DE4212304A1 - Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung

Info

Publication number
DE4212304A1
DE4212304A1 DE4212304A DE4212304A DE4212304A1 DE 4212304 A1 DE4212304 A1 DE 4212304A1 DE 4212304 A DE4212304 A DE 4212304A DE 4212304 A DE4212304 A DE 4212304A DE 4212304 A1 DE4212304 A1 DE 4212304A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
phenyl
formula
compound
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE4212304A
Other languages
English (en)
Inventor
Otmar Dr Klingler
Gerhard Dr Zoller
Melitta Dr Just
Bernd Dr Jablonka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Cassella AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella AG filed Critical Cassella AG
Priority to DE4212304A priority Critical patent/DE4212304A1/de
Priority to DE59310379T priority patent/DE59310379D1/de
Priority to ES96102404T priority patent/ES2250980T3/es
Priority to AT96102404T priority patent/ATE307825T1/de
Priority to EP93104415A priority patent/EP0565896A2/de
Priority to EP96102404A priority patent/EP0784058B8/de
Priority to TW082102118A priority patent/TW267158B/zh
Priority to CZ1993494A priority patent/CZ290280B6/cs
Priority to US08/036,923 priority patent/US5399570A/en
Priority to AU36836/93A priority patent/AU659299B2/en
Priority to ZA932535A priority patent/ZA932535B/xx
Priority to CA002093770A priority patent/CA2093770C/en
Priority to SK334-93A priority patent/SK282125B6/sk
Priority to IL105355A priority patent/IL105355A/en
Priority to KR1019930006039A priority patent/KR930021605A/ko
Priority to JP08494693A priority patent/JP3504287B2/ja
Priority to HU9301071A priority patent/HU218206B/hu
Publication of DE4212304A1 publication Critical patent/DE4212304A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/08—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Description

Die Erfindung betrifft Asparaginsäurederivate der allge­ meinen Formel I
worin
X
A -(CH2)m-, -O- oder eine direkte Bindung,
n eine Zahl von 1 bis 4,
k eine Zahl von 0 bis 7,
m eine Zahl von 0 bis 4,
R -OR¹,
-NH-R⁴,
R1 Wasserstoff, C1-C28Alkyl, C3-C28Cycloalkyl, Phenyl, wobei das C1-C28Alkyl, das C3-C28Cycloalkyl oder das Phenyl unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit glei­ chen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Hydroxy, Carboxy, C1-C4Alkoxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl, Carb­ oxamido, C1-C4Alkylaminocarbonyl, Amino, Mercapto, C1-C4- Alkoxy, C3-C8Cycloalkyl, Imidazolyl, Indolyl, Pyrroli­ dinyl, Hydroxypyrrolidinyl, Halogen, unsubstituiertem oder ein oder mehrfach mit Hydroxy, C1-C4Alkyl, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl, substituiertem Phenyl oder Phenoxy, substituiert ist, ein oder mehrfach durch -O- unterbrochenes C3-C81Alkyl oder ein oder mehrfach durch -O- unterbrochenes (C3-C81Alkoxy)carbonyl; R2, R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, R1 oder zusam­ men mit dem Stickstoff, an dem sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring, der auch noch -O- oder -NR5 - enthalten kann, oder R2 Wasserstoff und R3 einen Rest der Formel
R4 den Rest einer Aminosäure oder eines Dipeptids, bei dem die Peptidbindung auch zu -NH-CH2- reduziert sein kann,
R5 Wasserstoff, C1-C4Alkyl, Phenyl, C1-C4Alkylphenyl, C1-C4Alkoxyphenyl,
R6 Wasserstoff, C1-C4Alkyl, Phenyl, Phenyl(C1-C4)Alkyl, p, q unabhängig voneinander eine Zahl von 1 bis 20 bedeuten, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Die Erfindung betrifft auch die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihre Verwendung als pharmazeutisch wirksame Stoffe.
Die für R1, R2, R3 und R5 stehenden Alkyl- und Alkoxy­ reste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch, wenn sie Substituenten tragen oder als Substituen­ ten anderer Reste auftreten.
Beispiele für geeignete C1-C28Alkylreste sind: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Decyl, Dodecyl, Tridecyl, Heptadecyl, Monadecyl, Eicosyl, Docosyl, Tricosyl, Pentacosyl, Hexacosyl, Hepta­ cosyl, Octacosyl, Isobutyl, Isopentyl, Neopentyl, Iso­ hexyl, 3-Methylpentyl, 2,3,5-Trimethylhexyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, tert.-Pentyl, Isohexyl. Unverzweigte C1-C28- Alkylreste sind bevorzugt.
Von den C3-C28Cycloalkylresten sind C3-C8Alkylreste (Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclo­ heptyl, Cyclooctyl), insbesondere Cyclopentyl und Cyclo­ hexyl, bevorzugt.
Halogen kann z. B. Fluor, Chlor, Brom und Iod sein, von denen Fluor, Chlor und Brom bevorzugt sind.
Das ein- oder mehrfach durch Sauerstoff unterbrochene C3-C81Alkyl enthält bevorzugt die Gruppe
H3CO CH2CH2O x,
wobei x eine Zahl von 1 bis 40 ist.
Das ein- oder mehrfach durch Sauerstoff unterbrochene (C3-C81Alkoxy)carbonyl enthält bevorzugt die Gruppe
H3CO CH2CH2-)xCO-
wobei x eine Zahl von 1 bis 40 ist.
Die C3-C8Cycloalkylreste können auch insbesondere durch eine Carboxygruppe substituiert sein.
Der Arylrest in dem Arylmethoxycarbonylrest kann z. B. ein α- oder β-Naphthylrest oder insbesondere ein Phenylrest sein.
Ein für R1, R2 oder R3 auftretender Phenyl- oder Phenoxy­ rest oder ein als Substituent für R1, R2 oder R3 auf­ tretender Phenyl- oder Phenoxyrest kann z. B. ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein, sofern dies aus steri­ schen Gründen oder aus Stabilitätsgründen möglich ist. Bei einer Nitrosubstitution ist in der Regel nur eine Nitrogruppe, gegebenenfalls neben anderen Substituenten, vorhanden.
Der Imidazolrest ist insbesondere ein 4-Imidazolrest. Der Indolylrest ist insbesondere ein 3-Indolylrest.
Geeignete substituierte Phenylreste sind z. B. 3,5-Di­ bromo-4-hydroxy-phenyl.
R2 und R3 können auch mit dem Stickstoff, an das sie ge­ bunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten, heterocyclischen Ring bilden, der auch noch -O- oder -N(R5)- enthalten kann. Beispiele für derartige Reste sind 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, 1-Piperazi­ nyl, 4-(C1-C4Alkyl)-piperazin-1-yl, insbesondere 4- Methyl-piperazin-1-yl, 4-Phenyl-piperazin-1-yl, 4-(C1-C4- Alkoxy)-piperazin-1-yl.
Für R2 ist Wasserstoff bevorzugt.
R4 stellt den Rest einer natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure oder eines Dipeptids dar, wobei dieser Rest formal durch Abspaltung einer NH2-Gruppe aus der Amino­ säure oder dem Dipeptid entstanden ist. Reste von β-Aminosäuren und insbesondere von α-Aminosäuren sind bevorzugt. Die Reste R4 können beispielsweise von folgenden Aminosäuren abgeleitet sein, die falls chiral, in der D- oder L-Form vorliegen können (vgl. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XV/1 und 2, Stutt­ gart, 1974):
Aad, Abu γAbu, ABz, 2ABz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, ΔAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai., Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, ΔLys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, ΔPro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, 2,2-Diphenylaminoessigsäure, 2-(p-Tolyl)- 2-phenylaminoessigsäure, 2-(p-Chlorphenyl)aminoessig­ säure.
Der Rest R4 kann auch von einem Dipeptid abgeleitet sein, wobei diese Dipeptide als Bausteine natürliche oder un­ natürliche Aminosäuren enthalten können. Ferner können die Reste R4 der natürlichen oder unnatürlichen Amino­ säuren und Dipeptide auch als Ester bzw. Amide vorliegen, wie z. B. Methylester, Ethylamid, Semicarbazid oder ω-Amino- (C4-C8)-alkylamid.
Funktionelle Gruppen der Aminosäure- und Dipeptid-Reste R4 können geschützt vorliegen. Geeignete Schutzgruppen wie z. B. Urethanschutzgruppen, Carboxylschutzgruppen und Seitenkettenschutzgruppen sind bei Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, Nr. 3, Seiten 14 bis 23 und bei Büllesbach, Kontakte (Merck) 1980, Nr. 1, Seiten 23 bis 35 beschrieben. Insbesondere seien genannt: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, tert.-Butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.
Für R ist -N(R2)R3 und insbesondere -NH-R4 bevorzugt. Der Rest -N(R2)R3 bedeutet insbesondere einen Amino-(C1-C8)- alkyl-diphenylrest, einen Amino-(C3-C8)-cycloalkylrest oder einen Amino-(C1-C8)-alkylrest. Der Amino-(C3-C8)- cycloalkylrest kann dabei auch am Cycloalkylrest substi­ tuiert sein, insbesondere durch eine Carboxygruppe. Der Amino-(C1-C8)-alkyl-diphenylrest ist insbesondere ein ω,ω-Diphenylalkylaminrest, ganz besonders bevor­ zugt ein 3,3-Diphenylpropylaminrest. Besonders bevorzugt steht der für R stehende Rest -NH-R4 für den Valin-, Phenylalanin- oder Phenylglyzinrest, der durch Abspaltung eines Wasserstoffatoms von der Aminogruppe des Valins, Phenylalanins oder Phenylglyzins entsteht.
Für R6 sind Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Methyl oder Isopropyl bevorzugt.
Für k ist 2 und insbesondere 3 bevorzugt. Für p und q ist eine Zahl von 14 bis 16 bevorzugt.
Die für X stehenden Reste enthalten vorzugsweise 1,4- oder 1,3-Phenylen, 1,4-Cyclohexylen, p-Piperidinyl oder 3-Pyrrolidinyl.
Für n ist 1 und für m sind 1 oder 2 bevorzugt.
Besonders bevorzugte Reste X sind:
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, die ein und insbesondere mehrere der bevorzugten Reste oder Grup­ pen enthalten.
Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare oder nicht-toxische Salze.
Die Carboxylgruppe der Verbindungen der Formel I kann mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie z. B. Na, K, Mg und Ca, sowie mit physiologisch verträglichen organischen Aminen, wie z. B. Triethylamin und Tris-(2-hydroxy-ethyl)- amin, Salze bilden.
Verbindungen dem allgemeinen Formel I können auch an der basischen Amidinogruppe oder Guanidinogruppe mit organi­ schen Säuren und mit organischen Carbon- oder Sulfon­ säuren Salze bilden.
Verbindungen der Formel I können dadurch hergestellt werden, daß
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin
    Z bedeutet und A, n und m die bereits angegebenen Bedeutun­ gen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III worin R die bereits genannte Bedeutung besitzt, umgesetzt wird, oder
  • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIa worin
    Z¹ bedeutet und n und m die bereits angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIa worin
    R die bereits genannte Bedeutung besitzt, umgesetzt wird, oder
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia worin X die bereits eingangs genannte Bedeutung besitzt und Y1 eine Schutzgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IVHR (IV)worin R die bereits eingangs genannte Bedeutung besitzt, umgesetzt und dann die Schutzgruppe entfernt wird, und daß die Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz übergeführt wird.
Die Umsetzungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel T stellen im Prinzip Acylierungs­ reaktionen dar. Sie werden nach bekannten Prinzipien, insbesondere nach den bekannten Methoden der Peptidchemie (vgl. z. B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 15/2 (1974); Ullmanns Enzyklopädie der techn. Chemie, 4. Auflage, Bd. 19, S. 542-548) durchgeführt. Vorhandene Gruppen, die nicht reagieren sollen, werden durch Schutzgruppen geschützt, die nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. Es können alle Schutzgruppen verwendet werden, die unter den Synthesebedingungen stabil sind und nach der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen wieder abgespalten werden können. Geeignete Aminoschutzgruppen sind z. B. (in Klammer stehen die üblichen Abkürzungen): Benzyloxcycarbonyl (Z), tert.Butyloxycarbonyl (Boc), 3, 5-Dimethoxyphenyliso­ propyloxycarbonyl (Ddz), 2-(4-Biphenyl)-iso-propyloxy­ carbonyl (Bpoc), Trityl (Trt), Methylsulfonyl-ethyloxy­ carbonyl (Msc), 9-Fluorenylmethylcarbonyl (F-moc).
Guanidinogruppen können z. B. mit NO2- oder mit Methoxy­ trimethyl-benzolsulfonyl (Mtr)-Gruppen geschützt werden. Als Carboxylschutzgruppen werden z. B. Methyl- oder Ethyl­ ester, tert.Butylester, Allyl-, Benzyl- oder Nitrobenzyl­ ester verwendet.
Als Schwefelschutzgruppen für im Molekül vorhandene Mercaptoreste sind z. B. Benzyl (Bzl), p-Methoxybenzyl (Mbzl), Trityl (Trt) oder Acetamidomethyl (Acm) geeignet.
Die Bedingungen für die Einführung und Abspaltung der Schutzgruppen sind aus der Peptidchemie bekannt (vgl. z. B. Houben-Weyl loc.cit., Ullmanns loc.cit.) NO2-Gruppen (Guanidinoschutz), Benzyloxycarbonylgruppen und Benzylestergruppen werden z. B. durch Hydrierung abge­ spalten. Schutzgruppen vom tert.Butyltyp werden durch saure Hydrolyse abgespalten.
Die Bedingungen für die Knüpfung der Peptidbindung sind ebenfalls aus der Peptidchemie bekannt (vgl. z. B. Houben- Weyl loc.cit., Ullmanns loc.cit.).
Bei der Bildung der Amid- bzw. Peptidbindung ist eine direkte Wasserabspaltung bei der Reaktion der Amino­ komponente mit der -COOH-haltigen Komponente durch Zugabe geeigneter Kondensationsmittel möglich, wobei in wasser­ freiem Medium gearbeitet wird. Zweckmäßigerweise wird jedoch vor oder während der Umsetzung eine Aktivierung der Carboxylgruppe durchgeführt. Die Aktivierung der Carboxylgruppe kann z. B. nach der Azidmethode oder der Methode der gemischten Anhydride erfolgen. Bei der Methode der gemischten Anhydride werden z. B. Halbester der Kohlensäure verwendet. Besonders bequem ist die Aktivierung der Carboxylgruppe nach der Carbodiimid­ methode, z. B. unter Verwendung von Dicyclohexylcarbo­ diimid (DCC), wobei die Reaktion im Eintopfverfahren durchgeführt werden kann. Zweckmäßigerweise wird die Carbodiimidmethode mit der Aktivestermethode kombiniert, d. h. zusätzlich zu einem Carbodiimid wird eine einen Aktivester bildende N-Hydroxyverbindung, wie z. B. N-Hydroxy-succinimid (HONSu), 1-Hydroxy-benzotriazol (HOBt) oder 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzo­ triazin (HOObt), eingesetzt. Die Verwendung von HOBt oder HOObt in Kombination mit einem Carbodiimid, insbesondere DCC, ist bevorzugt.
Die Umsetzungen werden zweckmäßigerweise in einem geeig­ neten inerten Lösungs- oder Dispergiermittel, wie z. B. Wasser, Methanol, Ethanol, Acetonitril, einem Amid, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Methylenchlorid oder einem Ether, wie Tetrahydrofuran, oder einem Gemisch verschiedener Lösungs- oder Disper­ giermittel durchgeführt.
Die Umsetzungen können prinzipiell bei Temperaturen zwi­ schen -10°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungs- oder Dispergiermittels erfolgen. In vielen Fällen wird die Umsetzung bei 0 bis 50°C, insbesondere bei 0 bis 30°C und vorzugsweise bei 0 bis Raumtemperatur, durchgeführt.
Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I werden die Ausgangskomponenten sowie das gegebenenfalls zur An­ wendung kommende Aktivierungsmittel oder Aktivierungs­ mittelgemisch normalerweise in etwa äquimolaren Mengen eingesetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bilden mit anorganischen oder organischen Säuren Säureadditions­ salze. Zur Bildung derartiger Säureadditionssalze geeig­ nete Säuren sind beispielsweise: Chlorwasserstoff, Brom­ wasserstoff, Naphthalindisulfonsäuren, insbesondere Naph­ thalin- 1,5-disulfonsäure, Phosphor-, Salpeter-, Schwe­ fel-, Oxal-, Milch-, Glykol-, Sorbin-, Wein-, Essig-, Salicyl-, Benzoe-, Ameisen-, Propion-, Pivalin-, Diethyl­ essig-, Malon-, Bernstein-, Pimelin-, Fumar-, Malein-, Apfel-, Sulfamin-, Phenylpropion-, Glucon-, Ascorbin-, Nicotin-, Isonicotin-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Zitronen-oder Adipin-Säure. Die Säureadditionssalze werden wie üblich durch Vereinigung der Komponenten, zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, hergestellt.
Carboxylgruppen in den Verbindungen der Formel I können durch Vereinigen in bekannter Weise mit Hydroxiden, wie z. B. Natrium-, Kalium-, Rubidium-, Lithium-, Magnesium-, Calciumhydroxid oder organischen Aminen, Salze bilden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II und IIa können aus den entsprechenden Aminoverbindungen durch Guanylierung oder Nitroguanylierung hergestellt werden. Die Amino­ verbindungen sind bekannt bzw. können aus den entspre­ chenden bekannten Ausgangsverbindungen nach üblichen Methoden hergestellt werden. Für die Guanylierung und Nitroguanylierung können folgende Reagentien verwendet werden:
1. O-Methylisothioharnstoff (S. Weiss und H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 (1974) 617-618); 2. S-Methylisothioharnstoff (R. F. Borne, M. L. Forrester und I. W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977) 771-776); 3. Nitro-S-methylisothioharnstoff (L.S.Hafner und R. F . . . Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 1157); 4. Formamidinsulfonsäure (K. Kim, Y. -T. Lin und H. S. Mosher, Tetrahedron Lett. 29 (1988) 3183-32186); 5. 3, 5-Dimethyl-1-pyrazoyl-formamidinium-nitrat (F. L. Scott, D. G. O′Donovan und J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953) 4053-4054).
Die Ausgangsverbindungen der Formel III und IIIa werden in bekannter Weise in der Regel vom C-terminalen Ende her stufenweise aus bekannten Verbindungen aufgebaut. Die Peptidknüpfungen können mit den bekannten Kupplungsmetho­ den der Peptidchemie durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel III können z. B. in an sich bekannter Weise hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIb
mit einer Verbindung HR.
Die Verbindungen der Formel IIIa können z. B. in an sich bekannter Weise hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIc
wobei Y Wasserstoff oder eine geeignete Schutzgruppe be­ deutet mit einem in geeigneter Weise geschützten Sarcosin (HN(CH3)CH2COOH).
Ausgangsverbindungen der Formel Ia werden analog den er­ findungsgemäßen Verbindungen aufgebaut. Die Ausgangsver­ bindungen der Formel IV sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Asparaginsäure-Derivate der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze haben die Fähigkeit, die Bindung von Fibrinogen, Fibronectin und des von Willebrand Faktors an Integrinrezeptoren zu hemmen.
Integrine sind Zellmembran-Glykoproteine und vermitteln Zelladhäsion durch Wechselwirkung mit einer Vielzahl extrazellulärer Proteine, wie Fibronectin, Laminin, Fibrinogen, Kollagen, Vitronectin, und von Willebrand Faktor oder mit anderen Zellmembranproteinen, wie z. B. ICAM-1. Ein wichtiger Rezeptor aus der Integrinfamilie ist das auf Blutplättchen lokalisierte Glyko­ protein IIb/IIIa (Fibrinogen-Rezeptor) - ein Schlüssel­ protein der Plättchen-Plättchen-Wechselwirkung und Thrombenbildung. Ein zentrales Fragment in der Rezeptor­ erkennungssequenz dieser Proteine ist das Tripeptid Arg- Gly-Asp (E.Ruoslahti und M. D. Pierschbacher, Science 238 (1987) 491-497; D. R. Phillips, I. F. Charo, L. V. Parise und L. A. Fitzgerald, blood 71 (1988) 831-843).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze hemmen die Thrombozytenaggregation, die Metastasierung von Karzinom­ zellen sowie die Osteoclastenbindung an die Knochenober­ flächen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch annehmbaren Salze können daher am Menschen als Heilmittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten und die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon, neben einem oder mehreren üblichen pharma­ zeutisch einwandfreien Träger-, Füll- oder Verdünnungs- und gegebenenfalls einem oder mehreren Zusatzstoffen enthalten.
Die Heilmittel können oral, z. B. in Form von Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Mikrokapseln, Granulaten, Pulvern, Pellets, Lösungen, Sirupen, Emulsionen, Suspensionen, Aerosolen, Schäumen, Pillen oder Pastillen verabreicht werden. Die Verabrei­ chung kann aber auch rektal, z. B. in Form von Supposito­ rien, oder parenteral, z. B. in Form von Injektionslösun­ gen, oder perkutan, z. B. in Form von Salben, Cremes, Ge­ len, Pasten, Aerosolen, Schäumen, Pudern, Tinkturen, Linimenten oder sogenannten transdermalen therapeutischen Systemen (TTS) oder nasal, z. B. in Form von Nasalsprays, erfolgen.
Die pharmazeutischen Präparate können in an sich bekann­ ter Weise unter Verwendung pharmazeutisch inerter anorga­ nischer oder organischer Hilfs-, Träger-, Füll- oder Verdünnungsstoffe hergestellt werden. Für die Herstellung von Pillen, Tabletten, Filmtabletten, Dragees und die Pellet- oder Granulatfüllungen von Hartgelatinekapseln kann man z. B. Calciumphosphate, Lactose, Sorbitol, Mannitol, Stärken, präparierte Stärken, chemisch modifi­ zierte Stärken, Stärkehydrolysate, Cellulose, Cellulose­ derivate, synthetische Polymere, Talk etc. verwenden. Träger- oder Verdünnungsstoffe für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind z. B. Fette, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle etc. Als Träger- oder Verdünnungsstoffe für die Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich z. B. Wasser, Polyole, Lösungen von Saccharose, Invertzucker, Glukose etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Injektionslösungen eignen sich z. B. Wasser, Alkohole, Glyzerol, Polyole oder pflanzliche Öle. Als Träger- oder Verdünnungsstoffe für Salben, Cremes und Pasten eignen sich z. B. Naturvaseline, Kunstvaseline, dick- und dünnflüssige Paraffine, Fette, natürliche oder gehärtete pflanzliche und tierische Öle, Neutralöle, Wachse, Wachsalkohole, Polyethylenglykole, Polyacrylsäure, Silicongele etc. Als Trägerstoffe für Mikrokapseln oder Implantate eignen sich z. B. Mischpoly­ merisate aus Glykolsäure und Milchsäure.
Die pharmazeutischen Präparate können in an sich bekann­ ter Weise neben den Wirk- und Verdünnungs- oder Träger­ stoffen auch noch einen oder mehrere Zusatzstoffe oder Hilfsmittel, wie z. B. Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisierungs-, Emulgier-, Konservierungs-, Süß-, Färbe-, Geschmacks- oder Aromatisierungs-Mittel, Puffer­ substanzen, ferner Lösungsmittel oder Lösungsvermittler, Lösungsbeschleuniger, Antischaummittel, Salzbildner, Gel­ bildner, Verdickungsmittel, Fließregulierungsmittel, Sorptionsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts oder Mittel, insbesondere Salze, zur Veränderung des osmotischen Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidantien etc. enthalten. Sie können auch zwei oder mehrere Verbin­ dungen der Formel I oder ihrer pharmakologisch annehmba­ ren Säureadditionssalze und noch einen oder mehrere an­ dere therapeutisch wirksame Stoffe enthalten.
Derartige andere therapeutisch wirksame Substanzen sind beispielsweise durchblutungsfördernde Mittel, wie Di­ hydroergocristin, Nicergolin, Buphenin, Nicotinsäure und ihre Ester, Pyridylcarbinol, Bencyclan, Cinnarizin, Naftidroftiryl, Raubasin und Vincamin; positiv inotrope Verbindungen, wie Digoxin, Acetyldigoxin, Metildigoxin und Lantano-Glykoside; Coronardilatatoren, wie Carbochro­ men; Dipyridamol, Nifedipin und Perhexilin; antianginöse Verbindungen, wie Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Glycerolnitrat, Molsidomin und Verapamil; β-Blocker, wie Propranolol, Oxprenolol, Atenolol, Metaprolol und Penbutolol. Darüber hinaus lassen sich die Verbindungen mit anderen nootrop wirksamen Substanzen, wie z. B. Piracetam, oder ZNS-aktiven Substanzen, wie Pirlindol, Sulpirid etc. kombinieren.
In den pharmazeutischen Präparaten kann der Gehalt an dem Wirkstoff oder den Wirkstoffen der Formel I in weiten Grenzen schwanken und z. B. 0,05 bis 50 Gew.-%, vorzugswei­ se 0,05 bis 20 Gew.-%, betragen. In festen Darreichungs­ formen, wie Dragees, Tabletten etc. beträgt der Gehalt an einem oder mehreren Wirkstoffen der Formel I in vielen Fällen 2 bis 20 Gew.-%. Flüssige Darreichungsformen, wie Tropfen, Emulsionen und Injektionslösungen enthalten häufig 0,05 bin 2 Gew.-%, vorzugsweise 0,05 bis 1 Gew.-%, eines oder mehrerer Wirkstoffe der Formel I. Der Gehalt an einem oder mehreren Wirkstoffen der Formel I kann gegebenenfalls in den pharmazeutischen Präparaten teil­ weise, z. B. bis zu 50 Gew.-%, vorzugsweise zu 5 bis 40 Gew.-%, durch eine oder mehrere andere therapeutisch wirk­ same Substanzen ersetzt sein.
Die Verbindungen der Formel I, ihre physiologisch an­ nehmbaren Salze und die pharmazeutischen Präparate, welche die Verbindungen der Formel I oder ihre physiolo­ gisch annehmbaren Salze als Wirkstoffe enthalten, können am Menschen zur Prophylaxe und Therapie von z. B. arte­ riellen Gefäßerkrankungen, wie akutem Myokardinfarkt in Kombination mit Lysetherapie, post-Infarktbehandlung, Sekundärprävention des Myokardinfarktes, Reocclusions­ prophylaxe nach Lyse und Dilatation, instabiler Angina Pectoris, transitorischer ischämischer Attacken, Schlag­ anfall, koronarer Bypass-Operation und Reocclusionspro­ phylaxe des Bypasses, Lungenembolie, peripherer arteriel­ ler Verschlußkrankheiten, dissezierendem Aneurysma, zur Therapie venöser und mikrozirkulatorischer Gefäßerkran­ kungen, wie tiefer Venenthrombose, disseminierter intra­ vaskulärer Gerinnung, post-operativem und post-partum Trauma, chirurgischem oder infaktiösem Schock, Septi­ camie, zur Therapie bei Erkrankungen mit hyperreagiblen hrombozyten, thrombotische thrombozytopenische Purpura, Preeklampsie, prämenstruelles Syndrom, Dialyse, extra­ korporale Zirkulation, ferner bei Entzündungen und bei der Behandlung von Tumoren und der Hemmung der Osteo­ clastenbindung an die Knochenoberfläche eingesetzt werden.
Die Dosis kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen ist bei der oralen Verabrei­ chung eine Tagesdosis von etwa 0,1 bis 1 mg/kg, vorzugs­ weise 0,3 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirk­ samer Ergebnisse angemessen, bei intravenöser Applikation beträgt die Tagesdosis im allgemeinen etwa 0,01 bis 0,3 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 0,1 mg/kg Körpergewicht. Die Tagesdosis wird normalerweise, insbesondere bei der Applikation größerer Mengen, in mehrere, z. B. 2, 3 oder 4 Teilverabreichungen aufgeteilt.
Gegebenenfalls kann es, je nach individuellem Verhalten, erforderlich werden, von der angegebenen Tagesdosis nach oben oder nach unten abzuweichen. Pharmazeutische Präpa­ rate enthalten normalerweise 0,2 bis 50 mg, vorzugsweise 0,5 bis 10 mg Wirkstoff der allgemeinen Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Säureadditions­ salze pro Dosis.
Geprüft werden die Verbindungen der Formel I vor allem auf ihre hemmende Wirkung bei der Blutplättchenaggrega­ tion und der Anhaftung von Fibrinogen an Blutplättchen. Die Messung der Aggregation und der Bindung von 125I-Fibrinogen wird an gefiltierten, plasmafreien Human-Thrombozyten durchgeführt. Die Aktivierung der Thrombozyten erfolgt durch ADP oder Thrombin.
In den nachstehenden Beispielen werden u. a. folgende Abkürzungen verwendet:
Asp = Asparaginsäure,
Val = Valin,
Bn = Benzyl,
HOBt = 1-Hydroxy-benzotriazol,
DMF = Dimethylformamid,
DCC = Dicyclohexyl-carbodiimid,
DCH = Dicyclohexylharnstoff,
Sarc = Sarcosin,
BEISPIELE Beispiel 1 p-(4-(N-Amidinopiperidinyl)-methyl)-benzoyl-L-aspartyl-L- valin a) p-(4-(Nitroamidinopiperidinyl)-methyl)-benzoesäure
Zur Lösung von 4,96 g (22,6 mmol) p-(4-Piperidinyl­ methyl)-benzoesäure und 1,81 g (45,2 mmol) NaOH in 50 ml Wasser werden bei 0°C unter Rühren 3,42 g (25,3 mmol) Nitro-S-methylisothioharnstoff zugesetzt. Nach 24 h Rühren bei Raumtemperatur wird mit konz. HCl auf pH = 1 angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 6,13 g (89%);
Schmelzpunkt: 260 bis 261°C (Zers.).
b) p-(4-(N-Nitroamidinopiperidinyl)-methyl)-benzoyl- Asp(OBn)-Val-OBn
Zur Lösung von 1,11 g (3,64 mmol) p-(4-(Nitroamidino­ piperidinyl)-methyl)-benzoesäure, 1,50 g (3,64 mmol) H2N-Asp(OBn)-Val-OBn und 0,49 g (3,64 mmol) HOBt in 25 ml DMF gibt man bei 0°C 0,83 g (3,64 mmol) DCC. Nach 4 h Rühren bei 0°C wird weitere 12 h bei Raumtemperatur ge­ rührt. Es wird vom ausgefallenen DCH abfiltriert und der Rückstand chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 2,43 g (95 ,), enthält noch etwas DCH;
Schmelzpunkt: 60 bis 75°C.
c)p-(4-(N-Amidinopiperidinyl)-methyl)-benzoyl-L-aspar­ tyl-L-valin
2,29 g (3,27 mmol) p-(4-(N-Nitroamidinopiperidinyl)­ methyl)-benzoyl-Asp(OBn)-Val-OBn werden in 20 ml Metha­ nol/10 ml DMF gelöst und mit 0,25 g Pd/C (10%) versetzt. Nach 6 h Hydrieren bei Raumtemperatur werden 20 ml Wasser und 20 ml Eisessig zugesetzt und weitere 1,5 h hydriert. Vom Katalysator wird abfiltriert, der Rückstand über ®Sephadex LH-20 chromatographiert (Methanol).
Ausbeute: 1,47 g (94%);
Schmelzpunkt 260 bis 270°C.
(α)D 20 = -5,5° (c = 1 in Eisessig).
Beispiel 2 p-(4-(N-Amidinopiperidinyl)-methyl)-benzoyl-L-aspartyl­ cyclohexylamid a) p-(4-(N-Nitroamidinopiperidinyl)-methyl)-benzoyl- Asp(OBn)-cyclohexylamid
Analog 1b) läßt man 1,51 g (4,93 mmol) p-(4-(Nitroamidi­ nopiperidinyl)-methyl)-benzoesäure mit 1,50 g (4,93 mmol) H2N-Asp(OBn)-cyclohexylamid reagieren.
Ausbeute: 2,3 g (79%);
Schmelzpunkt: 70 bis 75°C.
b) p-(4-N-Amidinopiperidinyl)-methyl)-benzoyl-L- aspartyl-cyclohexylamid
2,1 g (3,54 mmol) p-(4-N-Nitroamidinopiperidinyl)- methyl)-benzoyl-Asp(OBn)-cyclohexylamid werden analog 1c) hydriert.
Ausbeute: 1,6 g (82%);
Schmelzpunkt: 220 bis 225°C; (α)D 20 = -5,8° (c = 1,2 in Eisessig)
Beispiel 3 p-(4-N-Amidinopiperidinyl)-methyl)-benzoyl-L-aspartyl- 3,3-diphenylpropylamid a) p-(4-N-Nitroamidinopiperidinyl)-methyl)-benzoyl- Asp(OBn)-3′3-diphenylpropylamid
Analog 1b) läßt man 1,1 g (3,6 mmol) p-(4-(Nitroamidino­ piperidinyl)-methyl)-benzoesäure mit 1,50 g (3,6 mmol) H2N-Asp(OBn)-3,3-diphenylpropylamid reagieren.
Ausbeute: 2,15 g (85%) Acetat;
Schmelzpunkt 90 bis 100°C.
b) p-(4-N-Amidinopiperidinyl)-methyl)-benzoyl-L-aspar­ tyl-3′3-diphenylpropylamid
1,97 g (2,8 mmol) p-(4-(N-Nitroamidinopiperidinyl)- methyl-benzoyl-Asp(OBn)-3,3-diphenylpropylamid werden analog 1c) hydriert.
Ausbeute: 1,57 g (89%) Acetat;
Schmelzpunkt: 160 bis 175°C;
(α)D 20 = -6,4° (c = 1,1 in Eisessig).
Analog wurden hergestellt:
Beispiel 4 p-(4-N-Amidinopiperidinyl)-methyl)-benzoyl-L-aspartyl­ isopropylamid
Schmelzpunkt 206 bis 208°C
(α)D 20 = +5,6° (c = 1,2 in Eisessig).
Beispiel 5 p-(2-Guanidinoethyl)-phenoxyacetyl-L-aspartyl-cyclo­ hexylamid a) p-(2-Nitroguanidinoethyl)-phenoxyacetyl-L-Asp(OBn)­ cyclohexylamid
Analog 1b) läßt man 1,48 g (5,26 mmol) p-(2-Nitroguanidi­ noethyl)-phenoxyessigsäure mit 1,60 g (5,26 mmol) H2N- Asp (OBn)-cyclohexylamid reagieren.
Ausbeute: 2,51 g (84%);
Schmelzpunkt: 140 bis 144°C.
b) p-(2-Guanidinoethyl)-phenoxyacetyl-L-aspartyl­ cyclohexylamid
1,4 g (2,46 mmol) p-(2-Nitroguanidinoethyl)-phenoxyace­ tyl-L-Asp(OBn)-cyclohexylamid werden analog 1c) hydriert.
Ausbeute: 0,6 g (56%);
Schmelzpunkt: 215 bis 219°C;
(α)D 20 = +4° (c = 1 in Eisessig)
Analog Beispiel 5 wurden hergestellt:
Beispiel 6 p-(2-Guanidinoethyl)-phenoxyacetyl-L-aspartyl-3,3-di­ phenylpropylamid
Schmelzpunkt 194°C (Zers.);
(α)D 20 = +3,5° (c = 1,1 in Eisessig)
Beispiel 7 p-(2-Guanidinoethyl)-phenoxyacetyl-L-aspartyl-D,L-β- phenyl-β-alaninethylester
(α)D 20
= +9,10 (c = 1 in Eisessig)
Beispiel 8 p- (2-Guanidinoethyl)-phenoxyacetyl-L-aspartyl-amido­ cyclohexan-1-carbonsäure
Schmelzpunkt 190 bis 199°C;
(α)D 20 =-4,8° (c = 1,2 in Eisessig)
Beispiel 9 p-Guanidinomethylbenzoyl-sarcosyl-L-aspartyl-3,3- diphenyl-propylamid a) p-Nitroguanidinoethylbenzoyl-Sarc-Asp(OBn)-3,3- diphenylpropylamid
Analog 1b) läßt man 0,59 g (2,48 mmol) p-Nitroguanidino­ methylbenzoesäure mit 1,21 g (2,48 mmol) H2N-Sarc-Asp- (OBn)-3,3-diphenylpropylamid reagieren.
Ausbeute: 1,37 g (78%)
b) p-Guanidinomethylbenzoyl-sarcosyl-L-aspartyl-3,3- diphenylpropylamid
1,25 g (1,77 mmol) p-Nitroguanidinoethylbenzoyl-Sarc-Asp- (OBn)-3,3-diphenylpropylamid werden analog 1c) hydriert.
Ausbeute: 0,60 g (54%);
Schmelzpunkt 180 bis 195°C;
(α)D 20 = -17,60 (c = 1 in Eisessig)
Beispiel 10 p-Guanidinomethylbenzoyl-sarcosyl-L-aspartyl-amido­ cyclohexan-1-carbonsäure
Schmelzpunkt: 180 bis 180°C;
(α)D 20 = -25,8° (c = 1 in Eisessig)
Beispiel 11 trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarboxyl-sarcosyl-L- aspartyl-amido-cyclohexan-1-carbonsäure a) trans-4-Nitroguanidinomethylcyclohexancarboxyl-Sarc- Asp(OBn)-amido-cyclohexan-1-carbonsäurebenzylester
Analog 1b) läßt man 0,48 g (1,96 mmol) trans-4-Nitro­ guanidino-methylcyclohexan-1-carbonsäure mit 1,00 g (1,96 mmol) H2N-Sarc-Asp(OBn)-amido-cyclohexan-1-carbonsäure­ benzylester reagieren.
Ausbeute: 1,25 g (87%)
b) trans-4-Guanidinomethylcyclohexancarboxyl-sarcosyl-L- aspartyl-amido-cyclohexan-1-carbonsäure
1,13 g (1,54 mmol) trans-4-Nitroguanidinomethylcyclo­ hexancarboxyl-Sarc-Asp(OBn)-amido-cyclohexan-1-carbon­ säurebenzylester werden analog 1c) hydriert.
Ausbeute: 0,83 g (94%);
Schmelzpunkt: 210 bis 220°C;
(α)D 20 = -24,6° (c = 1,1 in Eisessig)
Beispiel 12 trans- 4-Guanidinomethylcyclohexancarboxyl-sarcosyl-L- aspartyl-benzhydrylamid
(α)D 20 = -22,8° (c = 1,1 in Eisessig)
Beispiel 13 p-(2-Guanidinoethyl)-phenoxyacetyl-L-aspartyl-D,L-β- phenyl-β-alanin a) p-(2-Nitroguanidinoethyl)-phenoxyacetyl-L-Asp(OBn)- D,L-β-phenyl-β-alaninbenzylester
Analog 1b) läßt man 0,92 g (3,26 mmol) p-(2-Nitroguanidi­ noethyl)-phenoxyessigsäure mit 1,5 g (3,26 mmol) H2N- Asp(OBn)-D,L-β-phenyl-β-alaninbenzylester reagie­ ren.
Ausbeute: 1,28 g (54%).
b) p-(2-Guanidinoethyl)-phenoxyacetyl-L-aspartyl-D,L- β-phenyl-β-alanin
1,24 g (1 ,71 mmol) p- (2-Nitroguanidinoethyl)-phenoxy­ acetyl-L-Asp(OBn)-D,L-(β-phenyl-(β-alaninbenzyl­ ester werden analog 1c) hydriert.
Ausbeute: 0,58 g (68%);
Schmelzpunkt: 155 bis 175°C
(α)D 20 = 0,03° (c = 1 in Eisessig)
Beispiel 14 p-(4-N-Amidinopiperidinyloxy)-benzoyl-L-aspartyl-L-valin a) p(4-N-Nitroamidinopiperidinyloxy)-benzoyl-L-Asp(OBn)- L-Val-OBn
Analog 1b) läßt man 0,3 g (= 0,97 mmol) p-(4-N-Nitro­ amidinopiperidinyloxy)-benzoesäure mit 0,4 g (0,97 mmol) H2N-Asp(OBn)-Val-OBn reagieren.
Ausbeute: 0,55 g (81%).
b) p-(4-N-Amidinopiperidinyloxy-benzoyl-L-aspartyl-L- valin
0,36 g (0,51 mmol) p-(4-N-Nitroamidinopiperidinyloxy)- benzoyl-L-Asp(OBn)-L-Val-OBn werden analog 1c) hydriert.
Ausbeute: 0,23 g (94%),
Schmelzpunkt: 1 50°C.
Beispiel 15 p-4-N-Amidinopiperidinyl-benzoyl-L-aspartyl-L-valin p-4-Nitroamidinopiperidinyl-benzoyl-Asp-(OBn)-L-Val-OBn
Analog 1b) läßt man 2,5 g (8,55 mmol) p-4-Nitroamidino­ piperidinyl-benzoesäure mit 3,56 g (8,55 mmol) H2N-Asp- (OBn)-Val-OBn reagieren.
Ausbeute: 1,92 g (25%)
b) p-4-N-Amidinopiperidinyl-benzoyl-L-aspartyl-L-valin
Analog 1c) werden 0,42 g (0,61 mmol) p-4-Nitroamidino­ piperidinyl-benzoyl-Asp(OBn)-L-Val-OBn hydriert.
Ausbeute: 0,14 g (41%);
Schmelzpunkt 190°C (Zers.)
Die nachfolgenden Beispiel A bis H betreffen pharmazeu­ tische Zubereitungen.
Beispiel A
Emulsionen mit 3 mg Wirkstoff per 5 ml können nach fol­ gender Rezeptur hergestellt werden:
Wirkstoff|0,06 g
Neutralöl q. s.
Natriumcarboxymethylzellulose 0,6 g
Polyoxyethylenstearat q. s.
Reinglycerin 0,6 bis 2 g
Aromastoffe q. s.
Wasser @ (entmineralisiert oder destilliert) ad 100 ml
Beispiel B
Tabletten können nach folgender Formulierung hergestellt werden:
Wirkstoff|2 mg
Lactose 60 mg
Maisstärke 30 mg
lösliche Stärke 4 mg
Magnesiumstearat 4 mg
100 mg
Beispiel C
Für die Herstellung von Weichgelatinekapseln mit 5 mg Wirkstoff pro Kapsel eignet sich die folgende Zusammen­ setzung:
Wirkstoff|5 mg
Mischung von Triglyceriden aus Kokosöl 150 mg
Kapselinhalt 155 mg
Beispiel D
Für die Herstellung von Dragees eignet sich folgende Formulierung:
Wirkstoff|3 mg
Maisstärke 100 mg
Lactose 55 mg
sec. Calciumphosphat 30 mg
lösliche Stärke 3 mg
Magnesiumstearat 5 mg
kolloidale Kieselsäure 4 mg
200 mg
Beispiel E
Dragees, enthaltend einen erfindungsgemäßen Wirkstoff und einen anderen therapeutisch wirksamen Stoff:
Wirkstoff|6 mg
Propanolol 40 mg
Milchzucker 90 mg
Maisstärke 90 mg
sec. Calciumphosphat 34 mg
lösliche Stärke 3 mg
Magnesiumstearat 3 mg
kolloidale Kieselsäure 4 mg
270 mg
Beispiel F
Dragees, enthaltend einen erfindungsgemäßen Wirkstoff und einen anderen therapeutisch wirksamen Stoff:
Wirkstoff|5 mg
Pirlindol 5 mg
Milchzucker 60 mg
Maisstärke 90 mg
sec. Calciumphosphat 30 mg
lösliche Stärke 3 mg
Magnesiumstearat 3 mg
kolloidale Kieselsäure 4 mg
200 mg
Beispiel C
Kapseln, enthaltend einen erfindungsgemäßen Wirkstoff und einen anderen therapeutisch wirksamen Stoff:
Wirkstoff|5 mg
Nicergolin 5 mg
Maisstärke 185 mg
195 mg
Beispiel H
Injektionslösungen mit 1 mg Wirkstoff pro ml können nach folgender Rezeptur hergestellt werden:
Wirkstoff|1,0 mg
Polyethylenglykol 400 0,3 mg
Natriumchlorid 2,7 mg
Wasser zu Injektionszwecken auf 1 ml

Claims (10)

1. Asparaginsäurederivate der allgemeinen Formel I worin
X A -(CH2)m-, -O- oder eine direkte Bindung,
n eine Zahl von 1 bis 4,
k eine Zahl von 0 bis 7,
m eine Zahl von 0 bis 4,
R -OR¹, -NH-R⁴,R1 Wasserstoff, C1-C28Alkyl, C3-C28Cycloalkyl, Phenyl, wobei das C1-C28Alkyl, das C3-C28Cycloalkyl oder das Phenyl unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe Hydroxy, Carboxy, C1-C4Alkoxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl, Carb­ oxamido, C1-C4Alkylaminocarbonyl, Amino, Mercapto, C1-C4- Alkoxy, C3-C8Cycloalkyl, Imidazolyl, Indolyl, Pyrroli­ dinyl, Hydroxypyrrolidinyl, Halogen, unsubstituiertem oder ein oder mehrfach mit Hydroxy, C1-C4Alkyl, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl, substituiertem Phenyl oder Phenoxy, substituiert ist, ein oder mehrfach durch -O- unterbrochenes C3-C81Alkyl oder ein oder mehrfach durch -O- unterbrochenes (C3-C81Alkoxy)carbonyl; R2, R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, R1 oder zusam­ men mit dem Stickstoff, an dem sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring, der auch noch -O- oder -NR5- enthalten kann, oder R2 Wasserstoff und R3 einen Rest der Formel R4 den Rest einer Aminosäure oder eines Dipeptids, bei dem die Peptidbindung auch zu -NH-CH2- reduziert sein kann,
R5 Wasserstoff, C1-C4Alkyl, Phenyl, C1-C4Alkylphenyl, C1-C4Alkoxyphenyl,
R6 Wasserstoff, C1-C4Alkyl, Phenyl, Phenyl(C1-C4)Alkyl, p, q unabhängig voneinander eine Zahl von 1 bis 20 bedeuten, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die für X stehenden Reste 1,4- oder 1,3-Phenylen, 1,4-Cyclohexylen, p-Piperidinyl oder 3-Pyrrolidinyl ent­ halten.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch ge­ kennzeichnet, daß n = 1, k = 2 oder 3 oder m = 1 oder 2 bedeutet.
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R -N(R2)R3 oder -NHR4 bedeutet.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R -NHR4 bedeutet, wobei R4 für den Valin-, Phenylalanin oder Phenylglyzin­ rest steht, der formal durch Abspaltung der Aminogruppe aus dem Valin, Phenylanalin oder Phenylglyzin entsteht.
6. Verfahren zur Herstellung von Asparaginsäurederivaten eines oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 5, dadurch ge­ kennzeichnet, daß
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin Z bedeutet und A, n und m die bereits angegebenen Bedeutun­ gen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III worin R die bereits genannte Bedeutung besitzt, umgesetzt wird, oder
  • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIa bedeutet und n und m die bereits angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIa worin
    R die bereits genannte Bedeutung besitzt, umgesetzt wird, oder
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia worin X die bereits eingangs genannte Bedeutung besitzt und Y1 eine Schutzgruppe bedeutet, mit einer Verbindung die Formel IVHR (IV)worin R die bereits eingangs genannte Bedeutung besitzt, umgesetzt und dann die Schutzgruppe entfernt wird, und daß die Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz übergeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Aminogruppen, Amidinogruppen, Guanylgruppen, Merkapto­ gruppen und/oder Carboxylgruppen in den eingesetzten Aus­ gangsprodukten Schutzgruppen tragen, die gegebenenfalls nach beendeter Umsetzung in an sich bekannter Weise abge­ spalten werden.
8. Verwendung einer Verbindung eines oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 5 als Hemmstoffe der Thrombozytenaggre­ gation, der Metastasierung von Karzinomzellen oder der Osteoclastenbildung an die Knochenoberfläche.
9. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I eines oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Salz davon als Wirkstoff zu­ sammen mit pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Zusatz­ stoffen und gegebenenfalls noch ein oder mehrere andere pharmakologische Wirkstoffe enthält.
10. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I eines oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Salz davon, dadurch gekennzeichnet, daß man diese zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Zusatzstoffen und gegebenenfalls noch ein oder mehrere andere pharmakolo­ gische Wirkstoffe in eine geeignete Darreichungsform bringt.
DE4212304A 1992-04-13 1992-04-13 Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung Withdrawn DE4212304A1 (de)

Priority Applications (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4212304A DE4212304A1 (de) 1992-04-13 1992-04-13 Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE59310379T DE59310379D1 (de) 1992-04-13 1993-03-18 Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
ES96102404T ES2250980T3 (es) 1992-04-13 1993-03-18 Derivados del acido aspartico, su preparacion y uso.
AT96102404T ATE307825T1 (de) 1992-04-13 1993-03-18 Asparaginsäurederivate, ihre herstellung und verwendung
EP93104415A EP0565896A2 (de) 1992-04-13 1993-03-18 Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
EP96102404A EP0784058B8 (de) 1992-04-13 1993-03-18 Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
TW082102118A TW267158B (de) 1992-04-13 1993-03-22
CZ1993494A CZ290280B6 (cs) 1992-04-13 1993-03-24 Deriváty kyseliny asparagové, způsob jejich výroby a farmaceutický preparát s jejich obsahem
US08/036,923 US5399570A (en) 1992-04-13 1993-03-25 Aspartic acid derivatives, and their use for inhibiting platelete aggregation
AU36836/93A AU659299B2 (en) 1992-04-13 1993-04-08 Aspartic acid derivatives, their preparation and use
ZA932535A ZA932535B (en) 1992-04-13 1993-04-08 Aspartic acid derivatives, their preparation and use
CA002093770A CA2093770C (en) 1992-04-13 1993-04-08 Aspartic acid derivatives, their preparation and use
SK334-93A SK282125B6 (sk) 1992-04-13 1993-04-09 Deriváty kyseliny asparágovej, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické preparáty s ich obsahom
IL105355A IL105355A (en) 1992-04-13 1993-04-09 History of aspartic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
KR1019930006039A KR930021605A (ko) 1992-04-13 1993-04-12 아스파르트산 유도체, 이의 제조방법 및 용도
JP08494693A JP3504287B2 (ja) 1992-04-13 1993-04-12 アスパラギン酸誘導体、その製造方法及びその使用方法
HU9301071A HU218206B (hu) 1992-04-13 1993-04-13 Aszparaginsav-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4212304A DE4212304A1 (de) 1992-04-13 1992-04-13 Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4212304A1 true DE4212304A1 (de) 1993-10-14

Family

ID=6456690

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4212304A Withdrawn DE4212304A1 (de) 1992-04-13 1992-04-13 Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE59310379T Expired - Lifetime DE59310379D1 (de) 1992-04-13 1993-03-18 Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE59310379T Expired - Lifetime DE59310379D1 (de) 1992-04-13 1993-03-18 Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5399570A (de)
EP (2) EP0565896A2 (de)
JP (1) JP3504287B2 (de)
KR (1) KR930021605A (de)
AT (1) ATE307825T1 (de)
AU (1) AU659299B2 (de)
CA (1) CA2093770C (de)
CZ (1) CZ290280B6 (de)
DE (2) DE4212304A1 (de)
ES (1) ES2250980T3 (de)
HU (1) HU218206B (de)
IL (1) IL105355A (de)
SK (1) SK282125B6 (de)
TW (1) TW267158B (de)
ZA (1) ZA932535B (de)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5169930A (en) * 1990-01-05 1992-12-08 La Jolla Cancer Research Foundation Fibronectin receptor
EP0513675B1 (de) * 1991-05-13 1996-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Neue Peptid-Verbindungen und Verfahren zur Herstellung davon
TW257757B (de) * 1993-03-03 1995-09-21 Boehringer Mannheim Gmbh
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
EP0825184B1 (de) * 1993-03-29 2001-06-20 AstraZeneca AB Heterozyklische Derivate als Plätchenaggregationsinhibitoren
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
CA2155307A1 (en) * 1993-03-29 1994-10-13 Michael Garth Wayne Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
US6274705B1 (en) * 1996-05-02 2001-08-14 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US7001921B1 (en) 1995-01-23 2006-02-21 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
US6248713B1 (en) * 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
JP2000516197A (ja) * 1996-01-16 2000-12-05 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド インテグリンレセプターアンタゴニスト
US6239108B1 (en) 1996-07-11 2001-05-29 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6686350B1 (en) 1996-07-25 2004-02-03 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
ES2285735T3 (es) 1996-07-25 2007-11-16 Biogen Idec Inc Modelo molecular para inhibidores de vla-4.
US5759152A (en) * 1996-10-02 1998-06-02 Mayo Foundation For Medical Education And Research Phase-aligned NMR surface coil image reconstruction
AU3459999A (en) * 1998-04-27 1999-11-16 Warner-Lambert Company Substituted diarylalkyl amides as calcium channel antagonists
SK285280B6 (sk) 1998-05-28 2006-10-05 Biogen Idec Ma Inc. Inhibítor VLA-4, farmaceutická kompozícia a ich použitie na prípravu liečiva
JP2003506491A (ja) * 1999-08-13 2003-02-18 バイオジェン インコーポレイテッド 細胞接着インヒビター
US6875743B1 (en) 2000-11-28 2005-04-05 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE10204789A1 (de) * 2002-02-06 2003-08-14 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta6
CA2538352A1 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Dmi Biosciences Inc. Methods and products which utilize n-acyl-l-aspartic acid
PT1727811E (pt) * 2004-03-24 2015-02-09 Shire Orphan Therapies Gmbh Novos compostos para inibição de angiogénese e a sua respectiva utilização
US7196112B2 (en) * 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
WO2006087232A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-24 Instituto Del Metabolismo Celular, S.L. L-aspartic acid for the treatment of problems in connection with the fat or glucose metabolism

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4879313A (en) * 1988-07-20 1989-11-07 Mosanto Company Novel platelet-aggregation inhibitors
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5318899A (en) * 1989-06-16 1994-06-07 Cor Therapeutics, Inc. Platelet aggregation inhibitors
EP0494248A4 (en) * 1989-09-29 1992-08-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US4952562A (en) * 1989-09-29 1990-08-28 Rorer Pharmaceutical Corporation Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US5051405A (en) * 1989-10-10 1991-09-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US5086069A (en) * 1990-02-05 1992-02-04 Rorer Pharmaceutical Corporation Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives
US5264420A (en) * 1990-09-27 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
KR100210206B1 (ko) * 1991-03-06 1999-07-15 윌리암스 로저 에이 혈소판 응집 억제제로서 유용한 페닐아미딘 유도체
US5227490A (en) * 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2093770A1 (en) 1993-10-14
EP0784058A1 (de) 1997-07-16
US5399570A (en) 1995-03-21
ES2250980T3 (es) 2006-04-16
JP3504287B2 (ja) 2004-03-08
CZ290280B6 (cs) 2002-07-17
HUT64016A (en) 1993-11-29
CA2093770C (en) 2004-09-07
SK282125B6 (sk) 2001-11-06
EP0784058B1 (de) 2005-10-26
HU9301071D0 (en) 1993-06-28
ATE307825T1 (de) 2005-11-15
AU659299B2 (en) 1995-05-11
KR930021605A (ko) 1993-11-22
JPH07109256A (ja) 1995-04-25
EP0565896A2 (de) 1993-10-20
ZA932535B (en) 1993-11-04
IL105355A0 (en) 1993-08-18
EP0565896A3 (de) 1994-01-12
CZ49493A3 (en) 1994-02-16
SK33493A3 (en) 1994-02-02
AU3683693A (en) 1993-10-14
HU218206B (hu) 2000-06-28
EP0784058B8 (de) 2005-12-28
DE59310379D1 (de) 2005-12-01
TW267158B (de) 1996-01-01
IL105355A (en) 1998-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0784058B1 (de) Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
EP0530505B1 (de) Hydantoinderivate
EP0584694B1 (de) Imidazolidin-Derivate
EP0688315B1 (de) Pyrrolidin- und oxazolidin derivate , ihre herstellung und ihre verwendung als thrombocyten-aggregations-hemmer
DE4213634A1 (de) 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
EP0629211B1 (de) 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate als hemmstoffe der blutplättchenaggregation
EP0580008B1 (de) Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE19629816A1 (de) Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE4309867A1 (de) Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4009506A1 (de) Hydantoinderivate
EP0905139B1 (de) 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0680468B1 (de) Substituierte aminoverbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung als hemmstoffe der thrombozytenaggregation
DE4338944A1 (de) Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal