site dressing |
US5569207A (en) * | 1994-10-13 | 1996-10-29 | Quinton Instrument Company | Hydrocolloid dressing |
US5716404A (en) * | 1994-12-16 | 1998-02-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Breast tissue engineering |
US7008634B2 (en) * | 1995-03-03 | 2006-03-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Cell growth substrates with tethered cell growth effector molecules |
US6262255B1 (en) | 1995-04-05 | 2001-07-17 | Biomm, Inc. | Non-immunogenic, biocompatible macromolecular membrane compositions, and methods for making them |
US6123727A (en) | 1995-05-01 | 2000-09-26 | Massachusetts Institute Of Technology | Tissue engineered tendons and ligaments |
US5855610A (en) | 1995-05-19 | 1999-01-05 | Children's Medical Center Corporation | Engineering of strong, pliable tissues |
US6129761A (en) * | 1995-06-07 | 2000-10-10 | Reprogenesis, Inc. | Injectable hydrogel compositions |
WO1997006837A1 (en) * | 1995-08-16 | 1997-02-27 | Integra Lifesciences Corporation | Perforated artificial skin grafts |
US6197935B1 (en) | 1996-01-29 | 2001-03-06 | Diagnocure, Inc. | Prion-free collagen and collagen-derived products and implants for multiple biomedical applications; methods of making thereof |
DK0925077T3 (da) * | 1996-08-23 | 2003-12-08 | Cook Biotech Inc | Fremgangsmåde til opnåelse af en oprenset collagen-baseret matrice fra submucosavæv |
EP0842670A1 (de) * | 1996-11-13 | 1998-05-20 | Katsunari Nishihara | Biomedizinische Materialien |
DE69808291T2 (de) * | 1997-06-26 | 2003-06-26 | Smith & Nephew | Wundverbände mit biologisch abbaubarer Zellverankerungsschicht |
FR2766717B1 (fr) * | 1997-08-01 | 2000-06-09 | Cogent Sarl | Prothese composite pour la prevention des adherences post-chirurgicales et son procede d'obtention |
US5925053A (en) | 1997-09-02 | 1999-07-20 | Children's Medical Center Corporation | Multi-lumen polymeric guidance channel, method for promoting nerve regeneration, and method of manufacturing a multi-lumen nerve guidance channel |
US5932552A (en) | 1997-11-26 | 1999-08-03 | Keraplast Technologies Ltd. | Keratin-based hydrogel for biomedical applications and method of production |
DE69903800T2 (de) | 1998-03-18 | 2003-10-02 | Massachusetts Inst Technology | Vaskularisierte perfundierte anordnungen für mikrogewebe und mikroorgane |
US6933326B1 (en) | 1998-06-19 | 2005-08-23 | Lifecell Coporation | Particulate acellular tissue matrix |
US6013122A (en) | 1998-08-18 | 2000-01-11 | Option Technologies, Inc. | Tattoo inks |
WO2000016822A1 (en) * | 1998-09-21 | 2000-03-30 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compositions and methods for tissue repair |
US6214054B1 (en) * | 1998-09-21 | 2001-04-10 | Edwards Lifesciences Corporation | Method for fixation of biological tissues having mitigated propensity for post-implantation calcification and thrombosis and bioprosthetic devices prepared thereby |
US7662409B2 (en) | 1998-09-25 | 2010-02-16 | Gel-Del Technologies, Inc. | Protein matrix materials, devices and methods of making and using thereof |
US20030225355A1 (en) * | 1998-10-01 | 2003-12-04 | Butler Charles E. | Composite material for wound repair |
JP2002527144A (ja) | 1998-10-12 | 2002-08-27 | セリックス, インコーポレイテッド | 組織再生のための複合体およびその製造方法 |
WO2000047129A2 (en) * | 1999-02-11 | 2000-08-17 | The General Hospital Corporation | Microfabricated membranes and matrices |
US6371984B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-04-16 | Keraplast Technologies, Ltd. | Implantable prosthetic or tissue expanding device |
US6544548B1 (en) * | 1999-09-13 | 2003-04-08 | Keraplast Technologies, Ltd. | Keratin-based powders and hydrogel for pharmaceutical applications |
CA2685349C (en) | 1999-11-15 | 2013-09-17 | Bio Syntech Canada Inc. | Temperature-controlled and ph-dependant self-gelling biopolymeric aqueous solution |
US7575921B2 (en) * | 1999-12-30 | 2009-08-18 | Vbi Technologies, L.L.C. | Spore-like cells and uses thereof |
US7560275B2 (en) * | 1999-12-30 | 2009-07-14 | Vbi Technologies, L.L.C. | Compositions and methods for generating skin |
WO2001064258A1 (en) * | 2000-03-03 | 2001-09-07 | Syntacoll Ag | Agent for the treatment of wounds |
US6974679B2 (en) * | 2000-05-26 | 2005-12-13 | Coletica | Support with collagen base for tissue engineering and manufacture of biomaterials |
IL153490A0 (en) | 2000-06-29 | 2003-07-06 | Biosyntech Canada Inc | Composition and method for the repair and regeneration of cartilage and other tissues |
WO2002057428A1 (en) * | 2000-10-30 | 2002-07-25 | University Of Massachusetts | Isolation of spore-like cells from tissues exposed to extreme conditions |
US7041868B2 (en) | 2000-12-29 | 2006-05-09 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Bioabsorbable wound dressing |
WO2002063962A1 (en) | 2001-02-14 | 2002-08-22 | Hariri Robert J | Renovation and repopulation of decellularized tissues and cadaveric organs by stem cells |
JP2004523624A (ja) * | 2001-02-26 | 2004-08-05 | デューク ユニバーシティ | 新規なデンドリティックポリマー、およびその生物医学的使用 |
US6833488B2 (en) | 2001-03-30 | 2004-12-21 | Exotech Bio Solution Ltd. | Biocompatible, biodegradable, water-absorbent material and methods for its preparation |
EP1384774A1 (de) * | 2001-04-02 | 2004-01-28 | Netech Inc. | Glycosaminoglycan/collagen-komplexe und deren verwendung |
US6913762B2 (en) * | 2001-04-25 | 2005-07-05 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Stent having non-woven framework containing cells |
WO2002092783A2 (en) | 2001-05-15 | 2002-11-21 | Children's Medical Center Corporation | Methods and apparatus for application of micro-mechanical forces to tissues |
CN1226974C (zh) * | 2001-05-16 | 2005-11-16 | 苏珊娜·伊丽莎白·查默斯 | 伤口敷料和疗伤组合物 |
AU2002345691C1 (en) * | 2001-06-13 | 2008-07-24 | Massachusetts Institute Of Technology | In vivo bioreactors |
RU2264294C2 (ru) | 2001-08-24 | 2005-11-20 | Мэттью Р. КУУК | Держатель контейнера для напитков |
WO2003040336A2 (en) * | 2001-11-06 | 2003-05-15 | The General Hospital Corportation | Stem and progenitor cell capture for tissue regeneration |
GB2382775B (en) * | 2001-12-06 | 2005-05-25 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Controlled release therapeutic wound dressings |
US8308797B2 (en) | 2002-01-04 | 2012-11-13 | Colibri Heart Valve, LLC | Percutaneously implantable replacement heart valve device and method of making same |
US20040131582A1 (en) * | 2002-02-26 | 2004-07-08 | Grinstaff Mark W. | Novel dendritic polymers and their biomedical uses |
US20030187515A1 (en) | 2002-03-26 | 2003-10-02 | Hariri Robert J. | Collagen biofabric and methods of preparing and using the collagen biofabric |
EP1494597A4 (de) * | 2002-04-01 | 2006-05-03 | Univ Texas | Verbundmaterial für die wundreparatur |
WO2003092468A2 (en) | 2002-04-29 | 2003-11-13 | Gel-Del Technologies, Inc. | Biomatrix structural containment and fixation systems and methods of use thereof |
US8187326B2 (en) * | 2002-05-22 | 2012-05-29 | Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc. | Attachment of absorbable tissue scaffolds to fixation devices |
US6989034B2 (en) | 2002-05-31 | 2006-01-24 | Ethicon, Inc. | Attachment of absorbable tissue scaffolds to fixation devices |
DE60336658D1 (de) | 2002-07-17 | 2011-05-19 | Proxy Biomedical Ltd | Membrane für medizinische Implantation |
US7744651B2 (en) | 2002-09-18 | 2010-06-29 | Warsaw Orthopedic, Inc | Compositions and methods for treating intervertebral discs with collagen-based materials |
US20040054414A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-18 | Trieu Hai H. | Collagen-based materials and methods for augmenting intervertebral discs |
CN1697634A (zh) * | 2002-09-18 | 2005-11-16 | Sdgi控股股份有限公司 | 天然组织装置和移植方法 |
US7309359B2 (en) * | 2003-08-21 | 2007-12-18 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Allogenic/xenogenic implants and methods for augmenting or repairing intervertebral discs |
CN100394989C (zh) | 2002-11-15 | 2008-06-18 | 华沙整形外科股份有限公司 | 包含微粒状基于胶原材料的组合物的制药应用和包含所述组合物的滑膜关节 |
US20040121943A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Wei-Cherng Hsu | Drug-free biodegradable 3D porous collagen-glycosaminoglycan scaffold |
US7544368B2 (en) | 2002-12-20 | 2009-06-09 | Life Spring Biotech Co., Ltd. | Structure for modulating intraocular pressure |
FR2861734B1 (fr) | 2003-04-10 | 2006-04-14 | Corneal Ind | Reticulation de polysaccharides de faible et forte masse moleculaire; preparation d'hydrogels monophasiques injectables; polysaccharides et hydrogels obtenus |
US7067123B2 (en) | 2003-04-29 | 2006-06-27 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Glue for cartilage repair |
US7901457B2 (en) | 2003-05-16 | 2011-03-08 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Cartilage allograft plug |
US7338517B2 (en) * | 2003-06-04 | 2008-03-04 | University Of South Carolina | Tissue scaffold having aligned fibrils and artificial tissue comprising the same |
US8465537B2 (en) * | 2003-06-17 | 2013-06-18 | Gel-Del Technologies, Inc. | Encapsulated or coated stent systems |
EP1660013A4 (de) | 2003-08-26 | 2011-07-20 | Gel Del Technologies Inc | Protein-biomaterialien und biokoazervate und herstellungs- und verwendungsverfahren dafür |
US20050142161A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Freeman Lynetta J. | Collagen matrix for soft tissue augmentation |
US20050220907A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-06 | Theoharides Theoharis C | Implanted medical devices with anti-inflammatory coatings |
DK1773978T3 (da) * | 2004-05-19 | 2014-05-26 | Univ Pittsburgh | Perfunderede, tredimensionelle celle/vævssygdomsmodeller |
WO2005115259A2 (en) * | 2004-05-24 | 2005-12-08 | Biomedical Strategies | Wound closure system and methods |
US20050271712A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-08 | Shannon Donald T | Multilayer wound covering and therapeutic methods thereof |
US7446131B1 (en) | 2004-06-10 | 2008-11-04 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Porous polymeric matrices made of natural polymers and synthetic polymers and optionally at least one cation and methods of making |
JP2008513159A (ja) * | 2004-09-21 | 2008-05-01 | マサチューセッツ・インスティチュート・オブ・テクノロジー | 勾配骨組及びその作成方法 |
US7837740B2 (en) * | 2007-01-24 | 2010-11-23 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Two piece cancellous construct for cartilage repair |
AU2006265601A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Anthrogenesis Corporation | Repair of tympanic membrane using placenta derived collagen biofabric |
US7815926B2 (en) * | 2005-07-11 | 2010-10-19 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Implant for articular cartilage repair |
CA2518298A1 (fr) * | 2005-09-06 | 2007-03-06 | Chaimed Technologies Inc. | Polymeres biodegradables, leur preparation et leur usage pour la fabrication de pansements |
EP1937183B1 (de) | 2005-09-12 | 2018-11-28 | Proxy Biomedical Limited | Weichgewebeimplantate |
EP1926459B1 (de) | 2005-09-19 | 2015-01-07 | Histogenics Corporation | Zellunterstützende matrix mit eng definierter, gleichmässig senkrecht und nicht zufällig organisierter porosität und porendichte und verfahren zur herstellung davon |
EP1957633B1 (de) * | 2005-10-13 | 2013-12-18 | Anthrogenesis Corporation | Immunmodulation unter verwendung von plazentastammzellen |
BRPI0504797B1 (pt) * | 2005-10-27 | 2020-02-04 | Pele Nova Biotecnologia S A | formulação tópica, método de tratamento cosmético para rejuvenescimento da pele, método de tratamento cosmético e uso de uma formulação |
US8753672B2 (en) * | 2006-04-24 | 2014-06-17 | Coloplast A/S | Gelatin non-woven structures produced by a non-toxic dry solvent spinning process |
US8399619B2 (en) | 2006-06-30 | 2013-03-19 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Injectable collagen material |
US8118779B2 (en) | 2006-06-30 | 2012-02-21 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Collagen delivery device |
US20080131522A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-06-05 | Qing Liu | Use of placental biomaterial for ocular surgery |
FR2908290B3 (fr) * | 2006-11-10 | 2009-01-09 | Symatese Soc Par Actions Simpl | Dispositif destine a la regeneration du derme humain et procede de fabrication dudit dispositif |
FR2908289B1 (fr) * | 2006-11-10 | 2009-01-23 | Symatese Soc Par Actions Simpl | Dispositif destine a la regeneration du derme et procede de fabrication dudit dispositif. |
NZ578819A (en) | 2007-02-12 | 2012-02-24 | Anthrogenesis Corp | Treatment of inflammatory diseases using placental stem cells |
US9056151B2 (en) * | 2007-02-12 | 2015-06-16 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods for collagen processing and products using processed collagen |
US8435551B2 (en) | 2007-03-06 | 2013-05-07 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Cancellous construct with support ring for repair of osteochondral defects |
WO2008125851A2 (en) * | 2007-04-16 | 2008-10-23 | Tissue Science Laboratories Plc | Vascular implant |
US20100191346A1 (en) * | 2007-04-16 | 2010-07-29 | Stephen Bloor | Bone implant |
BRPI0811784A2 (pt) | 2007-05-23 | 2011-05-10 | Allergan Inc | colÁgeno reticulado e uso do mesmo |
WO2009043052A1 (en) * | 2007-09-27 | 2009-04-02 | Columbia University | Methods and systems for forming biocompatible materials |
US8697044B2 (en) | 2007-10-09 | 2014-04-15 | Allergan, Inc. | Crossed-linked hyaluronic acid and collagen and uses thereof |
EP2207424B1 (de) | 2007-11-16 | 2014-06-04 | Allergan, Inc. | Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von purpura |
US8394784B2 (en) | 2007-11-30 | 2013-03-12 | Allergan, Inc. | Polysaccharide gel formulation having multi-stage bioactive agent delivery |
US8394782B2 (en) | 2007-11-30 | 2013-03-12 | Allergan, Inc. | Polysaccharide gel formulation having increased longevity |
WO2009073668A1 (en) | 2007-12-03 | 2009-06-11 | Tenaxis Medical, Inc. | Biocompatible phase invertible proteinaceous compositions |
US9308068B2 (en) | 2007-12-03 | 2016-04-12 | Sofradim Production | Implant for parastomal hernia |
AU2008345047A1 (en) | 2007-12-26 | 2009-07-09 | Gel-Del Technologies, Inc. | Biocompatible protein particles, particle devices and methods thereof |
WO2009086535A2 (en) * | 2007-12-27 | 2009-07-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Systems and methods for forming patterned extracellular matrix materials |
WO2009111069A1 (en) * | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Cancellous constructs, cartilage particles and combinations of cancellous constructs and cartilage particles |
EP3409304B1 (de) | 2008-03-05 | 2022-07-27 | 3M Innovative Properties Company | Verband zur anwendung von reduziertem druck auf und zur sammlung und lagerung von flüssigkeit aus einer gewebestelle |
CN104491845A (zh) | 2008-04-18 | 2015-04-08 | 科尔普兰特有限公司 | 产生和使用原胶原的方法 |
US9242026B2 (en) | 2008-06-27 | 2016-01-26 | Sofradim Production | Biosynthetic implant for soft tissue repair |
US8237009B2 (en) * | 2008-06-30 | 2012-08-07 | Polyremedy, Inc. | Custom patterned wound dressings having patterned fluid flow barriers and methods of manufacturing and using same |
US8357795B2 (en) | 2008-08-04 | 2013-01-22 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-based gels including lidocaine |
US20100042213A1 (en) * | 2008-08-13 | 2010-02-18 | Nebosky Paul S | Drug delivery implants |
US9700431B2 (en) | 2008-08-13 | 2017-07-11 | Smed-Ta/Td, Llc | Orthopaedic implant with porous structural member |
US10842645B2 (en) | 2008-08-13 | 2020-11-24 | Smed-Ta/Td, Llc | Orthopaedic implant with porous structural member |
JP5774989B2 (ja) * | 2008-08-13 | 2015-09-09 | スメド−ティーエイ/ティーディー・エルエルシー | 整形外科用ねじ |
WO2010019807A1 (en) * | 2008-08-13 | 2010-02-18 | Smed-Ta/Td, Llc | Orthopaedic implant with spatially varying porosity |
US9616205B2 (en) | 2008-08-13 | 2017-04-11 | Smed-Ta/Td, Llc | Drug delivery implants |
EP2341852B1 (de) * | 2008-08-29 | 2018-08-15 | SMed-TA/TD, LLC | Orthopädisches implantat |
ES2829971T3 (es) | 2008-09-02 | 2021-06-02 | Tautona Group Lp | Hilos de ácido hialurónico y/o derivados de los mismos, métodos para fabricar los mismos y usos de los mismos |
WO2010057177A2 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Gel-Del Technologies, Inc. | Protein biomaterial and biocoacervate vessel graft systems and methods of making and using thereof |
US20100274362A1 (en) * | 2009-01-15 | 2010-10-28 | Avner Yayon | Cartilage particle tissue mixtures optionally combined with a cancellous construct |
US8556990B2 (en) * | 2009-02-23 | 2013-10-15 | Barry K. Bartee | Reinforced PTFE medical barriers |
ES2621380T3 (es) * | 2009-04-02 | 2017-07-03 | Allergan, Inc. | Hidrogeles con forma de cabello para aumento de tejidos blandos |
WO2010132673A1 (en) | 2009-05-13 | 2010-11-18 | Keraplast Technologies, Ltd. | Biopolymer materials |
AU2010266013B2 (en) * | 2009-06-25 | 2015-03-26 | Alcon Inc. | Fiber matrix for maintaining space in soft tissues |
FR2949688B1 (fr) | 2009-09-04 | 2012-08-24 | Sofradim Production | Tissu avec picots revetu d'une couche microporeuse bioresorbable |
KR102173873B1 (ko) | 2009-11-12 | 2020-11-04 | 브이셀 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 포자를 닮은 세포들의 계군 및 그 용도 |
US9114188B2 (en) | 2010-01-13 | 2015-08-25 | Allergan, Industrie, S.A.S. | Stable hydrogel compositions including additives |
US20110172180A1 (en) * | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie. Sas | Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use |
WO2011098367A2 (en) | 2010-02-12 | 2011-08-18 | Universität Zürich | Method for in-vitro production of tissue engineered auto- and allografts suitable for guarded cryopreservation |
WO2011109450A2 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Colibri Heart Valve Llc | Percutaneously deliverable heart valve and methods associated therewith |
EP2544652A2 (de) | 2010-03-12 | 2013-01-16 | Allergan Industrie SAS | Fluidzusammensetzung mit einem hyaluronanpolymer und mannitol zur verbesserung des hautzustandes |
US8814842B2 (en) | 2010-03-16 | 2014-08-26 | Kci Licensing, Inc. | Delivery-and-fluid-storage bridges for use with reduced-pressure systems |
DK2550027T4 (da) | 2010-03-22 | 2019-05-13 | Allergan Inc | Tværbundne polysaccharid- og protein-polysaccharid-hydrogeler til blødvævsforøgelse |
US8790699B2 (en) | 2010-04-23 | 2014-07-29 | Warsaw Orthpedic, Inc. | Foam-formed collagen strand |
US8460691B2 (en) | 2010-04-23 | 2013-06-11 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Fenestrated wound repair scaffold |
CN103153384B (zh) | 2010-06-28 | 2016-03-09 | 科利柏心脏瓣膜有限责任公司 | 用于经腔输送血管内器件的装置 |
US10065046B2 (en) * | 2010-07-15 | 2018-09-04 | Fibralign Corporation | Conductive biopolymer implant for enhancing tissue repair and regeneration using electromagnetic fields |
US8883139B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-11-11 | Allergan Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US9005605B2 (en) | 2010-08-19 | 2015-04-14 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US8889123B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-11-18 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US8697057B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-04-15 | Allergan, Inc. | Compositions and soft tissue replacement methods |
US9724308B2 (en) | 2010-09-10 | 2017-08-08 | Fibralign Corporation | Biodegradable multilayer constructs |
CA2820738C (en) | 2010-12-14 | 2019-01-15 | Colibri Heart Valve Llc | Percutaneously deliverable heart valve including folded membrane cusps with integral leaflets |
AU2011352036A1 (en) | 2010-12-31 | 2013-07-18 | Anthrogenesis Corporation | Enhancement of placental stem cell potency using modulatory RNA molecules |
CN102028973B (zh) * | 2010-12-31 | 2014-02-26 | 南昌大学 | 一种硅橡胶/胶原基多孔皮肤支架材料的制备方法及用途 |
GB2488749A (en) * | 2011-01-31 | 2012-09-12 | Systagenix Wound Man Ip Co Bv | Laminated silicone coated wound dressing |
FR2972626B1 (fr) | 2011-03-16 | 2014-04-11 | Sofradim Production | Prothese comprenant un tricot tridimensionnel et ajoure |
US9040035B2 (en) | 2011-06-01 | 2015-05-26 | Anthrogenesis Corporation | Treatment of pain using placental stem cells |
EP2714002B1 (de) | 2011-06-03 | 2019-04-03 | Allergan, Inc. | Dermale füllstoffzusammensetzungen mit antioxidantien |
US20130096081A1 (en) | 2011-06-03 | 2013-04-18 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions |
US9393263B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-07-19 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions including antioxidants |
US9408797B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-08-09 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions for fine line treatment |
FR2977790B1 (fr) | 2011-07-13 | 2013-07-19 | Sofradim Production | Prothese pour hernie ombilicale |
FR2977789B1 (fr) | 2011-07-13 | 2013-07-19 | Sofradim Production | Prothese pour hernie ombilicale |
US9662422B2 (en) | 2011-09-06 | 2017-05-30 | Allergan, Inc. | Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation |
US20130244943A1 (en) | 2011-09-06 | 2013-09-19 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications |
EP2760494B1 (de) | 2011-09-30 | 2017-04-19 | Sofradim Production | Umkehrbare versteifung aus leichtgewichtigen maschen |
AU2012352000B2 (en) | 2011-12-16 | 2017-06-29 | Solventum Intellectual Properties Company | Releasable medical drapes |
US10940047B2 (en) | 2011-12-16 | 2021-03-09 | Kci Licensing, Inc. | Sealing systems and methods employing a hybrid switchable drape |
FR2985271B1 (fr) | 2011-12-29 | 2014-01-24 | Sofradim Production | Tricot a picots |
FR2985170B1 (fr) | 2011-12-29 | 2014-01-24 | Sofradim Production | Prothese pour hernie inguinale |
US11944519B2 (en) | 2012-01-18 | 2024-04-02 | Worldwide Innovative Healthcare, Inc. | Unbacked and modifiable tapes and skin dressings |
WO2013110008A1 (en) * | 2012-01-18 | 2013-07-25 | Worldwide Innovative Healthcare, Inc. | Modifiable occlusive skin dressing |
FR2994185B1 (fr) | 2012-08-02 | 2015-07-31 | Sofradim Production | Procede de preparation d’une couche poreuse a base de chitosane |
FR2995778B1 (fr) | 2012-09-25 | 2015-06-26 | Sofradim Production | Prothese de renfort de la paroi abdominale et procede de fabrication |
FR2995788B1 (fr) | 2012-09-25 | 2014-09-26 | Sofradim Production | Patch hemostatique et procede de preparation |
FR2995779B1 (fr) | 2012-09-25 | 2015-09-25 | Sofradim Production | Prothese comprenant un treillis et un moyen de consolidation |
AU2013322268B2 (en) | 2012-09-28 | 2017-08-31 | Sofradim Production | Packaging for a hernia repair device |
CN111991092A (zh) | 2012-11-16 | 2020-11-27 | 凯希特许有限公司 | 具有图案粘合剂层的医用盖布及其制造方法 |
JP6049901B2 (ja) | 2012-11-27 | 2016-12-21 | ユタ−イナ ディーディーエス アンド アドバンスト セラピューティクス リサーチ センター | 陰イオン性高分子を含む抗癌剤吸着能力の向上された生分解性マイクロビーズ及びその製造方法 |
US9526491B2 (en) | 2013-03-08 | 2016-12-27 | William T. MCCLELLAN | Dermal tabs |
JP6600299B2 (ja) | 2013-05-10 | 2019-10-30 | ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション | 創傷治癒および組織工学 |
FR3006581B1 (fr) | 2013-06-07 | 2016-07-22 | Sofradim Production | Prothese a base d’un textile pour voie laparoscopique |
FR3006578B1 (fr) | 2013-06-07 | 2015-05-29 | Sofradim Production | Prothese a base d’un textile pour voie laparoscopique |
US9993577B2 (en) | 2013-07-01 | 2018-06-12 | Trustees Of Boston University | Dissolvable hydrogel compositions for wound management and methods of use |
EP3062753B1 (de) | 2013-10-28 | 2018-11-21 | KCI Licensing, Inc. | Hybrides dichtungsband |
TR201807060T4 (tr) | 2013-10-30 | 2018-06-21 | Kci Licensing Inc | Farklı boyutlarda perforasyonlara sahip sargı. |
WO2015065615A1 (en) | 2013-10-30 | 2015-05-07 | Kci Licensing, Inc. | Absorbent conduit and system |
EP3656362A1 (de) | 2013-10-30 | 2020-05-27 | KCI Licensing, Inc. | Kondensatabsorbierendes und ableitendes system |
WO2015065616A1 (en) | 2013-10-30 | 2015-05-07 | Kci Licensing, Inc. | Dressing with sealing and retention intereface |
US10314686B2 (en) * | 2013-12-17 | 2019-06-11 | Dtherapeutics, Llc | Devices, systems and methods for tissue engineering of luminal grafts |
US11000285B2 (en) * | 2013-12-17 | 2021-05-11 | 3Dt Holdings, Llc | Luminal grafts and methods of making and using the same |
EP3848009A1 (de) | 2014-02-28 | 2021-07-14 | 3M Innovative Properties Company | Hybridabdecktuch mit einem perforierten gelbeschichteten netz |
US11026844B2 (en) | 2014-03-03 | 2021-06-08 | Kci Licensing, Inc. | Low profile flexible pressure transmission conduit |
EP3137029B1 (de) | 2014-05-02 | 2020-09-09 | KCI Licensing, Inc. | Flüssigkeitsaufbewahrungsvorrichtungen, systeme und verfahren |
CN103948960B (zh) * | 2014-05-20 | 2016-01-13 | 四川大学 | 一种含纳米银多孔硅橡胶/聚氨酯双层人工皮肤及其制备方法 |
EP3854361B8 (de) | 2014-06-05 | 2024-03-27 | Solventum Intellectual Properties Company | Verband mit flüssigkeitsaufnahme- und -verteilungseigenschaften |
US10617785B2 (en) * | 2014-08-28 | 2020-04-14 | Mimedx Group, Inc. | Collagen reinforced tissue grafts |
EP3000489B1 (de) | 2014-09-24 | 2017-04-05 | Sofradim Production | Verfahren zur Herstellung einer Antihaft-Sperrschicht |
EP3000433B1 (de) | 2014-09-29 | 2022-09-21 | Sofradim Production | Vorrichtung zur Einführung einer Prothese zur Hernie-Behandlung in einen Einschnitt und flexible textile Prothese |
EP3000432B1 (de) | 2014-09-29 | 2022-05-04 | Sofradim Production | Textilbasierte Prothese für die Behandlung von Leistenbruch |
EP3200838B1 (de) | 2014-09-30 | 2019-09-18 | Allergan Industrie, SAS | Stabile hydrogelzusammensetzungen mit additiven |
US10077420B2 (en) | 2014-12-02 | 2018-09-18 | Histogenics Corporation | Cell and tissue culture container |
EP3029189B1 (de) | 2014-12-05 | 2021-08-11 | Sofradim Production | Prothetisches poröses Netz, sein Herstellungsverfahren und Hernienprothese |
US10398604B2 (en) | 2014-12-17 | 2019-09-03 | Kci Licensing, Inc. | Dressing with offloading capability |
WO2016128783A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Allergan Industrie Sas | Compositions and methods for improving skin appearance |
EP3059255B1 (de) | 2015-02-17 | 2020-05-13 | Sofradim Production | Verfahren zur Herstellung einer Matrix auf Chitosanbasis mit faseroptischem Verstärkungselement |
EP3085337B1 (de) | 2015-04-24 | 2022-09-14 | Sofradim Production | Prothese zur unterstützung einer bruststruktur |
EP3294245B1 (de) | 2015-05-08 | 2019-09-04 | KCI Licensing, Inc. | Verband für geringe akuität mit integrierter pumpe |
ES2676072T3 (es) | 2015-06-19 | 2018-07-16 | Sofradim Production | Prótesis sintética que comprende un tejido de punto y una película no porosa y método para formarla |
WO2017040045A1 (en) | 2015-09-01 | 2017-03-09 | Kci Licensing, Inc. | Dressing with increased apposition force |
EP3892310A1 (de) | 2015-09-17 | 2021-10-13 | 3M Innovative Properties Co. | Hybride silikon- und acrylklebeabdeckung zur verwendung bei der wundbehandlung |
EP3195830B1 (de) | 2016-01-25 | 2020-11-18 | Sofradim Production | Prothese zur hernienreparatur |
US10470872B1 (en) | 2016-04-07 | 2019-11-12 | Michael A. Scarpone | Implantable articles for attaching tendons and/or ligaments to bone and/or cartilage, assemblies thereof, and methods of use thereof |
EP3312325B1 (de) | 2016-10-21 | 2021-09-22 | Sofradim Production | Verfahren zur herstellung eines netzes mit einem daran befestigten nahtmaterial mit widerhaken und dadurch erhaltenes netz |
EP3398554A1 (de) | 2017-05-02 | 2018-11-07 | Sofradim Production | Prothese zur leistenbruch-reparatur |
WO2019051476A1 (en) | 2017-09-11 | 2019-03-14 | Incubar, LLC | SEALING DEVICE FOR USE AS A VASCULAR DUCT IMPLANT FOR REDUCING ENDOFUCTION |
CN109248337B (zh) * | 2018-09-19 | 2021-03-30 | 深圳齐康医疗器械有限公司 | 一种人工真皮修复材料及其制备方法 |
EP3653171A1 (de) | 2018-11-16 | 2020-05-20 | Sofradim Production | Implantate zur weichgewebereparatur |
CN111700713A (zh) * | 2020-06-24 | 2020-09-25 | 福建华民生物科技有限公司 | 一种人工皮肤 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1236720B (de) * | 1962-05-17 | 1967-03-16 | Dr Med Gerhard Ott | Hautprothese |
US3875937A (en) * | 1963-10-31 | 1975-04-08 | American Cyanamid Co | Surgical dressings of absorbable polymers |
US3526224A (en) * | 1967-06-08 | 1970-09-01 | Johnson & Johnson | Dressing |
GB1246179A (en) * | 1968-03-06 | 1971-09-15 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Hydrogel laminates and method of manufacture |
US3598123A (en) * | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3699963A (en) * | 1969-10-31 | 1972-10-24 | Alza Corp | Therapeutic adhesive patch |
US3846353A (en) * | 1970-06-08 | 1974-11-05 | Department Of Health Education | Nonthrombogenic plastic material and method for making the same |
US3742955A (en) * | 1970-09-29 | 1973-07-03 | Fmc Corp | Fibrous collagen derived product having hemostatic and wound binding properties |
GB1399824A (en) * | 1971-08-16 | 1975-07-02 | Mar Pha Etu Expl Marques | Heparin esters |
US3844989A (en) * | 1971-12-23 | 1974-10-29 | Toray Industries | Shampooer with rotary foam generating means anti-thrombogenic polymer compositions with internally bound heparin |
JPS5416979B2 (de) * | 1972-01-08 | 1979-06-26 | ||
US3849238A (en) * | 1972-04-07 | 1974-11-19 | S Ronel | Artificial skin |
US3800792A (en) * | 1972-04-17 | 1974-04-02 | Johnson & Johnson | Laminated collagen film dressing |
US3810473A (en) * | 1972-12-04 | 1974-05-14 | Avicon Inc | Liquid-laid, non-woven, fibrous collagen derived surgical web having hemostatic and wound sealing properties |
US3896802A (en) * | 1974-04-19 | 1975-07-29 | American Cyanamid Co | Flexible flocked dressing |
US3903882A (en) * | 1974-04-19 | 1975-09-09 | American Cyanamid Co | Composite dressing |
-
1975
- 1975-07-15 US US05/596,112 patent/US4060081A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-07-08 GB GB28360/76A patent/GB1518748A/en not_active Expired
- 1976-07-12 JP JP51082873A patent/JPS5238796A/ja active Granted
- 1976-07-14 CA CA256,972A patent/CA1071814A/en not_active Expired
- 1976-07-15 DE DE2631909A patent/DE2631909C2/de not_active Expired
- 1976-07-15 FR FR7621654A patent/FR2332863A1/fr active Granted
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8105634B2 (en) | 2006-08-15 | 2012-01-31 | Anthrogenesis Corporation | Umbilical cord biomaterial for medical use |
US8071135B2 (en) | 2006-10-04 | 2011-12-06 | Anthrogenesis Corporation | Placental tissue compositions |
US8877180B2 (en) | 2006-10-06 | 2014-11-04 | Anthrogenesis Corporation | Human placental collagen compositions, and methods of making and using the same |
CN107998908A (zh) * | 2017-12-14 | 2018-05-08 | 北京林业大学 | 一种基于微纳基底的超亲水有机膜的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2332863B1 (de) | 1981-09-25 |
JPS5238796A (en) | 1977-03-25 |
GB1518748A (en) | 1978-07-26 |
CA1071814A (en) | 1980-02-19 |
US4060081A (en) | 1977-11-29 |
DE2631909A1 (de) | 1977-02-10 |
FR2332863A1 (fr) | 1977-06-24 |
JPS5727834B2 (de) | 1982-06-12 |
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