DE60102076T2 - Reaktive polymere - Google Patents

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DE60102076T2
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    • G02OPTICS
    • G02BOPTICAL ELEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS
    • G02B1/00Optical elements characterised by the material of which they are made; Optical coatings for optical elements
    • G02B1/04Optical elements characterised by the material of which they are made; Optical coatings for optical elements made of organic materials, e.g. plastics
    • G02B1/041Lenses
    • G02B1/043Contact lenses
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28Materials for coating prostheses
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
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    • C08FMACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/30Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue hochreaktive Polymerderivate, Gegenstände, wie biomedizinische Gegenstände, insbesondere Kontaktlinsen, die mindestens teilweise mit den Polymerderivaten beschichtet sind, und ein Verfahren zum Beschichten von anorganischen oder organischen Substraten, unter Verwendung der neuen Polymerderivate.
  • Eine Vielzahl von verschiedenen Arten von Verfahren zum Herstellen von Polymerbeschichtungen auf einem Substrat wurden im Stand der Technik offenbart. Beispielsweise beschreibt US-A-5527925 funktionalisierte Fotostarter und auch organische Substrate, wie beschichtete Kontaktlinsen, die die kovalent an ihrer Oberfläche gebundenen Fotostarter enthalten. In einer Ausführungsform der Offenbarung wird die so modifizierte Oberfläche der Kontaktlinse mit einem fotopolymerisierbaren ethylenisch ungesättigten Monomer, das dann durch Bestrahlung polymerisiert wird, weiter beschichtet, wodurch sich somit eine neue Substratoberfläche bildet. Bei diesem Verfahren ist es jedoch nicht immer möglich, die gewünschten Beschichtungseigenschaften, beispielsweise Benetzungseigenschaften, die für die Oberfläche von biomedizinischen Vorrichtungen, einschließlich Kontaktlinsen, notwendig sind, zu erhalten. Besonders wichtig ist, dass das bekannte Oberflächenmodifizierungsverfahren nur auf Gegenstände mit einer funktionalisierten Oberfläche anwendbar ist; das heißt, die Oberfläche des Gegenstands enthält entweder selbst funktionelle Gruppen oder die funktionellen Gruppen müssen vorher durch eine Plasmabehandlung eingeführt werden. Jedoch würde es sehr erwünscht sein, das kovalente Binden einer hydrophilen Schicht auf einer „inerten" Oberfläche zu starten und dadurch eine vorangehende Plasmabehandlung zu vermeiden.
  • Überraschenderweise wurden nun neue reaktive Polymerderivate gefunden, die in der Lage sind, mit der Oberfläche von Gegenständen, der funktionelle Gruppen fehlen, zu reagieren. Mit Hilfe der neuen Polymere ist es möglich, Gegenstände, insbesondere biomedizinische Vorrichtungen, wie beispielsweise Kontaktlinsen, mit verbesserter Benetzbarkeit, besserem Wasserzurückhaltevermögen und besserer Biokompatibilität zu erhalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb in einem Aspekt eine Verbindung der Formel
    Figure 00020001
    worin R1 einen Elektronen-anziehenden Substituenten darstellt und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist,
    Z eine Gruppe darstellt, die als eine auslösbare Vorstufe zur Carben- oder Nitrenbildung wirkt,
    A einen Rest der Formel -C(O)-X- (2a) oder -X-C(O)- (2b) oder -X1-C(O)-X- (2c) oder -X1-C(S)-X- (2d) oder -A1-C(O)-X- (2e) oder -X1-C(O)-NH-R-NH-C(O)-X- (2f) oder -X1-C(O)-R-C(O)-X- (2g)darstellt,
    X und X1 jeweils unabhängig voneinander eine Gruppe -O- oder -NR2- darstellen, worin R2 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl darstellt;
    A1 C2-C30-Alkyl darstellt, das durch -O- unterbrochen sein kann;
    R lineares oder verzweigtes C1-C18-Alkylen oder unsubstituiertes oder C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxy-substituiertes C6-C10-Arylen, C7-C18-Aralkylen, C6-C10-Arylen-C1-C2-alkylen-C6-C10-arylen, C3-C8-Cycloalkylen, C3-C8-Cycloalkylen-C1-C6-alkylen, C3-C8-Cycloalkylen-C1-C2-alkylen-C3-C8-Cycloalkylen oder C1-C6-Alkylen-C3-C8-cycloalkylen-C1-C6-alkylen darstellt; und (Oligomer) bedeutet
    • (i) den Rest eines Telomers der Formel
      Figure 00030001
      worin (alk) C2-C12-Alkylen darstellt, Q eine einwertige Gruppe darstellt, die geeignet ist, um als ein Polymerisationskettenreaktionsstopper zu wirken, p und q jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 750 sind, wobei die Gesamtheit von (p + q) eine ganze Zahl von 2 bis 750 ist, und B und B' jeweils unabhängig voneinander einen 1,2-Ethylenrest darstellen, der von einem copolymerisierbaren Vinylmonomer durch Ersetzen der vinylischen Doppelbindung durch eine Einfachbindung ableitbar ist, wobei mindestens einer der Reste B und B' mit einem hydrophilen Substituenten substituiert ist; oder
    • (i-i) den Rest eines Telomers der Formel
      Figure 00030002
      worin (alk*) Q*, p1 und q1 jeweils unabhängig die Bedeutung von (alk), Q, p und q aufweisen, B1 einen 1,2-Ethylenrest darstellt, der von einem copolymerisierbaren Vinylmonomer durch Ersetzen der vinylischen Doppelbindung durch eine Einfachbindung ableitbar ist, welcher mit einem Rest -T-(Oligomer1) substituiert ist, worin (Oligomer1) unabhängig einen Rest der vorstehenden Formel (3a) darstellt und T eine direkte Bindung oder einen Rest der Formel -C(O)-(T1)x-X3- (2a*) oder -(T2)m-NH-C(O)-X4- (2b*) oder -(T2)m-X3-C(O)- (2c*) oder -C(O)-NH-(alk**)-C(O)-X3- (2d*) oder -C(O)-X4-(alk***)-X3-C(O)- (2e*)darstellt, T1 -O-C2-C12-Alkylen darstellt, das unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist, oder -O-C2-C12-Alkylen-NH-C(O) – oder -O-C2-C12-Alkylen-O-C(O)-NH-R13-NH-C(O) – darstellt, worin R13 unabhängig die vorstehende Bedeutung von R aufweist; T2 C1-C8-Alkylen, Phenylen oder Benzylen darstellt; X3 und X4 jeweils unabhängig voneinander eine zweiwertige Gruppe -O- oder -NR2' darstellen, worin R2' Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl darstellt; (alk**) C1-C6-Alkylen darstellt und (alk***) C2-C12-Alkylen darstellt, und m und x jeweils unabhängig voneinander die Zahl 0 oder 1 sind; und B1' unabhängig die Bedeutung von B1 oder B aufweist; oder
    • (ii) den Rest eines Oligomers der Formel
      Figure 00040001
      worin R3 Wasserstoff oder unsubstituiertes oder Hydroxy-substituiertes C1-C12-Alkyl darstellt, u eine ganze Zahl von 2 bis 750 ist und Q' einen Rest eines Polymerisationsstarters darstellt; oder
    • (iii) den Rest der Formel
      Figure 00040002
      worin X2 unabhängig die vorstehende Bedeutung von X aufweist und R3 und u wie vorstehend definiert sind, oder
    • (iv) den Rest eines Oligomers der Formel
      Figure 00040003
      worin R4 und R4' jeweils unabhängig C1-C4-Alkyl darstellen, An ein Anion darstellt, v eine ganze Zahl von 2 bis 750 ist und Q" eine einwertige Gruppe darstellt, die geeignet ist, um als ein Polymerisationskettenreaktionsstopper zu wirken; unter der Maßgabe, dass A keinen Rest der Formel (2b) darstellt, wenn (Oligomer) einen Rest der Formel (3b) oder (3c) darstellt .
  • Die nachstehenden Bevorzugungen gelten für die in der Definition der Verbindungen der Formel (1) enthaltenen Variablen:
    Z ist zum Beispiel eine Gruppe der Formel
    Figure 00050001
    oder -N3 (4b), worin R5 einen Elektronen-anziehenden Substituenten, beispielsweise fluoriertes C1-C6-Alkyl, zum Beispiel einen Rest -C2F5 oder vorzugsweise einen Rest -CF3, darstellt.
    R1 beispielsweise Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Sulfo, Nitro, Trifluormethyl oder Halogen, wie beispielsweise Fluor oder Chlor, darstellt.
    Die Variable n ist beispielsweise die Zahl 1 oder vorzugsweise 0.
    X und X1 stellen jeweils unabhängig vorzugsweise eine Gruppe -O- oder -NH- und insbesondere jeweils eine Gruppe -NH- dar.
    A1 stellt vorzugsweise einen C2-C12-Alkylrest dar, der durch -O-, beispielsweise einen verzweigten oder vorzugsweise linearen C2-C12-Alkylrest, oder insbesondere einen Rest -(CH2CH2O)1- 5-CH2CH2- unterbrochen sein kann.
  • Die Reste A der Formeln (2a)–(2g) und die Reste der Formeln (2a*)–(2e*) sind in jedem Fall so zu verstehen, dass die linke Bindung zu dem Phenylring oder B1 gerichtet ist und die rechte Bindung zu (Oligomer) bzw. (Oligomer1) gerichtet ist.
  • R als Alkylen in Formel (2g) ist vorzugsweise lineares oder verzweigtes C1-C12-Alkylen, bevorzugter C-1-C6-Alkylen und besonders bevorzugt C1-C4-Alkylen.
  • R als Alkylen in Formel (2f) ist vorzugsweise ein linearer oder verzweigter C3-C14-Alkylenrest, bevorzugter ein linearer oder verzweigter C4-C12-Alkylenrest und besonders bevorzugt ein linearer oder verzweigter C6-C10-Alkylenrest.
  • Wenn R Arylen darstellt, ist es beispielsweise Naphthylen oder insbesondere Phenylen, wobei jedes davon substituiert sein kann, beispielsweise mit C1-C4-Alkyl oder mit C1-C4-Alkoxy. Vorzugsweise ist R als Arylen 1,3- oder 1,4-Phenylen, das unsubstituiert oder mit C1-C4-Alkyl oder mit C1-C4-Alkoxy in der Ortho-Position zu mindestens einer Bindungsstelle substituiert ist.
  • R als Aralkylen ist vorzugsweise Naphthylalkylen und besonders bevorzugt Phenylalkylen. Die Alkylengruppe in dem Aralkylen enthält vorzugsweise 1 bis 12, bevorzugter 1 bis 6 und besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Besonders bevorzugt ist die Alkylengruppe in Aralkylen Methylen oder Ethylen.
  • Wenn R Cycloalkylen darstellt, ist es vorzugsweise C5-C6-Cycloalkylen und besonders bevorzugt Cyclohexylen, das unsubstituiert oder mit Methyl substituiert ist.
  • Wenn R Cycloalkylenalkylen darstellt, ist es vorzugsweise Cyclopentylen-C1-C4-alkylen und insbesondere Cyclohexylen-C1-C4-alkylen, jeweils unsubstituiert oder mono- oder polysubstituiert mit C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl. Bevorzugter ist die Gruppe Cycloalkylenalkylen Cyclohexylenethylen und, besonders bevorzugt, Cyclohexylenmethylen, jeweils unsubstituiert oder substituiert in dem Cyclohexylenrest mit 1 bis 3 Methylgruppen.
  • Wenn R Alkylencycloalkylenalkylen darstellt, ist es vorzugsweise C1-C4-Alkylencyclopentylen-C1-C4-alkylen und insbesondere C1-C4-Alkylencyclohexylen-C1-C4-alkylen, jeweils unsubstituiert oder mono- oder polysubstituiert mit C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl. Bevorzugter ist die Gruppe Alkylencycloalkylenalkylen Ethylencyclohexylenethylen und besonders bevorzugt ist Methylencyclohexylenmethylen jeweils unsubsti tuiert oder substituiert in dem Cyclohexylenrest mit 1 bis 3 Methylgruppen.
  • R als C3-C8-Cycloalkylen-C1-C2-alkylen-C3-C8-cycloalkylen oder C6-C10-Arylen-C1-C2-alkylen-C6-C10-aryl ist vorzugsweise C5-C6-Cycloalkylenmethylen-C5-C6-cycloalkylen oder Phenylenmethylenphenylen, wobei jeder davon unsubstituiert oder im Cycloalkyl- oder Phenylring mit einer oder mehreren Methylgruppen substituiert sein kann.
  • Der Rest R in Formel (2f) hat eine symmetrische oder vorzugsweise eine asymmetrische Struktur.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Resten A umfasst jene der Formel (2f), worin R lineares oder verzweigtes C6-C10-Alkylen; oder Cyclohexylen-methylen oder Cyclohexylen-methylen-cyclohexylen, jeweils unsubstituiert oder in der Cyclohexyleinheit mit 1 bis 3 Methylgruppen substituiert, darstellt.
  • Der zweiwertige Rest R in Formel (2f) ist vorzugsweise von einem Diisocyanat und besonders bevorzugt von einem Diisocyanat, ausgewählt aus der Gruppe Isophorondiisocyanat (IPDI), 4,4'-Methylenbis(cyclohexylisocyanat), 1,6-Diisocyanato-2,2,4-trimethyl-n-hexan (TMDI), Methylenbis(cyclohexyl-4-isocyanat) und Hexamethylendiisocyanat (HMDI), abgeleitet.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist A vorzugsweise ein Rest der Formel (2a) , (2b) , (2d) oder (2e) , insbesondere (2a) oder (2b).
  • Eine Gruppe von geeigneten Verbindungen der Formel (1) sind jene, worin Z eine Gruppe
    Figure 00070001
    darstellt, n 0 ist und A einen Rest der Formel (2a) darstellt.
  • Eine weitere Gruppe von geeigneten Verbindungen der Formel (1) sind jene, worin Z eine Gruppe -N3 darstellt, n 1 oder vorzugsweise 0 ist und A einen Rest der Formel (2b), (2d) oder (2e), insbesondere (2b), darstellt.
  • Das hydrophile Polymer (Oligomer) hat ein zahlenmittleres Molekulargewicht Mn von beispielsweise 750 bis 1000000 Da, vorzugsweise 1000 bis 100000 Da, bevorzugter 1500 bis 75000 Da, vor allem 1500 bis 50000 Da, und insbesondere 2500 bis 50000 Da.
  • Wenn (Oligomer) einen Telomerrest (i) darstellt, ist (alk) vorzugsweise C2-C8-Alkylen, bevorzugter C2-C6-Alkylen, vor allem C2-C4-Alkylen und besonders bevorzugt 1,2-Ethylen. Der Alkylenrest (alk) kann ein verzweigter oder vorzugsweise ein linearer Alkylenrest sein.
  • Q kann ein beliebiges Kettenstoppfragment sein, das in dem Reaktionsgemisch während der Herstellung des Telomers vorliegt, beispielsweise ein Wasserstoffatom, ein Lösungsmittelrest, ein Starterfragment oder der Rest eines angewendeten Kettenübertragungsmittels.
  • Die Gesamtheit von (p + q) ist vorzugsweise eine ganze Zahl von 10 bis 750, bevorzugter 15 bis 700, vor allem 20 bis 650 und besonders bevorzugt 40 bis 600. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist q 0 und p ist eine ganze Zahl von 2 bis 750, vorzugsweise 10 bis 750, bevorzugter 15 bis 700, vor allem 20 bis 650 und besonders bevorzugt 40 bis 600. Gemäß einer weiteren Ausführungsform sind p und q jeweils unabhängig voneinander 1 bis 749 und die Gesamtheit von (p + q) ist vorzugsweise eine ganze Zahl von 10 bis 750, bevorzugter 15 bis 700, vor allem 20 bis 650 und besonders bevorzugt 40 bis 600.
  • Geeignete hydrophile Substituenten der Reste B oder B' können nichtionische, anionische, kationische oder zwitterionische Substituenten sein. Folglich kann die Telomerkette der Formel (5a), die Monomereinheiten B und/oder B' enthält, eine geladene Kette sein, die anionische, kationische oder zwitterionische Gruppen enthält, oder kann eine ungeladene Kette sein. Außerdem kann die Telomerkette ein Copolymergemisch von ungeladenen und geladenen Einheiten umfassen. Die Verteilung der Ladungen innerhalb des Telomers kann, falls erwünscht, statistisch oder blockweise sein.
  • In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform ist der Telomerrest der Formel (3a) nur aus nichtionischen Monomereinheiten B und/oder B' zusammengesetzt. In ei ner weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Telomerrest der Formel (3a) nur aus ionischen Monomereinheiten B und/oder B', beispielsweise nur aus kationischen Monomereinheiten oder nur aus anionischen Monomereinheiten, zusammengesetzt. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft außerdem Telomerreste der Formel (3a), die nichtionische Einheiten B und ionische Einheiten B' umfassen.
  • Geeignete nichtionische Substituenten von B oder B' umfassen beispielsweise einen C1-C6-Alkylrest, der mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -OH, C1-C4-Alkoxy und -NR6R6', worin R6 und R6' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder unsubstituiertes oder Hydroxysubstituiertes C1-C6-Alkyl oder Phenyl darstellen; Phenyl, das substituiert ist mit Hydroxy, C1-C4-Alkoxy oder -NR6R6', worin R6 und R6' wie vorstehend definiert sind, Rest -COOY, worin Y C1-C24-Alkyl darstellt, das unsubstituiert oder beispielsweise substituiert ist mit Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, -O-Si(CH3)3, -NR6R6', worin R6 und R6' wie vorstehend definiert sind; Rest -O-(CH2CH2O)1-24-E, worin E Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl darstellt, oder Rest -NH-C(O)-O-G, worin -O-G den Rest eines Saccharids mit 1 bis 8 Zuckereinheiten darstellt, oder Rest -O-(CH2CH2O)1-24-E, worin E wie vorstehend definiert ist, oder Y ist C5-C8-Cycloalkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, oder unsubstituiertes oder Cl-C4-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxy-substituiertes Phenyl oder C7-C12-Aralkyl darstellt; -CONY1Y2, worin Y1 und Y2 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, C1-C12-Alkyl, das substituiert ist mit beispielsweise Hydroxy, C1-C4-Alkoxy oder Rest -O-(CH2CH2O)1-24-E, worin E wie vorstehend definiert ist, oder Y1 und Y2 zusammen mit dem benachbarten N-Atom einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring mit keinem zusätzlichen Heteroatom oder einem zusätzlichen Sauerstoff- oder Stickstoffatom bilden; Rest -OY3, worin Y3 Wasserstoff darstellt; C1-C4-Alkyl oder C1-C12-Alkyl, das mit -NR6R6' substituiert ist; oder Rest -C(O)-C1-C4-Alkyl dar stellt; und worin R6 und R6' wie vorstehend definiert sind; oder einen fünf- bis siebengliedrigen heterocyclischen Rest mit mindestens einem N-Atom darstellen und in jedem Fall über das Stickstoffatom gebunden sind.
  • Geeignete anionische Substituenten von B oder B' schließen beispielsweise C1-C6-Alkyl, das substituiert ist mit -SO3H, -OSO3H, -OPO3H2 und -COOH; Phenyl, das substituiert ist mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -SO3H, -COOH, -OH und -CH2-SO3H; -COOH; Rest -COOY4, worin Y4 C1-C24-Alkyl darstellt, das beispielsweise substituiert ist mit -COOH, -SO3H, -OSO3H, -OPO3H2 oder Rest -NH-C(O)-O-G, worin G' den Rest eines anionischen Kohlenhydrats darstellt; Rest -CONY5Y6, worin Y5 C1-C24-Alkyl darstellt, das substituiert ist mit -COOH, -SO3H, -OSO3H, oder -OPO3H2 und Y6 unabhängig die Bedeutung von Y5 aufweist oder Wasserstoff oder C1-C12-Alkyl ist; oder -SO3H; oder einem Salz davon, beispielsweise ein Natrium-, Kalium-, Ammonium- oder dergleichen Salz davon, ein.
  • Geeignete kationische Substituenten von B oder B' schließen C1-C12-Alkyl, das substituiert ist mit einem R-NR6R6 'R6 ''+An, worin R6, R6' und R6'' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder unsubstituiertes oder Hydroxy-substituiertes C1-C6-Alkyl oder Phenyl darstellen, und An ein Anion darstellt oder Rest -C(O)OY7, worin Y7 C1-C24-Alkyl darstellt, das substituiert ist mit NR6R6 'R6 ''+An, und weiterhin unsubstituiert ist oder beispielsweise substituiert ist mit Hydroxy, worin R6R6'R6'' und An wie vorstehend definiert sind, ein.
  • Geeignete zwitterionische Substituenten für B oder B' schließen einen Rest -R7-Zw ein, worin R7 eine direkte Bindung oder eine funktionelle Gruppe, beispielsweise eine Carbonyl-, Carbonat-, Amid-, Ester-, Dicarboanhydrid-, Dicarboimid-, Harnstoff- oder Urethangruppe darstellt; und Zw eine aliphatische Einheit darstellt, die jeweils eine anionische und eine kationische Gruppe umfasst.
  • Die nachstehenden Bevorzugungen gelten für die hydrophilen Substituenten B und B':
  • (i) nichtionische Substituenten:
  • Bevorzugte Alkylsubstituenten für B oder B' sind C1-C4-Alkyl, insbesondere C1-C2-Alkyl, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -OH und -NR6R6', worin R6 und R6' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl sind, vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und besonders bevorzugt Wasserstoff oder Methyl darstellen, beispielsweise -CH2-NH2, –CH2-N(CH3)2.
  • Bevorzugte Phenylsubstituenten für B oder B' sind Phenyl, das mit -NH2 oder N(C1-C2-Alkyl)2 substituiert ist, beispielsweise o-, m- oder p-Aminophenyl.
  • Wenn der hydrophile Substituent von B oder B' einen Rest -COOY darstellt, ist Y als Alkyl vorzugsweise C1-C2-Alkyl; Y als substituiertes Alkyl ist vorzugsweise C1-C12-Alkyl, bevorzugter C1-C6-Alkyl, vor allem C1-C4-Alkyl und besonders bevorzugt C1-C2-Alkyl, wobei jeder davon wie vorstehend erwähnt substituiert ist. Wenn der Alkylrest Y mit -NR6R6' substituiert ist, lassen sich die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Bevorzugungen für R6 und R6' anwenden.
  • Beispiele für geeignete Saccharidsubstituenten -O-G des Alkylrests Y, der mit -NH-C(O)-O-G substituiert ist, sind der Rest eines Mono- oder Disaccharids, beispielsweise Glucose, Acetylglucose, Methylglucose, Glucosamin, N-Acetylglucosamin, Gluconolacton, Mannose, Galactose, Galactosamin, N-Acetylgalactosamin, Fructose, Maltose, Lactose, Fucose, Saccharose oder Trehalose, wobei der Rest ein Anhydrosaccharid, wie Levoglucosan, der Rest eines Glucosids, wie Octylglucosid, der Rest eines Zuckeralkohols, wie Sorbit, der Rest eines Zuckersäurederivats, wie Lactobionsäureamid, oder der Rest eines Oligosaccharids mit maximal 20 Zuckereinheiten, beispielsweise Fragmenten eines Cyclodextrins, Stärke, Chitosan, Maltotriose oder Maltohexaose, darstellt. Der Rest -O-G bedeutet vorzugsweise den Rest eines Mono- oder Disac charids oder den Rest eines Cyclodextrinfragments mit maximal 8 Zuckereinheiten. Besonders bevorzugte Saccharidreste -O-G sind der Rest von Trehalose oder der Rest eines Cyclodextrinfragments. Wenn der Alkylrest Y mit einem Rest -O-(CH2CH2O)1-24-E oder -NH-C(O)-O-G, worin -O-G -O-(CH2CH2O)1-24-E darstellt, substituiert ist, ist die Anzahl an (CH2CH2O)-Einheiten vorzugsweise 1 bis 12 in jedem Fall und bevorzugter 2 bis B. E ist vorzugsweise Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl.
  • Y als C5-C8-Cycloalkyl ist beispielsweise Cyclopentyl oder vorzugsweise Cyclohexyl, wobei jedes davon unsubstituiert oder mit beispielsweise 1 bis 3 C1-C2-Alkylgruppen substituiert ist. Y als C7-C12-Aralkyl ist beispielsweise Benzyl.
  • Bevorzugte nichtionische Reste -COOY sind jene, worin Y C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkyl, das substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, C1-C2-Alkoxy, -O-Si(CH3)3 und -NR23R23', worin R23 und R23, jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl darstellen, darstellt; oder Y einen Rest -CH2CHz-O(CH2CH2O)1-12-E, worin E Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl darstellt, bedeutet, oder einen Rest -C2-C4-Alkylen-NH-C(O)-O-G, worin -O-G den Rest eines Saccharids darstellt, bedeutet.
  • Bevorzugtere nichtionische Reste -COOY sind jene, worin Y C1-C4-Alkyl oder C2-C4-Alkyl, das substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -OH und -NR6R6', worin R6 und R6' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl darstellen, oder einen Rest -CH2CH2-O-(CH2CH2O)1-12-E, worin E Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl darstellt; oder einen Rest -C2-C4-Alkylen-NH-C(O)-O-G, worin -O-G den Rest eines Saccharids darstellt, bedeutet.
  • Besonders bevorzugte Reste -COOY umfassen jene, worin Y C1-C2-Alkyl, insbesondere Methyl, oder C2-C3-Alkyl, das unsubstituiert oder mit Hydroxy oder N,N-Di-C1-C2-alkylamino substituiert ist, darstellt; oder einen Rest -C2-C3-Alkylen-NH-C(O)-O-G, worin -O-G den Rest von Trehalose oder den Rest eines Cyclodextrinfragments mit einem Maximum von 8 Zuckereinheiten bedeutet, darstellt.
  • Bevorzugte nichtionische Substituenten -C(O)-NY1Y2 von B oder B' sind jene, worin Y1 und Y2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C2-Alkyl oder C1-C6-Alkyl, das unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist, bedeuten; oder Y1 und Y2 zusammen mit dem benachbarten N-Atom einen heterocyclischen 6-gliedrigen Ring mit keinem weiteren Heteroatom oder mit einem weiteren N- oder O-Atom darstellen. Bevorzugtere Bedeutungen von Y1 und Y2 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C2-Alkyl oder C1-C4-Alkyl, das unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist, oder Y1 und Y2 zusammen mit dem benachbarten N-Atom einen N-C1-C2-Alkylpiperazin- oder Morpholinring bilden. Besonders bevorzugte nichtionische Reste -C(O)-NY1Y2 sind jene, worin Y1 und Y2 jeweils unabhängig, voneinander Wasserstoff, Methyl oder 2-Hydroxyethyl darstellen, oder Y1 und Y2 zusammen mit dem benachbarten N-Atom einen Morpholinring bilden.
  • Bevorzugte nichtionische Substituenten -OY3 von B oder B' sind jene, worin Y3 Wasserstoff, C1-C2-Alkyl, C1-C4-Alkyl, das unsubstituiert oder mit -NH2 oder -N(C1-C2-Alkyl)2 substituiert ist, darstellt oder eine Gruppe -C(O)C1-C2-Alkyl darstellt. Y3 ist besonders bevorzugt Wasserstoff oder Acetyl.
  • Bevorzugte nichtionische heterocyclische Substituenten von B oder B' sind ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer oder heteroaliphatischer Rest mit einem N-Atom und zusätzlich keinem weiteren Heteroatom oder einem zusätzlichen N- oder O-Heteroatom, oder ist ein 5- bis 7-gliedriges Lactam. Beispiele für solche heterocyclischen Reste sind N-Pyrrolidonyl, 2- oder 4-Pyridinyl, 2-Methylpyridin-5-yl, 2-, 3- oder 4-Hydroxypyridinyl, N-ε-Caprolactamyl, N-Imidazolyl, 2-Methylimidazol-1-yl, N-Morpholinyl oder 4-N-Methylpiperazin-1-yl, insbesondere N-Morpholinyl oder N-Pyrrolidonyl.
  • Eine Gruppe von bevorzugten nichtionischen Substituenten von B oder B' umfasst C1-C2-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit -OH oder -NR6R6', worin R6 und R6, jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl bedeuten; Rest -COOY, worin Y ist C1-C4-Alkyl; C2-C4-Alkyl, das substituiert ist mit -OH, -NR6R6', worin R6 und R6, jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl bedeuten, oder Y ist ein Rest -C2-C4-Alkylen-NH-C(O)-O-G, worin -O-G den Rest eines Saccharids darstellt; Rest -C(O)-NY1Y2, worin Y1 und Y2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeuten, das unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist, oder Y1 und Y2 zusammen mit dem benachbarten N-Atom einen heterocyclischen 6-gliedrigen Ring mit keinem weiteren Heteroatom oder mit einem weiteren N- oder O-Atom bedeuten, Rest -OY3, worin Y3 Wasserstoff, C1-C2-Alkyl, C1-C4-Alkyl, das unsubstituiert oder mit -NH2 oder -N(C1-C2-Alkyl)2 substituiert ist, oder Gruppe -C(O)C1-C2-Alkyl darstellt oder einem 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen oder heteroaliphatischen Rest mit einem N-Atom und zusätzlich keinem weiteren Heteroatom oder einem zusätzlichen N-, O- oder S-Heteroatom oder einem 5- bis 7-gliedrigen Lactam.
  • Eine Gruppe von bevorzugteren nichtionischen Substituenten von B oder B' umfasst einen Rest -COOY, worin Y C1-C2-Alkyl, C2-C3-Alkyl, das substituiert ist mit Hydroxy, Amino oder N,N-Di-C1-C2-alkylamino, darstellt oder einen Rest -C2-C4-Alkylen-NH-C(O)-O-G, worin -O-G den Rest von Trehalose oder einem Cyclodextrinfragment mit maximal 8 Zuckereinheiten darstellt, einen Rest -CO-NY1Y2, worin Y1 und Y2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl darstellen, das unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist, bedeutet, oder Y1 und Y2 zusammen mit dem benachbarten N-Atom einen N-C1-C2-Alkylpiperazin- oder Morpholinring bilden; oder einen heterocyclischen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N-Pyrrolidonyl, 2- oder 4-Pyridinyl, 2-Methylpyridin-5-yl, 2-, 3- oder 4-Hydroxypyridinyl, N-ε-Caprolactamyl, N-Imidazolyl, 2-Methylimidazol-1-yl, N-Morpholinyl und 4-N-Methylpiperazin-1-yl.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe von nichtionischen Substituenten von B oder B' umfasst die Reste -COO-C1-C2-Alkyl, -COO-(CH2)2-4-OH, -CONH2, -CON(CH3)2, -CONH-(CH2)2-OH,
    Figure 00150001
    und -COO(CH2)2-4-NHC(O)- O-G, worin -O-G den Rest von Trehalose darstellt.
  • (ii) anionische Substituenten:
  • Bevorzugte anionische Substituenten von B oder B' sind C1-C4-Alkyl, insbesondere C1-C2-Alkyl, das substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -SO3H und -OPO3H2, beispielsweise -CH2-SO3H; Phenyl, das substituiert ist mit -SO3H oder Sulfomethyl, beispielsweise o-, m- oder p-Sulfophenyl oder o-, m- oder p-Sulfomethylphenyl; -COOH; Rest -COOY4, worin Y4 ist C2-C6-Alkyl, das mit -COOH, -SO3H, -OSO3H, -OPO3H2 substituiert ist, oder mit einem Rest -NH-C(O)-O-G', worin G' den Rest von Lactobionsäure, Hyaluronsäure, Sialinsäure oder mit Sialinsäure abgeschlossenes Kohlenhydrat, beispielsweise sialidisierte Galactose oder Lactobionsäure, darstellt, insbesondere C2-C4-Alkyl, das substituiert ist mit -SO3H oder -OSO3H; Rest -CONY5Y6, worin Y5 ist C1-C6-Alkyl, substituiert mit Sulfo, insbesondere C2-C4-Alkyl, substituiert mit Sulfo, und Y6 ist Wasserstoff, beispielsweise Rest -C(O)-NH-C(CH3)2-CH2-SO3H; oder -SO3H; oder ein geeignetes Salz davon, beispielsweise das Natrium- oder Kaliumsalz oder ein biokompatibles Aminsalz, wie ein Triethanolaminsalz. Besonders bevorzugte anionische Substituenten von B oder B' sind -COOH, -SO3H, o-, m- oder p-Sulfophenyl, o-, m- oder p-Sulfomethylphenyl oder Rest -CONY5Y6, worin Y5 C2-C4-Alkyl, substituiert mit Sulfo, darstellt, und Y6 Wasserstoff darstellt.
  • (iii) kationische Substituenten:
  • Bevorzugte kationische Substituenten von B oder B' sind C1-C4-Alkyl, insbesondere C1-C2-Alkyl, das in jedem Fall mit -NR6R6 'R6 ''+An substituiert ist; oder ein Rest -C(O)OY7, worin Y7 C2-C6-Alkyl, insbesondere C2-C4-Alkyl, darstellt, welches in jedem Fall substituiert ist mit -NR6R6 'R6 ''+An-, und weiterhin unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist. R6, R6 ' und R6 '' sind jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, bevorzugter Methyl oder Ethyl und besonders bevorzugt Methyl. Beispiele für geeignete Anionen An sind Hal, worin Hal Halogen, beispielsweise Br, F, I oder insbesondere Cl darstellt, außerdem HCO3 , CO3 2–, H2PO3 , HPO3 2–, PO3 3–, HSO4 , SO4 2– oder der Rest einer organischen Säure, wie OCOCH3 und dergleichen. Ein besonders bevorzugter kationischer Substituent für B oder B' ist ein Rest -C(O)OY7, worin Y7 C2-C4-Alkyl darstellt, das mit -N (C1-C2-Alkyl)3An substituiert ist und weiterhin mit Hydroxy substituiert ist, und An ein Anion, beispielsweise den Rest -C(O)O-CH2-CH(OH)-CH2-N(CH3)3 +An, darstellt .
  • (iv) zwitterionische Substituenten -R7-Zw:
  • R, ist vorzugsweise eine funktionelle Carbonyl-, Ester- oder Amidgruppe und bevorzugter eine Estergruppe -C(O)-O- .
  • Geeignete anionische Gruppen für die Einheit Zw sind beispielsweise -COO, -SO3 , -OSO3 , -OPO3H oder zweiwertiges -O-PO2 oder -O-PO2 -O-, vorzugsweise -COO oder -SO3 oder eine zweiwertige Gruppe -O-PO2 -, und insbesondere eine Gruppe -SO3 .
  • Geeignete kationische Gruppen der Einheit Zw sind beispielsweise eine Gruppe -NR6R6 'R6 ''+ oder eine zweiwertige Gruppe -NR6R6 '+-, worin R6, R6' und R6'' wie vorstehend definiert sind und jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl, vorzugsweise Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl und besonders bevorzugt jeweils Methyl oder Ethyl darstellen.
  • Die Einheit Zw ist beispielsweise C2-C30-Alkyl, vorzugsweise C2-C12-Alkyl und bevorzugter C3-C8-Alkyl, welche in jedem Fall nicht unterbrochen oder durch -O- unterbrochen oder substituiert oder unterbrochen durch eine der vorstehend erwähnten anionischen oder kationischen Gruppen ist, und außerdem weiterhin unsubstituiert oder mit einem Rest -OY8 sub stituiert ist, worin Y8 Wasserstoff oder den Acylrest einer Carbonsäure darstellt.
  • Y8 ist vorzugsweise Wasserstoff oder der Acylrest einer höheren Fettsäure.
  • Eine weitere Ausführungsform betrifft zwitterionische Einheiten, worin R7 eine Gruppe -C(O)NH- darstellt und Zw einen Rest der Formel -(CHR8-C(O)-NH)t-CHR8-COOH (5)darstellt, worin R8 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl darstellt, das unsubstituiert oder mit Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl, Amino, Phenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, Imidazolyl, Indolyl oder einem Rest -NH-C(=NH)-NH2 substituiert ist und t eine ganze Zahl von 2 bis 250 ist oder Zw den Rest eines Oligopeptids, das auf Prolin oder Hydroxyprolin basiert, darstellt.
  • Zw ist vorzugsweise C2-C12-Alkyl und vor allem C3-C8-Alkyl, das substituiert oder durch eine der vorstehend erwähnten anionischen oder kationischen Gruppen jeweils unterbrochen ist und zusätzlich weiterhin mit einem Rest -OY8 substituiert sein kann.
  • Eine bevorzugte Gruppe von zwitterionischen Substituenten -R7-Zw entspricht der Formel -C(O)O-(alk''')-N(R6)2 +-(alk')-An oder -C(O)O-(alk'')-O-PO2-(O)0-1-(alk')-N(R6)3 + worin R6 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl darstellt; An eine anionische Gruppe -COO, -SO3 , -OSO3 oder -OPO3H, vorzugsweise -COO oder -SO3 und besonders bevorzugt -SO3 darstellt, alk' Cl-C12-Alkylen, (alk'') C2-C24-Alkylen darstellt, das unsubstituiert oder mit einem Rest -OY8 substituiert ist, Y8 Wasserstoff oder den Acylrest von Carbonsäure darstellt und (alk''') C2-C8-Alkylen darstellt .
  • (alk') vorzugsweise C2-C8-Alkylen, bevorzugter C2-C6-Alkylen und besonders bevorzugt C2-C4-Alkylen darstellt. (alk'') vorzugsweise C2-C12-Alkylen, bevorzugter C2-C6-Alkylen und besonders bevorzugt C2-C3-Alkylen darstellt, welches in jedem Fall unsubstituiert oder mit Hydroxy oder mit einem Rest -OY8 substituiert ist. (alk''') vorzugsweise C2-C4-Alkylen und bevorzugter C2-C3-Alkylen darstellt. R9 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, bevorzugter Methyl oder Ethyl und besonders bevorzugt Methyl darstellt. Ein bevorzugter zwitterionischer Substituent von B oder B' weist die Formel -C(O)O-CH2-CH(OY8)-CH2-O-PO2 - (CH2)2-N(CH3)3 + auf, worin Y8 Wasserstoff oder den Acylrest einer höheren Fettsäure darstellt.
  • B bedeutet beispielsweise einen Rest der Formel
    Figure 00180001
    worin R9 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, darstellt; R10 einen hydrophilen Substituenten darstellt, worin die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Bevorzugungen gelten; R11 C1-C4-Alkyl, Phenyl oder einen Rest -C(O)OY9 darstellt, worin Y9 Wasserstoff oder unsubstituiertes oder Hydroxy-substituiertes C1-C4-Alkyl darstellt; und R12 einen Rest -C(O)Y9 ' oder -CH2-C(O)OY9 ' darstellt, worin Y9 ' unabhängig die Bedeutung von Y9 aufweist.
  • R11 ist vorzugsweise C1-C2-Alkyl, Phenyl oder eine Gruppe -C(O)OY9. R12 ist vorzugsweise eine Gruppe -C(O)OY9 oder -CH2-C(O)OY9, worin Y9 und Y9, jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C2-Alkyl oder Hydroxy-C1-C2-alkyl darstellen. Besonders bevorzugte Einheiten -CHR11-CHR12- gemäß der Erfindung sind jene, worin R11 Methyl oder eine Gruppe -C(O)OY9 darstellt und R12 eine Gruppe -C(O)OY9 oder -CH2-C(O)OY9 ' darstellt, worin Y9 und Y9 ' jeweils Wasserstoff, Cl-C2-Alkyl oder Hydroxy-C1-C2-alkyl darstellen.
  • B' kann unabhängig eine von den vorstehend für B angegebenen Bedeutungen aufweisen.
  • Wenn (Oligomer) einen Rest der Formel (6a) darstellt, bedeutet der Rest -(alk)-S-[B]p-[B']q-Q vorzugsweise einen Rest der Formel
    Figure 00190001
    worin für R9, R10, Q, p und q die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Bevorzugungen gelten, für R9 ' unabhängig die Bedeutungen und Bevorzugungen, die vorstehend für R9 angegeben wurden, gelten, und für R10 ' unabhängig die Bedeutungen und Bevorzugungen, die vorstehend für R10 angegeben worden sind, gelten.
  • Eine Ausführungsform von Resten (Oligomer) betrifft jene Reste der Formel (3a') oder (3a'') , worin R9 und R9' jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl darstellen und R10 und R10' jeweils unabhängig einen der vorstehend erwähnten hydrophilen Reste mit niedrigem Molekulargewicht, beispielsweise einen Rest mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von <200, darstellen; wobei geeignete Reste mit niederem Molekulargewicht in diesem Zusammenhang beispielsweise einen nicht-ionischen Rest darstellen, ausgewählt aus der Gruppe von C1-C2-Alkyl, der unsubstituiert oder mit -OH oder -NR6R6' substituiert ist, worin R6 und R6' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl darstellen; Rest -COOY, worin Y C1-C2-Alkyl; C2-C4-Alkyl, das mit -OH substituiert ist, -NR6R6' , worin R6 und R6' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl darstellen; Rest -C(O)-NY1Y2, worin Y1 und Y2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C2-Alkyl oder C1-C6-Alkyl darstellen, das unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist, oder Y1 und Y2 zusammen mit dem benachbarten N-Atom einen heterocyclischen 6-gliedrigen Ring ohne weiteres Heteroatom bilden oder ein weiteres N- oder O-Atom aufweisen; Rest -OY3, worin Y3 Wasserstoff, C1-C2-Alkyl, C1-C4-Alkyl, das mit -NH2 oder -N(C1-C2-Alkyl)2 substituiert ist, darstellt, oder eine Gruppe -C(O)C1-C2-Alkyl darstellt; und einem 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen oder heteroaliphatischen Rest mit einem N-Atom und zusätzlich keinem weiteren Heteroatom oder einem zusätzlichen N-, O- oder S-Heteroatom oder ein 5- bis 7-gliedriges Lactam; einen anionischen Rest, ausgewählt aus -COOH, -SO3H, o-, m- oder p-Sulfophenyl, o-, m- oder p-Sul-fomethylphenyl oder einen Rest -CONY5Y6, worin Y5 C2-C4-Alkyl, substituiert mit Sulfo, darstellt, und Y6 Wasserstoff; einen kationischen Rest, ausgewählt aus C1-C4-Alkyl, insbesondere C1-C2-Alkyl, das in jedem Fall mit -NR6R6'R6''+An substituiert ist; oder einen Rest -C(O)OY7, worin Y7 C2-C6-Alkyl, insbesondere C2-C4-Alkyl , das in jedem Fall mit -NR6R6'R6''+An substituiert ist, darstellt, und weiterhin unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist; oder einen zwitterionischen Rest, ausgewählt aus -C(O)O-(alk''')-N(R6)2*-(alk')-An oder -C(O)O-(alk'')-O-PO2 -(O)0-1-(alk''')-N(R6)3 + ,worin R6 Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl darstellt; An eine anionische Gruppe -COO, -SO3 , -OSO3 oder -OPO3H darstellt, (alk') C2-C4-Alkylen darstellt, (alk'') C2-C3-Alkylen, das unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist, darstellt und (alk''') C2-C4-Alkylen darstellt .
  • Eine weitere Ausführungsform von Resten (Oligomer) betrifft jene Reste der Formel (3a') oder (3a''), worin R9 und R9' jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl bedeuten, mindestens ein R10 einen Rest darstellt, umfassend eine hydrophile Seitenkette mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von ≥200; und R10' unabhängig die Bedeutung von R10 aufweist oder einen wie vorstehend erwähnten Rest mit niedrigem Molekulargewicht darstellt. R10 oder R10' als einen Rest, umfassend eine hydrophile Seitenkette in diesem Zusammenhang, sind beispielsweise ein nicht-ionischer Substituent, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Rest -COOY, worin Y einen Rest -CH2CH2-O-(CH2CH2O)y-E darstellt, E Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl darstellt und y eine ganze Zahl von 3 bis 24 ist, oder Y einen Rest -C2-C6-Alkyl-NH-C(O)-O-G darstellt, worin -O-G den Rest eines Saccharids darstellt oder Rest -O-(CH2CH2O)y-E darstellt, worin E und y jeweils wie vorstehend definiert sind; und Rest -CONY1Y2, worin Y1 Wasserstoff oder unsubstituiertes oder beispielsweise Hydroxy-substituiertes Cl-C12-Alkyl darstellt und Y2 C1-C12-Alkyl darstellt, das mit einem Rest -O-(CH2CH2O)y-E substituiert ist und worin E und y wie vorstehend definiert sind; und ein zwitterionischer Substituent ausgewählt ist aus einer Gruppe der Formel -C(O)O-CH2-CH(OY8)-CH2-O-PO2 -(CH2)2-N(CH3)3 + ,worin Y8 den Acylrest einer höheren Fettsäure darstellt, und eine Gruppe der Formel -C(O)NH-(CHR8-C(O)-NH)t-CHR8-COOH (5),worin R8 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl darstellt, das unsubstituiert oder mit Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl, Amino, Phenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, Imidazolyl, Indolyl oder einem Rest -NH-C(=NH)-NH2 substituiert ist und t eine ganze Zahl von 2 bis 250 ist.
  • Wenn (Oligomer) einen Rest (i-i) der Formel (3a-a) darstellt, gelten die nachstehenden Bevorzugungen für die darin enthaltenen Variablen:
    Für (alk*), Q*, p1 und q1 gelten die vorstehend für (alk), Q, p und q angegebenen Bedeutungen unabhängig. (Oligomer1) ist ein Rest der Formel (3a) , worin die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Bevorzugungen gelten.
  • X3 ist vorzugsweise eine zweiwertige Gruppe -O- oder -NH-, insbesondere -NH-. Y4 ist vorzugsweise -O- oder -NH-. Für R13 gelten unabhängig die vorstehend für R in Formel (2f) angegebenen Bedeutungen und Bevorzugungen.
  • Bevorzugte Bedeutungen für T1 sind unsubstituiertes oder Hydroxy-substituiertes -O-C2-C8-Alkylen oder ein Rest -O-C2-C6-Alkylen-NH-C(O) – und insbesondere -O-(CH2)2-4-, -O-CH2-CH(OH)-CH2- oder ein Rest -O-(CH2)2- 4-NH-C(O) . Eine besonders bevorzugte Bedeutung für T1 ist der Rest -O-(CH2)2-NH-C(O)-. T2 ist vorzugsweise C1-C6-Alkylen, Phenylen oder Benzylen, bevorzugter C1-C4-Alkylen und vor allem C1-C2-Alkylen. x ist eine ganze Zahl von 0 oder vorzugsweise 1. m ist vorzugsweise eine ganze Zahl von 1.
  • T ist vorzugsweise ein Rest der Formel (2b*) oder insbesondere (2a*).
  • Eine bevorzugte Gruppe für Reste B1 umfasst Reste der Formel
    Figure 00220001
    worin R9 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, darstellt, und R10 einen Rest -T-(Oligomer1) darstellt, worin T einen Rest der Formel (2a*) oder (2b*) darstellt und (Oligomer1) einen Rest der Formel (3a) darstellt, wobei die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Bevorzugungen gelten. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Resten B1 umfasst Reste der vorstehenden Formel (6a'), worin R9 Wasserstoff oder Methyl darstellt und R10* einen Rest -T-(Oligomer1) darstellt, worin T einen Rest der Formel (2a*) darstellt und (Oligomer1) einen Rest der Formel (3a) darstellt.
  • Ein bevorzugter Rest B1 ist beispielsweise ein Rest der Formel
    Figure 00220002
    worin R9, R9' und R9'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl darstellen, T1 -O-(CH2)2-4-, -O-CH2-CH(OH)-CH2- oder einen Rest -O-(CH2)2-4-NH-C(O)- darstellt, X3 -O- oder -NH- darstellt, (alk) C2-C4-Alkylen darstellt, Q eine einwertige Gruppe darstellt, die geeignet ist, um als ein Polymerisationsketten-Reaktionsstopper zu wirken, und für R10, R10', p und q jeweils unabhängig die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Bevorzugungen gelten.
  • Ein besonders bevorzugter Rest B1 ist von der Formel
    Figure 00230001
    worin R9 und R9' jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl darstellen und für R10, Q, (alk) und p die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Bevorzugungen anzuwenden sind. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Resten der vorstehenden Formel (6a''') sind jene, worin R9 und R9' jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl darstellen, (alk) C2-C4-Alkylen darstellt, p eine ganze Zahl von 10 bis 750 ist, Q wie vorstehend definiert ist und für R10 die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Bevorzugungen anzuwenden sind; insbesondere ist R10 in dieser Ausführungsform ein Rest -COO-C1-C2-Alkyl, -CONH2, -CON(CH3)2,
    Figure 00230002
  • Der Rest B1' ist vorzugsweise unabhängig ein Rest B, worin die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Bevorzugungen gelten. Die Variable q1 ist besonders bevorzugt 0 und für p1 gelten unabhängig die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Bevorzugungen für p.
  • Wenn (Oligomer) einen Rest (ii) der Formel (3b) darstellt, ist Q' in Formel (3b) beispielsweise C1-C12-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, vorzugsweise C1-C2-Alkyl oder Benzyl und insbesondere Methyl. R3 ist vorzugsweise unsubstituiertes oder Hydroxy-substituiertes C1-C4-Alkyl und insbesondere Methyl. u ist vorzugsweise eine ganze Zahl von 2 bis 500, bevorzugter 5 bis 500, vor allem 5 bis 250 und besonders bevorzugt 10 bis 100.
  • Wenn (Oligomer) einen Rest (iii) der Formel (3b') darstellt, gelten die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Bevorzugungen für die Variablen R3 und u, die hierin enthalten sind. Der Rest X2H in Formel (3b') ist vorzugsweise Hydroxy oder Amino.
  • Wenn (Oligomer) einen Rest (iv) der Formel (3c) bedeutet, sind R4 und R4' jeweils vorzugsweise Ethyl oder insbesondere Methyl; v ist vorzugsweise eine ganze Zahl von 2 bis 500, bevorzugter 5 bis 500, vor allem 5 bis 250 und besonders bevorzugt 10 bis 100; Q'' ist beispielsweise Wasserstoff und An ist wie vorstehend definiert.
  • Formeln (3a), (3a-a), (3a') und (6a'') sind als eine statistische Beschreibung der entsprechenden oligomeren Reste zu verstehen; das heißt, die Orientierung der Monomere und die Folge der Monomere (im Fall von Copolymeren) sind in keiner Weise durch die Formeln festgelegt. Die Anordnung von B und B' in Formeln (3a), (3a-a) oder (3a') kann somit in jedem Fall statistisch oder blockweise erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel (1) können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00240001
    worin A* Amino, N-C1-C4-Alkylamino, Hydroxy, Isocyanato, Isothiocyanato, Carboxy, oder ein Carboxy-Derivat, beispielsweise ein Säurehalogenid, Ester oder Anhydrid, darstellt und R1, Z und n wie vorstehend definiert sind,
    mit einer Verbindung der Formel A**-(Oligomer) (8),worin (Oligomer) wie vorstehend definiert ist und A** unabhängig die Bedeutung von A* aufweist, mit der Maßgabe, dass A** mit A* co-reaktiv ist.
  • Beispielsweise sind die Reaktionen einer Verbindung der Formel (7) mit einer Carboxy-, Carbonsäure-, Halogenidgruppe, Ester-, Säureanhydrid-, Isocyanatogruppe oder Isothiocyanatogruppe mit einer Amino- oder Hydroxyverbindung der Formel (8), oder umgekehrt, auf dem Fachgebiet gut bekannt und können wie in den Lehrbüchern der organischen Chemie beschrieben ausgeführt werden. Beispielsweise kann die Reaktion eines Isocyanato- oder Isothiocyanatoderivats der Formel (7) mit einer Amino- oder Hydroxyverbindung der Formel (8) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Petrolether, Methylcyclohexan, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, oder einem Ether, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, oder einem polareren Lösungsmittel, wie DMSO, DMA, N-Methylpyrrolidon oder auch einem Niederalkohol, bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, vorzugsweise 0 bis 50°C und besonders bevorzugt bei Raumtemperatur, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise ein tertiäres Amin, wie Triethylamin oder Tri-n-butylamin, 1,4-Diazabicyclooctan, oder einer Zinnverbindung, wie Dibutylzinndilaurat oder Zinndioctanoat, ausgeführt werden. Es ist vorteilhaft, die vorstehenden Reaktionen unter einer Inertatmosphäre, beispielsweise unter einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre, auszuführen.
  • Im Fall einer Verbindung der Formel (7) oder (8), die eine Carbonsäureanhydridgruppe trägt, kann die Reaktion des Carbonsäureanhydrids mit einer Verbindung der Formel (8) oder (7), die eine Amino- oder Hydroxygruppe trägt, wie in den organischen Lehrbüchern beschrieben, beispielsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise einem der vorstehend erwähnten aprotischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 100°C ausgeführt werden.
  • Im Fall einer Verbindung der Formel (7) oder (8), die eine Carboxygruppe trägt, kann die Reaktion der Carboxygruppe mit einer Verbindung der Formel (8) oder (7), die eine Amino- oder Hydroxygruppe trägt, unter den Bedingungen ausgeführt werden, die für Ester- oder Amidbildung üblich sind, beispielsweise in einem aprotischen Medium, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 100°C. Es ist weiterhin bevorzugt, die Veresterungs- oder Amidierungsreaktion in Gegen wart eines aktivierenden Mittels, beispielsweise N-Ethyl-N'(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDC), N-Hydroxysuccinimid (NHS) oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), auszuführen.
  • Die Verbindungen der Formel (1) können in an sich bekannter Weise isoliert werden und werden vorteilhafterweise vor der Anwendung, beispielsweise durch Ausfällung mit einem geeigneten Lösungsmittel, Filtration und Waschen, Extraktion in einem geeigneten Lösungsmittel, Dialyse, Umkehrosmose (RO) oder Ultrafiltration, gereinigt, wobei Umkehrosmose und Ultrafiltration besonders bevorzugt sind.
  • Die bevorzugten Reinigungsverfahren für die erfindungsgemäßen Copolymere, Umkehrosmose und Ultrafiltration können in an sich bekannter Weise ausgeführt werden. Es ist möglich, dass die Ultrafiltration und Umkehrosmose wiederholt ausgeführt wird, beispielsweise zwei- bis zehnmal. Alternativ können die Ultrafiltration und Umkehrosmose kontinuierlich, bis ein ausgewählter Reinheitsgrad erreicht ist, ausgeführt werden. Der ausgewählte Reinheitsgrad kann im Prinzip so hoch wie gewünscht sein.
  • Die Verbindungen der Formel (7) sind bekannt und sind teilweise kommerziell erhältlich oder können gemäß bekannter Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (8) sind gleichfalls bekannt, beispielsweise aus WO 99/57581, oder können gemäß auf dem Fachgebiet bekannter Verfahren erhalten werden.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung betrifft ein Verbundmaterial, umfassend
    • (a) ein anorganisches oder organisches Massematerial; und
    • (b) eine hydrophile Oberflächenbeschichtung, die durch Auftragen von einer oder mehreren verschiedenen Verbindungen von Formel (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 auf die Massematerialoberfläche erhältlich ist.
  • Beispiele für anorganische oder organische Massematerialien gemäß (a) sind Quarz, Keramiken, Glas, Silikatmineralien, Kieselgele, Metalle, Metalloxide, Kohlenstoffmateria- lien, wie Graphit oder Glaskohlenstoff, natürliche oder synthetische organische Polymere, oder Laminate, Verbundmaterialien oder Gemische der Materialien, insbesondere natürliche oder synthetische organische Polymere, die in einer großen Anzahl bekannt sind. Einige Beispiele für Polymere sind Polyadditions- und Polykondensationspolymere (Polyurethane, Epoxidharze, Polyetter, Polyester, Polyamide und Polyimide); Vinylpolymere (Polyacrylate, Polymethacrylate, Polystyrol, Polyethylen und halogenierte Derivate davon, Polyvinylacetat und Polyacrylnitril); oder Elastomere (Silikone, Polybutadien und Polyisopren).
  • Eine bevorzugte Gruppe von zu beschichtenden Materialien sind jene, die herkömmlicherweise für die Herstellung von biomedizinischen Vorrichtungen verwendet werden; z. B. Kontaktlinsen, insbesondere Kontaktlinsen, die an sich nicht hydrophil sind. Solche Materialien sind dem Fachmann bekannt und können beispielsweise Polysiloxane, Perfluorpolyether, fluorierte Poly(meth)acrylate oder äquivalente fluorierte Polymere, die z. B. von anderen polymerisierbaren Carbonsäuren abgeleitet sind, Polyalkyl(meth)acrylate oder äquivalente Al-kylesterpolymere, die von anderen polymerisierbaren Carbonsäuren, Polyolefinen oder fluorierten Polyolefinen abgeleitet sind, wie Polyvinylidenfluorid, fluoriertes Ethylenpropylen, oder Tetrafluorethylen, vorzugsweise in Kombination mit speziellen Dioxolen, wie Perfluor-2,2-dimethyl-l,3-dioxol, umfassen. Beispiele für geeignete Massematerialien sind z. B. Lotrafilcon A, Neofocon, Pasifocon, Telefocon, Silafocon, Fluorsilfocon, Paflufocon, Silafocon, Elastofilcon, Fluorofocon oder Teflon AF-Materialien, wie Teflon AF 1600 oder Tef-lon AF 2400, die Copolymere von etwa 63 bis 73 Mol% Perfluor-2,2-dimethyl-1,3-dioxol und etwa 37 bis 27 Mol% Tetrafluorethylen oder 80 bis 90 Mol% Perfluor-2,2-dimethyl-l,3-dioxol und 20 bis 10 Mol% Tetrafluorethylen darstellen.
  • Eine weitere Gruppe von bevorzugten zu beschichtenden Materialien sind amphiphile segmentierte Copolymere, umfassend mindestens ein hydrophobes Segment und mindestens ein hydrophiles Segment, die durch eine Bindung oder ein Brückenglied miteinander verbunden sind. Beispiele sind Silikonhydrogele, beispielsweise jene, offenbart in den PCT-Anmeldungen WO 96/31792 und WO 97/49740.
  • Das zu beschichtende Material kann auch beliebiges Blut-enthaltendes Material, das üblicherweise zur Herstellung von Nierendialysemembranen, Blutlagerungsbeutel, Schrittmacherleitungen oder vaskulären Transplantate verwendet wird, sein. Beispielsweise kann das auf seiner Oberfläche zu modifizierende Material ein Polyurethan, Polydimethylsiloxan, Polyte-trafluorethylen, Polyvinylchlorid, DacronTM oder ein Verbundmaterial, das daraus hergestellt wurde, sein.
  • Darüber hinaus kann das zu beschichtende Material auch ein anorganisches oder metallisches Basenmaterial mit oder ohne geeignete reaktive Gruppen, z. B. Keramik, Quarz oder Metalle, wie Silizium oder Gold, oder anderen polymeren oder nicht-polymeren Substraten, sein. Beispielsweise sind für implantierbare biomedizinische Anwendungen Keramiken oder Kohlenhydrat-enthaltende Materialien, wie Polysaccharide, verwendbar. Außerdem wird z. B. erwartet, dass für Biosensorzwecke Dextran-beschichtete Grundmaterialien die nichtspezifischen Bindungswirkungen vermindern, wenn die Struktur der Beschichtung gut gesteuert ist. Biosensoren können Polysaccharide auf Gold, Quarz oder anderen nicht-polymeren Substraten erfordern.
  • Die Form des zu beschichtenden Materials kann innerhalb breiter Grenzen variieren. Beispiele sind Teilchen, Granulate, Kapseln, Fasern und insbesondere Formlinge aller Arten, beispielsweise Röhren, Filme, Membranen oder biomedizinische Formlinge, insbesondere ophthalmische Formlinge, wie Kontaktlinsen, Intraokularlinsen oder künstliche Kornea. Weitere Beispiele für Formlinge sind Materialien, die beispielsweise als Wundverbände, Augenverbände, Materialien für die verzögerte Freisetzung eines Wirkstoffs, wie ein Arzneimittelfreisetzungspflaster, verwendet werden können, Formlinge, die in der Chirurgie verwendet werden können, wie Herzklap pen, vaskuläre Implantate, Katheter, künstliche Organe, eingekapselte biologische Implantate, z. B. Bauchspeicheldrüseninseln, Materialien für Prothesen, wie Knochensubstitute, oder Formlinge für Diagnosen, Membranen oder biomedizinische Instrumente oder Apparaturen.
  • Die Verbindungen der Formel (1) können auf die Massematerialoberfläche gemäß an sich bekannter Verfahren aufgetragen werden. Beispielsweise wird das Massematerial in eine Lösung einer Verbindung der Formel (1) getaucht, oder eine Schicht einer Verbindung der Formel (1) wird zuerst auf der modifizierten Massematerialoberfläche, beispielsweise durch Tauchen, Sprühen, Drucken, Verbreiten, Gießen, Walzen, Schleuderbeschichten oder Vakuumdampfabscheidung, wobei Tauchen oder insbesondere Versprühen bevorzugt sind, aufgetragen. Besonders bevorzugt wird eine Lösung, umfassend eine oder mehrere verschiedene Verbindungen der Formel (1), auf die Massematerialoberfläche gesprüht, die feucht oder vorzugsweise trocken sein kann. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das zu beschichtende Material in eine Lösung aus einer Verbindung der Formel (1) und einem Lösungsmittel, das das Material quellen kann (Quelltauchen), getaucht.
  • Geeignete, als Lösungsmittel für die Verbindungen der Formel (1) verwendbare Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, C1-C4-Alkanole, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Nitrile, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran (THF), wässrige Lösungen, umfassend ein Alkanol, THF oder dergleichen, und auch Kohlenwasserstoffe, beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform. Die Konzentration der Verbindung der Formel (1) in der Sprühlösung hängt von der speziell angewendeten Verbindung ab, liegt jedoch im All-gemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 g/l, vorzugsweise 0,5 bis 50 g/l, bevorzugter 0,5 bis 25 g/l und insbesondere 1 bis 10 g/l.
  • Die Fixierung der Verbindungen der Formel (1) auf der Massematerialoberfläche kann dann beispielsweise durch Be strahlung, insbesondere durch Bestrahlung mit UV- oder sichtbarem Licht, gestartet werden. Geeignete Lichtquellen für die Bestrahlung sind dem Fachmann bekannt und umfassen beispielsweise Quecksilberlampen, Hochdruck-Quecksilberlampen, Xenonlampen, Kohlebogenlampen und Sonnenlicht. Sensibilisierungsmittel können zum Verschieben der Bestrahlungswellenlänge verwendet werden. Überdies kann geeigneter Filter angewendet werden, um die Bestrahlung auf einen speziellen Wellenlängenbereich zu begrenzen. Vorzugsweise wird die Massematerialoberfläche, auf die vorher die Verbindung(en) der Formel (1) aufgetragen wurden, mit Licht einer Wellenlänge >300 nm bestrahlt. Der Zeitraum der Bestrahlung ist nicht kritisch, liegt jedoch gewöhnlich im Bereich bis zu 30 Minuten, vorzugsweise 10 Sekunden bis 10 Minuten und bevorzugter 15 Sekunden bis 5 Minuten und besonders bevorzugt 20 Sekunden bis 1 Minute. Es ist vorteilhaft, die Bestrahlung in einer Inertgasatmosphäre auszuführen. Nach der Polymerisation können beliebige nicht-kovalent gebundene Polymere oder nicht-umgesetzte Verbindungen der Formel (1), beispielsweise durch Behandlung, z. B. Extraktion mit geeigneten Lösungsmitteln, z. B. Wasser, C1-C4-Alkanolen, Wasser/C1-C4-Alkanolgemischen oder Acetonitril, entfernt werden.
  • In Abhängigkeit von den gewünschten Eigenschaften und der Beschichtungsdicke des vorstehend ausgewiesenen Verfahrenszyklus kann (i) In-Kontaktbringen; d. h. Sprühen oder Tauchen, der Oberfläche mit der/den Verbindung en) der Formel (1) und (ii) Fixieren der Verbindung en) der Formel (1) auf der Oberfläche; d. h. Bestrahlung, auf einmal oder vorzugsweise viele Male ausgeführt werden. Beispielsweise werden 1 bis 100, vorzugsweise 1 bis 50 und insbesondere 5 bis 25, verschiedene Schichten von einer oder mehreren Verbindungen der Formel (1) zugesetzt und auf der Massematerialoberfläche fixiert. Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird der Schritt (i) In-Kontaktbringen; d. h. Sprühen oder Tauchen, der Oberfläche mit der/den Verbindung en) der Formel (1) einige Male, beispielsweise 2- bis 25-mal und vorzugswei se 2- bis 10-fach, ausgeführt und der Fixierungsschritt (ii) wird anschließend ausgeführt. Wenn ein Verfahren, umfassend einige Sprüh- oder Tauchschritte, verwendet wird, kann jeder Sprüh- oder Tauchschritt mit dem gleichen Polymer ausgeführt werden; alternativ können verschiedene Polymere in jedem Sprüh- oder Tauchschritt angewendet werden.
  • Die Dicke der Beschichtung der Verbindung der Formel (1) des Massematerials hängt prinzipiell von den gewünschten Eigenschaften ab. Sie kann beispielsweise 0,001 bis 1000 um, vorzugsweise 0,005 bis 100 um, bevorzugter 0,01 bis 50 um, vor allem 0,01 bis 5 um, besonders bevorzugt 0,01 bis 1 um und insbesondere bevorzugt 0,01 bis 0,5 um sein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbundmaterialien und insbesondere biomedizinischen Formlinge, die solches Verbundmaterial umfassen, haben eine Vielzahl von unerwarteten Vorteilen gegenüber jenen des Standes der Technik, die solche Formlinge besonders geeignet für praktische Zwecke machen, z. B. als Kontaktlinsen zum längeren Tragen oder Intraokularlinsen. Beispielsweise haben sie eine hohe Oberflächenbenetzbarkeit, die durch ihre Kontaktwinkel gezeigt werden kann, ihre Wasserretention und ihre Wasser-Film-Zerfallszeit oder Vorlinsen-Tragefilmzerfallszeit (TBUT).
  • Die TBUT spielt eine besonders wichtige Rolle auf dem Gebiet von ophthalmischen Vorrichtungen, wie Kontaktlinsen. Somit hat sich die leichte Beweglichkeit eines Augenlids über einer Kontaktlinse als wichtig für den Tragekomfort erwiesen; diese gleitende Bewegung wird erleichtert durch das Vorliegen einer kontinuierlichen Schicht von Tränenflüssigkeit auf der Kontaktlinse, eine Schicht, die die Gewebe/Linsengrenzfläche schmiert. Jedoch haben klinische Tests gezeigt, dass gegenwärtig verfügbare Kontaktlinsen zwischen dem Blinzeln teilweise austrocknen, wodurch somit die Reibung zwischen Augenlid und der Linse erhöht wird. Die erhöhte Reibung führt zu einer Entzündung der Augen und zur verminderten Bewegung der Kontaktlinsen. Es wurde nun möglich, die TBUT von kommerziellen Kontaktlinsen, wie beispielsweise Focus DailiesTM, Focus New Vues® oder Lotrafilcon-A-Linsen, durch Anwenden einer Oberflächenbeschichtung gemäß der Erfindung stark zu erhöhen. Auf der Grundkrümmung einer Kontaktlinse erleichtert die ausgeprägte Gleitfähigkeit der Beschichtung die Linsenbeweglichkeit auf dem Auge, was für das längere Tragen von Kontaktlinsen wesentlich ist. Darüber hinaus stellen die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltenen Materialien zusätzliche Wirkungen bereit, die für Linsen zum längeren Tragen wesentlich sind, wie eine erhöhte Dicke des Vorlinsentränenfilms, was zu einer wesentlich niedrigeren mikrobiellen Anhaftung und Resistenz gegenüber Ablagerungsbildung beiträgt. Aufgrund des extrem weichen und gleitfähigen Charakters der neuen Oberflächenbeschichtungen zeigen biomedizinische Gegenstände, wie insbesondere Kontaktlinsen, die durch das erfindungsgemäße Verfahren beschichtet wurden, einen überlegenen Tragekomfort einschließlich Verbesserungen bezüglich der Trockenheit am späten Tag oder Langzeittragen (über Nacht). Die Oberfläche der erfindungsgemäßen Verbundmaterialien tritt darüber hinaus in reversibler Weise mit der Okularen Schleimhaut in Wechselwirkung, welche zu einem besseren Tragekomfort beiträgt.
  • Zusätzlich haben biomedizinische Vorrichtungen, beispielsweise ophthalmische Vorrichtungen, wie Kontaktlinsen, die durch das erfindungsgemäße Verfahren beschichtet wurden, eine sehr ausgeprägte Biokompatibilität kombiniert mit guten mechanischen Eigenschaften. Beispielsweise sind die Vorrichtungen mit Blut kompatibel und haben eine gute Gewebsintegration. Zusätzlich werden im Allgemeinen keine negativen Augeneffekte beobachtet, während die Adsorption von Proteinen oder Lipiden niedrig ist, auch ist die Salzabscheidungsbildung niedriger als mit herkömmlichen Kontaktlinsen. Im Allgemeinen gibt es wenig Ablagerungen, niedrige mikrobielle Anhaftung und niedrige Bioerosion, während gute mechanische Eigenschaften beispielsweise bei einem niedrigen Reibungskoeffizienten und niedrigen Abriebeigenschaften gefunden werden können. Darüber hinaus ist die Maßhaltigkeit der erfindungsgemäß er haltenen Materialien ausgezeichnet. Zusätzlich beeinflusst die Bindung einer hydrophilen Oberflächenbeschichtung bei einem gegebenen Massematerial gemäß der Erfindung seine visuelle Transparenz nicht negativ.
  • Zusammenfassend stellen die ophthalmischen Vorrichtungen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden, wie Kontaktlinsen und künstliche Cornea, eine Kombination von niedriger Schädigung bezüglich Zelldebris, Kosmetika, Staub oder Schmutz, Lösungsmitteldämpfen oder Chemikalien mit einem hohen Komfort für das Tragen des Patienten solcher ophthalmischen Vorrichtungen im Hinblick auf die weiche Hydrogeloberfläche bereit, die beispielsweise eine sehr gute Bewegung auf dem Auge der ophthalmischen Vorrichtung liefert.
  • Biomedizinische Vorrichtungen, wie Nierendialysemembranen, Blutlagerungsbeutel, Schrittmacherführungen oder vaskuläre Implantate, die durch das erfindungsgemäße Verfahren beschichtet wurden, widerstehen dem Ablagern durch Proteine aufgrund der kontinuierlichen Schicht von gebundenem Wasser unter somit Vermindern der Rate und des Ausmaßes von Thrombose. Gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellte, mit Blut in Kontakt stehende Vorrichtungen sind deshalb hämokompatibel und biokompatibel.
  • In den Beispielen sind, wenn nicht anders ausgewiesen, die Mengen Gewichtsprozent, Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Tränenzerfallzeitwerte beziehen sich im Allgemeinen auf die Vorlinsentränenfilm-nicht invasive Zerfallzeit (PLTF-NIBUT), die gemäß dem Verfahren bestimmt wird, das von M. Guillon et al., Ophthal. Physiol. Opt. 9, 355–359 (1989) oder M. Guillon et al., Optometry und Vision Science 74, 273–279 (1997), veröffentlicht wurde. Mittlere Fortschreite- und Rückzugs-Wasserkontaktwinkel von beschichteten und nicht beschichteten Linsen werden mit dem dynamischen Wilhelmy-Verfahren unter Verwendung eines Krüss K-12-Instruments (Krüss GmbH, Hamburg, Deutschland) bestimmt. Die Benetzungskraft auf dem Feststoff wird gemessen, wenn der Feststoff in eine Flüssigkeit bekannter Oberflächenspannung eingetaucht wird und herausgezogen wird.
  • Beispiel 1: (Synthese eines Diazirin-NHS-Esters)
  • 7,06 g (36,81 mMol) N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid werden in einen mit 200 ml Wasser bei pH 12 gefüllten 500-ml-Rundkolben gegeben. Nach 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 50 ml Dichlormethan zugesetzt. Die Extraktion wird dreimal mit 50 ml Dichlormethan wiederholt. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Hochvakuum getrocknet. Die freie Base wird in einen 250-ml-Rundkolben gegeben und in 150 ml Acetonitril (28,4 ppm Wasser) gelöst. 17,19 g (~12 mMol Cl) Merrifield-Polymer werden zugegeben. Die Suspension wird 16 Stunden unter Rückfluss auf 100°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wird das aktivierte Merrifield-Polymer 3-mal mit 50 ml Acetonitril, 2-mal mit 50 ml Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
  • 300 mg (1,30 mMol) 4-(1-Azi-2,2,2-trifluorethyl)benzoesäure, 135 mg (1,17 mMol) N-Hydroxysuccinimid, 6,3 g aktiviertes Merrifield-Polymer und 45 ml Chloroform werden in einen braunen 100-ml-Rundkolben gegeben und bei Raumtemperatur geschüttelt. Die DC-Kontrolle weist vollständigen Umsatz nach 30 Minuten aus. Das Gemisch wird filtriert und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat wird im Hochvakuum getrocknet. Vollständige Reaktion wird durch 1H-NMR-Spektroskopie bestimmt.
  • Beispiel 2: (Synthese eines monofunktionellen DMA-Telomers)
  • Eine sorgfältig entgaste Lösung von 293,3 g (3,0 Mol) frisch destilliertem N,N-Dimethylacrylamid, 37,2 g (0,327 Mol) Cysteaminhydrochlorid und 4,08 g α,α-Azodiisobutyramidindihydrochlorid in 600 ml Wasser mit HPLC-Qualität (pH-Wert eingestellt auf 3 unter Verwendung von 10N HCl)) wird langsam in einen bei 60°C gehaltenen und mit Stickstoff gespülten 1000-ml-Reaktionskolben getropft. Um die exotherme Reaktion unter Kontrolle zu halten, findet die Zugabe der Lösung zu dem Reaktionskolben über ein horizontales Glasrohr, 60 cm in der Länge und 1 cm breit, das auf 60°C erhitzt wird, statt. Die tropfenweise Zugabe findet innerhalb 90 Minuten statt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch bei 60°C 4 h unter Stickstoff gerührt. Der pH-Wert des Gemisches wird durch Zugabe von 1 molarer Natriumhydroxidlösung auf 10,5 eingestellt und auf ein Gesamtvolumen von 1200 ml verdünnt. Salze und nieder-molekulargewichtige Rückstände, wie nicht-umgesetztes Kettenübertragungsmittel, werden durch Umkehrosmose unter Verwendung eines Millipore-Proscale-Systems, ausgestattet mit einer Millipore Helicon RO-4 Nanomax 50-Membran, unter Arbeiten bei einem Druck von 15 bar, entfernt. Das Produkt wird aus dem erhaltenen Retentat durch Gefriertrocknen erhalten.
  • Beispiel 2.1–2.3: (Synthese von weiteren monofunktionellen Telomeren)
  • Gemäß dem in Beispiel 2 ausgewiesenen Verfahren werden analog zu N,N-Dimethylacrylamid- (DMA) und Acrylamid- (AAm) Telomere von verschiedenen Molekulargewichten hergestellt. Die Mengen an verwendeten Reagenzien sowie die zahlenmittleren Molekulargewichte, die erhalten werden, sind in Tabelle 1 angeführt:
  • Tabelle 1
    Figure 00350001
  • Beispiel 3: (Synthese von DMA-Telomer mit Diazirin-Kopfgruppe)
  • 2,0 g (0,53 mMol) Amino-beendetes (0,264 mÄquiv./g) DMA-Telomer von Beispiel 2.1, 173 mg (0,53 mMol) 4-(1-Azi-2,2,2-trifluorethyl)benzoesäure-NHS-ester von Beispiel 1 und 15 ml Isopropanol werden in einen braunen 50-ml-Rundkolben gegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Gemisch wird dann im Hochvakuum getrocknet und in Wasser gelöst. N-Hydroxysuccinimid wird durch Ultrafiltration unter Verwendung von YC05-Membran entfernt. Die Verbindung wird durch Gefriertrocknen isoliert und der Funktionalisierungsgrad von 85% ist laut 1H-NMR-Spektroskopie beendet.
  • Beispiel 4: (Synthese eines AAm-Telomers mit Azido-Kopfgruppe)
  • Ein Gemisch von 2,0 g (0,08 mMol) Amino-endständigem (0,04 mÄquiv. Amino/g) AAm-Telomer von Beispiel 2.3, gelöst in 25 ml Wasser, und 14,5 mg (0,08 mMol) 4-Azidophenylisothiocyanat, gelöst in 1 ml Isopropanol, werden in einen braunen 50-ml-Rundkolben gegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird im Hochvakuum getrocknet, in Wasser gelöst und schließlich durch Gefriertrocknen isoliert. Der Funktionalisierungsgrad von >95% wird durch 1H-NMR-Spektroskopie bestimmt.
  • Beispiel 5: (Sprühbeschichten eines DMA-Telomers mit Diazirin-Kopfgruppe auf eine Kontaktlinse)
  • Eine wässrige Lösung von 40 mg/ml des DMA-Telomers mit Diazirin-Kopfgruppe gemäß Beispiel 3 wird in einen Trichter von einen Airbrush-Aero-Pro-381TM (Hansa) gegeben. Die Lösung wird auf beide Seiten von Lotrafilcon-A-Kontaktlinsen (Polysiloxan/Perfluoralkylpolyether-Copolymer) 5 Sekunden unter Verwendung eines Stickstoffdrucks von 1,15 bar besprüht. Anschließend werden die Linsen 30 Sekunden unter Verwendung von UV-LQ-400B-Lampe (Gröbel) mit einer Intensität von 1,36 mW/cm2 und einem 305-nm-Cutoff-Filter bestrahlt. Das ganze Verfahren wird 10-mal wiederholt. Die Linsen werden dann über Nacht in Wasser extrahiert und Autoklaven-behandelt. Die Benetzbarkeit wird durch dynamische Kontaktwinkelmessungen verfolgt, was zu fortschreitenden und zurückziehenden Kontaktwinkeln von 66° und 28° führt.
  • Beispiel 6: (Tauchbeschichten von Kontaktlinsen, unter Verwendung eines DMA-Telomers mit Diazirin-Kopfgruppe)
  • Lotrafilcon-A-Linsen werden in eine wässrige Lösung von 100 mg/ml DMA mit Diazirin-Kopfgruppe von Beispiel 3 für 60 Sekunden getaucht. Anschließend werden die Linsen für 30 Sekunden unter Verwendung einer UV-LQ-400B-Lampe (Gröbel) mit einer Intensität von 1,51 mW/cm2 und einem 305-nm-Cutoff-Filter bestrahlt. Das gesamte Verfahren wird 9-mal wiederholt. Die Linsen werden dann über Nacht in Wasser extrahiert und Autoklaven-behandelt. Die Benetzbarkeit wird durch dynamische Kontaktwinkelmessungen verfolgt, was zu fortschreitenden und zurückziehenden Kontaktwinkeln von 67° und 21° führt.
  • Beispiel 7: (Sprühbeschichten von Kontaktlinsen, unter Verwendung eines AAm-Telomers mit Azido-Kopfgruppe)
  • Eine wässrige Lösung von 2 mg/ml Acrylamid-Telomer mit Azido-Kopfgruppe von Beispiel 4 wird in einen Trichter eines Airbrush-aero-pro-381TM (Hansa) gegeben. Die Lösung wird auf beiden Seiten der Lotrafilcon-A-Linsen für 5 Sekunden, unter Verwendung eines Stickstoffdrucks von 1,2 bar, besprüht. Anschließend werden die Linsen 30 Sekunden unter Verwendung einer UV-LQ-400B-Lampe (Gröbel) mit einer Intensität von 1,29 mW/cm2 und einem 305-nm-Cutoff-Filter bestrahlt. Das gesamte Verfahren wird 10-mal wiederholt. Die Linsen werden dann über Nacht in Wasser extrahiert und Autoklaven-behandelt. Die Benetzbarkeit wird durch dynamische Kontaktwinkelmessungen verfolgt, was zu fortschreitenden und zurücktretenden Kontaktwinkeln von 80° und 20° führt.

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00380001
    worin R1 einen Elektronen-anziehenden Substituenten darstellt und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, Z eine Gruppe darstellt, die als eine auslösbare Vorstufe zur Carben- oder Nitrenbildung wirkt, A einen Rest der Formel -C(O)-X- (2a) oder -X-C(O)- (2b) oder -X1-C(O)-X- (2c) oder -X1-C(S)-X- (2d) oder -A1-C(O)-X- (2e) oder -X1-C(O)-NH-R-NH-C(O)-X- (2f) oder -X1-C(O)-R-C(O)-X- (2g)darstellt, X und X1 jeweils unabhängig voneinander eine Gruppe -O- oder -NR2- darstellen, worin R2 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl darstellt; A1 C2-C30-Alkyl darstellt, das durch -O- unterbrochen sein kann; R lineares oder verzweigtes C1-C18-Alkylen oder unsubstituiertes oder C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxy-substituiertes C6-C10-Arylen, C7-C18-Aralkylen, C6-C10-Arylen-C1-C2-alkylen-C6-C10-arylen, C3-C8-Cycloalkylen, C3-C8-Cycloalkylen-C1-C6-alkylen, C3-C8-Cycloalkylen-C1-C2-alkylen-C3-C8-cycloalkylen oder C1-C6-Alkylen-C3-C8-cycloalkylen-C1-C6-alkylen darstellt; und (Oligomer) bedeutet (i) den Rest eines Telomers der Formel
    Figure 00390001
    worin (alk) C2-C12-Alkylen darstellt, Q eine einwertige Gruppe darstellt, die geeignet ist, um als ein Polymerisationskettenreaktionsstopper zu wirken, p und q jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 750 sind, wobei die Gesamtheit von (p + q) eine ganze Zahl von 2 bis 750 ist, und B und B' jeweils unabhängig voneinander einen 1,2-Ethylenrest darstellen, der von einem copolymerisierbaren Vinylmonomer durch Ersetzen der vinylischen Doppelbindung durch eine Einfachbindung ableitbar ist, wobei mindestens einer der Reste B und B' mit einem hydrophilen Substituenten substituiert ist; oder (i-i) den Rest eines Telomers der Formel
    Figure 00390002
    worin (alk*) Q*, p1 und q1 jeweils unabhängig die Bedeutung von (alk), Q, p und q aufweisen, B1 einen 1,2-Ethylenrest darstellt, der von einem copolymerisierbaren Vinylmonomer durch Ersetzen der vinylischen Doppelbindung durch eine Einfachbindung ableitbar ist, welcher mit einem Rest -T-(Oligomer1) substituiert ist, worin (Oligomer1) unabhängig einen Rest der vorstehenden Formel (3a) darstellt und T eine direkte Bindung oder einen Rest der Formel -C(O)-(T1)x-X3- (2a*) oder -(T2)m-NH-C(O)-X4- (2b*) oder -(T2)m-X3-C(O)- (2c*) oder -C(O)-NH-(alk**)-C(O)-X3- (2d*) oder -C(O)-X4-(alk***)-X3-C(O)- (2e*)darstellt, T1 -O-C2-C12-Alkylen darstellt, das unsubstituiert oder mit Hydroxy substituiert ist, oder -O-C2-C12-Alkylen-NH-C(O) – oder -O-C2-C12-Alkylen-O-C(O)-NH-R13-NH-C(O)- darstellt, worin R13 unabhängig die vorstehende Bedeutung von R aufweist; T2 C1-C8-Alkylen, Phenylen oder Benzylen darstellt; X3 und X4 jeweils unabhängig voneinander eine zweiwertige Gruppe -O- oder -NR2' darstellen, worin R2' Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl darstellt; (alk**) C1-C6-Alkylen darstellt und (alk***) C2-C12-Alkylen darstellt, und m und x jeweils unabhängig voneinander die Zahl 0 oder 1 sind; und B1' unabhängig die Bedeutung von B1 oder B aufweist; oder (ii) den Rest eines Oligomers der Formel
    Figure 00400001
    worin R3 Wasserstoff oder unsubstituiertes oder Hydroxy-substituiertes C1-C12-Alkyl darstellt, u eine ganze Zahl von 2 bis 750 ist und Q' einen Rest eines Polymerisationsstarters darstellt; oder (iii) den Rest der Formel
    Figure 00400002
    worin X2 unabhängig die vorstehende Bedeutung von X aufweist und R3 und u wie vorstehend definiert sind, oder (iv) den Rest eines Oligomers der Formel
    Figure 00400003
    worin R4 und R4' jeweils unabhängig C1-C4-Alkyl darstellen, An ein Anion darstellt, v eine ganze Zahl von 2 bis 750 ist und Q'' eine einwertige Gruppe darstellt, die geeignet ist, um als ein Polymerisationskettenreaktionsstopper zu wirken; unter der Maßgabe, dass A keinen Rest der Formel (2b) darstellt, wenn (Oligomer) einen Rest der Formel (3b) oder (3c) darstellt.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z eine Gruppe der Formel
    Figure 00410001
    oder -N3 (4b) darstellt, worin R5 fluoriertes C1-C6-Alkyl darstellt.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z eine Gruppe
    Figure 00410002
    darstellt, n 0 ist und A einen Rest der Formel (2a) darstellt.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z eine Gruppe -N3 darstellt, n 0 oder 1 ist und A einen Rest der Formel (2b), (2d) oder (2e) darstellt.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin (Oligomer) einen Telomerrest der Formel (3a) darstellt.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin der hydrophile Substituent der Reste B und B' ausgewählt ist aus Rest -COOY, worin Y C1-C2-Alkyl, C2-C3-Alkyl, das mit Hydroxy, Amino oder N,N-Di-C1-C2-alkylamino substituiert ist, darstellt, oder einen Rest -C2-C4-Alkylen-NH-C(O)-O-G darstellt, worin -O-G den Fest von Trehalose oder ein Cyclodextrinfragment mit maximal 8 Zuckereinheiten darstellt; Rest -CO-NY1Y2, worin Y1 und Y2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C2-Alkyl oder C1-C4-Alkyl, das mit Hydroxy substituiert ist, darstellen, oder Y1 und Y2 zusammen mit dem benachbarten N-Atom einen N-C1-C2-Alkylpiperazin- oder Morpholinring oder einen heterocyclischen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N-Pyrrolidonyl, 2- oder 4-Pyridinyl, 2-Methylpyridin-5-yl, 2-, 3- oder 4-Hydroxypyridinyl, N-ε-Caprolactamyl, N-Imidazolyl, 2-Methylimidazol-1-yl, N-Morpholinyl und 4-N-Methylpiperazin-1-yl, bilden.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin (Oligomer) einen Rest der Formel
    Figure 00420001
    darstellt, worin (alk) C2-C4-Alkylen darstellt, R9 und R9' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl darstellen, Q eine einwertige Gruppe darstellt, die geeignet ist, um als ein Polymerisationskettenreaktionsstopper zu wirken, R10 und R10' jeweils unabhängig voneinander -COO-C1-C2-Alkyl, -COO-(CH2)2-4OH, -CONH2, -CON(CH3)2, -CONH-(CH2)2OH,
    Figure 00420002
    Figure 00420003
    oder -COO-(CH2)2- 4NHC(O)-O-G darstellen, worin -O-G den Rest von Trehalose oder ein Cyclodextrinfragment mit maximal 8 Zuckereinheiten darstellt, und p und q jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 750 sind, wobei die Gesamtheit von (p + q) eine ganze Zahl von 2 bis 750 ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, worin p eine ganze Zahl von 10 bis 750 ist, q 0 ist und R10 -COO-(CH2)2-4-OH, -CONH2, -CON(CH3)2,
    Figure 00430001
    darstellt.
  9. Verbundmaterial, umfassend (a) ein anorganisches oder organisches Massematerial; und (b) eine hydrophile Oberflächenbeschichtung, die durch Auftragen von einer oder mehreren verschiedenen Verbindungen von Formel (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 auf die Massematerialoberfläche erhältlich ist.
  10. Verbundmaterial nach Anspruch 9, worin das anorganische oder organische Massematerial eine biomedizinische Vorrichtung, insbesondere eine Kontaktlinse, Intraokularlinse oder künstliche Kornea ist.
  11. Verbundmaterial nach Anspruch 9 oder 10, worin die hydrophile Oberflächenbeschichtung nach Schritt (b) durch Auftragen der Verbindung en) der Formel (1) auf die Massematerialoberfläche und Fixieren der Verbindung en) der Formel (1) auf dem Massematerial, unter Verwendung von Strahlung, insbesondere UV- oder sichtbares Licht, erhältlich ist.
  12. Verfahren zur Herstellung eines Verbundmaterials, umfassend die Schritte: (a) Bereitstellen eines anorganischen oder organischen Massematerials; (b) Auftragen von einer oder mehreren verschiedenen Verbindungen der Formel (1) nach Anspruch 1 auf die Massematerialoberfläche; und (c) Fixieren der Verbindung en) der Formel (1) auf der Massematerialoberfläche unter Verwendung von Strahlung, insbesondere UV- oder sichtbares Licht.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei das anorganische oder organische Massematerial eine biomedizinische Vorrichtung, insbesondere eine Kontaktlinse, Intraokularlinse oder künstliche Kornea, ist.
  14. Verwendung einer Verbindung der Formel (1) nach Anspruch 1 zur Modifizierung einer Materialoberfläche, insbesondere zur Modifizierung der Oberfläche eines biomedizinischen Gegenstands.
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