DE3019350C2 - - Google Patents

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DE3019350C2
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Jean Pierre Dr.Med. Paris Fr Durlach
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    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
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    • C07C309/13—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/14—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Description

Die 3-Aminopropansulfonsäure (3-APS) besitzt wie ihr niederes Homologes, die Aminoethansulfonsäure (2-AES) biologische, insbesondere neuromuskuläre und vaskulär-metabolische Eigenschaften. Diese scheinen abzuhängen von ihren Membranstabilisierungseigenschaften, die für die 3-APS nachgewiesen sind, während ihre Wichtigkeit bereits von der 2-AES bekannt war.
Aus der FR-PS 23 21 285 ist es bekannt, daß beide Verbindungen antifibrinolytische Eigenschaften haben.
Diese Analogie zwischen den beiden Homologen (3-APS und 2-AES) kann die tiefen Verschiedenheiten, welche zwischen diesen beiden Molekülen bestehen, aber nicht verschleiern. Die 2-AES (Taurin) ist ein physiologisches Molekül, das im Organismus gegenwärtig und wirksam ist, während die 3-APS dort nicht spontan existiert. Weiterhin ist es bekannt, daß die biologischen Eigenschaften der beiden Moleküle qualitativ und quantitativ verschieden sind.
Die FR-PS 23 84 751 beschreibt neue Derivate des Taurins mit verstärkter neuromuskulärer Wirkung. Es handelt sich um neue Salze des N-Acetylderivats der 2-Aminoethansulfonsäure.
Gegenüber diesem Stand der Technik war es die Aufgabe der Erfindung, neue Verbindung mit überlegenen oder sogar völlig neuartigen Eigenschaften zur Verfügung zu stellen.
Wenn man die Polarität des 3-APS-Moleküls verändert, indem man das primäre Amin durch Acetylieren blockiert, kann man stabile und gut definierte Salze erhalten.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß diese neuen Salze der 3-Aminopropansulfonsäure gemäß der Erfindung eine verstärkte membranstabilisierende Wirkung besitzen.
Die Erfindung betrifft demnach Verbindungen der 3-Aminopropansulfonsäure der allgemeinen Formel
[CH₃-CONH-(CH₂)₃-SO₃] n M,
worin M ein ein- oder zweiwertiges Metallatom ist und n den ganzen Zahlen 1 oder 2 entspricht.
Dabei kann M ein einwertiges Metallatom wie Natrium, Kalium oder Lithium sein, oder ein zweiwertiges Metallatom wie Kalzium oder Zink. Bevorzugt kommt eine Anwendung als Arzneimittel auf der Basis dieser Verbindungen infrage.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 6, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3-Aminopropansulfonsäure in einer Lösung der Base M(OH) n , gegebenenfalls unter Zusatz von Essigsäure löst, dann Essigsäureanhydrid so in die Lösung gibt, daß sich eine Temperatur zwischen 30 und 40°C einstellt und noch während einer Stunde aufrechterhält, dann die Lösung zwecks Erhalt des Produktes konzentriert und das Produkt durch Lösen in Wasser und erneute Konzentration zur Trockene reinigt. Das Produkt wird in Form eines kristallinen Pulvers erhalten.
Beispiel 1 Herstellung von Natrium-3-Acetylaminopropansulfonat CH₃CO-NH-CH₂-CH₂-CH₂-SO₃Na
In einen 4-l-Kolben, welcher mit Rührvorrichtung, einer Bromflasche und einem Thermometer ausgerüstet ist, gibt man 1216 g 17,5%iger Sodalösung sowie 750 g 3-APS.
Nach vollständiger Auflösung bei einer Temperatur zwischen 25 und 40°C beginnt man 630 g Essigsäureanhydrid in einer Weise zuzugeben, daß eine Temperatur zwischen 30 und 40°C nicht überschritten wird. Man hält danach bei dieser Temperatur durch Heizen während mindestens einer Stunde.
Man konzentriert danach die Lösung im Vakuum, dann löst man den Rückstand in 2,5 l destilliertem Wasser wieder auf und konzentriert von neuem. Der Rückstand wird anschließend in 1,6 l destilliertem Wasser gelöst, filtriert und dann fast vollständig konzentriert. Die Trocknung wird in einem Vakuumtrockner durchgeführt. Man erhält ein kristallines farbloses Pulver. Ausbeute: 92%, FP: 140-150°C, Wassergehalt: 2,4%.
Analyse
Beispiel 2 Herstellung von Kalium-3-Acetylaminopropansulfonat CH₃CO-NH-CH₂-CH₂-CH₂-SO₃K
In den gleichen Apparat wie für das vorstehende Beispiel gibt man 1700 g 15,4%ige Pottaschelösung und 650 g 3-APS.
Nach der Auflösung gibt man 522 g Essigsäureanhydrid hinzu, wobei die Temperatur zwischen 30 und 40°C bleibt. Die Temperatur wird anschließend während einer Stunde aufrechterhalten. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in 2,150 l destilliertem Wasser aufgelöst.
Nach erneuter Konzentration wird das Produkt in 1,5 l destilliertem Wasser wieder aufgelöst, dann fast vollständig konzentriert. Die Trocknung wird im Vakuumtrockner beendet. Man erhält ein kristallines farbloses Pulver. Ausbeute: 96%, Fp.: 205-207°C, Wassergehalt: 1,6%.
Analyse
Beispiel 3 Herstellung von Lithium-3-Acetylaminopropansulfonat CH₃-CO-NH-CH₂-CH₂-CH₂-SO₃-Li
In denselben Apparat wie vorher gibt man 1242 g einer 10,5%igen Lithiumhydroxidlösung und 750 g 3-APS.
Unter denselben Bedingungen wie für die vorhergehenden Salze fügt man 630 g Essigsäureanhydrid hinzu und führt die Behandlung gemäß der vorstehenden Vorschrift durch. Man erhält ein kristallines farbloses Pulver. Ausbeute: 95%, Fp.: 294-296°C, Wassergehalt: 0,6%.
Analyse
Beispiel 4 Herstellung von Calcium-3-Acetylaminopropansulfonat (CH₃-CO-NH-CH₂-CH₂-CH₂-SO₃)₂Ca
In einem 1 l-Dreihalskolben gibt man 200 ml destilliertes Wasser, 19,7 g Calciumhydroxid, 32 g Essigsäure und 75 g 3-APS.
Man rührt bei einer Temperatur zwischen 25 und 40°C bis zur Auflösung, dann gibt man 63 g Essigsäureanhydrid so zu, daß eine Temperatur zwischen 30 und 40°C nicht überschritten wird. Diese Temperatur wird anschließend während einer Stunde aufrechterhalten. Die erhaltene Lösung wird wie in den vorhergehenden Beispielen behandelt.
Man erhält ein kristallines farbloses Pulver. Ausbeute: 90%, Fp.: ungefähr 270°C (unscharf), Wassergehalt: 3,6%.
Analyse
Beispiel 5 Herstellung von Magnesium-3-Acetylaminopropansulfonat (CH₃-CO-NH-CH₂-CH₂-CH₂-SO₃)₂Mg
In einem 250 ml Dreihalskolben gibt man 45 ml destilliertes Wasser; 2,74 g reine calcinierte Magnesia, 8,2 g Essigsäure und 19 g 3-APS.
Man rührt bei einer Temperatur zwischen 25 und 40°C bis zur Auflösung, dann fügt man 15 g Essigsäureanhydrid so zu, daß man eine Temperatur zwischen 30 und 40°C erhält. Diese Temperatur wird anschließend während einer Stunde aufrechterhalten. Die erhaltene Lösung wird wie in den vorhergehenden Beispielen behandelt.
Man erhält am Schluß der Konzentration ein Produkt sirupöser Konsistenz. Nach Trocknen im Vakuum wird das amorphe Produkt zerkleinert und wieder getrocknet. Man erhält ein farbloses Pulver. Ausbeute: 90%.
Analyse
Beispiel 6 Herstellung von Zink-3-Acetylaminopropansulfonat (CH₃-CO-NH-CH₂-CH₂-CH₂-SO₃)₂Zn
Dieses Salz wird in gleicher Weise wie die vorhergehenden hergestellt; man erhält ein Produkt, dessen Analyse wie folgt ist:
Analyse
Man kann ferner nach demselben Verfahren jedes andere Metallsalz herstellen.
Pharmazeutische Eigenschaften
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Derivate wurde an der männlichen Ratte untersucht. Die nachstehende Tabelle I gibt die LD₅₀ intraperitoneal ausgedrückt in g/kg Substanz und in mg des Ions/Kg. Die stabilisierende Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen auf die Erythrozyten-Membran wurde in vitro nach der klassischen Methode von J. H. Brown et coll., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1967) 125, p. 837 bis 842, und W. Mikikits et coll. Nature (1970) 225, 21. März, 1150-1151, untersucht. Diese Methode erlaubt es, einen stabilisierenden Effekt auf die Hämaties-Membran des Kaninchens durch Untersuchung des Hämolysegrades während der Inkubation in hypnotischem Milieu (10 m M Phosphatpuffer vom pH 7,4-NaCl 5,5 g/l) und in der Wärme (53°C) nachzuweisen. Die Untersuchungs- Produkte werden dem Inkubations-Milieu in verschiedenen Konzentrationen zugegeben. Man vergleicht den Hämolysegrad mit dem einer Vergleichssubstanz. Auf diese Weise wurde die ED₅₀ bestimmt, und die erhaltenen Werte sind in der nachstehenden Tabelle in m M/l angegeben. Diese Tabelle zeigt, daß die neuen erfindungsgemäßen Derivate eine Membranstabilisierungs- Wirkung aufweisen, die höher ist als die der 3-APS. Während die ED₅₀ der 3-APS 15 mM/l beträgt, variiert die der erfindungsgemäßen Verbindungen zwischen 1 und 10, sie ist demnach stets geringer als die der 3-APS und bis zu 15mal weniger erhöht.
Diese pharmakologische Eigenschaft der Gesamtheit der erfindungsgemäßen Derivate wird durch diese gemeinsamen Eigenschaften hervorgerufen. Aber die Verbindungen weisen je nach Natur des Kations, Besonderheiten auf, die es erlauben, gewisse Salze bei gewissen Anwendungen eher einzusetzen als andere.
Während so bei der Ratte die 3-APS intraperitoneal gegeben die Rektaltemperatur nicht ändert, bewirken die erfindungsgemäßen Derivate alle eine Hypothermie. Aber die Salze zweiwertiger Kationen sind aktiver als die einwertiger Kationen und das Calciumsalz aktiver als das des Magnesiums. Die gleiche Rangfolge findet sich im Antagonismus wieder, den die erfindungsgemäßen Derivate auf die motorische Anregung, welche an der Maus durch Äthanol erhalten wird, ausüben.
Der Antagonismus der Verbindungen nach der Erfindung gegen die durch Äthanol hervorgerufene Hypermotilität wurde mittels des Tests von Cott-Carlson Engel Lindqvist, Naunyn-Schmiedebergs "Archives of Pharmacology" 295, 203-209, (1976), untersucht: Weibliche Mäuse, in Gruppen zu 9 aufgeteilt, erhalten per os die zu testenden Produkte eine Stunde vor intraperitonealer Injektion einer Äthanol-Lösung. Die Motilität der in den Aktimeter gesetzten Mäuse wird unmittelbar nach dieser Injektion alle 5 Minuten während einer Dauer von 60 Minuten gemessen. Man bestimmt den Prozentsatz der Variation der Motilität der mit Äthanol behandelten Mäuse in bezug auf Vergleichstiere, welche Wasser erhalten, und der Mäuse, welche mit dem zu testenden Produkt und mit Äthanol behandelt wurden, in bezug auf die Mäuse, die nichts anderes als Äthanol erhielten.
Die erfindungsgemäßen Produkte wurden in diesem Test in folgenden Dosen untersucht: 80, 100, 200, 400 und 800 mg/kg per os. Die Resultate waren wie folgt: Das Natrium-3-Acetylaminopropansulfonat zeigt sich als am wenigsten aktiv (bei der 400 mg/kg-Dosis leichter Antagonismus, der in der 50. Minute der Beobachtung erscheint). Das Calcium-3-Acetylaminipropansulfonat zeigt bei der Dosis von 200 und 400 mg/kg einen signifikanten Antagonismus auf die Äthanol-Hypermotolität; dieser Effekt wird bestätigt bei der Dosis von 800 mg/kg, aber ist anscheinend nicht höher als der bei 400 mg gemessene. Bei Dosen von 200 und 400 mg/kg ist der antagonistische Effekt des Magnesium-3-Acetylpropansulfonats dem des Calciumsalzes leicht unterlegen.
Es gilt festzustellen, daß bei gleichen Dosen die entsprechenden N-Acetyl-2-AES-Salze nur einen geringen oder keinen antagonistischen Effekt in dem Äthanol- Hypermotilitätstest aufweisen.
Die Resultate sind in der nachstehenden Tabelle III festgehalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindung weisen ferner eine antikonvulsivische Wirkung auf bei Mäusen durch Pentetrazol hervorgerufene Konvulsionen hervor. Man mißt, nach Gabe von Pentetrazol, die Verzögerung bis zum Erscheinen von Konvulsionen und die Zeit bis zum Auftreten des Todes bei Tieren, die vorher auf intraperitonealem Wege das zu testende Produkt erhalten haben, im Vergleich mit Tieren, die nur Pentetrazol erhalten.
Die Resultate sind wie folgt: in entsprechenden Dosen von 292 mg und 315 mg/kg (i. p.) vergrößern das Natrium- und Kalium-3-acetylaminopropansulfonat den Zeitraum bis zum Auftreten von Konvulsionen und Tod, ohne die Schwelle der Signifikanz zu erreichen. Aber das Magnesiumsalz ist bei 400 mg/kg (i. p.) aktiv (signifikant beim Auftreten des Todes) und bei 800 mg/kg (i. p.) (signifikant bei der Verzögerung des Erscheinens von Konvulsionen). Das Calciumsalz zeigt bei 400 und bei 800 mg/kg (i. p.) einen signifikanten Antagonismus (xx) bezüglich der Zeit bis zum Eintritt des Todes, die Wirkung auf das Erscheinen von Konvulsionen ist erst bei einer Dosis von 800 mg/kg signifikant; es ist eher signifikant (xxx) bei einer Dosis von 1000 mg/kg.
Die hervorragende biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen und ihre Überlegenheit als Medikamente gegenüber dem Stand der Technik werden weiterhin durch die folgenden Versuchsergebnisse belegt:
Die Verbindungen entsprechend der Erfindung wurden im Verlauf mehrerer pharmakologischer Tests auf der einen Seite mit 3-Aminopropansulfonsäure (nachstehend "3-APS" genannt) und auf der anderen Seite mit Salzen der 2-Acetylaminoethansulfonsäure (nachstehend "AAES" genannt) verglichen.
I. Vergleich mit 3-APS (FR-PS 23 21 285) a) Test mit von Gallamin verursachter Anoxämie:
Die Methode ist die von Ferrandes et al (J. Pharmacol. 1976, 7, 433-442): Die Injektion einer letalen Dosis eines curarisierenden Wirkstoffs verursacht graduelle Asphyxie und eine cerebrale Anoxämie, die zuerst mit nervösen Zuckungen beginnt; diese werden gefolgt von einem allgemeinen Anfall von Spasmen und schließlich dem Tod des Tieres. Die vorbeugende Gabe der zu prüfenden Verbindung verzögert (wenn diese eine anti-anoxämische Wirkung zeigt) die Spasmen und den Tod des Tieres.
Das curarisierende Agens war Galamintrÿodethylat im Verhältnis 16 mg i. p./kg.
Entsprechend diesem Test hat die 3-APS keine signifikante Wirkung auf cerebrale Anoxämie, die zum Tode des Tieres führt.
Das erfindungsgemäße Magnesium-3-acetylaminopropansulfonat zeigt eine Wirkung gegen Anoxämie: ED₅₀ = 260 mg/kg für den Krampf-Anfall und 290 mg/kg für den Tod des Tieres.
Das erfindungsgemäße Calcium-3-acetylaminopropansulfonat ist ebenfalls wirksam, um Mäuse gegen den Krampf- Anfall zu schützen (ED₅₀ = 896 mg/kg) und vor dem Tod durch Asphyxie zu bewahren (ED₅₀ = 525 mg/kg).
Das Natrium-3-acetylaminopropansulfonat verzögert ebenfalls die durch Gallamin verursachte Anoxämie (ED₅₀ = 920 mg/kg).
b) Test mit von Prochlorperazin (PCPZ) verursachter Katalepsie
Dieser Test wurde mit männlichen Ratten ausgeführt, bei denen eine Katalepsie durch i. p.-Injektion eines Neuroleptiums, Prochlorperazin, in einer Dosis von 17,5 mg/kg ausgelöst wurde. Der Effekt der zu testenden Substanz per os wurde 30 Minuten vor Injektion des PCPZ untersucht, wobei die Tiere alle 30 Minuten für 2-4 Stunden nach der Injektion von PCPZ beobachtet und der Prozentsatz an Katalepsie im Versuch des Kreuzens der homolateralen Pfoten und Vergleich des Kreuzens der homolateralen Pfoten und Vergleich der Resultate bei den vorbehandelten Tieren in bezug auf die Kontrolltiere (die nur PCPZ erhielten) festgestellt wurde.
In diesem Test zeigte die 3-APS keine Wirkung gegen von PCPZ verursachte Katalepsie.
Das erfindungsgemäße Magnesium-Salz wirkt zu 50% gegen Katalepsie und seine Wirkung dauert 4 Stunden.
Diese zwei Tests, ebenso wie der Test auf Antagonismus gegen Pentetrazol-verursachte Spasmen, der vorstehend beschrieben ist, zeigen, daß die erfindungsgemäßen Salze eine neueromuskuläre Wirkung haben, die bei der 3-APS nicht gefunden wird.
II. Vergleich mit Salzen der AAES (FR-PS 23 84 751) c) Test auf Reduktion des Alkohol-Verbrauchs bei der "Trinker"-Ratte
Die Tiere, Long-Evans-Ratten männlichen Geschlechts, wurden für die gesamte Testdauer isoliert. Vom 1. bis 13. Tag erhielten sie lediglich mit Alkohol versetztes Wasser (12% v./v.) zu trinken. Vom 14. bis 27. Tag erhielten sie die Wahl zwischen zwei Fütterungsflaschen, einer mit Wasser und einer mit Alkohol, wobei die Position der Fütterungs-Flaschen jeden zweiten Tag gewechselt wurde.
Vom 1. bis zum 27. Tag wurde das Gewicht der Ratten und die Alkoholmengen jeden zweiten Tag notiert.
Als "Trinker"-Ratten wurden solche Ratten angesehen, die zwischen dem 14. und dem 27. Tag 60% Alkohol oder mehr getrunken haben; diese Trinker-Ratten wurden später benutzt, um die Wirkung der Verbindungen, die vom 28. Tag an intraperitoneal in Dosen von 100 mg/kg pro Tag gegeben werden, zu testen.
Die mit Calcium-3-acetylaminopropansulfonat behandelten Ratten vermindern ihren Alkohol-Verbrauch signifikant vom 30. Tag an (3. Behandlungstag), während die mit Ca-AAES behandelten Ratten sich ebenso wie die Kontroll- Ratten benehmen, sogar nach verlängerter Behandlung.
Die mit dem Calcium-3-acetylaminopropansulfonat nach der Erfindung erhaltenen Resultate erinnern an jene mit den zwei Antidepressiva Clomipromin und Desipramin erhaltenen, jedoch bei ausgeprägterer Wirkungsgeschwindigkeit.
d) Test auf Morphin-Agitation
Dieser Test ist von Caroll und Sharp beschrieben worden (Science 1971/Juni 25) 172; "Rubidium und Lithium; Opposite effect on amine-mediated excitement"). Er besteht in der Messung des Effekts der Gabe der untersuchten Substanz auf die bei der Maus durch i. p.-Injektion von 25 mg/kg Morphin-Sulfat ausgelöste Wirkung. Die Testsubstanz wurde per os in Dosen von 100 mg und 200 mg während 5 Tagen vor der Morphin-Injektion gegeben.
Das Natrium- und das Calcium-Salz der AAES hatten bei Dosen zwischen 100 und 200 mg/kg per os keine signifikante Wechselwirkung auf den Morphin-Agitationstest.
Calcium-3-Acetylaminopropansulfonat antagonisiert andererseits bei der Dosis von 200 mg/kg signifikant die Morphin-Agitation.
e) Schutzwirkung gegen die LD₉₀ von Acetaldehyd
Die Schutzwirkung, die durch die getesteten, bei der Dosis von 300 mg/kg verabreichten Substanzen gegen die Wirkungen der LD₉₀ von Acetaldehyd per os (i. e. 18 mM/kg) erreicht wird, wurde untersucht. Nach 72 Stunden war der Prozentsatz an überlebenden Tieren 100% bei jenen, die Calcium-3-acetylaminopropansulfonat erhalten hatten.
Demgegenüber waren es nur
83% für Mg-3-acetylaminopropansulfonat
75% für Na-3-acetylaminopropansulfonat
67% für CA-AAES
50% für Mg-AAES
67% für Na-AAES.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die Salze der 3-Acetylaminopropansulfonatsäure- Serie entsprechend der Erfindung signifikant wirksamer sind als die bekannten Salze der AAES-Serie.
Also waren die neuromuskulären Eigenschaften der 3-Acetylaminopropansulfonate entsprechend der Erfindung nicht naheliegend im Hinblick auf diejenigen von APS einerseits und der Salze der AAES andererseits.
Zusammengefaßt ist die antikonvulsivische Aktivität des erfindungsgemäßen Calcium-Salzes, wie die sedative Wirkung, jeweils derjenigen des Magnesiums-Salzes überlegen.
Es gilt festzuhalten, daß (gemessen im gleichen Test) die entsprechende Wirkung der Salze der 2-Acetylaminoethansulfonsäure (bei gleicher Dosierung) ganz klar geringer ist als die der entsprechenden erfindungsgemäßen Salze: Während das Calcium-2-Acetylaminoethansulfonat in signifikanter Weise (x) auf die Zeit bis zum Eintritt des Todes erst bei einer Dosis von 1000 mg/kg (i. p.) einwirkt, wirkt ferner das Magnesium-2-Acetylaminoethansulfonat in signifikanter Weise (xx) erst bei einer Dosis von 1000 mg/kg auf die Verzögerung des Erscheinens von Konvulsionen bzw. bis zum Eintritt des Todes ein.
Die Magnesium- und Lithiumsalze unterscheiden sich dadurch, daß sie signifikant die Toxizität ihres Kations herabdrücken. Die LD₅₀ (i. p.) an Mäusen ist, ausgedrückt in Mg++, 94 mg für Magnesiumchlorid und ausgedrückt in Li⁺, 88 mg für Lithiumcarbonat (Bezugssalze). Diese LD₅₀ wird signifikant heraufgesetzt für die erfindungsgemäßen Verbindungen:
Magnesium-3-acetylaminopropansulfonat: 161 mg und
Lithium-3-acetylaminopropansulfonat: 157 mg/kg.
Andererseits erweist sich das Kaliumsalz an der Ratte als das wirksamste im Test durch Gabe von Milchsäure ermüdeten Muskels. Das oral gegebene Natriumsalz ordnet sich an der Spitze der Serie ein bei der Potenzierung der Äthanol-Narkose an der Maus. Es bietet sich ferner für die Bereitung wäßriger Lösungen an.
Therapeutische Anwendung
Die verschiedenen Verbindungen nach der Erfindung können auf allgemeinem oder lokalem Wege und in allen Anwendungsformen verordnet werden: Als Drag´es, Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Lösungen, Sirupe. Für den lokalen Weg muß besonders unterstrichen werden die Bedeutung der Augenmittel in wäßriger Lösung, von Nasentropfen, Salben und Aerosolen.
Die therapeutischen Indikationen können sich leicht nach den Eigenschaften des Kations unterscheiden.
Das Calciumsalz kann als neurotropes Mittel verwendet werden; das Magnesiumsalz als vaskulotropes Mittel; das Kaliumsalz als Antiasthenikum; das Lithiumsalz kann bei den Bipolaren und das Natriumsalz in lokalen Behandlungen eingesetzt werden; das Zink-Salz kann in der Dermatologie gebraucht werden.
Beispielsweise liegt die Dosierung bei üblichen Dosen von 1 g/Tag per os oder parenteral.
Zum Beispiel wurde das Magnesium-Salz nach der Erfindung in Form teilbarer Tabletten zu 0,50 mg in der üblichen Dosis von 1 g in 24 Stunden eingesetzt, welche um die Hälfte reduziert oder auch, im Gegenteil, bei weitem (bis zu 5 g/Tag) überschritten werden kann. Für die parenterale Anwendung kann man Ampullen mit wäßriger Lösung des erfindungsgemäßen Salzes verwenden, z. B. zu 1 g/10 ml des Magnesiumsalzes; intravenös schleichend, wegen des Eindrucks von Hitze, welche sie bewirken, besser aber als Perfusionen (intramuskulär oder subkutan). Die Dosierungen schwanken von einer Ampulle intramuskulär pro Tag bis zu einem Maximum von zehn Ampullen in schleichender Perfusion im Krankenhaumilieu.
Tabelle I
Stabilisierender Effekt auf die Erythrocyten-Membran des Kaninchens
ED₅₀, ausgedrückt in mM/l
3-APS
15
Natrium-3-acetylaminopropansulfonat 5
Kalium-3-acetylaminopropansulfonat 5
Lithium-3-acetylaminopropansulfonat 10
Magnesium-3-acetylaminopropansulfonat 10
Calcium-3-acetylaminopropansulfonat 1
Tabelle III
Antagonismus gegen Äthanol-Hypermotilität

Claims (8)

1. Verbindungen der 3-Aminopropansulfonsäure der allgemeinen Formel [CH₃-CONH-(CH₂)₃-SO₃] n M,worin M ein ein- oder zweiwertiges Metallatom ist und n den ganzen Zahlen 1 oder 2 entspricht.
2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Natrium-3-acetylaminopropansulfonat.
3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Kalium-3-acetyl-aminopropansulfonat.
4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Lithium-3-acetyl-aminopropansulfonat.
5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Magnesium-3-acetyl-aminopropansulfonat.
6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Calcium-3-acetyl-aminopropansulfonat.
7. Arzneimittel auf der Basis einer der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 6.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Aminopropansulfonsäure in einer Lösung der Base M(OH) n , gegebenenfalls unter Zusatz von Essigsäure löst, dann Essigsäureanhydrid so in die Lösung gibt, daß eine Temperatur zwischen 30 und 40°C eingestellt und diese Temperatur noch während einer Stunde aufrechterhalten wird, dann die Lösung zwecks Erhalt des Produktes konzentriert und das Produkt durch Lösen in Wasser und erneute Konzentration zur Trockene reinigt.
DE19803019350 1979-05-23 1980-05-21 Neue derivate der 3-aminopropansulfonsaeure mit verstaerkten membranstabilisierenden eigenschaften Granted DE3019350A1 (de)

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