DE3622642A1 - ONE-COMPONENT TISSUE ADHESIVE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF - Google Patents

ONE-COMPONENT TISSUE ADHESIVE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF

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DE3622642A1
DE3622642A1 DE19863622642 DE3622642A DE3622642A1 DE 3622642 A1 DE3622642 A1 DE 3622642A1 DE 19863622642 DE19863622642 DE 19863622642 DE 3622642 A DE3622642 A DE 3622642A DE 3622642 A1 DE3622642 A1 DE 3622642A1
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Norbert Prof Heimburger
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Abstract

1. Claims for the Contracting States : AT, BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE A tissue adhesive containing, in liquid or solid form, fibrinogen, F XIII, a thrombin inhibitor, prothrombin factors and calcium ions and, where appropriate, a plasmin inhibitor. 1. Claims for the Contracting States : GR, ES A process for the production of a tissue adhesive, which comprises addition to an aqueous isotonic solution which has a pH of 7.5, which has been, where appropriate, pasteurized and, where appropriate, sterilized by filtration, and which contains at least 16 g/l human fibrinogen, 2 g-atoms of calcium per mol of fibrinogen and 1-6 g/l L-arginine monohydrochloride, of sufficient of a solution, which has, where appropriate, been pasteurized, of human factor XIII, of human albumin, of prothrombin concentrate, of antithrombin III and of aprotinin and, where appropriate, Na glutamate and isoleucine that the freeze-dried solution contains, in 1/4 of the volume dispensed into the container, these substances in the following concentration ranges : 65-115 mg/ml of human fibrinogen, 40-80 U/ml of factor XIII 4-40 mg/ml of human albumin, 1-50 IU/ml of PPSB (prothrombin factors), based on F II (prothrombin) 0.01-50 IU/ml of antithrombin III and, where appropriate, 1-10, 000 KIU of aprotinin/ml and 0-20 g/l of Na glutamate and 0-20 g/l of isoleucine.

Description

Die Erfindung betrifft einen Gewebekleber, der Fibrino­ gen, Faktor XIII, einen Thrombininhibitor, Prothrombin­ faktoren, Calciumionen und gegebenenfalls einen Plasmin­ inhibitor enthält. Durch an der zu verklebenden Wunde natürlicherweise vorhandene Acceleratoren wird aus dem Prothrombin des Klebers das zur Klebung nötige Thrombin freigesetzt.The invention relates to a tissue adhesive, the fibrino gene, factor XIII, a thrombin inhibitor, prothrombin factors, calcium ions and possibly a plasmin contains inhibitor. Through on the wound to be glued naturally existing accelerators is made from the Prothrombin the glue the thrombin required for gluing released.

Als Ergebnis der physiologischen Vorgänge bei der Repara­ tion von Läsionen menschlicher oder tierischer Gewebe schlägt sich im Verletzungsbereich Fibrin nieder. Dies wird dadurch ausgelöst, daß aus den verletzten Zellen Thromboplastin ausströmt, das beim Kontakt mit dem Plasmafaktor VII den Faktor-X-Aktivator bildet, der dann zusammen mit dem Faktor V und im Komplex mit Phospholipi­ den und Calcium Prothrombin in Thrombin umwandelt. Unter der Wirkung von Thrombin wiederum entstehen über die Abspaltung der Fibrinopeptide A und B aus dem Fibrinogen Fibrinmonomere, die durch Aggregation Fibrinstränge bilden, die vom F XIIIa, einer Transglutaminase, die ebenfalls durch Thrombin aktiviert wird, unter Bildung von Isopeptidbindungen kovalent vernetzt werden. Ein Inhibitor, nämlich das alpha2-Antiplasmin, wird vom Faktor XIII an die Fibrinstränge gebunden und schützt diese vor dem Abbau durch Plasmin.As a result of the physiological processes involved in the repair of lesions in human or animal tissue, fibrin is reflected in the injury area. This is triggered by the fact that thromboplastin flows out of the injured cells, which forms the factor X activator when in contact with the plasma factor VII, which then converts the factor V and in complex with phospholipids and calcium prothrombin to thrombin. Under the action of thrombin, fibrinopeptides A and B in turn generate fibrin monomers from the fibrinogen, which form fibrin strands through aggregation, which are covalently crosslinked by F XIIIa, a transglutaminase that is also activated by thrombin, to form isopeptide bonds. An inhibitor, namely the alpha 2 -antiplasmin, is bound by factor XIII to the fibrin strands and protects them from degradation by plasmin.

Dieser Ablauf der Hämostase und Wundheilung läßt erken­ nen, daß neben dem Fibrinogen als Substrat zwei Enzyme erforderlich sind: das Thrombin und der Faktor XIII. This course of hemostasis and wound healing can be seen NEN that in addition to the fibrinogen as a substrate, two enzymes the following are required: thrombin and factor XIII.  

Dabei ist es Aufgabe des Thrombins, sowohl das Fibrinogen als auch den Faktor XIII zu aktivieren, das heißt in ihre reaktionsfähige Form umzuwandeln. Das ist im Falle des Fibrinogens das Fibrinmonomer und im Falle des Faktors XIII die katalytisch aktive Transglutaminase (F XIIIa).It is the task of the thrombin, both the fibrinogen as well as to activate factor XIII, that is, in their convert reactive form. That is in the case of the Fibrinogen the fibrin monomer and in the case of the factor XIII the catalytically active transglutaminase (F XIIIa).

Aus EP 00 68 047 ist eine angereicherte Plasmafraktion bekannt, die als Wundverschluß geeignet ist und Fibrino­ gen, einen Fibrinolyse-Inhibitor und Thrombin oder Pro­ thrombin in einem wasserfreien System enthält. Dieser Kleber kann nicht in Wasser aufgelöst sondern nur als Pulver appliziert werden, was für die Anwendung von Nachteil ist. Wenn das Gemisch in Wasser gelöst wird, reagieren die Komponenten miteinander und es entsteht ein Gerinnsel.An enriched plasma fraction is known from EP 00 68 047 known, which is suitable as a wound closure and fibrino gene, a fibrinolysis inhibitor and thrombin or pro contains thrombin in an anhydrous system. This Glue cannot be dissolved in water but only as Powder can be applied, what for the application of Disadvantage is. If the mixture is dissolved in water, the components react with each other and a Clot.

Es ist für einen Einkomponenten-Kleber mit Wasser als Lösemittel schwierig, die Wirksubstanzen so und in solchen Mengenverhältnissen zu kombinieren, daß während der Herstellung des Klebers, der Rekonstitution mit einem Lösungsmittel und der Bereithaltung für die Anwendung keine vorzeitige und unerwünschte Aktivierung erfolgt und zum anderen aber nach dem Aufbringen auf die Klebestelle eine genügend hohe Festigkeit relativ schnell erreicht wird.It is for a one-component adhesive with water as Solvent difficult, the active substances so and in to combine such proportions that during the production of the glue, the reconstitution with a Solvent and ready for use there is no premature and undesired activation and on the other hand after application to the glue point achieved a sufficiently high strength relatively quickly becomes.

Überraschenderweise wurden Bedingungen gefunden, die eine reproduzierbare Herstellung eines praktisch handhabbaren Einkomponentenklebers in einem physiologischen Milieu ermöglichen.Surprisingly, conditions were found that a reproducible manufacture of a practically manageable One-component adhesive in a physiological environment enable.

Vorraussetzung für die Herstellung und Verarbeitungsfähig­ keit eines solchen Einkomponentenklebers sind optimal aufeinander abgestimmte Konzentrationen von Fibrinogen, Plasmininhibitor, F XIII, Prothrombinkonzentrat, Throm­ bininhibitor und Calciumionen. Das trifft im besonderen Maße für AT III als Thrombininhibitor und Calciumionen zu, da die Calciumionen für die Aktivierung der Gerin­ nungsfaktoren essentiell sind. Hohe Konzentrationen beschleunigen die Thrombinbildung, kleine verzögern sie. Daher ist eine optimale Konzentration von Calciumionen erforderlich. Da sich bei einer solchen die Bildung von Thrombin nicht ausschließen läßt, ist die Kombination mit einem Thrombininhibitor, vorzugsweise AT III zweckmäßig. Denn einerseits muß bei der Herstellung des Klebers die Bildung von Thrombin ausgeschlossen werden, andererseits muß der Kleber schnell ein festes Gerinnsel bilden, wenn beim Kontakt mit Wundoberflächen die Gerinnung, das heißt die Abscheidung eines Fibrinfilms ausgelöst wird. Demzu­ folge ist die Herstellung eines Thrombin-haltigen Einkom­ ponentenklebers und seine Anwendung in wässriger Lösung nicht denkbar, und auch Prothrombin läßt sich nur unter Bedingungen verwenden, die eine Aktivierung zu Thrombin während der Herstellung und Vorbereitung zur Anwendung verhindern. Dazu gehört die Einstellung bestimmter Konzentrationen an Thrombininhibitor und Calciumionen.Prerequisite for production and processability Such a one-component adhesive are optimal coordinated concentrations of fibrinogen, Plasmin inhibitor, F XIII, prothrombin concentrate, throm bininhibitor and calcium ions. This is particularly true Measures for AT III as thrombin inhibitor and calcium ions  too, because the calcium ions for activating the gerin factors are essential. High concentrations accelerate thrombin formation, small ones delay it. Therefore, an optimal concentration of calcium ions required. Since the formation of Thrombin cannot be excluded, is the combination with a thrombin inhibitor, preferably AT III useful. Because on the one hand, the Formation of thrombin can be excluded, on the other hand the glue must quickly form a firm clot if when in contact with wound surfaces, coagulation, that is the deposition of a fibrin film is triggered. For that the consequence is the production of an income containing thrombin component adhesive and its application in aqueous solution not conceivable, and prothrombin can only be found under Use conditions that activate thrombin during manufacture and preparation for use prevent. This includes hiring certain ones Concentrations of thrombin inhibitor and calcium ions.

Gegenstand der Erfindung ist deshalb ein Gewebekleber, enthaltend in wässriger Lösung Fibrinogen, F XIII, einen Thrombininhibitor, Prothrombinfaktoren, Calciumionen und gegebenenfalls einen Plasmininhibitor.The invention therefore relates to a tissue adhesive, containing fibrinogen, F XIII, in an aqueous solution Thrombin inhibitor, prothrombin factors, calcium ions and optionally a plasmin inhibitor.

Es war überraschend, daß Fibrinogen zusammen mit Prothrom­ bin als sogenannte hypercoagulabile Lösung, die zudem noch Calciumionen und AT III enthält, abgefüllt und als Gewebekleber verwendet werden kann.It was surprising that fibrinogen along with Prothrom am as a so-called hypercoagulable solution that also still contains calcium ions and AT III, filled and as Tissue glue can be used.

Ein solcher erfindungsgemäßer Kleber kann in eine feste Form gebracht, beispielsweise lyophilisiert, und mit Wasser rekonstituiert werden. Er kann alle Wirksubstanzen in pasteurisierter Form enthalten und ist dann frei vom Risiko einer Hepatitis- und HTLV III-Übertragung. Such an adhesive according to the invention can be fixed Shaped, for example lyophilized, and with Water can be reconstituted. It can contain all active substances contained in pasteurized form and is then free of Risk of hepatitis and HTLV III transmission.  

Das Mischungsverhältnis der Wirksubstanzen Fibrinogen, Plasmininhibitor, F XIII, Prothrombinfaktoren, Calcium­ ionen und AT III ist derart, daß keine vorzeitige Akti­ vierung auftritt, daß aber das Gemisch beim Kontakt mit Wundoberflächen spontan gerinnt und Fibrin abscheidet.The mixing ratio of the active substances fibrinogen, Plasmin inhibitor, F XIII, prothrombin factors, calcium Ions and AT III is such that no premature acti vation occurs, but the mixture in contact with Wound surfaces coagulate spontaneously and fibrin is deposited.

Die Zeit in der dies geschieht, entspricht den klinischen Erfordernissen. Der erfindungsgemäße Einkomponentenkleber unterscheidet sich in seiner Wirkung nicht von den Zwei­ komponenten-Systemen des Standes der Technik.The time in which this happens corresponds to the clinical Requirements. The one-component adhesive according to the invention does not differ in effect from the two Component systems of the prior art.

Die Wirksubstanzen sind in diesem Kleber so gemischt, daß in der Anwendungslösung die Konzentration von Fibrinogen bei 70-90 mg/ml und die der Prothrombinfaktoren zwi­ schen 10 und 30 E/ml, bezogen auf F II, liegt. Die Konzentration an Calciumionen, die im Kleber zum Teil gebunden an Protein vorliegen, soll in der Anwendungs­ lösung bei 0,5-1 mmol/l liegen. Als Thrombininhibitor, beispielsweise AT III, Hirudin oder Heparin, wird vor­ zugsweise AT III in einer Konzentration von 0,1-1 E/ml Gewebekleber verwendet; in dieser Konzentration verhin­ dert es bei den oben genannten Konzentrationen an Pro­ thrombinfaktoren und Calciumionen eine vorzeitige Fibrin­ bildung. Andererseits kann diese aber begünstigt werden, wenn dies von der Indikation her wünschenswert erscheint. Zu diesem Zweck kann man den lyophilisierten Kleber in einer höheren Calciumionen-Endkonzentration als 0,5-1 mmol/l lösen. Dies erfordert allerdings eine schnelle Anwendung nach der Rekonstitution.The active substances are mixed in this adhesive in such a way that the concentration of fibrinogen in the application solution at 70-90 mg / ml and that of the prothrombin factors between 10 and 30 U / ml, based on F II. The Concentration of calcium ions in the adhesive in part bound to protein should be in use solution are 0.5-1 mmol / l. As a thrombin inhibitor, for example AT III, hirudin or heparin is used preferably AT III in a concentration of 0.1-1 U / ml Fabric glue used; in this concentration it changes at the above concentrations of Pro thrombin factors and calcium ions a premature fibrin education. On the other hand, this can be favored, if this seems desirable from the indication. For this purpose you can put the lyophilized glue in a higher final calcium ion concentration than 0.5-1 Dissolve mmol / l. However, this requires a quick one Use after reconstitution.

Zur Herstellung des Klebers werden die Wirksubstanzen zunächst in möglichst aktiver und gegebenenfalls pasteu­ risierter löslicher Form hergestellt. Die Fibrinogenkon­ zentration sollte möglichst hoch sein, da die Klebefe­ stigkeit mit steigender Konzentration zunimmt. Das Fibrinogen kann beispielsweise nach der EP 01 03 196 hergestellt und pasteurisiert und nach EP 00 85 923 durch Zusätze vom Typ harnstoff- oder guanidinreste-enthaltende Verbindung auf die gewünschte Löslichkeit gebracht werden. Faktor XIII kann gemäß EP 00 18 561 und die Prothrombinfaktoren können nach EP 00 56 629 pasteuri­ siert werden.The active substances are used to manufacture the adhesive initially in the most active and possibly pasteu produced soluble form. The fibrinogen con concentration should be as high as possible, because the adhesive stability increases with increasing concentration. The Fibrinogen can, for example, according to EP 01 03 196 produced and pasteurized and according to EP 00 85 923 Additives of the type containing urea or guanidine residues  Connection brought to the desired solubility will. Factor XIII can according to EP 00 18 561 and Prothrombin factors can be pasteuri according to EP 00 56 629 be settled.

Die Wirksubstanzen des bevorzugten erfindungsgemäßen Klebers bestehen im Prinzip aus Humanfibrinogen in einer möglichst hohen Konzentration, angereichert mit Faktor XIII und den Faktoren des Prothrombinkomplexes (Faktor II, VII, IX und X), Calciumionen sowie Antithrombin III. Der Gewebeklebstoff enthält ferner einen Inhibitor, der Plasminogenaktivatoren und/oder Plasmin inhibiert und damit das entstandene Fibrin vor einem Abbau durch Plasmin schützt. Dieser Inhibitor kann als Begleitsub­ stanz des für die Klebung ausgewählten Fibrinogens vorliegen, wird aber vorzugsweise in Form von Aprotinin dem Kleber zugesetzt. Zur Verbesserung der Rekonstitution des Gewebeklebstoffes nach Lyophilisation kann dieser Albumin und/oder Substanzen, die den Harnstoff- oder Guanidinrest enthalten, sowie gegebenenfalls auch eine Aminosäure mit hydrophober Seitenkette oder eine wasser­ lösliche Fettsäure und weiterhin Heparin enthalten.The active substances of the preferred invention In principle, adhesives consist of human fibrinogen in one as high a concentration as possible, enriched with a factor XIII and the factors of the prothrombin complex (factor II, VII, IX and X), calcium ions and antithrombin III. The tissue adhesive also contains an inhibitor that Plasminogen activators and / or plasmin inhibits and so that the fibrin formed is broken down before being broken down Plasmin protects. This inhibitor can be used as a companion punch the fibrinogen selected for gluing are present, but is preferably in the form of aprotinin added to the glue. To improve reconstitution of the tissue adhesive after lyophilization can Albumin and / or substances that the urea or Contain guanidine residue, and optionally also one Amino acid with a hydrophobic side chain or a water soluble fatty acid and also contain heparin.

Für die Zubereitung des Gewebeklebstoffes kommt vorzugs­ weise gereinigtes Fibrinogen in Betracht, das Faktor XIII bereits enthält. Daneben eignet sich aber auch Kryopräzi­ pitat, in dem erfahrungsgemäß neben Faktor XIII auch alpha2-Antiplasmin und Humanalbumin vorliegen. Ein Kleb­ stoff vergleichbarer Wirkung kann aber auch aus den ein­ zelnen Komponenten durch Mischen hergestellt werden, näm­ lich: Humanfibrinogen, Faktor XIII (aus Plasma oder auch Plazenta), Plasmin-Inhibitoren, Prothrombinfaktoren (Fak­ tor II, VII, IX und X), Albumin, AT III und Calciumionen, einer Verbindung mit einem Harnstoff- oder Guanidinrest oder einer Aminosäure mit hydrophober Seitenkette oder einer wasserlösliche Fettsäure. Purified fibrinogen, which already contains factor XIII, is preferred for the preparation of the tissue adhesive. In addition, however, cryoprecitation is also suitable, in which experience has shown that, in addition to factor XIII, alpha 2 -antiplasmin and human albumin are also present. An adhesive of comparable effect can also be produced from the individual components by mixing, namely: human fibrinogen, factor XIII (from plasma or placenta), plasmin inhibitors, prothrombin factors (factor II, VII, IX and X), Albumin, AT III and calcium ions, a compound with a urea or guanidine residue or an amino acid with a hydrophobic side chain or a water-soluble fatty acid.

Das Gemisch der Wirkstoffe für den Kleber liegt vorteil­ hafter Weise in fester Form, vorzugsweise als Lyophilisat vor.The mixture of active ingredients for the adhesive is advantageous in solid form, preferably as a lyophilisate in front.

Vorzugsweise enthält der Gewebekleber folgende Mengen gegebenenfalls pasteurisierter Wirkstoffe bezogen auf 1 ml Anwendungslösung:The tissue adhesive preferably contains the following amounts optionally pasteurized active ingredients based on 1 ml application solution:

65-115, bevorzugt 70-90 mg hochgereinigtes Humanfibrinogen,
40-80 E Faktor XIII,
1-50, bevorzugt 10-30 IE PPSB (Prothrombinfaktoren), bezogen auf F II (Prothrombin),
0-10 000 KIE Aprotinin,
0,01-50, bevorzugt 0,1-1 IE Antithrombin III,
0-5 USP-E Heparin und
0,1-5, bevorzugt 0,5-1 mmol/l Calciumionen, vorzugsweise als Calciumchlorid.65-115, preferably 70-90 mg of highly purified human fibrinogen,
40-80 E factor XIII,
1-50, preferably 10-30 IU PPSB (prothrombin factors), based on F II (prothrombin),
0-10 000 KIE aprotinin,
0.01-50, preferably 0.1-1 IU antithrombin III,
0-5 USP-E heparin and
0.1-5, preferably 0.5-1 mmol / l calcium ions, preferably as calcium chloride.

Als Stabilisatoren und Lösungsvermittler kann der Kleber beispielsweise Glutaminat, L-Isoleucin, L-Arginin oder Humanalbumin enthalten.The adhesive can be used as stabilizers and solubilizers for example glutaminate, L-isoleucine, L-arginine or Human albumin included.

Das Gemisch der festen Wirkstoffe des Gewebeklebstoffs kann in kurzer Zeit bei 20°C in Wasser oder einem calci­ umionenhaltigen Lösungsmittel gelöst werden. Der Kleber entwickelt innerhalb einer genügend kurzen Zeit eine hohe Klebefestigkeit, wenn er auf das zu verbindende oder zu klebende Gewebe gebracht wird, ohne daß als zweite Komponente Thrombin erforderlich ist.The mixture of the solid active ingredients of the tissue adhesive can in a short time at 20 ° C in water or a calci Solvent containing ions are dissolved. The glue develops a high one within a sufficiently short time Adhesive strength when it is connected to or to the adhesive tissue is brought without second Component thrombin is required.

Demzufolge kann der Kleber mit einer einzigen Spritze in flüssiger Form aufgetragen werden, so daß Zubereitung, Handhabung und Anwendung einfach sind. Der Kleber ist verträglich und wird voll resorbiert. As a result, the glue can be used with a single syringe be applied in liquid form so that preparation, Handling and application are simple. The glue is tolerated and is fully absorbed.  

Dieser Einkomponenten-Kleber unterscheidet sich weder in der Klebezeit noch in der Reißfestigkeit von einem Zwei- Komponenten-Kleber, wie in Klebeversuchen am Modell der Rattenhaut-Stanzwunde und bei der Klebung von kleinen Darmanastomosen beim Schwein gefunden wurde. Durch die Wahl einer optimalen Calciumionen-Konzentration der Lösung, mit der man die lyophilisierten Wirkstoffe löst, kann man die Klebefestigkeit noch verstärken.This one-component adhesive does not differ in the adhesive time still in the tear strength of a two- Component adhesive, as in adhesive tests on the model of the Rat skin punch wound and when gluing small ones Intestinal anastomoses in pigs were found. Through the Choosing an optimal calcium ion concentration Solution with which the lyophilized active ingredients are dissolved, you can increase the adhesive strength.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.The following examples are intended to illustrate the invention.

Beispiel 1example 1

Zur Herstellung von 500 ml Gewebekleber wurden 580 g pasteurisiertes, hochgereinigte Humanfibrinogen, das 2 Calciumionen pro Mol enthielt und nach EP 01 03 196 gewonnen worden war, in 580 ml Puffer, pH 7,5 (Dialysepuffer) mit folgender Zusammensetzung gelöst:To produce 500 ml of tissue adhesive, 580 g of pasteurized, highly purified human fibrinogen, which contained 2 calcium ions per mole and had been obtained according to EP 01 03 196, was dissolved in 580 ml of buffer, pH 7.5 (dialysis buffer) with the following composition:

0,05 mol/lNaCl 0,005 mol/lTri-Natriumcitrat 0,3 g/100 mlL-Argininmonohydrochlorid0.05 mol / l NaCl 0.005 mol / l tri sodium citrate 0.3 g / 100 ml L-arginine monohydrochloride

Die so erhaltene Fibrinogenlösung wurde zweimal 16 Stunden und einmal 8 Stunden gegen je 36 l Puffer dersel­ ben Zusammensetzung bei +4°C dialysiert.The fibrinogen solution thus obtained became 16 twice Hours and once 8 hours against 36 l buffer dersel ben composition dialyzed at + 4 ° C.

Das Volumen der Fibrinogenlösung betrug nach der Dialyse 1,53 l. Die Lösung wurde anschließend 20 min bei 8000 g zentrifugiert. Die optische Dichte der Lösung, gemessen bei 280 nm, betrug 47. Diese Lösung wurde mit dem obigen Puffer, dem die anderen Kleberkomponenten zugesetzt worden waren (s. unten), auf eine optische Dichte (280 nm) von 35 bis 37, d.h. auf etwa 20 g/l Humanfibrinogen verdünnt.The volume of the fibrinogen solution was after dialysis 1.53 l. The solution was then 20 minutes at 8000 g centrifuged. The optical density of the solution, measured at 280 nm, was 47. This solution was made with the above Buffer to which the other adhesive components are added (see below) to an optical density (280 nm) from 35 to 37, i.e. to about 20 g / l human fibrinogen diluted.

Im einzelnen wurde dabei folgendermaßen verfahren: Die dialysierte und zentrifugierte Humanfibrinogenlösung (1,53 l) wurde bei 35 bis 37°C nacheinander über Filter der Porenweiten 0,65 und 0,2 µ filtriert. Zu der erhaltenen sterilen Fibrinogenlösung wurden 117,5 ml pasteurisiertes F XIII-Konzentrat, enthaltend 350 E F XIII/ml physiologischer Kochsalzlösung, durch ein Filter mit 0,2 µ Porenweite filtiert.The procedure was as follows: The dialyzed and centrifuged human fibrinogen solution  (1.53 l) was successively at 35 to 37 ° C through filters the pore sizes 0.65 and 0.2 µ filtered. To the sterile fibrinogen solution obtained were 117.5 ml pasteurized F XIII concentrate, containing 350 E F XIII / ml physiological saline, through a filter with 0.2 µ pore size.

Dann wurden 515000 KIE (Kalikrein Inhibitor Einheiten) Aprotinin, 5,13 g Na-Glutaminat, 33,9 ml einer 20 g/100 ml enthaltenden Humanalbuminlösung, 6,78 g Isoleucin und 10000 E pasteurisiertes PPSB-Konzentrat (Prothrombinfak­ toren-Konzentrat; Aktivität in Einheiten bezogen auf F II), 100 E AT III (pasteurisiert) und 3,1 ml 0,1 mol/l CaCl2-Lösung zugesetzt.Then 515,000 KIE (Kalikrein inhibitor units) aprotinin, 5.13 g Na glutaminate, 33.9 ml of a 20 g / 100 ml human albumin solution, 6.78 g isoleucine and 10000 U pasteurized PPSB concentrate (prothrombin factor concentrate; Activity in units based on F II), 100 U AT III (pasteurized) and 3.1 ml of 0.1 mol / l CaCl 2 solution were added.

Anschließend wurde das Volumen mit Dialysepuffer auf 407,5 ml aufgefüllt. Diese Lösung wurde über ein Filter mit 0,2 µ Porenweite zu der F XIII-haltigen Fibrinogenlö­ sung filtriert. Es wurden etwa 2055 ml Lösung von pH 7,5 und folgender Zusammensetzung erhalten:The volume was then increased using dialysis buffer Top up 407.5 ml. This solution was through a filter with 0.2 µ pore size to the F XIII-containing fibrinogen solution solution filtered. There were about 2055 ml of pH 7.5 solution and with the following composition:

Humanfibrinogen2,0 g/100 ml Humanalbumin0,33 g/100 ml Arginin0,3 g/100 ml Na-Glutaminat2,5 g/l Isoleucin3,3 g/l Faktor XIII20 000 E/l Aprotinin250 000 KIE/l Prothrombin5000 E/l (als F II berechn.) Antithrombin III50 E/l NaCl0,05 mol/l tri-Natriumcitrat0,005 mol/l Calciumchlorid0,15 mmol/l.Human fibrinogen 2.0 g / 100 ml Human albumin 0.33 g / 100 ml Arginine 0.3 g / 100 ml Na glutaminate 2.5 g / l Isoleucine 3.3 g / l Factor XIII20,000 U / l Aprotinin 250 000 KIE / l Prothrombin5000 E / l (calculated as F II.) Antithrombin III50 U / l NaCl 0.05 mol / l tri-sodium citrate 0.005 mol / l Calcium chloride 0.15 mmol / l.

Die sterile Lösung wurde zu 4 ml abgefüllt und lyophili­ siert. Es wurde ein farbloses, schnell lösliches Lyophi­ lisat erhalten.The sterile solution was filled to 4 ml and lyophilized siert. It became a colorless, quickly soluble lyophi received lisat.

Zur Anwendung als Gewebekleber wurde eine Abfüllung in 1 ml Lösungsmittel aufgenommen.A filling in 1 ml of solvent added.

Beispiel 2Example 2

Zur Herstellung von 125 ml Gewebekleber wurden 100 g einer pasteurisierten, hochgereinigten Humanfibrinogen­ fraktion, gewonnen nach EP 01 03 196, in 112 ml Dialyse­ puffer gelöst und dreimal gegen je 10 l desselben Puffers wie in Beispiel 1 dialysiert. Das Volumen der konzen­ trierten Fibrinogenlösung betrug nach Dialyse 269 ml. Sie wurde 20 min bei 8000 g zentrifugiert. Die optische Dich­ te der Lösung bei 280 nm betrug 69,2. Mit einem Puffer, dessen Zusammensetzung dem Dialysepuffer entspricht und dem alle anderen Kleberbestandteile beigemischt sind, wurde die Lösung so verdünnt, daß eine optische Dichte bei 280 nm von 35-37, bezogen auf das Fibrinogen, erreicht wurde.To produce 125 ml of tissue adhesive, 100 g a pasteurized, highly purified human fibrinogen fraction, obtained according to EP 01 03 196, in 112 ml dialysis Buffer dissolved and three times against 10 l of the same buffer dialyzed as in Example 1. The volume of conc fibrinogen solution after dialysis was 269 ml was centrifuged at 8000 g for 20 min. The optical you te of the solution at 280 nm was 69.2. With a buffer, the composition of which corresponds to the dialysis buffer and to which all other adhesive components are mixed, the solution was diluted to an optical density at 280 nm from 35-37 based on the fibrinogen, was achieved.

Dabei wurde wie folgt verfahren:The procedure was as follows:

127 ml vorgelegtem Puffer wurden 8,2 ml Humanalbumin-Lö­ sung, die 20 g Humanalbumin pro 100 ml Lösung enthielt, 6 ml Aprotinin mit 125000 KIE und 50 ml Prothrombinkonzen­ trat, enthaltend 2500 E Faktor II und 25 E AT III zuge­ fügt. Darin wurden 1,65 g L-Isoleucin und 1,25 g Na-Glu­ taminat gelöst und anschließend 40 ml F XIII-Konzentrat, enthaltend 10000 E F XIII zugefügt, homogen gemischt und der pH-Wert der Lösung auf pH 7,5 korrigiert.127 ml of buffer were added to 8.2 ml of human albumin solution solution containing 20 g human albumin per 100 ml solution, 6 ml aprotinin with 125000 KIE and 50 ml prothrombin concentrations occurred, containing 2500 E factor II and 25 E AT III adds. This contained 1.65 g of L-isoleucine and 1.25 g of Na-Glu dissolved taminate and then 40 ml of F XIII concentrate, containing 10000 EF XIII added, mixed homogeneously and corrected the pH of the solution to pH 7.5.

Anschließend wurde diese Lösung mit der oben beschrie­ benen Fibrinogenlösung und 0,75 ml einer 0,1 molaren CaCl2-Lösung homogen gemischt und bei 35-37°C über ein Filter der Porenweite von 0,2 µ sterilfiltriert. Es wur­ den etwa 500 ml sterile Lösung der Zusammensetzung wie im Beispiel 1 erhalten. Diese Lösung wurde in 4-ml-Mengen abgefüllt und lyophilisiert. Es wurde ein farbloses, schnell lösliches Lyophilisat erhalten.This solution was then homogeneously mixed with the fibrinogen solution described above and 0.75 ml of a 0.1 molar CaCl 2 solution and sterile filtered at 35-37 ° C. through a filter with a pore size of 0.2 μ. About 500 ml of sterile solution of the composition as in Example 1 was obtained. This solution was filled in 4 ml quantities and lyophilized. A colorless, rapidly soluble lyophilisate was obtained.

Zur Anwendung als Gewebekleber wird eine Abfüllung in 1 ml Lösungsmittel aufgenommen.For use as tissue glue, a filling in 1 ml of solvent added.

Claims (8)

1. Gewebekleber, enthaltend in wässriger Lösung Fibrino­ gen, F XIII, einen Thrombininhibitor, Prothrombinfak­ toren und Calciumionen sowie gegebenenfalls einen Plasmininhibitor.1. tissue glue containing fibrino in aqueous solution gene, F XIII, a thrombin inhibitor, prothrombin factor gates and calcium ions and optionally one Plasmin inhibitor. 2. Gewebekleber nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er in fester Form vorliegt.2. tissue adhesive according to claim 1, characterized in that it is in solid form. 3. Gewebekleber nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß alle in ihm enthaltenen Wirksubstanzen pasteuri­ siert sind.3. tissue adhesive according to claim 1, characterized in that all the active substances contained in it pasteuri are based. 4. Gewebekleber nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er in Lösung 70-90 mg/ml Fibrinogen, 10-30 E/ml (bezogen auf F II) Prothrombinfaktoren, 0,5-1 mmol/l Calciumionen und 0,1-1 IE/ml AT III enthält.4. tissue adhesive according to claim 1, characterized in that he in solution 70-90 mg / ml fibrinogen, 10-30 U / ml (based on F II) prothrombin factors, 0.5-1 mmol / l Contains calcium ions and 0.1-1 IU / ml AT III. 5. Gewebekleber nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er als Plasmininhibitor Aprilotinin oder alpha 2-Antiplasmin enthält.5. tissue adhesive according to claim 1, characterized in that it acts as a plasmin inhibitor, Aprilotinin or alpha Contains 2-antiplasmin. 6. Gewebekleber nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er als Thrombininhibitor Antithrombin III, Hirudin oder Heparin enthält.6. tissue adhesive according to claim 1, characterized in that he acts as a thrombin inhibitor antithrombin III, hirudin or contains heparin. 7. Gewebekleber nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er in 1 ml Lösung 65-115 mgHumanfibrinogen, 40-80 EFaktor XIII, 1-50 IEPPSB (Prothrombinfaktoren),
bezogen auf F II (Prothrombin), 0,01-50 IEAntithrombin III, 0,1-5 mmolCalciumionen und gegebenenfalls 1-10 000 KIEAprotininenthält. 7. Tissue adhesive according to claim 1, characterized in that it contains 65-115 mg human fibrinogen, 40-80 EFactor XIII, 1-50 IEPPSB (prothrombin factors) in 1 ml solution.
based on F II (prothrombin), 0.01-50 IA antithrombin III, 0.1-5 mmol calcium ions and optionally 1-10 000 KIE protein. 8. Verfahren zur Herstellung eines Gewebeklebers nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zu einer gegebenenfalls pasteurisierten und gegebenenfalls sterilfiltrierten wässrigen isotonischen Lösung von pH 7,5, die mindestens 16 g/l Humanfibrinogen, 2 g Atome Calcium/mol Fibrinogen und 1-6 g/l L-Argininmono­ hydrochlorid enthält, so viel einer gegebenenfalls pasteurisierten Lösung von Human-Faktor XIII, von Human-Albumin, von Prothrombinkonzentrat, von Anti­ thrombin III und von Aprotinin sowie gegebenenfalls Na-Glutaminat und Isoleucin zugibt, daß die lyophi­ lisierte Lösung nach Rekonstitution in 1/4 des Ab­ füllvolumens diese Stoffe in folgenden Konzentra­ tionsbereichen enthält: 65-115 mg/mlHumanfibrinogen, 40-80 E/mlFaktor XIII, 4-40 mg/mlHuman-Albumin, 1-50 IE/mlPPSB (Prothrombinfaktoren),
bezogen auf F II (Prothrombin), 0,01-50 IE/mlAntithrombin III
und gegebenenfalls 1-10 000 KIEAprotinin/ml und 0-20 g/lNa-Glutaminat und 0-20 g/lIsoleucin8. A method for producing a tissue adhesive according to claim 1, characterized in that to an optionally pasteurized and optionally sterile-filtered aqueous isotonic solution of pH 7.5, the at least 16 g / l human fibrinogen, 2 g atoms of calcium / mol fibrinogen and 1- 6 g / l L-arginine monohydrochloride contains so much of an optionally pasteurized solution of human factor XIII, human albumin, prothrombin concentrate, anti-thrombin III and aprotinin and optionally Na-glutaminate and isoleucine that the lyophilized Solution after reconstitution in 1/4 of the filling volume contains these substances in the following concentration ranges: 65-115 mg / ml human fibrinogen, 40-80 U / ml factor XIII, 4-40 mg / ml human albumin, 1-50 IU / ml PPSB (prothrombin factors ),
based on F II (prothrombin), 0.01-50 IU / ml antithrombin III
and optionally 1-10,000 KIEAprotinin / ml and 0-20 g / l Na glutaminate and 0-20 g / l isoleucine
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FI872926A FI90826C (en) 1986-07-05 1987-07-02 Method for making a tissue adhesive
DK198703428A DK174332B1 (en) 1986-07-05 1987-07-03 Tissue adhesives and methods for making them
CA000541231A CA1321138C (en) 1986-07-05 1987-07-03 One-component tissue adhesive and a process for the production thereof
JP62165587A JP2511462B2 (en) 1986-07-05 1987-07-03 One-component tissue adhesive and method for producing the same
PT85242A PT85242B (en) 1986-07-05 1987-07-03 A process for the preparation of a monocomponent adhesive for living tissues
AU75097/87A AU610504B2 (en) 1986-07-05 1987-07-03 A one-component tissue adhesive and a process for the production thereof
GR90401037T GR3001226T3 (en) 1986-07-05 1990-12-21 Single-component tissue adhesive and method for producing same
US07/983,613 US5407671A (en) 1986-07-05 1992-11-30 One-component tissue adhesive and a process for the production thereof
US08/326,254 US6500427B1 (en) 1986-07-05 1994-10-20 One-component tissue adhesive and a process for the production thereof
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5114916A (en) * 1988-02-24 1992-05-19 Hoechst Japan Limited Therapeutic agent for the prevention of intraventricular hemorrhage in premature infants
US5219328A (en) * 1990-01-03 1993-06-15 Cryolife, Inc. Fibrin sealant delivery method
AT397203B (en) * 1988-05-31 1994-02-25 Immuno Ag FABRIC ADHESIVE
US5318524A (en) * 1990-01-03 1994-06-07 Cryolife, Inc. Fibrin sealant delivery kit
US5395923A (en) * 1993-02-23 1995-03-07 Haemacure-Biotech, Inc. Process for the obtention of a biological adhesive made of concentrated coagulation factors by "salting-out"
EP0792648A3 (en) * 1996-02-27 1999-01-07 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Pharmaceutical composition containing hirudin and process for its preparation
EP1153609A1 (en) * 1999-01-19 2001-11-14 Nissho Corporation Amino acid-containing albumin preparations
DE10204405A1 (en) * 2002-02-04 2003-08-21 Surface Care Gmbh Plasma gel, for use as cell culture medium, especially in production of cell transplants, tissue homogenates or wound healing compositions, comprising blood plasma, medium, calcium chloride and glycerol

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK475386D0 (en) * 1986-10-03 1986-10-03 Weis Fogh Ulla Sivertsen METHOD AND APPARATUS FOR MANUFACTURING BIOLOGICAL SUBSTANCES
US5167960A (en) * 1988-08-03 1992-12-01 New England Deaconess Hospital Corporation Hirudin-coated biocompatible substance
FR2650508A1 (en) * 1989-08-01 1991-02-08 Fondation Nale Transfusion San PASTEURIZED ADHESIVE FOR JOINING HUMAN OR ANIMAL TISSUES
US6197325B1 (en) 1990-11-27 2001-03-06 The American National Red Cross Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use
US6559119B1 (en) 1990-11-27 2003-05-06 Loyola University Of Chicago Method of preparing a tissue sealant-treated biomedical material
US6117425A (en) 1990-11-27 2000-09-12 The American National Red Cross Supplemented and unsupplemented tissue sealants, method of their production and use
US6054122A (en) 1990-11-27 2000-04-25 The American National Red Cross Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use
US7196054B1 (en) 1990-11-27 2007-03-27 The American National Red Cross Methods for treating wound tissue and forming a supplemented fibrin matrix
US6613324B1 (en) * 1991-02-28 2003-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Adhesive for the gluing of biological tissues
US5792835A (en) * 1991-09-05 1998-08-11 Baxter International Inc. Method of preparing a topical fibrinogen complex
CZ280540B6 (en) * 1991-09-27 1996-02-14 Opperbas Holding B.V. Tissue adhesive and process for preparing thereof
EP0534178B1 (en) * 1991-09-27 2001-04-18 Omrix Biopharmaceuticals S.A. Improved tissue glue prepared by using cryoprecipitate
DE4202667C1 (en) * 1992-01-29 1993-05-13 Behringwerke Ag, 3550 Marburg, De
CN1091315A (en) * 1992-10-08 1994-08-31 E·R·斯奎布父子公司 Fibrin sealant compositions and using method thereof
US5585007A (en) * 1994-12-07 1996-12-17 Plasmaseal Corporation Plasma concentrate and tissue sealant methods and apparatuses for making concentrated plasma and/or tissue sealant
DE19521324C1 (en) * 1995-06-12 1996-10-31 Immuno Ag Tissue adhesive and use thereof as a hemostatic
US5702715A (en) * 1995-10-27 1997-12-30 Drying Technology Reinforced biological sealants
JP2002514948A (en) * 1996-02-20 2002-05-21 コーヒージョン・コーポレーション Tissue sealant compositions and methods of use
WO1998057678A2 (en) 1997-06-18 1998-12-23 Cohesion Technologies, Inc. Compositions containing thrombin and microfibrillar collagen
AT406120B (en) 1997-08-28 2000-02-25 Immuno Ag TISSUE ADHESIVE
US6762336B1 (en) 1998-01-19 2004-07-13 The American National Red Cross Hemostatic sandwich bandage
DE19851334C2 (en) * 1998-11-06 2000-09-28 Aventis Behring Gmbh Flexible fibrin-based wound dressing and process for its manufacture
US6310036B1 (en) 1999-01-09 2001-10-30 Last Chance Tissue Adhesives Corporation High strength, Bio-compatible tissue adhesive and methods for treating vigorously bleeding surfaces
AT500670A1 (en) * 1999-05-19 2006-02-15 Bio & Bio Licensing Sa DRUGS FOR LOCAL APPLICATION
US6463335B1 (en) 1999-10-04 2002-10-08 Medtronic, Inc. Temporary medical electrical lead having electrode mounting pad with biodegradable adhesive
US20030224994A1 (en) * 2002-04-05 2003-12-04 Newton Colin John Storage stable liquid sealer protein complex
US7179391B2 (en) 2002-05-24 2007-02-20 Biomet Manufacturing Corp. Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components
US20030205538A1 (en) 2002-05-03 2003-11-06 Randel Dorian Methods and apparatus for isolating platelets from blood
US7832566B2 (en) 2002-05-24 2010-11-16 Biomet Biologics, Llc Method and apparatus for separating and concentrating a component from a multi-component material including macroparticles
US7992725B2 (en) 2002-05-03 2011-08-09 Biomet Biologics, Llc Buoy suspension fractionation system
US7845499B2 (en) 2002-05-24 2010-12-07 Biomet Biologics, Llc Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components
US20060278588A1 (en) 2002-05-24 2006-12-14 Woodell-May Jennifer E Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components
DE10261126A1 (en) 2002-08-13 2004-03-04 Aventis Behring Gmbh Storage-stable, liquid fibrinogen formulation
WO2004024195A1 (en) 2002-09-10 2004-03-25 American National Red Cross Hemostatic dressing
US20040243044A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-02 Penegor Stephen A. Hemostatic wound dressing
FR2857267B1 (en) * 2003-07-09 2006-03-10 Lab Francais Du Fractionnement STABILIZING AND SOLUBILIZING FORMULATION FOR CRYOPRECIPITABLE PROTEINS.
WO2005046528A1 (en) 2003-10-06 2005-05-26 3F Therapeutics, Inc. Minimally invasive valve replacement system
US20050096738A1 (en) 2003-10-06 2005-05-05 Cali Douglas S. Minimally invasive valve replacement system
JP2005239613A (en) * 2004-02-25 2005-09-08 Asahi Kasei Medical Co Ltd Fibrinogen composition liquid and method for producing the same
KR100624013B1 (en) * 2004-06-25 2006-09-19 주식회사 녹십자홀딩스 Pharmaceutical preparation of recombinant factor ? lyophilized without albumin as a stabilizer
ES2221817B1 (en) 2004-07-26 2005-10-01 Probitas Pharma, S.A. "THERAPEUTIC HUMAN ALBUMINE SOLUTIONS WITH LOW ACTIVITY OF THE PRECALICREINE ACTIVATOR (PKA) AND PROCEDURE FOR OBTAINING THEMSELVES".
EP1848474B1 (en) 2005-02-07 2013-06-12 Hanuman LLC Platelet rich plasma concentrate apparatus and method
US7866485B2 (en) 2005-02-07 2011-01-11 Hanuman, Llc Apparatus and method for preparing platelet rich plasma and concentrates thereof
ES2426941T3 (en) 2005-02-07 2013-10-25 Hanuman Llc Apparatus and procedure of platelet rich plasma concentrates
FR2894831B1 (en) * 2005-12-16 2008-02-15 Lab Francais Du Fractionnement THROMBIN FREE BIOLOGICAL GLUE AND USE THEREOF AS MEDICAMENT.
US20070248653A1 (en) * 2006-04-20 2007-10-25 Cochrum Kent C Hemostatic compositions and methods for controlling bleeding
US8567609B2 (en) 2006-05-25 2013-10-29 Biomet Biologics, Llc Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components
EP2059205B1 (en) 2006-08-04 2012-04-04 Stb Lifesaving Technologies, Inc. Processes for the production of solid dressing for treating wounded tissue
US9775884B2 (en) 2007-03-22 2017-10-03 The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute Solid fibrinogen preparation
US8328024B2 (en) 2007-04-12 2012-12-11 Hanuman, Llc Buoy suspension fractionation system
US7806276B2 (en) 2007-04-12 2010-10-05 Hanuman, Llc Buoy suspension fractionation system
WO2009020612A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Stb Lifesaving Technologies, Inc. Methods and dressing for sealing internal injuries
EP2259774B1 (en) 2008-02-27 2012-12-12 Biomet Biologics, LLC Methods and compositions for delivering interleukin-1 receptor antagonist
WO2009111338A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Biomet Manufacturing Corp. A system and process for separating a material
US8012077B2 (en) 2008-05-23 2011-09-06 Biomet Biologics, Llc Blood separating device
JP2010069031A (en) * 2008-09-19 2010-04-02 Chemo Sero Therapeut Res Inst Sheet-like fibrin glue adhesive
US8187475B2 (en) 2009-03-06 2012-05-29 Biomet Biologics, Llc Method and apparatus for producing autologous thrombin
US8313954B2 (en) 2009-04-03 2012-11-20 Biomet Biologics, Llc All-in-one means of separating blood components
WO2010129258A2 (en) 2009-04-27 2010-11-11 Mallinckrodt Inc. Tissue sealant compositions, vascular closure devices, and uses thereof
US9011800B2 (en) 2009-07-16 2015-04-21 Biomet Biologics, Llc Method and apparatus for separating biological materials
US8591391B2 (en) 2010-04-12 2013-11-26 Biomet Biologics, Llc Method and apparatus for separating a material
EP2575775B1 (en) 2010-06-01 2018-04-04 Baxter International Inc. Process for making dry and stable hemostatic compositions
US8999376B2 (en) 2012-02-03 2015-04-07 Xcede Technologies, Inc. Tissue patch
US9642956B2 (en) 2012-08-27 2017-05-09 Biomet Biologics, Llc Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components
US10016527B2 (en) 2012-10-23 2018-07-10 Orthovita, Inc. Materials and methods for repair of cartilage defects
US9895418B2 (en) 2013-03-15 2018-02-20 Biomet Biologics, Llc Treatment of peripheral vascular disease using protein solutions
US20140271589A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biomet Biologics, Llc Treatment of collagen defects using protein solutions
US10143725B2 (en) 2013-03-15 2018-12-04 Biomet Biologics, Llc Treatment of pain using protein solutions
US10208095B2 (en) 2013-03-15 2019-02-19 Biomet Manufacturing, Llc Methods for making cytokine compositions from tissues using non-centrifugal methods
US9950035B2 (en) 2013-03-15 2018-04-24 Biomet Biologics, Llc Methods and non-immunogenic compositions for treating inflammatory disorders
IL230150A0 (en) 2013-12-24 2014-09-30 Omrix Biopharmaceuticals Ltd One component fibrin glue comprising zymogens
IL230151A0 (en) 2013-12-24 2014-09-30 Omrix Biopharmaceuticals Ltd One component fibrin glue comprising a polymerization inhibitor
IL231230A0 (en) 2014-02-27 2014-08-31 Omrix Biopharmaceuticals Ltd Fibrinogen formulation
IL231792A0 (en) 2014-03-27 2014-08-31 Omrix Biopharmaceuticals Ltd Device and method for preparing and administering one-component fibrin sealant
CN107427601B (en) 2015-03-27 2021-08-31 3M创新有限公司 Fibrin compositions, methods and articles for wounds
US9713810B2 (en) 2015-03-30 2017-07-25 Biomet Biologics, Llc Cell washing plunger using centrifugal force
US9757721B2 (en) 2015-05-11 2017-09-12 Biomet Biologics, Llc Cell washing plunger using centrifugal force
US9833538B2 (en) 2015-08-07 2017-12-05 Xcede Technologies, Inc. Adhesive compositions and related methods
US9540548B1 (en) 2015-08-07 2017-01-10 Xcede Technologies, Inc. Adhesive compositions and related methods
US10588998B2 (en) 2015-08-07 2020-03-17 Xcede Technologies, Inc. Adhesive compositions and related methods
AU2016354134A1 (en) * 2015-11-11 2018-05-31 Ethicon, Inc. Sealant formulation and uses thereof
IL247786B (en) 2016-09-12 2019-08-29 Plotkin Alexander Wound covering with haemostatic action and the method of its creation
US11827754B2 (en) 2016-10-05 2023-11-28 3M Innovative Properties Company Fibrin composition comprising carrier material, method and wound articles
US10940233B2 (en) 2016-10-05 2021-03-09 3M Innovative Properties Company Fibrinogen composition, method and wound articles
SG10201912497WA (en) 2017-02-09 2020-02-27 Csl Behring Gmbh A blood coagulation factor replacement product for use in the treatment or prophylaxis of bleedings

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5558163A (en) * 1978-10-24 1980-04-30 Unitika Ltd Material for treating wounded portion
AT359653B (en) * 1979-02-15 1980-11-25 Immuno Ag METHOD FOR PRODUCING A TISSUE ADHESIVE
AT359652B (en) * 1979-02-15 1980-11-25 Immuno Ag METHOD FOR PRODUCING A TISSUE ADHESIVE
DE2916711A1 (en) * 1979-04-25 1980-11-06 Behringwerke Ag Blood coagulation factors and process for their manufacture
FR2472390A1 (en) * 1979-05-04 1981-07-03 Merieux Inst PROCESS FOR THE PREPARATION OF HIGHLY PURIFIED PROTHROMBINIC COMPLEX CONCENTRATES AND CONCENTRATES OBTAINED
JPS56135418A (en) * 1980-03-27 1981-10-22 Green Cross Corp:The Heat treatment of aqueous solution containing 8 factor of coagulation of blood derived from human
DE3101752A1 (en) * 1981-01-21 1982-08-26 Behringwerke Ag, 3550 Marburg "METHOD FOR PURIFYING THE BLOOD COAGINING FACTORS II, VII, IX AND / OR X AND PREPARATIONS PRODUCED THEREFORE"
DE3105624A1 (en) * 1981-02-16 1982-09-02 Hormon-Chemie München GmbH, 8000 München MATERIAL FOR SEALING AND HEALING Wounds
ATE20824T1 (en) * 1981-06-25 1986-08-15 Serapharm Gmbh & Co Kg ENRICHED PLASMA DERIVES TO SUPPORT WOUND CLOSURE AND HEALING.
AT369990B (en) * 1981-07-28 1983-02-25 Immuno Ag METHOD FOR PRODUCING A TISSUE ADHESIVE
JPS5844057A (en) * 1981-08-28 1983-03-14 ユニチカ株式会社 Material for treating wound part
DE3203775A1 (en) * 1982-02-04 1983-08-11 Behringwerke Ag, 3550 Marburg FIBRINOGEN PREPARATION, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE
DE3230849A1 (en) * 1982-08-19 1984-02-23 Behringwerke Ag, 3550 Marburg PASTEURIZED HUMAN FIBRINOGEN (HF) AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
JPS5980253A (en) * 1982-10-28 1984-05-09 ユニチカ株式会社 Material for treating wound part

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5114916A (en) * 1988-02-24 1992-05-19 Hoechst Japan Limited Therapeutic agent for the prevention of intraventricular hemorrhage in premature infants
AT397203B (en) * 1988-05-31 1994-02-25 Immuno Ag FABRIC ADHESIVE
US5219328A (en) * 1990-01-03 1993-06-15 Cryolife, Inc. Fibrin sealant delivery method
US5318524A (en) * 1990-01-03 1994-06-07 Cryolife, Inc. Fibrin sealant delivery kit
US5395923A (en) * 1993-02-23 1995-03-07 Haemacure-Biotech, Inc. Process for the obtention of a biological adhesive made of concentrated coagulation factors by "salting-out"
EP0792648A3 (en) * 1996-02-27 1999-01-07 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Pharmaceutical composition containing hirudin and process for its preparation
EP1153609A1 (en) * 1999-01-19 2001-11-14 Nissho Corporation Amino acid-containing albumin preparations
EP1153609A4 (en) * 1999-01-19 2002-03-20 Nissho Kk Amino acid-containing albumin preparations
US6867193B1 (en) 1999-01-19 2005-03-15 Nipro Corporation Amino acid-containing albumin preparation
DE10204405A1 (en) * 2002-02-04 2003-08-21 Surface Care Gmbh Plasma gel, for use as cell culture medium, especially in production of cell transplants, tissue homogenates or wound healing compositions, comprising blood plasma, medium, calcium chloride and glycerol

Also Published As

Publication number Publication date
DK342887D0 (en) 1987-07-03
PT85242B (en) 1990-03-30
AU7509787A (en) 1988-01-07
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PT85242A (en) 1987-08-01
ES2018502T5 (en) 1999-10-01
GR3030989T3 (en) 1999-12-31
CA1321138C (en) 1993-08-10
FI872926A (en) 1988-01-06
JPS6324951A (en) 1988-02-02
DK174332B1 (en) 2002-12-09

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