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TECHNISCHES GEBIET
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die transdermale Wirkstoffabgabe.
Noch genauer betrifft diese Erfindung die transdermale Abgabe von
makromolekularen Wirkstoffen, wie beispielsweise Polypeptiden, Proteinen,
Oligonukleotiden und Polysacchariden. Die vorliegende Erfindung
betrifft Vorrichtungen, die Mikrovorsprünge haben, um die äußerste Schicht
einer Körperoberfläche (z.B.
die Haut) zu durchstechen, und um den transdermalen Fluss der Mittel
während
der transdermalen Abgabe zu verstärken.
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STAND DER TECHNIK
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Mit
der wachsenden Zahl medizinisch nützlicher Peptide und Proteine,
die in großen
Mengen und in reiner Form verfügbar
werden, wächst
das Interesse an der perkutanen oder transdermalen Abgabe von Peptiden
und Proteinen an den menschlichen Körper. Bei der transdermalen
Abgabe von Peptiden und Proteinen gibt es noch erhebliche Probleme.
In vielen Fällen
ist die Abgaberate oder der Fluss der Polypeptide durch die Haut
aufgrund des niedrigen transdermalen Permeabilitätskoeffizienten der Makromoleküle und der
Bindung der Polypeptide an die Haut nicht ausreichend, um eine gewünschte therapeutische
Wirkung zu erzielen. Darüber
hinaus werden Polypeptide und Proteine während und nach dem Durchdringen
der Haut leicht abgebaut, bevor sie die Zielzellen erreichen. Auch
ist der passive transdermale Fluss vieler Verbindungen mit niedriger Molmasse
zu eingeschränkt,
um therapeutisch wirksam zu sein.
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Ein
Verfahren zur Verstärkung
der transdermalen Abgabe von Mitteln beruht auf der Anwendung eines elektrischen
Stroms auf der Körperoberfläche, auch
als "Elektrotransport" bezeichnet. "Elektrotransport" bezeichnet allgemein
den Durchgang eines nützlichen
Mittels, z.B. eines Medikaments oder einer Medikamentenvorstufe,
durch eine Körperoberfläche, wie
beispielsweise die Haut, Schleimhautmembranen, Nägel und ähnliches. Induziert oder verstärkt wird
der Wirkstofftransport durch das Anlegen eines elektrischen Potentials, das
zum Auftreten eines elektrischen Stroms führt, der das Mittel abgibt
oder die Abgabe verstärkt.
Der Elektrotransport von Wirkstoffen durch eine Körperoberfläche kann
auf verschiedene Arten erreicht werden. Ein weit verbreitetes Elektrotransportverfahren,
die lontophorese, beinhaltet den elektrisch induzierten Transport geladener
Ionen. Die Elektroosmose, eine andere Art von Elektrotransportverfahren,
beinhaltet das Wandern eines Lösungsmittels
mit dem Wirkstoff durch eine Membran unter dem Einfluss eines elektrischen
Feldes. Elektroporation, eine noch andere Art von Elektrotransport,
beinhaltet den Durchgang eines Mittels durch Poren, die durch Anlegen
eines elektrischen Hochspannungspulses an eine Membran gebildet
werden. In vielen Fällen
kann mehr als eines dieser Verfahren in unterschiedlichem Ausmaß gleichzeitig
auftreten. Demgemäß wird der
Begriff "Elektrotransport" hier in seiner möglichst
umfassenden Interpretation verwendet, um den elektrisch induzierten
oder verstärkten
Transport von mindestens einem geladenen oder ungeladenen Wirkstoff, oder
Gemischen davon, einzuschließen,
unabhängig
vom speziellen Mechanismus oder den Mechanismen, nach denen der
Wirkstoff tatsächlich
transportiert wird. Elektrotransportabgabe verstärkt im Allgemeinen die Wirkstoffabgabe
und reduziert den Polypeptidabbau während der transdermalen Abgabe.
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Ein
anderes Verfahren zum Verstärken
des Wirkstoffflusses beinhaltet die Vorbehandlung der Haut mit einem
Hautpermeationsverstärker,
oder dessen Abgabe zusammen mit dem nützlichen Mittel. Wenn eine
Permeationsverstärkersubstanz
auf eine Körperoberfläche aufgebracht
wird, durch die der Wirkstoff abgegeben wird, verstärkt sie
dessen Fluss durch die Oberfläche,
indem sie den elektrischen Widerstand der Körperoberfläche gegenüber dem Durchgang des Wirkstoffs
verringert (d.h. während
der transdermalen Elektrotransportabgabe), indem sie die Selektivpermeabilität und/oder
Permeabilität
der Körperoberfläche erhöht, hydrophile Durchgänge durch
die Körperoberfläche erzeugt
und/oder den Abbau des Wirkstoffs verringert.
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Es
gab auch viele Versuche, die Haut mechanisch zu durchdringen oder
sie einzuritzen, um den transdermalen Fluss zu verstärken, wie
beispielsweise in den US-Patenten Nrn. 3 814 097, erteilt an Ganderton,
et al., 5 279 544, erteilt an Gross, et al., 5 250 023, erteilt
an Lee, et al., 3 964 482, erteilt an Gerstel, et al., erneute Erteilung
25 637, erteilt an Kravitz, et al., sowie die PCT-Veröffentlichungen
Nrn. WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO97/03718, WO 98/11937,
WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441 und WO 97/48442. Diese Vorrichtungen
verwenden Durchstechelemente verschiedener Formen oder Größen, um
die äußerste Schicht
(d.h. das Stratum corneum) der Haut zu durchstechen. Die Durchstechelemente,
die in diesen Veröffentlichungen
beschrieben wurden, erstrecken sich im Allgemeinen senkrecht aus
einem Kissen oder einer Platte. Die Durchstechelemente in einigen
dieser Vorrichtungen sind extrem klein, wobei einige davon Abmessungen
(d.h. eine Mikroklingenlänge
und -breite) von nur etwa 25–400 μm und eine
Mikroklingendicke von nur etwa 5–50 μm haben. Diese winzigen Stratum
corneum-Durchstech-/Schnittelemente sollen entsprechend kleine Mikroschlitze/Mikroschnitte
im Stratum corneum machen, um die transdermale Wirkstoffabgabe durch dieses
zu verstärken.
In vielen Fällen
haben die Mikroschlitze/Mikroschnitte im Stratum corneum eine Länge von
weniger als 150 μm
und eine Breite, die wesentlich kleiner ist als ihre Länge.
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Das
US-Patent Nr. 4 114 619, das die Basis für den Oberbegriff von Anspruch
1 bildet, beschreibt eine automatische Injektionsapparatur, umfassend
eine Nadel zur subkutanen Injektion, einen Rand für den enganliegenden
Kontakt mit einer Körperoberfläche, und
eine Saugkammer, um die Haut der Körperoberfläche in Kontakt mit der Nadelspritze
innerhalb des Rands zu bringen.
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WO
99/29365A beschreibt eine Vorrichtung zur Verstärkung des transdermalen Wirkstoffflusses,
umfassend ein Plattenelement mit einer Vielzahl von Mikrovorsprüngen zum
Durchdringen der Haut, und ein im Wesentlichen inkompressibles Wirkstoffreservoirgehäuse, welches
das Plattenelement berührt
und sich darüber
erstreckt.
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BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Es
wurde nun festgestellt, dass sich die kleinen Mikroschlitze/Mikroschnitte
im Falle von menschlicher Haut schnell schließen und durch die natürlichen
Heilungsprozesse der Haut versiegelt werden. In einigen Fällen wird
die Verstärkung
des transdermalen Wirkstoffflusses, der durch die Mikroschlitze
ermöglicht
wird, innerhalb einiger Stunden nach Herstellung der Mikroschlitze
vollständig
beseitigt. Somit besteht ein Bedarf an einem Verfahren und einer
Apparatur, welche die natürlichen
Heilungsprozesse verhindern oder zumindest verzögern können, um eine verstärkte transdermale
Abgabe von Wirkstoffen über
längere
Zeiträume
(z.B. länger
als etwa 1 Stunde) zu ermöglichen.
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Die
vorliegende Erfindung stellt einen verstärkten und verzögerten Wirkstofffluss
durch Ausüben
einer Spannung auf die Haut an der Anwendungsstelle zur Verfügung, um
die Durchgänge,
die durch die winzigen, hautdurchdringenden Elemente erzeugt wurden,
zu erhalten und/oder zu vergrößern. Dieser
verstärkte
Wirkstofffluss wird zur Verfügung
gestellt, indem eine Spannung im Bereich von etwa 0,01 M Pa bis
etwa 10 M Pa, vorzugsweise etwa 0,05 M Pa bis etwa 2 M Pa, nach
Durchdringen der Körperoberfläche mit
den hautdurchdringenden Elementen auf die Haut ausgeübt wird,
und der gedehnte Zustand während
der Abgabe des Wirkstoffs beibehalten wird. Das Ausüben von
Spannung auf die Körperoberfläche mit
Hilfe der Vorrichtung der vorliegenden Erfindung erhält und/oder
vergrößert die
Durchgänge,
die in der äußersten
Schicht der Körperoberfläche erzeugt
wurden. Die Spannung verzögert
auch das Verschließen
und die Heilung der Durchgänge
durch den natürlichen
Heilungsprozess der Haut. Die Begriffe "Ausüben
von Spannung" und "Dehnen" werden hier synonym
verwendet, wenn sie sich auf die durchstochene Körperoberfläche beziehen.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird eine Hautperforationsapparatur zur
Verfügung
gestellt, welche die äußerste Schicht
der Haut, d.h. das Stratum corneum, mit einer Vielzahl von Mikrovorsprüngen durchdringen
kann, um Durchgänge
in Form von Mikroschlitzen oder Mikroschnitten zu bilden, durch
die ein Wirkstoff, wie beispielsweise ein Medikament, eingebracht,
d.h. abgegeben werden kann. Der Begriff "Mikrovorsprünge", wie hier verwendet, bedeutet sehr
kleine Haut- Durchstechelemente, üblicherweise mit
einer Länge
von weniger als 500 μm,
einer Breite von weniger als 400 μm
und einer Dicke von 5 bis 100 μm,
was einen entsprechenden Mikroschnitt oder Mikroschlitz in der Haut
ausmacht.
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Die
Apparatur verwendet dann Dehnelemente, die in die Oberfläche der
Haut eingreifen, wie beispielsweise mit einem Klebstoff, und entgegengesetzte
Kräfte
auf der Hautoberfläche
erzeugen, so dass zwischen den Hautdehnelementen eine Spannung auf
die Hautoberfläche
ausgeübt
wird. Wenn die Haut in gespanntem Zustand gehalten wird, werden
die Durchgänge
durch die Haut während
der Behandlung offengehalten, um einen verzögerten und verstärkten Fluss
zu erleichtern. Die gedehnte Haut ermöglicht einen verbesserten Fluss,
insbesondere wenn Elektrotransport zur verzögerten Wirkstoffabgabe durch
die Haut verwendet wird.
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In
einer anderen Ausführungsform
der Erfindung umfasst die Apparatur eine expandierbare Vorrichtung
mit Teilen, die in die Haut eingreifen, und die bei der Anwendung
die Haut des Patienten dehnen, sowie eine relativ dünne flexible
Platte, die bei Verwendung praktisch parallel mit der Körperoberfläche, die
durchstochen werden soll, angeordnet werden kann. Die Platte hat
eine Vielzahl von Mikrovorsprüngen,
die aus der zum Körper
zeigenden Seite der Platte herausragen, um die Durchgänge, d.h.
Mikroschnitte/Mikroschlitze in der äußersten Schicht der Körperoberfläche zu bilden.
Vorzugsweise haben die Mikrovorsprünge eine klingenartige Konfiguration,
und die expandierbare Vorrichtung ist so angeordnet, dass die Haut
in einer Richtung quer zur Fläche
der Mikrovorsprünge
gedehnt wird.
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Die
Apparatur der vorliegenden Erfindung kann im Zusammenhang mit Wirkstoffabgabe,
und insbesondere mit transdermaler Medikamentenabgabe verwendet
werden. Abgabevorrichtungen zur Verwendung mit der vorliegenden
Erfindung umfassen, sind aber nicht eingeschränkt auf Elektrotransportvorrichtungen, passive
Vorrichtungen, osmotische Vorrichtungen und druckbetriebene Vorrichtungen.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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Viele
Gegenstände
und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden Fachleuten auf dem
Gebiet offensichtlich werden, wenn diese Beschreibung im Zusammenhang
mit den anhängigen
Zeichnungen gelesen wird, wobei gleiche Bezugszahlen gleiche Elemente
bedeuten, und worin:
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1 eine
Grundrissansicht einer Hautdehnvorrichtung der vorliegenden Erfindung
ist, die auf der Haut angewendet wird und eine Vielzahl von Mikroschlitzen
aufweist;
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2 eine
Querschnittsansicht der Vorrichtung aus 1 ist, gezeigt
entlang der Linie 2-2 aus 1;
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3 eine
schematische Aufsicht der Durchgänge
ist, die in der Körperoberfläche erzeugt
werden, während
sie unter Verwendung der Apparatur der vorliegenden Erfindung gedehnt
wird;
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4 eine
perspektivische Ansicht einer ersten Ausführungsform einer Körperoberflächen-Dehnvorrichtung
gemäß der vorliegenden
Erfindung ist;
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5 eine
Querschnittsansicht der Vorrichtung aus 4 ist, gezeigt
entlang der Linie 5-5 aus 4;
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6 eine
vergrößerte perspektivische
Ansicht eines Teils der Vorrichtung aus den 4 und 5 ist;
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7–9 die
Wirkungsweise einer zweiten Ausführungsform
einer Körperoberflächen-Dehnvorrichtung
gemäß der vorliegenden
Erfindung veranschaulichen;
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10 und 11 die
Wirkungsweise einer dritten Ausführungsform
einer Körperoberflächen-Dehnvorrichtung
gemäß der vorliegenden
Erfindung veranschaulichen;
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12 eine
seitliche Querschnittsansicht einer vierten Ausführungsform einer Körperoberflächen-Dehnvorrichtung
gemäß der vorliegenden
Erfindung ist;
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13 eine
seitliche Querschnittsansicht einer fünften Ausführungsform einer Körperoberflächen-Dehnvorrichtung
gemäß der vorliegenden
Erfindung ist;
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14 eine
perspektivische Einzelteilansicht einer alternativen Ausführungsform
einer Mikrovorsprungsanordnung ist, die mit der vorliegenden Erfindung
verwendet werden kann; und
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15 ein
Diagramm der ausgeübten
Spannung oder Kraft, aufgetragen gegen die Hautdehnung, ist.
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AUSFÜHRUNGSFORMEN
DER ERFINDUNG
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Alle
in den Figuren veranschaulichten Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung dehnen die Körperoberfläche oder
Haut 30, nachdem die Durchgänge 31 durch Durchstechen
der Körperoberfläche mit
einer Vielzahl von Mikrovorsprüngen 34 gebildet
wurden. Das Dehnen oder Spannen der Haut hält die Durchgänge offen
und vergrößert vorzugsweise
die Querschnittsfläche
der Durchgänge 31 in
der Haut. Kleine Schnitte, Schlitze oder Löcher, genannt Durchgänge, werden
bis zu einer begrenzten Tiefe in der äußersten Schicht der Körperoberfläche gemacht,
indem die Körperoberfläche mit
einer Vorrichtung mit Mikrovorsprüngen behandelt wird. Nach der
Behandlung mit den Mikrovorsprüngen
wird die behandelte Körperoberfläche einer
vorbestimmten Spannung (d.h. Zug) ausgesetzt. Die Haut wird mit
Hilfe einer Hautdehnvorrichtung in einer oder mehreren Richtungen
gedehnt. Die Hautdehn-/Spannvorrichtungen
gemäß der vorliegenden
Erfindung üben eine
vorbestimmte Menge Spannung (d.h. Zug) im Bereich von etwa 0,01
M Pa bis etwa 10 M Pa (M Pa = Megapascal = 1 × 106 Pascal)
aus. Der bevorzugte Bereich an Spannung/Zug beträgt etwa 0,05 M Pa bis etwa 2
M Pa. Die Menge an Hautdehnung, die aus einer gegebenen Spannung
resultiert, variiert zwischen einzelnen Personen in Abhängigkeit
von Hauteigenschaften, wie beispielsweise dem Alter des Patienten,
der Anwendungsstelle auf dem Körper
des Patienten und der Spannungsrichtung. Um die Hautspannvorrichtungen
gemäß der vorliegenden
Erfindung an die individuellen Eigenschaften anzupassen, werden
die Hautspannvorrichtungen gemäß der vorliegenden
Erfindung vorzugsweise so konstruiert, dass sie eine gegebene Spannung (Zug)
anstelle einer gegebenen Dehnung zur Verfügung stellen. Für diese
Zug- oder Spannungsbereiche liegt der auf der Haut angewendete Zug
im Allgemeinen bei etwa 5 bis 60 %, und am bevorzugtesten etwa 10
bis 50%. Dehnung ist die Menge an Hautdehnung pro Einheitslänge der
Haut, und ist definiert als die Längenänderung der Haut durch das
Dehnen, geteilt durch die Länge
der Haut im nicht-gedehnten Zustand. Dehnung der Haut kann mathematisch
durch die folgende Gleichung ausgedrückt werden: Dehnung
= (Igedehnt – Inicht-gedehnt)
: Inicht-gedehnt worin:
Igedehnt die Länge einer Hautprobe im gedehnten
Zustand ist; und
Inicht-gedehnt die
Länge der
Hautprobe im nicht-gedehnten Zustand ist.
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Das
Dehnen der Haut hält
die Durchgänge über längere Zeiträume offen,
d.h. das Verschließen
des Durchgangs wird verzögert.
Eine Wirkstoffabgabevorrichtung wird mit der behandelten und gedehnten
Region der Körperoberfläche in Kontakt
gebracht, um durch diese ein Mittel abzugeben.
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Die
vorliegende Erfindung verbessert den Wirkstofffluss durch Dehnen
der äußersten
Schichten) der Körperoberfläche, nachdem
die Durchgänge
erzeugt wurden. Bei länglichen
Durchgängen
in Form von Schlitzen ist die Dehnungsrichtung vorzugsweise quer
zur Länge
der Schlitze, um die Querschnittsfläche der Schlitze in der Körperoberfläche zu vergrößern. Bei
runden Durchgängen
ist die Dehnungsrichtung vorzugsweise in vielen Richtungen, um die
Querschnittsfläche
der runden Löcher
zu vergrößern. Bei
anders geformten Durchgängen
ist die Dehnungsrichtung, falls erforderlich, zweiseitig oder mehrseitig,
um die Querschnittsfläche
der Durchgänge
zu vergrößern. Bei
allen Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung wird die Haut entweder nach dem Durchstechen
oder während
und nach dem Durchstechen gedehnt. Nach der Durchdringung mit einer
Vielzahl von Mikrovorsprüngen 34 wird
die Haut unter Spannung gehalten, die durch das Dehnen der Haut erzeugt
wurde, um die Durchgänge über einen
Verabreichungszeitraum offen zu halten.
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Die
Durchgänge
der vorliegenden Erfindung, gezeigt in den 1, 2 und 4 – 13,
ermöglichen
eine Spannung (d.h. Zug) von etwa 0,01 bis etwa 10 M Pa, und vorzugsweise
etwa 0,05 bis etwa 2 M Pa auf der Haut nach Durchdringung mit den
Mikrovorsprüngen.
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15 zeigt
die typische Zug-Dehnungs-Kurve für einen in vitro-Zugversuch
an herausgeschnittener Säugetierhaut.
In Phase I gibt es eine rasche Ausdehnung der Haut bei niedriger
Beladung. In Phase II gibt es eine rasche Versteifung der Haut,
gefolgt von Phase III, in der sich die Haut steif verhält. Wenn
die Haut bis zu einem Grad gespannt wird, dass sie Phase IV erreicht,
tritt Reißen
und Bruch der Haut auf. Für
eine effektive Hautdehnung ist es wünschenswert, bis zu einem Grad
zu spannen, der in einem Zug der Phase II oder III resultiert, aber
nicht der Phase IV. 15 veranschaulicht die typische
Zug-Dehnungs-Kurve für
undurchstochene Haut, wobei aber die Kurve bei einer Haut, die mit
einer Anordnung von Mikrovorsprüngen
durchstochen wurde, etwas variieren kann.
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Die
Apparatur der vorliegenden Erfindung dient zur Verwendung bei der
perkutanen Verabreichung eines Wirkstoffs. Die Begriffe "Substanz", "Wirkstoff' und "Medikament" können austauschbar
verwendet werden und umfassen im weitesten Sinne physiologisch und
pharmakologisch wirksame Substanzen zur Erzeugung einer lokalisierten
oder systemischen Wirkung oder Wirkungen in Säugetieren, einschließlich Menschen
und Primaten, Vögeln,
wertvollen Haustieren, Sport- oder Hoftieren, oder zur Verabreichung
an Labortiere, wie beispielsweise Mäuse, Ratten, Meerschweinchen
und ähnliche.
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Die
Hauptbarriereeigenschaften der Haut, wie beispielsweise Widerstand
gegenüber
Wirkstoffpermeation, liegen in der äußersten Schicht der Haut, d.h.
dem Stratum corneum. Die Innenwand, d.h. die Stützschichten der Epidermis,
umfassen im Allgemeinen drei Schichten, die üblicherweise als Stratum granulosum, Stratum
malpighii und Stratum germinativum bezeichnet werden. Diese Schichten
leisten im Wesentlichen wenig oder keinen Widerstand gegenüber Transport-
oder Absorption eines Wirkstoffs. Zur Verstärkung des transdermalen Flusses
müssen
daher die Mikrovorsprünge,
die verwendet werden, um Durchgänge
in der Körperoberfläche zu erzeugen,
nur das Stratum corneum durchdringen, damit das Mittel mit wenig
oder gar keinem Widerstand durch die Haut verabreicht werden kann.
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Die
Ausführungsformen
der Erfindung verwenden eine Vielzahl von Mikrovorsprüngen, um
die Körperoberfläche zu durchstechen.
Vorzugsweise liegen die Mikrovorsprünge in einer Anordnung von
Mikrovorsprüngen,
wie in 6 gezeigt, mit einer Vielzahl von klingenartigen
Mikrovorsprüngen 34 vor,
die sich von einer Oberfläche
eines dünnen,
nachgebenden Elements bzw. einer Platte 36 nach außen ausdehnen.
Die Platte 36 der Ausführungsform
in 6 ist während
der Verwendung auf der Hautfläche
parallel zur Körperoberfläche 30 des
Patienten angeordnet. Die Mikrovorsprünge 34 erstrecken
sich aus der der Haut zugewandten Seite der Platte 36 und
sind mit den planaren Flächen
der Mikrovorsprungsklingen senkrecht zur Körperoberfläche des Patienten angeordnet.
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Eine
besonders bevorzugte Anordnung für
die Vorrichtung ist in 14 veranschaulicht und umfasst eine
Vielzahl von einzelnen Plattenelementen 36, die zusammengestapelt
sind, um eine Mikrovorsprungsvorrichtung 2 zu bilden. Jede
dünne Platte 36 ist
bei der Verwendung senkrecht zur Körperoberfläche 30 des Patienten
angeordnet. Die Platten 36 haben jeweils eine Vielzahl
von Mikrovorsprüngen 34 in
der gleichen Ebene wie die Platte 36, die sich von einer
dem Körper
zugewandten Kante 38 aus der Platte 36 erstrecken,
um die Körperoberfläche 30 zu
durchdringen. Jedes der Plattenelemente 36 hat ein Paar
Löcher 12, 13,
durch die Bolzen 15 geschoben werden. Platzhalter (d.h.
Rohre) 17 werden jeweils zwischen zwei benachbarten Plattenelementen 36 angeordnet,
um Zwischenräume 27 dazwischen
zu bilden. Die in Abständen
angeordneten Plattenelemente 36 werden als Einheit zusammengehalten,
indem die Bolzen 15 durch die Plattenelemente und Ab standshalter 17 gesteckt
werden, und Muttern 14 an den Enden der Bolzen befestigt
werden, oder andere bekannte Befestigungselemente verwendet werden.
Die Hohlräume 27 können mit
einem Reservoirmatrixmaterial (z.B. einem Gel) gefüllt werden,
das geeignet ist, das abzugebende nützliche Mittel aufzunehmen.
Fachleuten auf dem Gebiet wird klar sein, dass die Abstandshalter 17 auch
mit anderen Konfigurationen als röhrenförmigen verwendet werden können (z.B.
quadratische oder rechteckige Blöcke),
um Hohlräume 27 zwischen dem
Wirkstoffreservoir 42 (d.h. dem Wirkstoffreservoir, das
in den Hohlräumen 27 enthalten
ist) und der Haut zur Verfügung
zu stellen. Weiterhin können
auch mehr als zwei Sätze
Bolzen 15 oder andere Befestigungsstifte verwendet werden,
um die Plattenelemente 36 und die Abstandshalter 17 zu
sichern.
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Obgleich
diese beiden Konfigurationen wegen der vielen Vorteile, die sie
gegenüber
dem Stand der Technik bieten, bevorzugt sind, kann die vorliegende
Erfindung auch mit anderen bekannten Mikrovorsprungsanordnungen
verwendet werden, beispielsweise denen, die in den US-Patenten Nrn.
5 279 544, erteilt an Gross et al.; 3 964 482, erteilt an Gerstel
et al.; 5 250 023, erteilt an Lee et al.; der erneuten Erteilung
25 637; 5 312 456, erteilt an Reed et al., und in den PCT-Veröffentlichungen
Nrn. WO 97/48440; WO 96/37256; WO 97/03718; WO 98/11937; und WO
98/00193 beschrieben sind. Alternativ kann das in 14 gezeigte
Plattenelement auch zu einer losen Spirale aufgerollt werden oder
in Schlangenlinien-Konfiguration gefaltet werden. Alternativ kann
eine Vielzahl von zylindrischen Plattenelementen in konzentrischen
Kreisen angeordnet werden.
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Jede
der Konfigurationen von Mikrovorsprungsanordnungen, die in den 6 und 14 gezeigt sind,
kann in getrennten Vorrichtungen ausgeführt werden, die verwendet werden,
um die Körperoberfläche des
Patienten vorzubehandeln, und anschließend abgenommen werden, so
dass die Hautdehn- und Medikamentenreservoir-Vorrichtung auf der
vorbehandelten Fläche
angewendet werden kann. Es können
auch andere Durchstechvorrichtungen zur Vorbehandlung der Haut in
Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die
im US-Patent Nr. 5 611 806, erteilt an Jang, beschriebene Vorrichtung
umfasst beispielsweise eine Vielzahl von abwechselnd angeordneten
runden Nadelflächen
und Abstandshaltern, die miteinander verbunden sind, um als Einheit
eine Drehbewegung auszuführen.
Die Vorrichtung wird über
die Haut gerollt, um eine Vielzahl von Spalten zu bilden.
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Die 1 und 2 veranschaulichen
eine Vorrichtung 100 zum Dehnen einer Körperoberfläche 30 mit einer Vielzahl
von vorgeformten Durchgängen 31 in
der Körperoberfläche. Die
Durchgänge 31 können, wie in
den 6 oder 14 gezeigt,
mit den Mikrovorsprüngen 34 gebildet
werden, oder mit einem Rollinstrument, wie beschrieben beispielsweise
im US-Patent Nr. 5 611 806, erteilt an Jang. Die Vorrichtung 100 hat
ein Wirkstoffabgabereservoir 42, das zwischen einem Paar
länglicher
gegenüberliegender
Hautdehnelemente 56 und 57 angeordnet ist, die
durch expandierbare Elemente 70 und 71 zusammengehalten
werden (siehe 1, in der das Reservoir 42 entfernt
wurde, um die Schlitze 31 zu zeigen). Die länglichen
Elemente 56 und 57 sind, wie in 1 deutlich
gezeigt ist, so angeordnet, dass die Achsen der Elemente 56 und 57 ungefähr parallel mit
den Längen
(d.h. den längeren
Abmessungen) der Schlitze 31 angeordnet sind. Die länglichen,
gegenüberliegenden
Hautdehnelemente 56 und 57 haben Oberflächen 58 und 59,
die in die Haut eingreifen, z.B. klebstoffbeschichtete Flächen 58 und 59,
die in die Körperoberfläche 30 greifen
und daran kleben. Zwei zylindrische Elemente 72 und 73 sind
an den der Haut abgewandten Seiten der Elemente 56 und 57 befestigt.
Ein Keil 74 wird vertikal, d.h. in Richtung auf die Haut,
zwischen die zylindrischen Elemente 72 und 73 gedrückt, und
schiebt die Elemente 56 und 57 in Richtung der
Pfeile. Dieses Verschieben der Elemente 56 und 57 erzeugt
eine Querdehnung in der Körperoberfläche 30 zwischen
den Elementen 56 und 57 und vergrößert die Querschnittsfläche der
Durchgänge 31,
wie in 3 gezeigt, um eine größere offene Fläche für den Wirkstofftransport
zur Verfügung
zu stellen. In der Vorrichtung 100 kann ein Sperrmechanismus
(in den Figuren nicht gezeigt) zur Verfügung gestellt werden, um den
Keil zwischen den Elementen 72 und 73 in ihrer
verschobenen Position (d.h. bei gedehnter Haut) zu halten. Der Wirkstoff
wird aus dem Reservoir 42 durch die offenen Durchgänge 31 transportiert.
Die Spannung kann mehrmals gelöst
und wieder angelegt werden, um die Durchgänge 31, falls erforderlich,
während
der transdermalen Wirkstoffabgabe wieder zu öffnen. Ebenso kann der Keil 74 zu
einem späteren
Zeitpunkt weiter eingesetzt werden, um die Hautspannung mit der
Zeit schrittweise zu erhöhen.
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Wie
in 1 am besten veranschaulicht ist, haben die expandierbaren
Hautdehnelemente 56 und 57 bei einer gegebenen
Hautfläche 30,
die gedehnt werden soll, vorzugsweise eine längliche Konfiguration, d.h. sie
haben eine Länge,
die viel größer ist
als der Abstand zwischen den Elementen 56 und 57.
Mit anderen Worten ist der Abstand zwischen den Hautdehnelementen 56 und 57 klein
im Vergleich zur Länge
der Elemente 56 und 57. Auf diese Weise kann durch
eine relativ geringe seitliche Bewegung der Elemente 56 und 57 in Richtung
der in den 1 und 2 gezeigten
Pfeile eine relativ große
Hautfläche 30 gedehnt
werden. Diese Konfiguration ist auch im Hinblick auf das Anhaften
der Elemente 56 und 57 an der Hautoberfläche 30 bevorzugt,
da bei dieser Konfiguration die Klebekräfte pro Flächeneinheit am höchsten ist.
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In
der in den 4 und 5 gezeigten
Ausführungsform
verwendet die Dehnvorrichtung 101 Spannelemente, wie beispielsweise
Federn (in den 4 und 5 nicht
gezeigt), die in zylindrischen Elementen 48 und 49 untergebracht
sind, um die Körperoberfläche 30 zu
dehnen, nachdem mit den Mikrovorsprüngen 34 auf der Kassette 44 Durchgänge erzeugt
wurden. Die expandierbare Vorrichtung 101 hat eine Klebeschicht
auf den der Haut zugewandten Flächen
der gegenüberliegenden
Hautdehnelemente 56 und 57. Die Klebeschicht wird
anfänglich
durch einen Abziehstreifen (nicht gezeigt) geschützt, der kurz vor dem Anbringen
der Vorrichtung 101 auf der Haut abgezogen wird. Die gegenüberliegenden
Enden 56 und 57 der Vorrichtung 101 werden zunächst manuell
oder mechanisch mit einem Halter zusammengehalten, so dass die Spannelemente
in den zylindrischen Elementen 48 und 49 zusammengedrückt werden.
Der Patient zieht den Abziehstreifen ab und bringt die Vorrichtung 101 so
auf einem Teil der Hautoberfläche 30 an,
dass der Klebstoff auf der Unterseite die Vorrichtung 101 auf
der Hautoberfläche 30 des
Patienten hält.
Eine Einrastkassette 44 mit einer Anordnung von Mikrovorsprüngen 34 auf
der Seite, die die Haut berührt,
und einem Reservoir 42 wird dann in die Öffnung zwischen
den zwei gegenüberliegenden
Enden 56 und 57 so eingerastet, dass die Vorsprünge 41 auf
jeder Seite (nur in 4 gezeigt) des Gehäuses 44 in
die Vertiefungen 60 (nur eine gezeigt) in der Vorrichtung 101 einrasten,
wenn die Mikrovorsprünge 34 die äußerste Schicht
der Hautoberfläche 30 durchstechen.
Der Patient zieht dann einen Einweghalter (nicht gezeigt) aus der
Vorrichtung 101, um die Spannelemente in den zylindrischen
Elementen 48 und 49, die zusammengedrückt sind,
zu lösen,
so dass die Vorrichtung 101 expandiert und die Haut dehnt.
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In
einer nicht gezeigten wahlweisen Ausführungsform bilden die Enden 62 und 63 der
Kassette 44 einen Keil, der zu den geneigten Flächen der
Vorrichtung 101 passt, so dass die Enden 62 und 63 die
Haut nach dem Durchdringen der Körper oberfläche mit
den Mikrovorsprüngen 34 in
gedehntem Zustand halten, wenn die Kassette 44 in die expandierbare
Vorrichtung 101 einrastet. Wie in 6 gezeigt
ist, hält
das Dehnen der Körperoberfläche 30 in
einer Richtung quer zur Länge
(d.h. der längeren
Abmessung) der Schlitze 31 (und auch quer zur Fläche der
Mikrovorsprünge 34)
die Schlitze 31 während
der Wirkstoffabgabe offen.
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Die 5 und 6 zeigen
eine Einrastkassette 44, die sowohl die Mikrovorsprünge 34 und
das Reservoir 42 enthält.
Wenn die Kassette 44 verwendet wird, die die Mikrovorsprünge 34 und
das Reservoir 42 umfasst, wird die Haut vorzugsweise vor
der Anwendung der Mikrovorsprünge
gedehnt. Alternativ kann die Haut vor dem Dehnen und der Anwendung
einer Wirkstoffabgabekassette vorbehandelt werden, um Durchgänge 31 zu
bilden. Das Dehnen der Haut 30 wird über den Verabreichungszeitraum
eines Wirkstoffs (z.B. eines Medikaments) beibehalten.
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In
der Ausführungsform,
die in den 7 bis 9 veranschaulicht
ist, wird eine expandierbare Vorrichtung 102 manuell vom
Patienten betätigt,
hat aber im Wesentlichen die gleichen Wirkungsweisen, wie sie bei
den früheren
Ausführungsformen
beschrieben wurden, nämlich
dass die Haut nach dem Durchstechen gedehnt wird. Bei dieser Ausführungsform
werden Durchgänge
in der Körperoberfläche mit
einer der oben beschriebenen Vorbehandlungsvorrichtungen hergestellt.
Dann wird der Abziehstreifen 52 abgezogen, um den Klebstoff
auf der Unterseite der jeweiligen Enden 56 und 57 der
Vorrichtung 102 freizulegen, und die Vorrichtung wird auf
der vorbehandelten Körperoberfläche des
Patienten platziert. Der Patient oder eine andere Person dehnt dann
die Körperoberfläche 30 durch
Auseinanderziehen der Enden 56 und 57 der Vorrichtung 102 (wie
in 8 gezeigt), um einen vorbestimmten Betrag, der
eine Hautspannung im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 M Pa, und
vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 2 M Pa erzeugt. Die sägezahnförmigen Seiten 64 und 65 der
expandierbaren Vorrichtung 102 ermöglichen es, die Vorrichtung
in ihrer expandierten Position zu halten, nachdem der Patient oder
ein Arzt die Vorrichtung losgelassen hat. Die Einrastkassette 44 ohne
Mikrovorsprünge
wird dann mit normaler Kraft auf die Körperoberfläche heruntergedrückt, wie
bei der früheren
Ausführungsform
beschrieben. Wenn das Gehäuse
der Einrastkassette 44 die wahlweise Keilform hat, kann
das Einsetzen des Gehäuses 44 in
die Vorrichtung 102 dazu benutzt werden, den vorbestimmten
Grad der Hautdehnung zu erzielen. Das Gehäuse 44 der Einrastkassette
hat ein Medikamenten-enthaltendes Reservoir, das die transdermale
Medikamentenabgabe ermöglicht.
Es ist im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten, dass die
Kassette 44 Mikrovorsprünge 34 auf
ihrer Körperoberfläche hat,
um zusätzliche
Durchgänge
zu erzeugen.
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Gemäß einer
weiteren, alternativen Ausführungsform
wird eine Dehnvorrichtung 103, veranschaulicht in den 10 und 11,
mit einer Drehbewegung anstelle einer Längsbewegung betätigt, um
die gegenüberliegenden
Enden 56 und 57 um einen vorbestimmten Abstand
voneinander wegzubewegen, was eine Hautspannung im Bereich von etwa
0,01 bis etwa 10 M Pa, und vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 2 M Pa
erzeugt. Die Vorrichtung 103 ist eine integrale Einheit
und hat keine separate Kassette 44 mit dem darin enthaltenen Wirkstoffreservoir,
wie in den Vorrichtungen 100 bis 102. Der Patient
oder eine andere Person führt
die Vorbehandlung der Körperoberfläche 30 durch,
um die Durchgänge
darin zu erzeugen, und zieht dann den Abziehstreifen 52 von
der Unterseite der Vorrichtung 103 ab, um den Klebstoff
auf der der Haut zugewandten Seite eines jeden Endes 56 und 57 freizulegen,
und führt
die Vorrichtung 103 auf die Körperoberfläche des Patienten. Das Reservoirgehäuse 44 wird
dann gedreht, um das Wirkstoffreservoir (nicht gezeigt) mit der
Körperoberfläche 30 in
Kontakt zu bringen, und aufgrund seiner elliptischen Form drückt es die
Enden 56 und 57 der expandierbaren Vorrichtung 103 auseinander,
um die Körperoberfläche 30 quer
zur Länge
der Durchgänge, die
durch die Vorbehandlung erzeugt wurden, zu dehnen.
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Eine
fünfte
Ausführungsform
der Erfindung ist in 12 veranschaulicht. In dieser
Ausführungsform umfasst
die Vorrichtung 104 ein Saugelement 80 mit rechteckiger,
quadratischer, kreisförmiger
oder anderer Form im Grundriss, verbunden mit einem Rohr 82 zum
Ziehen einer Ansaughöhe.
Das Saugelement 80 hat eine Saugleitung 84. Für das Dehnen
in mehrfacher Richtung kann die Saugleitung 84 eine durchgehende oder
im Wesentlichen durchgehende Leitung mit einer rechteckigen, runden,
ovalen oder anderen Form im Grundriss sein. Für das Dehnen in eine Richtung
können
zwei gegenüberliegende
Saugleitungen 84 zur Verfügung gestellt werden. Eine
Außenkante
des Saugelements 80 umfasst eine Unterseite 86,
die in die Haut eingreift, da sie einen hohen Reibungskoeffizienten
mit der Haut hat. Vorzugweise hat man eine Unterseite 88 einer
Innenkante der Leitung 84 mit einer Oberfläche mit
niedriger Reibung, was es der Haut ermöglicht, an der Innenfläche entlangzugleiten.
Die nichtgleitende Fläche 86 kann
ein Klebstoff sein, während
die gleitende Fläche 88 mit
einem Gleitmittel beschichtet sein kann. Wenn mit dem Saugrohr 82 ein
Unterdruck erzeugt wird, wird in der Leitung 84 eine Fläche mit niedrigem
Druck erzeugt, was die Haut 30, wie in 12 gezeigt,
in die Leitung zieht, wodurch die Haut zwischen den gegenüberliegenden
Flächen 88 gedehnt
wird. Das Ausmaß des
Ansaugens in der Leitung 84 hängt von der Größe der Vorrichtung 104 ab.
Fachleute auf dem Gebiet können
das Ausmaß des
Ansaugens, das erforderlich ist, um eine Hautspannung im Bereich
von etwa 0,01 bis etwa 10 M Pa, und vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa
2 M Pa zu erzeugen, bestimmen. Entweder vor oder nach dem Dehnen
wird die Haut mit einer Anordnung von Mikrovorsprüngen 34 behandelt.
Eine Kassette (nicht gezeigt) wird in die Vorrichtung 104 eingesetzt
und zur Wirkstoffabgabe auf die gedehnte Haut gesetzt.
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Eine
sechste Ausführungsform
der Erfindung ist in 13 veranschaulicht. Die Vorrichtung 105 umfasst
ein Röhrenelement 90 mit
einer Unterkante 92, das auf die Hautoberfläche 30 gedrückt wird,
wodurch die Haut in der Mitte des Röhrenelements aufgewölbt und
gespannt wird. Das Ausmaß der
Hautdehnung oder -spannung kann durch das Ausmaß des Drucks kontrolliert werden,
der auf das Röhrenelement 90 ausgeübt wird.
Manuell angewendeter Druck ist in dieser Ausführungsform nicht empfehlenswert,
da das Ausmaß der Hautspannung,
die durch manuelles Niederdrücken
des Elements 90 erzielt werden kann, variabel ist, und
es schwierig ist, eine Hautspannung im Bereich von etwa 0,01 bis
etwa 10 M Pa sicherzustellen. Daher ist es bei dieser Ausführungsform
empfehlenswert, eine Vorrichtung (nicht gezeigt) zu verwenden, die
auf das Röhrenelement 90 eine
vorbestimmte Kraft nach unten (d. h. in Richtung auf die Haut) ausübt. Um ein
Verrutschen zwischen der Haut und der Unterkante 92 des
Röhrenelements 90 zu
verhindern, kann eine nichtgleitende Oberfläche, wie beispielsweise ein
Klebstoff, verwendet werden. Vor oder nach dem Spannen der Haut
wird dann eine Anordnung von Mikrovorsprüngen 34 angewendet.
Eine Kassette (nicht gezeigt) wird in die Mitte des Röhrenelements 90 eingesetzt
und auf die mit vergrößerten Durchgängen behandelte
Haut gesetzt, um einen Wirkstoff abzugeben. Die in 13 gezeigte
Vorrichtung 105 kann im Grundriss eine zylindrische, quadratische,
rechteckige oder irgendeine andere Form haben.
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Eine
siebte Ausführungsform
der Erfindung, die in den Figuren nicht veranschaulicht ist, umfasst
ein elastisches Band, das teilweise, aber nicht vollständig, um
ein Gliedmaß (d.h.
einen Arm, ein Bein oder einen Finger) eines Patienten gewickelt
werden kann. Das elastische Band hat an seinen Enden eine Klebstoffbeschichtung,
wobei der Klebstoff mit der Haut des Gliedmaßes in Kontakt gebracht werden
kann.
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Zunächst wird
auf dem Gliedmaß eine
Hautstelle gekennzeichnet, die gedehnt werden soll. Der Streifen
wird angelegt, indem zunächst
ein Klebestreifen an einem Ende des Streifens abgezogen wird und
dieses Ende des Streifens in der Nähe der Hautstelle, die gedehnt
werden soll, aufgeklebt wird. Der elastische Streifen wird dann
so am Gliedmaß auseinandergezogen,
dass ein vorbestimmtes Ausmaß an
Dehnung erzielt wird (d.h. ausreichend Dehnung, um eine Hautspannung
im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 M Pa, und vorzugsweise etwa
0,05 bis etwa 2 M Pa zu erzeugen), und das andere Ende des Streifens
wird auf der gegenüberliegenden
Seite der zu dehnenden Hautstelle aufgeklebt. Das Dehnen des elastischen
Streifens dehnt die Hautstelle, die sich zwischen den zwei aufgeklebten
Endteilen des Streifens befindet.
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Die
expandierbaren Vorrichtungen 100 bis 105 der Ausführungsformen
können,
ohne darauf eingeschränkt
zu sein, auf verschiedene Arten mit der Körperoberfläche 30 in Kontakt
gehalten werden, wie beispielsweise mit einem Klebstoff, einem Klebeband,
einem Streifen oder einer elastischen Bandage.
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In
den bevorzugten Ausführungsformen
sind die Mikrovorsprünge 34 Mikroklingen,
wie in den 6 und 14 gezeigt.
In der in 6 gezeigten Ausführungsform
ist das Plattenelement 36 mit einer Vielzahl von Öffnungen 40 in
der Nähe
der Mikrovorsprünge 34 ausgebildet,
um den Wirkstofftransport aus einem Wirkstoffreservoir 42 auf
der der Haut abgewandten Seite der Platte 36 in der Kassette 44 zu
ermöglichen.
In dieser Ausführungsform
entsprechen die Öffnungen 40 dem
Teil des Plattenelements 36, der jeweils von den Mikrovorsprüngen 34 eingenommen
wird, bevor die Mikrovorsprünge,
wie gezeigt, in eine Position gebogen werden, die im Wesentlichen
senkrecht zur Ebene des Plattenelements 36 ist.
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Die
bevorzugten Konfigurationen für
die Anordnung der Mikrovorsprünge
und ein Verbindungsmedium zur Abgabe von Wirkstoffen aus dem Reservoir 42 zur
Körperoberfläche sind
im Einzelnen in WO 97/48440; WO 97/48441; WO 97/48442 und WO 98/28037
beschrieben.
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Die
Anordnung von Mikrovorsprüngen 34 in
den verschiedenen Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung kann unterschiedliche Formen haben. Die
vorliegende Erfindung kann mit irgendeiner bekannten Abgabevorrichtung
verwendet werden und ist nicht auf irgendeine bestimmte Vorrichtung
eingeschränkt.
Fachleuten auf dem Gebiet wird klar sein, dass die vorliegende Erfindung
in Zusammenhang mit einer Vielzahl von Elektrotransportsystemen
verwendet werden kann, da die Er findung in dieser Hinsicht in keiner
Weise eingeschränkt
ist. Beispielsweise kann die Apparatur der vorliegenden Erfindung
mit den Elektrotransportsystemen verwendet werden, die in den US-Patenten
Nrn. 5 147 296, erteilt an Theeuwes et al., 5 080 646, erteilt an Theeuwes
et al., 5 169 382, erteilt an Theeuwes et al., 5 423 739, erteilt
an Phipps et al., 5 385 543, erteilt an Haak et al., 5 310 404,
erteilt an Gyory et al., und 5 169 383, erteilt an Gyory et al.,
sowie der PCT-Veröffentlichung
Nr. WO 97/48440 beschrieben sind. In gleicher Weise kann irgendeine
bekannte passive transdermale Abgabevorrichtung mit der vorliegenden
Erfindung verwendet werden, da die Erfindung in dieser Hinsicht
nicht eingeschränkt
ist. Beispielsweise kann die Apparatur der vorliegenden Erfindung
mit den passiven Systemen verwendet werden, die in den US-Patenten
Nrn. 4 379 454, erteilt an Campbell et al., 4 588 580, erteilt an
Gale et al., 4 832 953, erteilt an Campbell et al., 4 698 062, erteilt
an Gale et al., 4 867 982, erteilt an Campbell et al., und 5 268
209, erteilt an Hunt et al., und der PCT-Veröffentlichung Nr. WO 97/48440
beschrieben sind. Fachleuten auf dem Gebiet wird klar sein, dass
die Erfindung auch in Zusammenhang mit einer Vielzahl von osmotischen
und druckbetriebenen Systemen verwendet werden kann, da die Erfindung
in dieser Hinsicht nicht auf eine spezielle Vorrichtung eingeschränkt ist.
Beispielsweise kann die Apparatur der vorliegenden Erfindung mit
den osmotischen und druckbetriebenen Systemen verwendet werden,
die in den US-Patenten Nrn. 4 340 480, erteilt an Pall et al., 4
655 766, erteilt an Theeuwes et al., 4 753 651, erteilt an Eckenhoff
et al., 5 279 544, erteilt an Gross et al., und 5 242 406, erteilt
an Gross et al., beschrieben sind.
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Das
folgende Beispiel veranschaulicht die Nützlichkeit der vorliegenden
Erfindung bei der Verstärkung des
transdermalen Polypeptidflusses.
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BEISPIEL
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In
diesem Experiment wurde ein radiomarkiertes, synthetisches Modell-Decapeptid
durch passive Diffusion durch die Haut an Hautstellen, die mittels
Durchstechen mit einer Anordnung von Mikrovorsprüngen vorbehandelt waren, an
lebendige, haarlose Meerschweinchen abgegeben. Ziel dieses Experiments
war es, zu bestimmen, ob das Dehnen der Haut nach der Vorbehandlung
mit den Mikrovorsprüngen
den Fluss des Medikaments durch die Haut in vivo verstärkte. Das
Decapeptid hatte eine Molmasse von 1141 Dalton und eine Wasserlöslichkeit
von mehr als 50 mM in einem weiten pH-Bereich. Zuvor war festgestellt
worden, dass das Decapeptid nur einen unwesentlichen (d.h. weniger
als 0,1 μg/cm2h) passiven Diffusionsfluss durch unbehandelte
Haut zeigt.
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Zwölf haarlose
Meerschweinchen wurden in zwei Gruppen von jeweils sechs aufgeteilt.
Bei der ersten Gruppe (Testgruppe) stand die Haut während der
transdermalen Decapeptidabgabe unter Spannung. Bei der zweiten Gruppe
(Kontrollgruppe) befand sich die Haut während der transdermalen Decapeptidabgabe
unter normalen, entspannten (d.h. keine Spannung) Bedingungen. Bei
beiden Gruppen standen die Hautstellen unter Spannung, wenn die
Anordnungen von Mikrovorsprüngen
angewendet wurden, da frühere
Untersuchungen gezeigt hatten, dass ein Dehnen der Haut zum Zeitpunkt
der Anwendung der Mikrovorsprünge
dabei hilft, dass die Mikrovorsprünge gleichmäßiger die Haut durchstechen.
Die Anordnungen von Mikrovorsprüngen,
die in der Untersuchung verwendet wurden, hatten die Konfiguration
einer Metallplatte 36 mit einer Vielzahl von Öffnungen 40 und
Mikrovorsprüngen 34,
wie in 6 gezeigt. Jede Anordnung bestand aus einer rostfreien Stahlplatte
mit einer Dicke von 0,025 mm (1 mil) mit einer Vielzahl von fotogeätzten und
gestanzten Mikrovorsprüngen,
die sich im Wesentlichen senkrecht zur Ebene der Platte erstreckten.
Die Platte hatte eine Fläche von
2 cm2, 72 Öffnungen und 144 Mikrovorsprünge. Die
Mikrovorsprünge
hatten eine dreieckige Form mit einer Länge von 545 μm. In beiden
Gruppen (Test und Kontrolle) wurde die Haut auf einer Seite manuell
in zwei Richtungen (↔ und ↕) gedehnt,
wenn die Mikrovorsprungsanordnungen angewendet wurden. Es wurde
abgeschätzt,
dass das Dehnen in zweifacher Richtung eine Hautspannung zwischen
0,1 und 1 M Pa erzeugte. Die Mikrovorsprungsanordnungen wurden auf
der Haut positioniert, indem zunächst
ein doppelseitiges Schaumstoffklebeband (Durchmesser 3,8 cm, Dicke
0,16 cm mit einer zentralen Öffnung
von 2 cm2) auf die Hautstelle aufgebracht
wurde. Anschließend
wurde die Mikrovorsprungsanordnung mit der Mikrovorsprungsseite
nach unten in die Öffnung
gelegt. Dann wurde mit einem gefederten Applikator auf die der Haut
abgewandte Seite der Mikrovorsprungsanordnung geschlagen. Nach dem
Durchstechen mit den Mikrovorsprüngen
wurde die manuell angelegte Dehnungsspannung gelöst.
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Bei
der Testgruppe wurde das Klebeband zurückgelassen und diente dazu,
die Haut unter der Medikamentenkammer (d.h. der mit Medikamentenformulierung
gefüllten Öffnung im
Schaumstoffring) in der gedehnten Konfiguration zu halten. Nach dem
Abnehmen der Mikrovorsprungsanordnung wurde ein Hydrogel mit einer
wässrigen
Lösung
(pH 6) des tritiierten Decapeptids in einem Hydroxyethylcellulosegel
(10 mM, 2% HEC) in die Öffnung
im Schaumstoffring gegeben, und eine Plastikkappe wurde auf die
klebende Außenfläche des Rings
gesetzt, um die Medikamentenformulierung abzuschließen.
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Bei
der Kontrollgruppe wurde die Mikrovorsprungsanordnung und der doppelseitige
Schaumstoff-Klebestreifenring nach dem Durchstechen mit den Mikrovorsprüngen abgenommen,
wodurch die Dehnungsspannung gelöst
wurde und die Haut in ihren normalen, entspannten (d.h. ungedehnten)
Zustand zurückkehrte.
Ein Klebstoffring wurde auf die Hautstelle im entspannten Zustand
platziert, und die gleiche Formulierung wurde in die Öffnung im
Schaumstoffring gegeben, der anschließend mit einem Plastikdeckel
verschlossen wurde.
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Nach
1 und 24 h nach Aufbringen der Decapeptidformulierung auf die Tierhaut
wurden drei Tiere aus jeder Gruppe herausgenommen, und restliches
Medikament wurde von der Haut abgewaschen. Die Menge an Medikament,
die während
dieser Zeitintervalle eingedrungen war, wurde durch Messung der
Harnausscheidung von Tritium bestimmt (frühere Untersuchungen hatten
gezeigt, dass bei haarlosen Meerschweinchen 65% des Tritiums aus
tritiiertem Decapeptid mit dem Urin ausgeschieden werden). Die Ergebnisse
(Tabelle 1) zeigen, dass das Halten der mit Mikroschlitzen versehenen
Haut im gedehnten Zustand während
der passiven, transdermalen Decapeptidabgabe die Menge an abgegebenem
Decapeptid über
bis zu 24 Stunden um ein Mehrfaches erhöht.
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Der
mittlere Decapeptidfluss pro Zeiteinheit wurde auch in der Mitte
der 1- und 24-Stunden-Zeiträume gemessen
(d.h. bei 0,5 Stunden und 11,5 Stunden). Die Ergebnisse (Tabelle
2) zeigen, dass die Abnahme des Flusses pro Zeiteinheit bei Dehnung
der Haut geringer ist im Vergleich zur ungedehnten Haut. Diese Ergebnisse
legen nahe, dass das Dehnen der Haut nach Durchstechen mit Mikrovorsprüngen und
während
der transdermalen Medikamentenabgabe das Verschließen der
Mikroschlitze in der Haut verlangsamt.
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