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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen biokompatible Implantate
zur Lieferung von pharmazeutisch aktiven Agenzien an das Auge. Insbesondere,
jedoch in keiner Weise begrenzend, betrifft die vorliegende Erfindung
biokompatible Implantate zur Lieferung von pharmazeutisch aktiven
Agenzien an das posteriore Segment des Auges.
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Beschreibung
des Stands der Technik
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Mehrere
Erkrankungen und Zustände
des posterioren Segments des Auges bedrohen die Sehfähigkeit.
Altersbedingte Makuladegeneration (ARMD), Choroidneovaskularisation
(CMV), Retinopathien (z. B. diabetische Retinopathie, Vitreoretinopahtie),
Retinitis (z.B. Cytomegalovirusretinitis (CMV)), Uveitis, Makulaödem, Glaukom
und Neuropathien sind mehrere Beispiele.
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Altersbedingte
Makuladegeneration (ARMD) ist der führende Grund von Blindheit
bei älteren
Leuten. ARMD attackiert das Zentrum der Sehfähigkeit und trübt es ein,
was Lesen, Fahren und andere detaillierte Aufgaben schwierig oder
unmöglich
macht. Etwa 200000 neue Fälle
von ARMD treten jedes Jahr alleine in den Vereinigten Staaten auf.
Aktuelle Schätzungen
zeigen, daß etwa
40% der Bevölkerung über 75 Jahre,
und etwa 20% der Bevölkerung über 60 Jahre,
an einem gewissen Grad einer Makuladegeneration leiden. „Feuchte" ARMD ist die Art
von ARMD, die am häufigsten
Blindheit verursacht. Bei feuchter ARMD geben neu gebildete Choroidblutgefäße (Choroidneovaskularisation
(CNV)) Fluid ab und bewirken eine fortschreitende Schädigung der
Netzhaut.
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Im
besonderen Falle von CNV in ARMD sind drei Hauptbehandlungsverfahren
gegenwärtig
entwickelt worden, nämlich
(a) Photokoagulation, (b) die Verwendung von Angiogeneseinhibitoren
und (c) photodynamische Therapie. Photokoagulation ist die häufigste
Behandlungsmodalität
für CNV.
Jedoch kann Photokoagulation schädlich
für die
Netzhaut sein und nicht praktikabel sein, wenn die CNV nahe der
Fovea ist. Ferner resultiert über
die Zeit eine Photokoagulation häufig
in wiederkehrender CNV. Eine orale oder parenterale (nicht okulare)
Verabreichung von anti-angiogenen Verbindungen ist ebenfalls als eine
systemische Behandlung für
ARMD getestet worden. Aufgrund arzneimittelspezifischer, metabolischer
Beschränkungen
liefert jedoch eine systemische Verabreichung gewöhnlicherweise
untertherapeutische Arzneimittelgehalte an das Auge. Um daher effektive
intraokulare Arzneimittelkonzentrationen zu erlangen, werden entweder
eine nicht akzeptable hohe Dosierung oder wiederholende herkömmliche
Dosierungen erfordert. Periokulare Injektionen dieser Verbindungen
resultieren häufig
darin, daß das
Arzneimittel schnell ausgewaschen wird und aus dem Auge abgereichert
wird, über
periokulare Vaskulatur und Weichgewebe, in den allgemeinen Kreislauf Wiederholende
Sub-Tenon-Kapselinjektionen dieser Verbindungen tragen das potentielle
Risiko einer Penetration des Glaskörpers und die schweren Komplikationen,
häufig
Erblinden, einer Netzhautablösung und
Endophthalmitis. Zusätzlich
ist es schwierig, solche Injektionen in einer reproduzierbaren Art
und Weise durchzuführen
und jede Injektion kann in einer unterschiedlichen Verteilung von
Arzneimittel entlang der Skleraoberfläche resultieren. Ferner resultieren viele
Ansätze,
um Arzneimittel unterhalb der Tenon-Kapsel zu injizieren, tatsächlich in
Injektionen in die Tenon-Kapsel selbst oder das umgebende Gewebe,
was nicht wünschenswert
ist. Wiederholende Intraokularinjektionen können ebenfalls in einer Netzhautablösung und
Endophthalmitis resultieren. Eine photodynamische Therapie ist eine
neue Technologie, für
die die Langzeitwirksamkeit noch im großen Maße unbekannt ist.
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Um
Komplikationen zu verhindern, die mit den oben beschriebenen Behandlungen
in Verbindung stehen, und um eine bessere Okularbehandlung bereitzustellen,
haben Forscher verschiedene Implantate vorgeschlagen, die bei der
Lieferung von anti-angiogenen Verbindungen an das Auge helfen.
US 5,824,072 an Wong offenbart
ein nicht-bioabbaubares, polymeres Implantat mit einem darin angeordneten,
pharmazeutisch aktiven Agens. Das pharmazeutisch aktive Agens diffundiert
durch den Polymerkörper
des Implantats in das Zielgewebe. Das pharmazeutisch aktive Agens
kann Arzneimittel für
die Behandlung einer Makuladegeneration und diabetischer Retinophathie
einschließen.
Das Implantat wird im wesentlichen innerhalb der Tränenflüssigkeit bei
der äußeren Oberfläche des
Auges über
einen avaskulären
Bereich angeordnet und kann in der Bindehaut oder der Sklera verankert
werden; episkleral oder über
einen avaskulären
Bereich; substantiell innerhalb des suprachoroiden Raums über einen
avaskulären
Bereich, wie der Pars plana, oder einem chirurgisch induzierten
avaskulären
Bereich; oder in direkter Kommunikation mit dem Glaskörper.
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US 5,476,511 an Gwon et
al. offenbart ein Polymerimplantat zur Anordnung unter der Bindehaut
des Auges. Das Implantat kann verwendet werden, um neovaskuläre Inhibitoren
für die
Behandlung von ARMD und die Arzneimittel für die Behandlung von Retinopathien
und Retinitis zu liefern. Das pharmazeutisch aktive Agens diffundiert
durch den Polymerkörper
des Implantats.
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US 5,773,019 an Ashton et
al. offenbart ein nicht-bioerodierbares Polymerimplantat zur Lieferung
bestimmter Arzneimittel einschließend angiostatische Steroide
und Arzneimittel, wie Cyclosporin, für die Behandlung von Uveitis.
Wiederum diffundiert das pharmazeutisch aktive Agens durch den Polymerkörper des
Implantats.
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All
die oben beschriebenen Implantate erfordern ein sorgsames Design
und eine sorgsame Herstellung, um eine kontrollierte Diffusion des
pharmazeutisch aktiven Agens durch einen Polymerkörper oder
eine Polymermembran zur gewünschten
Therapiestelle zu ermöglichen.
Arzneimittelfreisetzung aus diesen Vorrichtungen hängt ab von
den Porositäts- und
Diffusionseigenschaften der Matrix oder der Membran. Diese Parameter
müssen
für jede
mit diesen Vorrichtungen zu verwendende Arzneimitteleinheit maßgeschneidert
werden. Folglich erhöhen
diese Erfordernisse im allgemeinen die Komplexität und die Kosten solcher Implantate.
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US 5,824,073 an Peyman offenbart
einen Eindeller (Indentor) zum Positionieren im Auge. Der Indentor
weist einen angehobenen Bereich auf, der verwendet wird, um die
Sklera einzudellen oder Druck auf die Sklera über den Makulabereich des Auges
zu beaufschlagen. Dieses Patent offenbart, daß ein solcher Druck eine Choroidkongestion
und Blutfluß durch
die Subretinalneovaskularmembran absenkt, was wiederum Blutung und
Subretinalfluidakkumulation absenkt.
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US 5,725,493 und
5,830,173 offenbaren beide
nicht-bioerodierbare Implantate, die ein Arzneimittel enthaltendes
Reservoir angeordnet außerhalb des
Glaskörpers
des Auges und ein Arzneimittelversorgungsröhrchen laufend von dem Reservoir
und in den Glaskörperhohlraum
an der Pars plana aufweisen.
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Trotz
der oben beschriebenen ophthalmischen Implantate besteht noch stets
eine Notwendigkeit für
eine chirurgisch implantierbare, ophthalmische Arzneimitteliefervorrichtung,
die zu einer sicheren, effektiven, geschwindigkeitsgesteuerten Lieferung
einer großen
Vielzahl von pharmazeutischen aktiven Agenzien in der Lage ist.
Das chirurgische Verfahren zum Implantieren einer solchen Vorrichtung
sollte sicher, einfach, schnell sein und in einer Ambulanzeinrichtung
durchgeführt
werden können. Idealerweise
sollte eine solche Vorrichtung einfach und ökonomisch herzustellen sein.
Aufgrund seiner Vielseitigkeit und Fähigkeit, eine große Vielzahl
an pharmazeutisch aktiven Agenzien zu liefern, sollte ein solches
Implantat ferner in der Lage sein, in ophthalmischen klinischen
Untersuchungen verwendet zu werden, um verschiedene Agenzien zu
liefern, die einen spezifischen physischen Zustand in einem Patienten
erzeugen. Idealerweise würde
eine solche ophthalmische Arzneimittelliefervorrichtung in der Lage
sein zur lokalisierten Lieferung von pharmazeutisch aktiven Agenzien
an einen spezifischen Bereich der Netzhaut, und ebenso eine Pan-Netzhautlieferung
von pharmazeutisch aktiven Agenzien.
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WO
01/28472 beschreibt eine Wirkstoffliefervorrichtung einschließend einen
Körper
mit einer inneren Oberfläche
zum proximalen Anordnen eines Zielgewebes und eine Bohrung mit einer Öffnung zur inneren
Oberfläche.
Ein innerer Kern, der ein pharmazeutisch aktives Agens umfaßt, ist
in der Bohrung angeordnet.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Eine
Erscheinung der vorliegenden Erfindung ist eine ophthalmische Wirkstoffliefervorrichtung
mit einem ersten Ende und einem zweiten Ende, einer Injektionsöffnung,
einem Reservoir und einer Aufsteckhülse. Die Injektionsöffnung ist
zum abdichtenden Ineingriffbringen einer Nadel einer Spritze, welche
zum Bereitstellen eines Fluids ist, das ein pharmazeutisch aktives
Agens umfaßt.
Das Reservoir ist innerhalb der Vorrichtung angeordnet, ist fluidgängig mit
der Injektionsöffnung
gekoppelt und weist eine Öffnung
zur Kommunikation des Fluids mit einer äußeren Oberfläche einer
Sklera eines Auges auf. Die Aufdeckhülse ist zum Ineingriffbringen
der der Vorrichtung benachbart gegenüberliegenden Bereiche des ersten
Endes und des zweiten Endes zum Bilden einer im allgemeinen ringförmigen,
dreidimensionalen Geometrie bei Implantation der Vorrichtung auf
der äußeren Oberfläche der
Sklera.
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Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
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Für ein besseres
Verständnis
der vorliegenden Erfindung und für
weitere Aufgaben und Vorteile derselben wird Bezug genommen auf
die folgende Beschreibung in Verbindung mit den beigefügten Zeichnungen,
in denen:
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1 eine
Seitenschnittansicht ist, die schematisch das menschliche Auge veranschaulicht;
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2 eine
teilweise aufgeschnittene, dreidimensionale, schematische Darstellung
des menschlichen Auges ist;
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3 eine
perspektivische Ansicht einer ophthalmischen Wirkstoffliefervorrichtung
gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist; und
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4 eine
perspektivische Ansicht der ophthalmischen Wirkstoffliefervorrichtung
nach 3 ist, die eine bevorzugte Betriebsmethode zeigt.
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Detaillierte
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
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Die
bevorzugten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung und ihre Vorteile werden am besten unter
Bezugnahme auf 1 bis 4 der Zeichnungen
verstanden, wobei gleiche Bezugszeichen für gleiche und entsprechende
Teile der verschiedenen Zeichnungen verwendet werden.
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1-4 veranschaulichen
schematisch eine ophthalmische Wirkstoffliefervorrichtung 10 gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung. Vorrichtung 10 kann in irgendeinem
Falle verwendet werden, wo eine Lieferung eines pharmazeutisch aktiven
Agens an das Auge benötigt
wird. Die Vorrichtung 10 ist insbesondere geeignet für eine Lieferung
von aktiven Agenzien an das posteriore Segment des Auges. Eine bevorzugte Verwendung
für Vorrichtung 10 ist
die Lieferung von pharmazeutisch aktiven Agenzien an die Netzhaut zur
Behandlung von ARMD, Choroidneovaskularisation (CNV), Retinopathien,
Retinitis, Uveitis, Makulaödem
und Glaukom.
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Unter
Bezugnahme auf 1-2 wird ein menschliches
Auge 52 schematisch veranschaulicht. Das Auge 52 weist
eine Hornhaut 54, eine Linse 56, eine Sklera 58,
eine Aderhaut 60, eine Netzhaut 62 und einen optischen
Nerv 64 auf. Ein anteriores Segment 66 des Auges 52 schließt im Allgemeinen
die Bereiche des Auges 52 anterior einer Linie 67 ein. Ein
posteriores Segment 68 des Auges 52 schließt im Allgemeinen
die Bereiche des Auges 52 posterior der Linie 67 ein.
Die Netzhaut 62 ist physikalisch an Aderhaut 60 in
einer umfänglichen
Art und Weise nahe einer Pars plana 70 angefügt. Die
Netzhaut 62 weist einen Fleck 72 angeordnet leicht
seitlich zu ihrer optischen Scheibe 19 auf. Wie in dem
ophthalmischen Fachgebiet gut bekannt ist, wird der Fleck 72 hauptsächlich von
Netzhautkegeln umfaßt
und ist der Bereich der maximalen Sehschärfe in der Netzhaut 62.
Eine Tenon-Kappel oder eine Tenon-Membran 74 ist auf der
Sklera 58 angeordnet. Eine Bindehaut 76 deckt
einen kurzen Bereich des Glaskörpers
des Auges 52 posterior zum Limbus 77 (die Bulbärbindehaut)
ab und faltet sich auf (der obere Cul-de-Sac) oder hinab (der untere
Cul-de-Sac), um die inneren Bereiche des oberen Augenlids 78 bzw.
des unteren Augenlids 79 abzudecken. Die Bindehaut 76 ist
auf der Oberseite der Tenon-Kapsel 74 angeordnet. Das Auge 52 weist
ebenfalls einen Äquator 21 auf.
Wie in 2 gezeigt ist, sind der obere gerade Augenmuskel 80,
der untere gerade Augenmuskel 82, der seitliche gerade
Augenmuskel 84 und der mediale gerade Augenmuskel 86 an
der Sklera 58 angefügt.
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Wie
in 1 und 2 gezeigt ist, wie es in größerem Detail
im Folgenden beschrieben wird, ist die Vorrichtung 10 bevorzugt
direkt auf der äußeren Oberfläche der
Sklera 58, unter Tenon-Kapsel 74, zur Behandlung
der meisten posterioren Segmenterkrankungen oder -zustände angeordnet.
Vorrichtung 10 ist am bevorzugtesten direkt auf der äußeren Oberfläche der
Sklera 58, unterhalb Tenon-Kapsel 54, nahe Äquator 21,
angeordnet.
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3 und 4 veranschaulichen
schematisch die Vorrichtung 10 im größeren Detail. Die Vorrichtung 10 schließt bevorzugt
einen Körper 12 mit
einer im Allgemeinen ringförmigen,
dreidimensionalen Geometrie in ihrem zusammengesetzten Zustand ein,
wie es in den 3 und 4 gezeigt
ist. In seinem nicht-zusammengesetzten Zustand weist der Körper 12 bevorzugt
eine im Allgemeinen rechteckige, dreidimensionale Geometrie auf.
Eine Aufsteckhülse 26 umgibt überlappende
Enden 28 und 30 des Körpers 12 um die ringförmige, dreidimensionale
Geometrie zu bewahren.
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Der
Körper 12 weist
eine Sklerafläche 14, eine
Orbitalfläche 16,
eine anteriore Seite 18 und eine posteriore Seite 20 auf.
Der Körper 12 weist ebenfalls
ein Reservoir 22 auf, das in seinem Inneren angeordnet
ist. Das Reservoir 22 verläuft bevorzugt über die
gesamte Länge
des Körpers 80 und
weist bevorzugt eine Vielzahl von Öffnungen 25 zur posterioren
Seite 20 auf. Obwohl nicht in den 3-4 gezeigt,
kann das Reservoir 22 ebenfalls eine oder mehrere Öffnungen
zur Sklerafläche 14,
anterioren Seite 18 oder Oribtalfläche 16 des Körpers 12 aufweisen.
Wie in 3-4 gezeigt ist, weisen Öffnungen 25 einen
im Allgemeinen rechteckigen Querschnitt auf, jedoch kann jeder Querschnitt
für diese Öffnungen
verwendet werden.
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Der
Köper 12 weist
ferner bevorzugt eine Injektionsöffnung 24 auf.
Wenigstens ein Bereich der Injektionsöffnung 24 ist bevorzugt
hergestellt aus einem fluidundurchlässigen Material, das durch
eine Nadel durchstoßen
werden kann, und das sich selbst beim Entfernen der Nadel wieder
abdichtet. Ein bevorzugtes Material ist Silikonkautschuk. Zusätzlich ist die
Injektionsöffnung 24 bevorzugt
gefärbt
oder durch erhöhte
Vorsprünge
markiert. Injektionsöffnung 24 erstreckt
sich bevorzugt von der anterioren Seite 18 des Körpers 12.
Das Reservoir 22 erstreckt sich in die Injektionsöffnung 24.
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Der
Rest des Körpers
12 umfaßt bevorzugt ein
biokompatibles, nicht-bioerodierbares Material. Körper
12 umfaßt bevorzugter
eine biokompatible, nicht-bioerodierbare, polymere Zusammensetzung. Die
polymere Zusammensetzung kann ein Homopolymer, ein Copolymer, gerade,
verzweigt, vernetzt oder eine Mischung sein. Beispiele von Polymeren, die
zur Verwendung in der polymeren Zusammensetzung geeignet sind, schließen Silikon,
Polyvenylalkohol, Ethylenvenylacetat, Polymilchsäure, Nylon, Polypropylen, Polycarbonat,
Zellulose, Zelluloseacetat, Polyglycolsäure, Polymilch-Glycolsäure, Zelluloseester,
Polyethersulfon, Acrylstoffe, deren Derivate und Kombinationen derselben
ein. Beispiele von geeigneten weichen Acrylstoffen werden vollständiger in der
US 5,403,901 offenbart.
Die polymere Zusammensetzung umfaßt am bevorzugtesten Silikon. Selbstverständlich kann
die polymere Zusammensetzung ebenfalls andere herkömmliche
Materialien umfassen, die ihre physikalischen Eigenschaften beeinflussen,
einschließend,
jedoch nicht begrenzend auf Porosität, die Gewundenheit, Permeabilität, Starrheit,
Härte und
Glattheit. Beispielhafte Materialien, die bestimmte dieser physikalischen
Eigenschaften beeinflussen, schließen herkömmliche Weichmacher, Füllstoffe
und Schmiermittel ein. Die polymere Zusammensetzung kann andere
herkömmliche
Materialien umfassen, die ihre chemischen Eigenschaften beeinflussen,
einschließend,
jedoch nicht begrenzt auf Toxizität und Hydrophobizität.
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Wie
in
4 gezeigt ist, können eine herkömmliche
Spritze
100 und eine Nadel
102 verwendet werden,
um ein Fluid
104 (bezeichnet durch Pfeile) enthaltend ein
pharmazeutisch aktives Agens oder Agenzien in Reservoir
22 über Injektionsöffnung
24 weiterzugeben.
Fluid
104 kann eine Lösung,
eine Suspension, eine Emulsion, eine Salbe, eine gelbildende Lösung, ein
Gel, ein bioerodierbares Polymer, ein nicht-bioerodierbares Polymer,
Mikroteilchen oder Kombinationen derselben umfassen. Am bevorzugtesten
ist das Fluid
104 eine Suspension mit oder ohne Mikroteilchen
gebildet aus bioerodierbaren Polymeren. Das Fluid
104 schließt ein oder
mehrere, ophthalmisch annehmbare, pharmazeutisch aktive Agenzien
ein und kann ebenfalls herkömmliche nicht-aktive
Bestandteile einschließen.
Beispiele von pharmazeutisch aktiven Agenzien, die für das Fluid
104 geeignet
sind, sind Antiinfektiva, einschließend ohne Begrenzung Antibiotika,
Antivirusmittel und Antipilzmittel; antiallergene Mittel und Mastzellenstabilisatoren;
steroidale und nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel; Cyclooxygenaseinhibitoren, einschließend, ohne
Begrenzung, Cox-I- und Cox-II-Inhibitoren; Kombinationen von antiinfektiven und
entzündungshemmenden
Mitteln, Decongestanzien; Anti-Glaukom-Mittel, einschließend, ohne
Begrenzung, adrenergische Mittel, β-adrenergische, blockierende Mittel, α-adrenergische
Agonisten, parasypathomimetische Mittel, Cholinesteraseinhibitoren,
carbonische Anhydraseinhibitoren und Prostaglandine; Kombinationen
von Anti-Glaukom-Mitteln; Antioxidationsmitteln; Nahrungsergänzungen;
Arzneimittel für
die Behandlung von Cystoidmaculorödem einschließend, ohne
Begrenzung, nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel; Wirkstoffe
für die Behandlung
von ARMD, einschließend,
ohne Begrenzung, Angiogeneseinhibitoren und Nahrungsergänzungen;
Wirkstoffe für
die Behandlung von Herpesinfektionen und CNV-Okularinfektionen;
Wirkstoffe für
die Behandlung von proliferativer Vitreoretinopathie, einschließend, ohne Begrenzung,
Antimetaboliten und Fibrinolytica; wundmodulierende Mittel, einschließend, ohne
Begrenzung, Wachstumsfaktoren; Antimetaboliten; neuroprotektive
Wirkstoffe, einschließend,
ohne Begrenzung, Eliprodil; und angiostatische Steroide für die Behandlung
von Erkrankungen und Zuständen
des posterioren Segments
26, einschließend, ohne Begrenzung, ARMD,
CNV, Retinopathien, Retinitis, Uveitis, Makulaödem und Glaukom. Solche angiostatischen
Steroide werden vollständiger
in den
US 5,679,666 und
5,770.,592 offenbart. Bevorzugte von solchen angiostatischen Steroiden
schließen
4,9(11)-Pregnadien-17α,21-dio1-3,20-dion
und 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-dio1-3,20-dion-21-acetat
ein. Diese bevorzugten angiostatischen Steroide werden bevorzugt
zubereitet als eine Suspension. Ein bevorzugtes, nicht-steroidales
entzündungshemmendes
Mittel für
die Behandlung von Cystoidmakulaödem
ist Nepafenac. Die herkömmlichen
nicht aktiven Bindemittel können
einschließen,
sind jedoch nicht begrenzt auf Bestandteile, um die Stabilität, Löslichkeit,
Penetrierfähigkeit
oder andere Eigenschaften des Fluids
104 zu verbessern.
Insbesondere hydrolytische Enzyme, wie Proteasen, Esterasen, Hyaluronidasen und
Collegenasen können
eingesetzt werden, um die Penetration der pharmazeutisch aktiven
Agenzien durch natürliches
und neu gebildetes Bindegewebe zu verbessern, das Vorrichtung
10 nach
der Implantation einkapseln kann. Der Körper
12 ist bevorzugt gegenüber dem
Fluid
104 impermeabel.
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Die
Vorrichtung 10 kann hergestellt werden durch herkömmliche
Polymerverarbeitungsverfahren, einschließend, jedoch nicht begrenzt
auf Spritzguß,
Extrusionsformen, Druckformen und Kompressionsformen. Bevorzugt
wird die Vorrichtung 10 gebildet unter Verwendung herkömmlicher
Spritzgußmethoden.
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Die
Vorrichtung 10 wird bevorzugt chirurgisch direkt auf der äußeren Oberfläche der
Sklera 58 unter der Tenon-Kapsel 54 unter Verwendung
einer einfachen chirurgischen Methode angeordnet, die in einer Ambulanzeinrichtung
durchgeführt
werden kann. Der Chirurg fuhrt zuerst eine 360°-Peritomie etwa 3 mm posterior
zu Gliedern 77 des Auges 52 durch. Der Chirurg
leistet dann eine stumpfe Dissektion, um die Tenon-Kapsel von der
Sklera 58 bis zu einem Punkt leicht posterior des Äquators 21 zu trennen.
Wie am besten in 2 gezeigt ist, positioniert
der Chirurg dann die Vorrichtung 10 auf der äußeren Fläche der
Sklera 58 unterhalb des oberen geraden Augenmuskels 80,
des medialen geraden Augenmuskels 86, des unteren geraden
Augenmuskels 82 und des seitlichen geraden Augenmuskels 84 im allgemeinem
nahe des Äquators 21.
Die Injektionsöffnung 24 ist
bevorzugt in dem infratemporalen Quadranten des Auges 52 zwischen
dem unteren geraden Augenmuskel 82 und dem seitlichen geraden Augenmuskel 84 angeordnet.
Der Chirurg festigt dann die Vorrichtung 10 um die Sklera 58 und
fixiert überlappende
Enden 28 und 30 des Körpers 12 mit Aufsteckhülse 26.
Der Chirurg bewegt dann die Tenon-Kapsel 74 zurück in ihre
ursprüngliche
Position und näht
sie an Ort und Stelle fest. Nach dem Verschluß bringt der Chirurg antibiotische
Salbe auf der chirurgischen Wunde auf.
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Sobald
die Vorrichtung 10 in der gewünschten Position angeordnet
ist, verwendet der Chirurg eine Spritze 100 und eine Nadel 102,
um Fluid 104 in das Reservoir 22 zu injizieren.
Der Chirurg bewegt bevorzugt das untere Augenlid 79 nach
unten und instruiert den Patienten nach oben zu gucken, um die Injektionsöffnung 24 zu
exponieren. Die Injektionsöffnung 24 kann
leicht unterhalb der Tenon-Kapsel und irgendwelchem Bindegewebe,
das Vorrichtung 10 einkapselt, visualisiert werden, aufgrund
ihrer Farbe oder erhöhter
Vorsprünge.
Der Chirurg sticht Nadel 102 in die Injektionsöffnung 24,
injiziert Fluid 104 in das Reservoir 22 und entfernt
die Nadel 102 aus der Öffnung 24.
Die Öffnung 24 verschließt sich
automatisch beim Entfernen der Nadel. Das Fluid 104 wird im
gesamten Reservoir 22 angeordnet und ist in Kommunikation
mit der Sklera 58 über Öffnungen 25 oder
irgendwelchen anderen Öffnungen
aus Reservoir 22.
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Es
wird angenommen, daß die
Vorrichtung 10 verwendet werden kann, um eine pharmazeutisch effektive
Menge eines pharmazeutisch aktiven Agens durch Sklera 58 und
Aderhaut 60 in die Netzhaut 62 für viele
Jahre zu liefern, abhängig
von den bestimmten physikochemischen Eigenschaften des bestimmten
Fluids 104 und seines eingesetzten pharmazeutisch aktiven
Agens. Wichtige physikochemische Eigenschaften schließen Hydrophobizität, Löslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit,
Diffusionskoeffizient und Gewebeaffinität ein. Zusätzlich wird angenommen, daß die Vorrichtung 10 verwendet
werden kann, um sowohl eine lokalisierte Verteilung von Wirkstoff hauptsächlich nahe
des Flecks 72 zu liefern, oder um Wirkstoff an im wesentlichen
die gesamte Netzhaut zu liefern, abhängig von dem bestimmten Fluid 104 und
seines pharmazeutisch aktiven Agens und der Bestandteile. Nachdem
das Reservoir 22 nicht länger irgendein Fluid 104 enthält, kann
ein Chirurg das Reservoir 22 wie oben beschrieben wieder
auffüllen. Obwohl
nicht in 1-4 gezeigt,
kann die posteriore Seite 20 des Köpers 12 ebenfalls
eine scharfe Oberfläche
oder einen Rand einschließen.
Während des
Wiederauffüllens
des Reservoirs 22 kann der Chirurg die Vorrichtung 10 leicht
posterior bewegen, so daß eine
solche scharfe Oberfläche
oder Kante jedes Bindegewebe durchsticht, das die Vorrichtung 10 nach
der Implantation einschließen
kann. Ein Durchstechen dieses Bindegewebes ermöglicht eine geeignete Verteilung
von Fluid 104 über Öffnungen 25. Zusätzlich,
im Gegensatz zu wiederholenden Sub-Tenon-Kapsel-Injektionen von
Wirkstoffzubereitungen, minimiert die Vorrichtung 10 das
Risiko eines Penetrierens des Glaskörpers des Auges, was immer darin
resultiert, daß das
Fluid 104 unterhalb der Tenon-Kapsel 74 auf der äußeren Oberfläche der
Sklera 58 verteilt wird, und in einer reproduzierbaren
Verteilung von Fluid 212 auf einem gewünschten Bereich der äußeren Oberfläche der
Sklera 58 resultiert.
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Aus
dem Obigen wird verstanden, daß die vorliegende
Erfindung verbesserte Vorrichtungen und Verfahren zur sicheren,
effektiven, geschwindigkeitsgesteuerten Lieferung einer Vielzahl
von pharmazeutisch aktiven Agenzien an das Auge bereitstellt. Die
Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere geeignet
zur lokalisierten und/oder Pan-Netzhautlieferung
von pharmazeutisch aktiven Agenzien an das posteriore Segment des
Auges, um Erkrankungen, wie ARMD, CNV, Retinopathien, Retinitis,
Uveitis, Makulaödem
und Glaukom, zu bekämpfen.
Das chirurgische Verfahren zur Implantierung der Vorrichtungen ist
sicher, einfach, schnell und kann in einer Ambulanzeinrichtung durchgeführt werden.
Die Vorrichtungen sind leicht und ökonomisch herzustellen. Aufgrund
ihrer Fähigkeit,
eine große
Vielzahl an pharmazeutisch aktiven Agenzien zu liefern, sind solche
Vorrichtungen ferner in klinischen Studien geeignet, um verschiedene Agenzien
zu liefern, die einen spezifischen physikalischen Zustand in einem
Patienten oder einem Tier erzeugen.
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Es
wird angenommen, daß der
Betrieb und die Konstruktion der vorliegenden Erfindung aus der vorangehenden
Beschreibung offensichtlich werden. Während die Vorrichtung und die
Verfahren, die oben gezeigt oder beschrieben worden sind, als bevorzugt gekennzeichnet
worden sind, können
verschiedene Änderungen
und Modifikationen durchgeführt
werden, ohne vom Umfang der Erfindung, wie er in den folgenden Ansprüchen definiert
wird, abzuweichen.