DE60313280T2

DE60313280T2 - Zusammensetzungen und medizinische Geräte auf Basis von bioabsorbierbaren polymeren Wachsen

Info

Publication number: DE60313280T2
Application number: DE60313280T
Authority: DE
Inventors: Aruna Bridgewater Nathan; Joel Wachtung Rosenblatt; Steven C. Sparta Arnold
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 2002-12-18
Filing date: 2003-12-17
Publication date: 2008-01-03
Anticipated expiration: 2023-12-18
Also published as: TW200420305A; EP1430917A1; AU2003268841A1; DE60313280D1; AU2003268841B2; CN1330682C; ATE359837T1; CA2452952A1; US20050238691A1; KR20040054536A; US20030086958A1; US7034037B2; CN1517380A; EP1430917B1; ES2286391T3

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft bioabsorbierbare und biokompatible, polymere Wachse zur Verwendung in pharmazeutischen und medizinischen Anwendungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Sowohl natürliche als auch synthetische Polymere, einschließend Homopolymere und Copolymere, welche sowohl biokompatibel als auch in vivo absorbierbar sind, sind zur Verwendung bei der Herstellung von medizinischen Vorrichtungen bekannt, die in Körpergewebe implantiert werden und mit der Zeit absorbiert werden. Beispiele solcher medizinischen Vorrichtungen schließen Nahtankervorrichtungen, Nähte, Heftklammern, chirurgische Stifte, Klipps, Platten und Schrauben, Arzneimittelliefervorrichtungen, Adhäsionsvermeidungsfilme und -schäume und Gewebehaftstoffe ein.
Natürliche Polymere können Katgut, Zellulosederivate und Collagen einschließen. Natürliche Polymere werden typischerweise durch ein enzymatisches Abbauverfahren im Körper absorbiert.
Synthetische Polymere können aliphatische Polyester, Polyanhydride und Poly(orthoester) einschließen. Synthetische, absorbierbare Polymere bauen typischerweise durch einen hydrolytischen Mechanismus ab. Solche synthetischen, absorbierbaren Polymere schließen Homopolymere, wie Poly(glycolid), Poly(lactid), Poly(ε-caprolacton), Poly(trimethylencarbonat) und Poly(p-dioxanon), und Copolymere, wie Poly(lactid-co- glycolid), Poly(ε-caprolacton-co-glycolid) und Poly(glycolid-co-trimethylencarbonat), ein. Die Polymere können statistisch zufällige Copolymere, segmentierte Copolymere, Blockcopolymere oder Pfropfcopolymere sein.
Alkydartige Polyester, hergestellt durch die Polykondensation eines Polyols, einer Polysäure und Fettsäure, werden in der Beschichtungsindustrie in einer Vielzahl von Produkten verwendet, einschließend chemische Harze, Emalien, Lacke und Anstriche. Diese Polyester werden ebenfalls in der Nahrungsmittelindustrie verwendet, um texturisierte Öle und Emulsionen zur Verwendung als Fettsubstitute herzustellen.
Es gibt eine große Notwendigkeit für Polymere zur Verwendung in der Arzneimittellieferung und in medizinischen Vorrichtungen, wo die Polymere sowohl niedrige Schmelztemperaturen als auch beim Schmelzen niedrige Viskositäten aufweisen, wodurch lösungsmittelfreie Verarbeitungsmethoden bei der Herstellung von medizinischen Vorrichtungen und Zusammensetzungen ermöglicht werden, welche schnell kristallisieren und sich innerhalb von sechs Monaten biologisch abbauen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf medizinische Vorrichtungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, jeweils umfassend ein synthetisches, bioabsorbierbares, biokompatibles, polymeres Wachs, umfassend ein Copolymer, wobei das Copolymer das Reaktionsprodukt von wenigstens zwei aus Bernsteinsäure, Bernsteinsäureanhydrid, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Diglycolsäure und Diglycolsäureanhydrid, einer Fettsäure, einem Polyol umfaßt, und wobei das polymere Wachs einen Schmelzpunkt von 70°C aufweist, wie er durch Differentialscanningkalorimetrie bestimmt wird.
KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
1 ist eine Auftragung der fortwährenden Freisetzung (sustained release) von Risperidon aus Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Mikroteilchen in vitro.
2 ist eine Auftragung einer fortwährenden Freisetzung von Risperidonpamoat aus Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Mikroteilchen in vitro.
3 ist eine Auftragung einer fortwährenden Freisetzung von Risperidonpamoat aus Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Mikroteilchen in vivo.
4 ist eine Auftragung einer fortwährenden Freisetzung von Risperidon aus Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Filmen in vitro.
5 ist eine Auftragung einer fortwährenden Freisetzung von Risperidon aus Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Zylindern in vitro.
6 ist eine Auftragung einer fortwährenden Freisetzung von Albumin aus Poly(monostearoylglycerol-co-succinat) in vitro.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Alkydpolymere sind durch mehrere bekannte Verfahren hergestellt worden. Beispielsweise wurden alkydartige Polymere hergestellt von Van Bemmelen (J. Prakt. Chem. 69 (1856) 84) durch Kondensation von Bernsteinsäureanhydrid mit Glycerol. Im „Fettsäure"-Verfahren (siehe Parkyn, et al. Polyesters (1967), Iliffe Books, London, Band 2, und Patton, In: Alkyd Resins Technology, Wiley-Interscience New York (1962)) werden eine Fettsäure, ein Polyol und ein Anhydrid zusammengemischt und können reagieren. Das „Fettsäure-Monoglycerid"-Verfahren schließt einen ersten Schritt des Veresterns der Fettsäure mit Glycerol ein, und, wenn die erste Reaktion vollständig ist, die Zugabe eines Säureanhydrids. Die Reaktionsmischung wird dann erwärmt und die Polymerisationsreaktion findet statt. Im „Öl-Monoglycerid"-Verfahren wird ein Öl mit Glycerol umgesetzt, um eine Mischung aus Mono-, Di- und Triglyceriden zu bilden. Diese Mischung wird dann durch Umsetzung mit einem Säureanhydrid polymerisiert.
Die synthetischen, bioabsorbierbaren, biokompatiblen, polymeren Wachse, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, sind das Reaktionsprodukt einer mehrbasigen Säure oder eines Derivats derselben, einer Fettsäure und eines Polyols und können als Alkydpolyesterwachse klassifiziert werden. Wenn hierin verwendet, ist ein Wachs eine feste Substanz mit niedrigem Schmelzpunkt, die plastisch ist, wenn sie warm ist, und, aufgrund ihres verhältnismäßig geringen Molekulargewichts, fluid ist, wenn sie geschmolzen ist. Bevorzugt werden die polymeren Wachse der vorliegenden Erfindung hergestellt durch die Polykondensation einer mehrbasigen Säure oder eines Derivats derselben und eines Monoglycerids, wobei das Monoglycerid reaktive Hydroxygruppen und Fettsäuregruppen umfaßt. Die erwarteten Hydrolysenebenprodukte sind Glycerol, Dicaronsäure(n) und Fettsäure(n), die alle biokompatibel sind. Bevorzugt werden die polymeren Wachse, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, ein Zahlenmittelmolekulargewicht zwischen etwa 1000 g/mol und etwa 100000 g/mol aufweisen, wie es durch Gelpermeationschromatographie bestimmt wird. Die polymeren Wachse umfassen eine aliphatische Polyesterhauptkette mit anhängenden Fettsäureestergruppen, die schnell kristallisieren, abhängig von der Fettsäurekettenlänge, und die verhältnismäßig geringe Schmelzpunkte zeigen, zum Beispiel kleiner als etwa 100°C, bevorzugt kleiner als etwa 70°C. Bevorzugter wird der Schmelzpunkt des polymeren Wachses zwischen etwa 25°C und etwa 70°C sein. Typischerweise werden die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Wachse bei Raumtemperatur ein Feststoff sein.
Fettsäuren, die verwendet werden, um in der vorliegenden Erfindung verwendete polymere Wachse herzustellen, können gesättigt oder ungesättigt sein und können bezüglich der Länge von C₁₄ bis C₃₀ variieren. Beispiele solcher Fettsäuren schließen ohne Begrenzung Stearinsäure, Palmitinsäure, Myristinsäure, Hexansäure, Decansäure, Laurinsäure, Linolsäure und Ölsäure ein.
Polyole, die verwendet werden können, um die polymeren Wachse herzustellen, schließen ohne Begrenzung Glycole, Polyglycerole, Polyglycerolester, Glycerol, Zucker und Zuckeralkohole ein. Glycerol ist ein bevorzugter mehrwertiger Alkohol aufgrund seiner Verfügbarkeit und der Kosten.
Monoglyceride, die verwendet werden können, um die in der vorliegenden Erfindung verwendeten polymeren Wachse herzustellen, schließen ohne Begrenzung Monostearoylglycerol, Monopalmitoylglycerol, Monomyrisitoylglycerol, Monocaproylglycerol, Monodecanoylglycerol, Monolauroylglycerol, Monolinoleoylglycerol, Monooleoylglycerol und Kombinationen derselben ein. Bevorzugte Monoglyceride schließen Monostearoylglycerol, Monopalmitoylglycerol und Monomyrisitoylglycerol ein.
Mehrbasige Säuren, die verwendet werden können, schließen natürliche mehrfunktionelle Carbonsäuren ein, wie Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Korksäure und Sebacinsäure; Hydroxysäuren, wie Diglycolsäure, Apfelsäure, Weinsäure und Zitronensäure; und ungesättigte Säuren, wie Fumar- und Maleinsäuren. Mehrbasige Säurederivate schließen Anhydride ein, wie Bernsteinsäureanhydrid, Diglycolsäureanhydrid, Glutarsäureanhydrid und Maleinsäureanhydrid, gemischte Anhydride, Ester, aktivierte Ester und Säurehalogenide. Die mehrfunktionellen Carbonsäuren, die oben aufgeführt sind, sind bevorzugt.
In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung kann das polymere Wachs hergestellt werden aus der mehrbasigen Säure oder dem Derivat derselben, dem Monoglycerid und, zusätzlich, wenigstens einem zusätzlichen Polyol ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethylenglycol, 1,2-Propylenglycol, 1,3-Propandiol, Bis-2-Hydroxyethylether, 1,4-Butandiol, 1,5-Pentandiol, 1,6-Hexandiol, 1,8-Octandiol, 1,10-Decandiol, 1,12-Dodecandiol, anderen Diolen, linearem Poly(ethylenglycol), verzweigtem Poly(ethylenglycol), linearem Poly(propylenglycol), verzweigtem Poly(propylenglycol), linearen Poly(ethylen-co-propylenglycol)en und verzweigten Poly(ethylen-co-propylenglycol)en.
Beim Herstellen der in der vorliegenden Erfindung eingesetzten polymeren Wachse müssen die bestimmten chemischen und mechanischen Eigenschaften, die für das polymere Wachs für eine bestimmte Verwendung erforderlich sind, berücksichtigt werden. Beispielsweise kann eine Änderung der chemischen Zusammensetzung die physikalischen und mechanischen Eigenschaften, einschließend Absorptionszeiten, variieren. Copolymere können hergestellt werden durch Verwendung von Mischungen von Diolen, Triol, Polyolen, Disäuren Trisäuren und unterschiedlichen Monoalkanoylglyceriden, um einen gewünschten Satz von Eigenschaften zu erfüllen. In ähnlicher Weise können Mischungen von zwei oder mehr Alkydpolyestern hergestellt werden, um Eigenschaften für unterschiedliche Anwendungen maßzuschneidern.
Alkydpolyesterwachse der vorliegenden Erfindung können hydrophober gemacht werden durch Erhöhen der Länge der Fettsäureseitenkette oder der Länge der Disäure in der Hauptkette, oder durch Integration eines langkettigen Diols. Alternativ können Alkydpolyesterwachse der vorliegenden Erfindung hydrophiler oder amphiphiler gemacht werden durch Einsatz von Hydroxysäuren, wie Äpfel-, Wein- und Zitronensäuren, oder einigen Oxadisäuren, in der Zusammensetzung, oder durch Einsatz von Poly(ethylenglycol)en oder Copolymeren von Polyethylenglycol und Polypropylenglycol, gemeinhin bekannt als Pluronics, in der Bildung von segmentierten Blockcopolymeren.
Copolymere, die andere Verknüpfungen zusätzlich zu einer Esterverknüpfung enthalten, können ebenfalls synthetisiert werden; beispielsweise Ester-Amide, Ester-Carbonate, Ester-Anhydride und Ester-Urethane, um wenige zu nennen.
Mehrfunktionelle Monomere können verwendet werden, um vernetzte polymere Wachsnetzwerke herzustellen. Alternativ können Doppelbindungen durch Verwendung von Polyolen, Polysäuren oder Fettsäuren enthaltend wenigstens eine Doppelbindung eingeführt werden, um eine Fotovernetzung zu ermöglichen. Hydrogele können hergestellt werden unter Verwendung dieses Ansatzes, vorausgesetzt, das Polymer ist ausreichend wasserlöslich oder quellbar.
Funktionalisierte polymere Wachse können hergestellt werden durch geeignete Auswahl der Monomere. Polymere mit anhängenden Hydroxylgruppen können synthetisiert werden unter Verwendung einer Hydroxysäure, wie Äpfel- oder Weinsäure, in der Synthese. Polymere mit anhängenden Aminen, Carboxylen oder anderen funktionellen Gruppen können ebenfalls synthetisiert werden. Eine Vielzahl biologisch aktiver Substanzen, im Folgenden bezeichnet als bioaktive Agenzien, kann kovalent an diese funktionellen polymeren Wachse durch bekannte Kopplungschemie angefügt werden, um fortwährende Freisetzung des bioaktiven Agens zu ergeben. Wenn hierin verwendet, ist bioaktives Agens gemeint, um solche Substanzen oder Materialien einzuschließen, die einen therapeutischen Effekt auf Säugetiere haben, zum Beispiel pharmazeutische Verbindungen, oder einen nachteiligen Einfluß auf, zum Beispiel, Insekten und Pilze, wie Pestizide, Insektizide, Fungizide, Herbizide und Germizide, sowie Substanzen oder Materialien, die verwendet werden, um das Wachstum von Pflanzen zu verbessern, zum Beispiel Düngemittel.
Ein Fachmann auf dem Gebiet, sobald er den Nutzen der hier gegebenen Offenbarung hat, wird in der Lage sein, bestimmte Eigenschaften der polymeren Wachse, die für bestimmte Zwecke erforderlich sind, zu kennen und kann leicht polymere Wachse herstellen, die solche Eigenschaften bereitstellen.
Die Polymerisation des Alkydpolyesters wird bevorzugt durchgeführt unter Schmelzpolykondensationsbedingungen in der Gegenwart eines organometallischen Katalysators bei erhöhten Temperaturen. Der organometallische Katalysator ist bevorzugt ein Katalysator auf Zinnbasis, zum Beispiel Zinnoctoat. Der Katalysator wird bevorzugt in der Mischung in einem Molverhältnis von Polyol und Polycarbonsäure zu Katalysator im Bereich von etwa 15.000/1 bis 80.000/1 vorliegen. Die Reaktion wird bevorzugt bei einer Temperatur von nicht weniger als etwa 120°C durchgeführt. Höhere Polymerisationstemperaturen können zu weiteren Zunahmen des Molekulargewichts des Copolymers führen, was für zahlreiche Anwendungen wünschenswert sein kann. Die ausgewählten exakten Reaktionsbedingungen werden von zahlreichen Faktoren abhängen, einschließend die Eigenschaften des gewünschten Polymers, die Viskosität der Reaktionsmischung und die Schmelztemperatur des Polymers. Die bevorzugten Reaktionsbedingungen von Temperatur, Zeit und Druck können leicht durch Einschätzen dieser und weiterer Faktoren bestimmt werden.
Im allgemeinen wird die Reaktionsmischung bei etwa 180°C gehalten. Die Polymerisationsreaktion kann bei dieser Temperatur voranschreiten, bis das gewünschte Molekulargewicht und die prozentuale Umsetzung für das Copolymer erreicht worden ist, was typischerweise etwa 15 Minuten bis 24 Stunden dauert. Eine Erhöhung der Reaktionstemperatur vermindert im allgemeinen die benötigte Reaktionszeit, um ein bestimmtes Molekulargewicht zu erreichen.
In einer weiteren Ausführungsform können Copolymere von Alkydpolyestern hergestellt werden durch Bilden eines Alkydpolyesterprepolymers, polymerisiert unter Schmelzpolykondensationsbedingungen, dann Zufügen wenigstens eines Lactonmonomers oder Lactonprepolymers. Die Mischung würde dann den gewünschten Bedingungen von Temperatur und Zeit unterzogen werden, um das Prepolymer mit den Lactonmonomeren zu copolymerisieren.
Das Molekulargewicht des Prepolymers, ebenso wie seine Zusammensetzung, kann abhängig von der gewünschten Eigenschaft variiert werden, die das Prepolymer dem Copolymer vermitteln soll. Fachleute auf dem Gebiet werden erkennen, daß die hierin beschriebenen Alkydpolyesterprepolymere ebenfalls hergestellt werden können aus Mischungen von mehr als einem Diol oder einer Dioxycarbonsäure.
Die Polymere, Copolymere und Mischungen der vorliegenden Erfindung können vernetzt werden, um mechanische Eigenschaften zu beeinflussen. Eine Vernetzung kann erreicht werden durch die Zugabe von Vernetzungsverstärkern, Bestrahlung, zum Beispiel Gamma-Bestrahlung, oder einer Kombination von beiden. Insbesondere kann eine Vernetzung verwendet werden, um den Quellungsumfang zu steuern, den die Materialien dieser Erfindung in Wasser erfahren.
Eine der nützlichen Eigenschaften des Alkydpolyesters dieser Erfindung ist, daß die Esterverknüpfungen hydrolytisch instabil sind und daher das Polymer bioabsorbierbar ist, da es leicht in kleine Segmente aufbricht, wenn es gegenüber feuchtem Körpergewebe exponiert wird. In diesem Zusammenhang, während es in Erwägung gezogen wird, daß Coreaktanten in die Reaktionsmischung der mehrbasigen Säure und des Diols integriert werden können in die Bildung des Alkydpolyesters, ist es bevorzugt, daß die Reaktionsmischung keine Konzentration irgendeines Coreaktanten enthält, welche das anschließend hergestellte Polymer nicht absorbierbar machen würde. Bevorzugt ist die Reaktionsmischung im Wesentlichen frei von irgendwelchen solchen Coreaktanten, wenn das resultierende Polymer nicht absorbierbar gemacht wird.
In einer Ausführungsform der Erfindung können die Alkydpolyesterwachse der vorliegenden Erfindung als ein pharmazeutischer Träger in einer Wirkstoffliefermatrix verwendet werden. Um die Matrix zu bilden, würde das polymere Wachs mit einer wirksamen Menge eines therapeutischen Agens vermischt werden, um die Matrix zu bilden. Die Vielzahl an therapeutischen Agenzien, die in Verbindung mit dem polymeren Wachs der Erfindung verwendet werden kann, ist riesig. Im allgemeinen schließen therapeutische Agenzien, die über pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung verabreicht werden können, ohne Begrenzung Antiinfektiva, wie Antibiotika und Antivirenmittel; Analgetika und analgetische Kombinationen; Appetitzügler; Antihelmintika; Antiarthritika; Antiasthmatika; Antikonvulsiva; Antidepressiva; Antidiuretika, Durchfall bekämpfende Mittel; Antihistamine; entzündungshemmende Mittel; Antimigränezubereitungen, brechreizhemmende Mittel; Antineoplastika; Antiparkinson-Arzneimittel; Antipruritika; Antipsychotika; Antipyretika; Antispastika; Anticholinergika; Sympathomimetika; Xanthinderivate; kardiovaskuläre Zubereitungen einschließend Calciumkanalblocker und Beta-Blocker, wie Pindolol und Antiarrhytmika; Antihypertensiva; Diuretika; Vasodilatoren einschließend coronar, peripher und cerebral; Stimulanzien für zentrales Nervensystem; Husten- und Erkältungszubereitungen, einschließend Abschwellmittel; Hormone, wie Estradiol und andere Steroide, einschließend Corticosteroide; Hypnotika; Immunsuppressiva; Muskelrelaxantien; Parasympatholytika; Psychostimulanzien; Sedativa; Beruhigungsmittel; natürlich abgeleitete oder genetisch erzeugte Proteine, Polysaccharide, Glycoproteine oder Lipoproteine; Oligonucleotide, Antikörper, Antigene, Cholinergika, Chemotherapeutika, Hämostatika, klumpenauflösende Mittel, radioaktive Mittel und Cystostatika ein.
Die Arzneimittelliefermatrix kann in irgendeiner geeigneten Dosierungsform verabreicht werden, wie oral, parenteral, subkutan als ein Implantat, vaginal oder als ein Zäpfchen. Matrixzubereitungen enthaltend den Alkydpolyester können zubereitet werden durch Mischen eines oder mehrerer therapeutischer Agenzien mit dem polymeren Wachs. Das therapeutische Agens kann als eine Flüssigkeit, als ein feinverteilter Feststoff oder in irgendeiner anderen geeigneten physikalischen Form vorliegen. Typischerweise, jedoch optional, wird die Matrix ein oder mehrere Additive einschließen, wie, jedoch nicht begrenzt darauf, nicht toxische Hilfssubstanzen, wie Streckmittel, Träger, Bindemittel, Stabilisatoren oder dergleichen. Andere geeignete Additive können mit dem polymeren Wachs und dem pharmazeutisch aktiven Agens oder der Verbindung zubereitet werden.
Die Menge des therapeutischen Agens wird abhängen von dem bestimmten eingesetzten Arzneimittel und dem behandelten medizinischen Zustand. Typischerweise stellt die Menge an Arzneimittel etwa 0,001 Gew.-% bis etwa 70 Gew.-%, typischer etwa 0,001 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-%, am typischsten etwa 0,001 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-% der Matrix dar.
Die Menge und der Typ des Alkydpolyesterwachses, die bzw. der in die Parenteralien integriert wird, wird abhängig von dem gewünschten Freigabeprofil und der Menge an eingesetztem Arzneimittel variieren. Das Produkt kann Mischungen von Polyester enthalten, um das gewünschte Freisetzungsprofil oder die Konsistenz zu einer gegebenen Zubereitung bereitzustellen.
Das Alkydpolyesterwachs, bei Kontakt mit Körperfluiden, einschließend Blut oder dergleichen, unterliegt einem allmählichen Abbau, hauptsächlich durch Hydrolyse, mit gleichzeitiger Freisetzung des dispergierten Arzneimittels für eine fortwährende oder ausgedehnte Zeitdauer, verglichen mit der Freisetzung aus einer isotonischen Salzlösung. Dies kann in einer verlängerten Lieferung, zum Beispiel über etwa 1 bis 2000 Stunden, bevorzugt etwa 2 bis etwa 800 Stunden, von effektiven Mengen, zum Beispiel 0,0001 mg/kg/Stunde bis 10 mg/kg/Stunde des Wirkstoffs resultieren. Diese Dosierungsform kann wie es notwendig ist verabreicht werden, abhängig von dem behandelten Subjekt, der Schwere der Erkrankung, der Beurteilung des verschreibenden Arztes und dergleichen.
Einzelne Zubereitungen der Wirkstoffe und des Alkydpolyesterwachses können in geeigneten in vitro– und in vivo-Modellen getestet werden, um die gewünschten Wirkstofffreisetzungsprofile zu erzielen. Beispielsweise könnte ein Wirkstoff mit einem Alkydpolyesterwachs formuliert werden und oral an ein Tier verabreicht werden. Das Wirkstofffreisetzungsprofil könnte dann durch geeignete Mittel überwacht werden, wie durch nahme von Blutproben zu spezifischen Zeiten und Untersuchen der Proben bezüglich der Wirkstoffkonzentration. Folgend dieser oder ähnlichen Vorgehensweisen wird ein Fachmann auf dem Gebiet in der Lage sein, eine Vielzahl von Zubereitungen zuzubereiten.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die polymeren Wachse und Mischungen derselben in Tissue Engineering-Anwendungen verwendet werden, zum Beispiel als Träger für Zellen. Geeignete Gewebegerüststrukturen sind auf dem Fachgebiet bekannt, wie der Prothesegelenkknorpel, der in der US 5,306,311 beschrieben wird, das poröse bioabbaubare Stützgerüst, das in WO94/25079 beschrieben ist, und die prevasukualisierten Implantate, die in WO93/08850 beschrieben werden. Verfahren zum Züchten und/oder Kultivieren von Zellen in Gewebestützgerüsten sind ebenfalls auf dem Fachgebiet bekannt, wie solche Verfahren, die in EPO 422 209 B1 , WO 88/03785 , WO90/12604 und WO95/33821 offenbart werden.
EP 1 270 024 offenbart kein polymeres Wachs, das wenigstens zwei mehrbasige Säuren umfaßt. Stattdessen offenbart dieses Dokument ein synthetisches, bioabsorbierbares, biokompatibles, alkydartiges, polymeres Wachs, das das Reaktionsprodukt ist einer mehrbasigen Säure oder eines Derivats derselben, eines Polyols und einer Fettsäure. Das polymere Wachs weist einen Schmelzenpunkt von kleiner als etwa 70°C auf, wie er durch Differentialscanningkalorimetrie bestimmt wird.
EP 1 348 451 offenbart synthetische, bioabsorbierbare, biokompatible, flüssige Polymere, die das Reaktionsprodukt sind einer mehrbasigen Säure oder eines Derivats derselben, eines Polyols und einer Fettsäure. Das flüssige Polymer weist einen Schmelzpunkt von kleiner als etwa 40°C auf, wie er durch Differentialscanningkalorimetrie bestimmt wird.
US 5 308 623 offenbart ein resorbierbares, viskoses oder festes Wachs, das Oligomere von Glycolsäure; und/oder Milchsäure und Derivaten derselben mit monofunktionellen und/oder polyfunktionellen Alkoholen und/oder korrespondierenden Carbonsäuren umfaßt.
US 5 725 881 offenbart ein Material, das auf einer Mischung von amorphen, viskosen Oligomeren basiert ist, die auf Milchsäure mit kristallinen Oligomeren oder Polymeren basiert sind.
Polymere dieser Erfindung können durch zahlreiche Verfahren schmelzverarbeitet werden, um eine große Anzahl geeigneter Vorrichtungen herzustellen. Diese Polymere können spritzguß- oder kompressionsgeformt werden, um implantierbare medizinische und chirurgische Vorrichtungen herzustellen, insbesondere Wundverschlußvorrichtungen. Die bevorzugten Wundverschlußvorrichtungen sind chirurgische Klipps, Heftklammern und Nähte.
Alternativ können die Alkydpolyesterwachse extrudiert werden, um Filamente herzustellen. Die so hergestellten Filamente können in Nähte oder Binden verarbeitet, an chirurgische Nadeln angefügt, verpackt und durch bekannte Methoden sterilisiert werden. Die Polymere der vorliegenden Erfindung können als Mulifilamentgarn gesponnen werden und gewebt oder gestrickt werden, um Schwämme oder Mull zu bilden (oder Vliesbögen können hergestellt werden), oder in Verbindung mit anderen geformten Pressstrukturen als prothetische Vorrichtungen innerhalb des Körpers eines Menschen oder eines Tieres verwendet werden, wo es wünschenswert ist, daß die Struktur eine hohe Zugfestigkeit und wünschenswerte Gehalte an Compliance und/oder Duktilität aufweist. Geeignete Ausführungsformen schließen Rohre, einschließend verzweigte Rohre, für Arterien-, Venen- oder Intestinalreparatur, Nervensplicing, Sehnensplicing, Bögen zum Eingeben und Stützen von beschädigten Oberflächenabschürfungen, insbesondere Hauptabschürfungen oder Bereichen, wo die Haut und unterliegende Gewebe beschädigt oder chirurgisch entfernt werden.
Zusätzlich können die Polymere geformt werden, um Folien zu bilden, welche, wenn sie sterilisiert sind, als Adhäsionsvermeidungsbarrieren geeignet sind. Andere alternative Verarbeitungsmethoden für die Polymere dieser Erfindung schließen Lösungsmittelgießen ein, insbesondere für solche Anwendungen, wo eine Arzneimittelliefermatrix gewünscht ist.
Im größeren Detail schließen die chirurgischen und medizinischen Verwendungen der Filamente, Folien und geformten Gegenstände der vorliegenden Erfindung ein, sind jedoch nicht begrenzt auf gestrickte Produkte, Webstoffe oder Vliesstoffe und geformte Produkte, einschließend, jedoch nicht begrenzt auf Brandwundenverbände, Leistenpflaster, Netze, mit Arzneimitteln versehene Verbände, Facialsubstitute, Mull, Stoff, Bogen, Filz oder Schwamm für Leberhämostase, Mullverbände, Arterientransplantat oder –substitute, Bandagen für Hautoberflächen, Nahtknotenklipp, orthopädische Stifte, Klammern, Schrauben und Platten, Klipps, zum Beispiel für Vena Cava, Heftklammern, Haken, Knöpfe und Schnapper, Knochensubstitute, zum Beispiel als Unterkieferprothese, intrauterine Vorrichtungen, zum Beispiel als spermizide Vorrichtungen, Ablauf- oder Teströhrchen oder –kapillaren, chirurgische Instrumente, Vaskularimplantate oder Träger, zum Beispiel Stents oder Transplantate oder Kombinationen derselben, Wirbelscheiben, extrakorporale Leitungen für Nieren- und Herz-Lungen-Maschinen, künstliche Haut und Träger für Zellen in Tissue Engineering-Anwendungen.
In einer weiteren Ausführungsform wird das polymere Wachs verwendet, um eine Oberfläche eines chirurgischen Gegenstands zu beschichten, um die Schmierfähigkeit der beschichteten Oberfläche zu erhöhen. Das Polymer kann als eine Beschichtung unter Verwendung herkömmlicher Methoden aufgetragen werden. Beispielsweise kann das Polymer löslich gemacht werden in einer verdünnten Lösung eines flüchtigen organischen Lösungsmittels, wie Aceton, Methanol, Ethylacetat oder Toluol, und dann kann der Gegenstand in die Lösung eingetaucht werden, um seine Oberfläche zu beschichten. Sobald die Oberfläche beschichtet ist, kann der chirurgische Gegenstand aus der Lösung entfernt werden, wo er bei einer erhöhten Temperatur getrocknet werden kann, bis das Lösungsmittel und jegliche restlichen Reaktanten entfernt sind.
Obwohl es in Erwägung gezogen wird, daß zahlreiche chirurgische Gegenstände, einschließend, jedoch nicht begrenzt auf endoskopische Instrumente, mit den polymeren Wachsen dieser Erfindung beschichtet werden können, um die Oberflächeneigenschaften des Gegenstands zu verbessern, sind die bevorzugten chirurgischen Gegenstände chirurgische Nähte und Nadeln. Der bevorzugteste chirurgische Gegenstand ist eine Naht, am bevorzugtesten angefügt an eine Nadel. Bevorzugt ist die Naht eine synthetische absorbierbare Naht. Diese Nähte werden beispielsweise erhalten aus Homopolymeren und Copolymeren von Lacton-Monomeren, wie Glycolid, Lactid einschließend L-Lactid, D-Lactid, meso-Lactid und rac-Lactid, ε-Caprolacton, p-Dioxanon, 1,4-Dioxanon, 1,4- Dioxepan-2-on, 1,5-Dioxepan-2-on und Trimethylencarbonat. Die bevorzugte Naht ist eine geflochtene Multifilamentnaht, die aus Polyglycolid oder Poly(glycolid-co-lactid) zusammengesetzt ist.
Die Menge an Beschichtungspolymer, die auf die Oberfläche einer umflochtenen Naht aufzutragen ist, kann leicht empirisch bestimmt werden, und wird abhängen von dem bestimmten gewählten Copolymer und der gewählten Naht. Idealerweise kann die Menge an Beschichtungscopolymer, die auf die Oberfläche der Naht aufgetragen wird, reichen von etwa 0,5 bis etwa 30 Gew.-% der beschichteten Naht, bevorzugter etwa 1,0 bis etwa 20 Gew.-%, am bevorzugtesten 1 bis etwa 5 Gew.-%. Wenn die Menge an Beschichtung auf der Naht größer als etwa 30 Gew.-% wäre, kann sie dann das Risiko erhöhen, daß die Beschichtung abflocken kann, wenn die Naht durch Gewebe geführt wird.
Nähte, die mit den Polymeren dieser Erfindung beschichtet sind, sind wünschenswert, da sie ein glatteres Gefühl aufweisen, was es leichter macht für den Chirurgen, einen Knoten die Naht hinab zur Stelle des chirurgischen Traumas zu schieben. Zusätzlich ist die Naht formbarer, und es ist daher für den Chirurgen leichter, sie während der Verwendung zu manipulieren. Diese Vorteile werden im Vergleich zu Nähten gezeigt, die ihre Oberfläche nicht mit dem Polymer dieser Erfindung beschichtet haben.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, wenn der Gegenstand eine chirurgische Nadel ist, ist die Menge an Beschichtung, die auf die Oberfläche des Gegenstands aufgetragen wird, eine Menge, die eine Schicht mit einer Dicke im Bereich von bevorzugt zwischen etwa 2 bis etwa 20 μm auf der Nadel, bevorzugter etwa 4 bis 8 μm erzeugt. Wenn die Menge an Beschichtung auf der Nadel so wäre, daß die Dicke der Beschichtungsschicht größer als etwa 20 μm wäre, oder wenn die Dicke kleiner als etwa 2 μm wäre, kann dann die gewünschte Leistung der Nadel, wenn sie durch Gewebe geführt wird, nicht erreicht werden.
In noch einer weiteren Ausführungsform umfaßt die medizinische Vorrichtung ein Knochenersatzmaterial umfassend das polymere Wachs und einen anorganischen Füllstoff. Der organische Füllstoff kann ausgewählt sein aus alpha-Tricalciumphosphat, beta-Tricalciumphosphat, Calciumcarbonat, Bariumcarbonat, Calciumsulfat, Bariumsulfat, Hydroxiapatit, und Mischungen derselben. In bestimmten Ausführungsformen umfaßt der anorganische Füllstoff ein Polymorph von Calciumphosphat. Bevorzugt ist der anorganische Füllstoff Hydroxyapatit. Die Knochenersatzmaterialien können ferner ein therapeutisches Agens in einer therapeutisch wirksamen Menge umfassen, wie einen Wachstumsfaktor, um das Wachstum von Knochengewebe zu erleichtern. Ferner kann das Knochenersatzmaterial eine biologisch abgeleitete Substanz umfassen, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus demineralisiertem Knochen, an Blutplättchen-reichem Plasma, Knochenmarksaspirat und Knochenfragmenten. Die relativen Mengen an polymerem Wachs und anorganischem Füllstoff können leicht durch einen Fachmann auf dem Gebiet durch routinemäßige Experimentation bestimmt werden, nachdem er den Nutzen dieser Offenbarung hat.
Die unten dargelegten Beispiele sind lediglich zu Veranschaulichungszwecken und sind nicht beabsichtigt, um den Umfang der beanspruchten Erfindung in irgendeiner Weise einzuschränken. Zahlreiche zusätzliche Ausführungsformen innerhalb des Umfangs und des Geistes der Erfindung werden Fachleuten auf dem Gebiet leicht offensichtlich sein.
In den Beispielen unten wurden die synthetischen polymeren Wachse über Differentialscanningkalorimetrie (DSC), Gelpermeationschromatographie (GPC) und Kernmagnetresonanzspektroskopie (NMR) charakterisiert. DSC-Messungen wurden auf einem 2920 Modulated Differential Scanning Calorimeter von TA Instruments unter Verwendung von Aluminiumprobenpfännchen und Probengewichten von 5–10 mg durchgeführt. Proben wurden von Raumtemperatur auf 100°C mit 10°C/Minute erwärmt; auf –40°C mit 30°C/Minute gequencht, gefolgt von einem Erwärmen auf 100°C bei 10°C/Minute. Für GPC wurde ein Waters System mit Millennium 32 Software und einem 410 Brechungsindex-Detektor verwendet. Molekulargewichte wurden relativ zu Polystyrolstandards unter Verwendung von THF als das Lösungsmittel bestimmt. Protonen- NMR wurde in deuteriertem Chloroform auf einem 400MHz NMR Spektrometer unter Verwendung von Varian-Software erhalten.
Beispiel 1: Synthese von Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)
8,0 g (22,3 mmol) Monostearoylglycerol wurden zu einem trockenen 50 m Ein-Hals-Rundkolben zugegeben. Ein Rührfisch wurde zugegeben und ein Stickstoffeinlaßadapter angefügt. Der Reaktionskolben wurde in einem Ölbad von Raumtemperatur angeordnet und eine Stickstoffgashülle gestartet. Der Kolben wurde auf 140°C erwärmt, und 4,46 g (44,6 mmol) Bernsteinsäureanhydrid wurden zugegeben. Die Temperatur wurde auf 200°C erhöht und für drei Stunden gehalten. Nach drei Stunden wurde der Kolben aus dem Ölbad entfernt, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Sobald die Lösung kristallisierte, wurde sie entglast und von jeglichen Glasfragmenten gereinigt. Das Polymer war ein bernsteinfarben gefärbter Feststoff.
DSC-Messungen fanden eine Schmelztemperatur von 46,84°C und eine spezifische Wärme von 63,57 J/g. GPC-Messung bestimmte eine Zahlenmittelmolekulargewicht von 2688 und ein Gewichtsmittelmolekulargewicht von 5848. Das ¹H-NMR zeigte die folgenden Peaks: δ 0,86 Triplett (3H), 1,26 Multiplett (28H), 1,61 Multiplett (2H), 2,30 Multiplett (2H), 2,65 Multiplett (4H), 4,16 Multiplett (2H), 4,34 Multiplett (2H) und 5,28 Mulitplett (2H).
Beispiel 2: Synthese von Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)
Die gleiche Vorgehensweise aus Beispiel 1 wurde verwendet, außer daß die Reaktion bei 200°C für 22,5 Stunden gehalten wurde.
DSC-Messungen fanden eine Schmelztemperatur von 48,41°C und eine spezifische Wärme von 73,98 J/g. GPC-Messung bestimmte ein Zahlenmittelmolekulargewicht von 2546 und ein Gewichtsmittelmolekulargewicht von 43002. Das ¹H-NMR zeigte die gleichen Peaks wie in Beispiel 1 gezeigt.
Beispiel 3: Synthese von Poly(monostearoylglycerol-co-succinat) mit 5% PEG
9,50 g (26,49 mmol) Monostearoyl-rac-glycerol und 247,5 μl (1,39 mmol) Polyethylenglycol (Mw = 200) wurden zu einem trocknen 50 mL Ein-Hals-Rundkolben zugegeben. Ein Rührfisch wurde zugegeben und ein Stickstoffeinlaßadapter angefügt. Der Kolben wurde in ein Ölbad von Raumtemperatur angeordnet und ein Stickstofffluß gestartet. Die Temperatur wurde auf 140°C angehoben. Sobald sie bei 140°C war, wurden 2,79 g (27,89 mmol) Bernsteinsäureanhydrid zugegeben und die Temperatur auf 200°C angehoben. Das Oberteil des Reaktors wurde mit Heizband umwickelt. Die Reaktion wurde bei 200°C für 21 Stunden gehalten. Die Reaktion wurde aus dem Ölbad entfernt und konnte abkühlen. Sobald das Polymer kristallisierte, wurde es entglast und von allen Glasstücken gereinigt. Das Polymer war ein leicht brauner Feststoff.
DSC-Messungen fanden eine Glasübergangstemperatur von –33,59°C, eine Schmelztemperatur von 50,42°C und eine spezifische Wärme von 85,18 J/g. GPC-Messung bestimmte ein Zahlenmittelmolekulargewicht von 2397 und ein Gewichtsmittelmolekulargewicht von 36197. Das ¹H-NMR zeigt die folgenden Peaks: δ 0,86 Triplett (3H); 1,28 Multiplett (28); 1,61 Multiplett (2H); 2,32 Multiplett (2H); 2,66 Multiplett (4H); 4,14 Multiplett (2H); 4,34 Multiplett (2H); 5,27 Multiplett (1H).
Beispiel 4: Synthese von Poly(monostearoylglycerol-co-succinat) w/5% PEG
Die gleiche Vorgehensweise aus Beispiel 3 wurde befolgt, außer daß die Reaktion bei 200°C für drei Stunden gehalten wurde.
DSC-Messungen fanden eine Glasübergangstemperatur von 7,52°C, eine Schmelztemperatur von 50,86°C und eine spezifische Wärme von 70,55 J/g. GPC-Messung bestimmte ein Zahlenmittelmolekulargewicht von 1828 und ein Gewichtsmittelmolekulargewicht von 3855. Das ¹H-NMR zeigte die gleichen Peaks, die in Beispiel 4 gezeigt sind.
Beispiel 5: Synthese von Poly(monostearoylglycerol-co-adipat)
20,01 g (56,0 mmol) Monostearoylglycerol, 8,19 g (56,0 mmol) Adipinsäure und 11 μL Zinnoktoat wurden zu einem trocknen 100 mL Ein-Hals-Rundkolben zugegeben. Ein Rührfisch wurde zugefügt und ein Stickstoffeinlaßadapter angefügt. Der Reaktionskolben wurde in ein Ölbad von Raumtemperatur angeordnet und eine Stickstoffhülle appliziert. Der Kolben wurde auf 170°C erwärmt und bei dieser Temperatur für 24 Stunden gehalten. Der Kolben wurde aus dem Ölbad entfernt und konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Das Polymer war ein brauner Feststoff. Er wurde isoliert durch Aufbrechen des Glases und Reinigen von jeglichen Glasfragmenten mit einer Bürste.
GPC-Messung bestimmte ein Zahlenmittelmolekulargewicht von 2000 und ein Gewichtsmittelmolekulargewicht von 6000. Das ¹H-NMR zeigte die folgenden Peaks: δ 0,86 Triplett (3H), 1,26 Multiplett (28H), 1,65 Multiplett (6H), 2,35 Multiplett (6H), 4,16 Multiplett (2H), 4,34 Multiplet (1H), 5,28 Multiplett (2H).
Beispiel 6: Synthese von Poly(monostearoylglycerol-co-glutarat)
20,0 g (56,0 mmol) Monostearoylglycerol, 7,40 g (56 mmol)Glutarsäure und 11 nL Zinnoktoat wurden zu einem trockenen 100 mL Ein-Hals-Rundkolben zugegeben. Ein Rührfisch wurde hinzugefügt und ein Stickstoffeinlaßadapter angefügt. Der Reaktionskolben wurde in ein Ölbad von Raumtemperatur angeordnet und eine konstante Stickstoffgashülle appliziert. Die Reaktion wurde auf 170°C erwärmt und bei dieser Temperatur für 24 Stunden gehalten. Der Kolben wurde aus dem Ölbad entfernt und konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Sobald die Lösung kristallisierte, wurde sie entglast und von jeglichen Glasfragmenten gereinigt. Der Feststoff war dunkelbraun.
DSC-Messungen fanden eine Schmelztemperatur von 52,41°C und eine spezifische Wärme von 76,14 J/g. GPC-Messung bestimmte ein Zahlenmittelmolekulargewicht von 2100 und ein Gewichtsmittelmolekulargewicht von 8800. Das ¹H-NMR zeigte die folgenden Peaks: δ 0,86 Triplett (3H), 1,26 Multiplett (28H), 1,61 Multiplett (4H), 1,95 Multiplett (2H), 2,32 Multiplett (2H), 2,45 Multiplett (4H), 4,16 Multiplett (2H), 4,34 Multiplett (1H), 5,28 Multiplett (2H).
Beispiel 7: Fortwährende Freisetzung von Risperidon aus Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Mikroteilchen in vitro.
Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-polymer wurde wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt. 10 g des Polymers wurden in einem 50 mL Becherglas angeordnet und auf 110°C erwärmt, um das Polymer zu schmelzen. 3,34 g eines Arzneimittels in der Form eines Pulvers, Risperidon, verkauft von Janssen Pharmaceutica Inc., Beerse, Belgien, unter dem Markennamen RISPERDAL, wurden dispergiert und in der Polymerschmelze unter Verwendung eines magnetischen Rührers suspendiert, um eine 25%ige Arzneimittellösung in der Polymerschmelze zu bilden. Ein Gradientenerwärmungsmechanismus wurde verwendet, um die Exposition des Arzneimittels gegenüber der Polymerschmelze bei erhöhter Temperatur auf wenige Sekunden zu begrenzen.
Die Arzneimittel/Polymer-Mischung wurde zu Arzneimittel/Polymer-Mikroteilchen auf einer rotierenden Scheibenvorrichtung umgewandelt. Die Arzneimittel/Polymer-Mischung wurde zunächst auf 110°C equilibriert und dann mit einer kontrollierten Geschwindigkeit von 3,5 g/Sekunde zu der Mitte einer Drehscheibe von 4-Inch zugeführt, die bei 8000 Upm gedreht wurde. Die Scheibenoberfläche wurde unter Verwendung eines Induktionsheizmechanismus auf 130°C erwärmt, um zu gewährleisten, daß die Arzneimittel/Polymer-Mischung in einem flüssigen Zustand auf der Oberfläche der Scheibe war. Die Drehung der Scheibe bewirkte, daß ein dünner flüssiger Film aus Arzneimittel/Polymer-Mischung auf der Oberfläche der Scheibe gebildet wurde. Der flüssige Film wurde radial nach außen von der Oberfläche der Scheibe geworfen, und Tröpfchen verfestigten sich bei Kontakt mit Stickstoff in der Kammer der sich drehenden Scheibenvorrichtung, um Arzneimittel/Polymer-Mikroteilchen zu bilden. Die Bearbeitung wurde unter einer Stickstoffhülle durchgeführt, um einen Polymerabbau bei erhöhten Temperaturen zu vermeiden. Die festen Mikroteilchen wurden dann unter Verwendung eines Zyklonseparators gesammelt. Die Mikroteilchen, die unter Verwendung dieses Verfahrens hergestellt wurden, wiesen eine mittlere Teilchengröße von etwa 100 μm auf.
In vitro-Freisetzungsuntersuchungen wurden mit diesen Mikroteilchen in einem Puffermedium unter physiologischen Bedingungen durchgeführt. Etwa 20 mg an Mikroteilchen wurden in 50 mL Teströhrchen angeordnet. 30 mL Phosphat-gepufferte Salzlösung wurden zu den Teströhrchen zugegeben. Die Teströhrchen wurden in einem Wasserbad konstanter Temperatur angeordnet und bei 37°C für die Dauer des Tests gehalten. Um die Arzneimittelfreisetzung aus den Mikroteilchen zu jedem Zeitpunkt zu bestimmen, wurden 5 mL Puffer entfernt und durch ein 0,2 μm Filter filtriert. Die Menge an Arzneimittel, die freigesetzt wurde, wurde durch HPLC-Messungen auf einem HP 1100 Instrument gegen Risperidolstandards bestimmt.
In vitro-Freisetzung aus den 25%igen Arzneimittel-im-Polymer-Mikroteilchen ist in 1 gezeigt. Die Figur zeigt, daß 80% des Arzneimittels über eine 7-tägige Dauer freigesetzt werden.
Beispiel 8: Fortwährende Freisetzung von Risperidonpamoat aus Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Mikroteilchen in vitro.
Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Polymer wurde wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt. Geeignete Mengen an Polymer wurden wie in Beispiel 7 geschmolzen und mit Mengen eines Arzneimittels, Risperidonpamoat, wie in Beispiel 8 beschrieben, vermischt, um 25% und 32% Arzneimittel in Polymischungen zu bilden.
Die Arzneimittel/Polymer-Mischung wurde zu Arzneimittel/Polymer-Mikroteilchen auf einer rotierenden Scheibenvorrichtung umgewandelt, und in vitro-Freisetzungsuntersuchungen wurden mit diesen Mikroteilchen in einem Puffermedium bei physiologischen Bedingungen wie in Beispiel 7 durchgeführt. Freisetzung aus den 25% und 32% Arzneimittel in Polymermikroteilchen ist in 2 gezeigt. Die Figur zeigt eine ungefähre Freisetzung von 60 und 25% des Arzneimittels über eine 7-tägige Dauer für 25% bzw. 32% Arzneimittel in Polymermikroteilchen.
Beispiel 9: Fortwährende Freisetzung von Risperidonpamoat aus Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Mikroteilchen in vivo.
Eine intramuskuläre, pharmakokinetische Untersuchung einer einzigen Dosis wurde bei Beagle-Hunden unter Verwendung von Risperidonpamoat aus Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Mikroteilchen durchgeführt. Die in dieser Untersuchung verwendeten Tiere wurden gemäß gegenwärtiger Erfordernisse des Tierschutzgesetzes gehandhabt und gehalten. Die Verträglichkeit mit den obigen Gesetzen wurde durch Befolgung der Tierschutzregularien (9 CFR) erreicht und entsprachen den gegenwärtigen Standards, die im Führer für die Pflege und Verwendung von Labortieren empfohlen werden.
25% und 32% Arzneimittel in Polymermikroteilchen wurden wie in Beispiel 8 beschrieben gebildet. Die Mikroteilchen wurden mit einer Dosis von 5 mg/kg unter Verwendung eines flüssigen Trägerstoffs (Hyaluronsäure) zur Injektion verabreicht. Die mittleren Plasmakonzentrationswerte als eine Funktion der Zeit wurden über HPLC bestimmt.
Die mittleren Plasmakonzentrationswerte als eine Funktion der Zeit sind in 3 gezeigt. Therapeutische Gehalte werden bei 10 mg/ml erreicht. Die Figur zeigt, daß das 25% Arzneimittel in Polymermikroteilchen keine Arzneimittelexplosion ergab und 30 Tage einer fortwährenden Freisetzung bei therapeutischen Gehalten bereitstellte. Das 32% Arzneimittel in Polymermikroteilchen erschien, eine kleine Explosion zu ergeben, gefolgt von einer 21-tägigen fortwährenden Freisetzung bei therapeutischen Gehalten.
Beispiel 10: Fortwährende Freisetzung von Risperidon aus Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Folien in vitro
Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Polymer wurde wie in Beispiel 2 hergestellt. 10 g des Polymers wurde in einem 50 ml Becherglas angeordnet und auf 110°C erwärmt, um das Polymer zu schmelzen. 4,25 g Risperidonarzneimittel in der Form eines Pulvers wurden in die Polymerschmelze dispergiert und unter Verwendung eines magnetischen Rührers suspendiert, um 30% Arzneimittel in der Polymermischung zu bilden.
Filme wurden durch Schmelzkompression der Arzneimittel/Polymer-Mischung unter Verwendung einer Carver-Laborpresse (Model # 2696 Fred S. Carver Inc., Menomonee Falls, WI) hergestellt. Ein 4" X 4" X 0.03" –Bogen aus Poly(tetrafluorethylen), oder PTFE, wurde auf den Bodenplatten der Presse angeordnet. Etwa 2 g der Polymermischung wurden auf dem PTFE-Bogen angeordnet. 250 μm Metallabstandsstücke wurden um die Mischung herum angeordnet, um die Dicke des Polymermischungsfilms zu steuern. Die Polymermischung und die Abstandsstücke wurden mit einem weiteren 4" X 4" X 0.03"-Bogen aus PTFE abgedeckt. Die Plattentemperatur wurde auf 80°C angehoben, welche oberhalb der Schmelztemperatur des Polymers ist. Der Kompressionsdruck war im Bereich von 1000–2000 psi und die Haltezeit war 5 Minuten. Nach 5 Minuten wurde das System durch zirkulierendes Wasser um die Kompressionsform herum abgekühlt.
Die kompressionsgeformten Polymermischungsfilme wurden dann in Probenkörper von etwa 1-cm X 1-cm X 250 um geschnitten. Freisetzungsuntersuchungen wurden mit 20 mg Filmprobenkörpern in einem Puffermedium bei physiologischen Bedingungen, wie es in Beispiel 7 beschrieben ist, durchgeführt. Eine Freisetzung von 30% Arzneimittel in Polymerfolien ist in 4 gezeigt. Die Figur zeigt eine ungefähre Freisetzung von 40% des Arzneimittels über eine 4-wöchige Dauer für 30% Arzneimittel in Polymerfolien.
Beispiel 11: Fortwährende Freisetzung von Risperidon aus Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Zylindern in vitro
Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Polymer wurde wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt. 8,0 g des Polymers wurden in einem 50 mL Becherglas angeordnet und auf 110°C erwärmt, um das Polymer zu schmelzen. 2 g Risperidon-Arzneimittel in der Form eines Pulver wurden dispergiert und in der Polymerschmelze unter Verwendung eines magnetischen Rührers unter einer Stickstoffhülle suspendiert, um 20% Arzneimittel in der Polymermischung zu bilden.
Die geschmolzene Polymer/Arzneimittel-Mischung wurde in Kapillarröhrchen mit einem inneren Durchmesser von 1 mm eingezogen und konnten sich bei Raumtemperatur verfestigen. Das Kapillarröhrchen wurde dann in flüssigem Stickstoff für 1 bis 2 Minuten gequencht. Nach dem Quenchen wurde der verfestigte Zylinder auf den Kapillarröhrchen unter Verwendung einer Metallstange herausgeschoben. Der Zylinder wurde unter Vakuum für 78 Stunden gehalten, um jegliche restliche Feuchtigkeit zu entfernen und dann in zylindrische Probenkörper mit Abmessungen von etwa 1 mm Durchmesser × 1 cm Länge für Arzneimittelfreisetzungsuntersuchungen geschnitten.
Freisetzungsuntersuchungen wurden mit diesen 20 mg zylindrischen Probenkörpern in einem Puffermedium bei physiologischen Bedingungen, wie es in Beispiel 7 beschrieben ist, durchgeführt. Freisetzung von 20% Arzneimittel in Polymerzylindern ist in 5 gezeigt.
Die Figur zeigt eine ungefähre Freisetzung von 40% des Arzneimittels über eine 4-wöchige Dauer für 20% Arzneimittel in Polymerzylindern.
Beispiel 12: Fortwährende Freisetzung von Albumin aus Poly(monostearoylglycerol-co-succinat) in vitro
Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)-Polymer wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. 0,5 g des Polymers wurden in einem 5 mL Vial angeordnet und auf 50°C in einem Ölbad erwärmt, um das Polymer zu schmelzen. Getrennt worden 0,05 g Rinderserumalbumin (BSA), erhalten von Sigma, St. Louis, MO, in 1 mL deionisiertem Wasser aufgelöst, um eine BSA-Lösung zu erhalten. Die geschmolzene Mikrodispersion wurde aus dem Ölbad entfernt, und 50 μL der BSA-Lösung wurden zu der geschmolzenen Mikrodispersion zugegeben. Die BSA-Lösung/Mikrodispersionsschmelzmischung wurde gründlich per Hand mit einem Spatel gerührt, bis sich die Mischung verfestigte. 3 mL an phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) wurden zu dem Vial zugefügt, welches dann zu einem Wasserbad überführt wurde, das bei 37°C gehalten wurde.
Zu jedem Zeitpunkt wurde die PBS entfernt vollständig und durch ein 0,2 um Filter filtriert. Die Extinktion der Probe bei 280 nm wurde auf einem HP8453 UV-Spektrophotometer gegen Albuminstandards gemessen.
Freisetzung aus den BSA/Polymer-Probenkörpern ist in 6 gezeigt. Die Figur zeigt eine Freisetzung von etwa 80% des BSA über eine 4-wöchige Dauer.

Claims

Medizinische Vorrichtung, welche umfasst: ein synthetisches, bioabsorbierbares, biokompatibles, polymeres Wachs umfassend ein Copolymer, wobei das Copolymer das Reaktionsprodukt von wenigstens zwei aus Bernsteinsäure, Bernsteinsäureanhydrid, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Diglykolsäure und Diglykolsäureanhydrid, einer Fettsäure, einem Polyol umfasst, und wobei das polymere Wachs einen Schmelzpunkt von kleiner als 70°C aufweist, wie er durch Differentialscanningkalorimetrie bestimmt wird.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das polymere Wachs einen Schmelzpunkt zwischen 25°C und 70°C aufweist.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das polymere Wachs-Copolymer das Reaktionsprodukt der mehrbasigen Säuren oder Derivate derselben und eines Monoglycerids umfasst, wobei das Monoglycerid das Reaktionsprodukt aus der Fettsäure und dem Polyol umfasst.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 3, wobei das Monoglycerid Monostearoylglycerol, Monopalmitoylglycerol, Monomyrisitoylglycerol, Monocaproylglycerol, Monodecanoylglycerol, Monolauroylglycerol, Monolinoleoylglycerol oder Monooleoylglycerol ist.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das mehrbasige Säurederivat Bernsteinsäureanhydrid ist.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die mehrbasige Säure Bernsteinsäure ist.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das polymere Wachs ein Zahlenmittelmolekulargewicht zwischen 1.000 g/Mol und 100.000 g/Mol aufweist, wie es durch Gelpermeationschromatographie unter Verwendung von Polystyrolstandards gemessen wird.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das polymere Wachs verzweigt ist.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das Wachs-Copolymer das Reaktionsprodukt umfasst aus: den mehrbasigen Säuren oder Derivaten derselben; Monostearoylglycerol, Monopalmitoylglycerol, Monomyrisitoylglycerol, Monocaproylglycerol, Monodecanoylglycerol, Monolauroylglycerol, Monolinoleoylglycerol oder Monooleoylglycerol; und wenigstens einem von Ethylenglykol, 1,2-Propylenglykol, 1,3-Propandiol, Bis-2-hydroxyethylether, 1,4-Butandiol, 1,5-Pentandiol, 1,6-Hexandiol, 1,8-Octandiol, 1,10-Decandiol, 1,12-Dodecandiol, anderen Diolen, linearem Poly(ethylenglykol), verzweigtem Poly(ethylenglykol), linearem Poly(propylenglykol), verzweigtem Poly(propylenglykol), linearen Poly(ethylen-co-propylenglykol)en und verzweigten Poly(ethylen-co-propylenglykol)en.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, weiter umfassend einen aliphatischen Polyester hergestellt aus Glykolid, L-Lactid, D-Lactid, meso-Lactid, rac-Lactid, ε-Caprolacton, Trimethylencarbonat, p-Dioxanon, 1,4-Dioxanon, 1,4-Dioxepan-2-on, 1,5-Dioxepan-2-on oder einem substituierten Derivat derselben.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Wachs ferner eine wirksame Menge eines bioaktiven Agens umfasst.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 11, wobei das bioaktive Agens ein Wachstumsfaktor ist.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 umfassend einen Überzug des polymeren Wachses.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 umfassend ein Knochenersatzmaterial umfassend das polymere Wachs und einen anorganischen Füllstoff.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 14, wobei der anorganische Füllstoff alpha-Tricalciumphosphat, beta-Tricalciumphosphat, Calciumcarbonat, Bariumcarbonat, Calciumsulfat, Bariumsulfat oder Hydroxyapatit ist.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 15, wobei der anorganische Füllstoff ein Polymorph von Calciumphosphat umfasst.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 15, wobei der anorganische Füllstoff Hydroxyapatit ist.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 14 bis 17, wobei das Knochenersatzmaterial eine biologisch abgeleitete Substanz umfasst, die demineralisierter Knochen, ein an Blutplättchen reiches Plasma, Knochenmarksaspirat oder Knochenfragmente ist.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, welche eine Naht, ein Stent, ein Gefäßtransplantat, eine Stent-Transplantat-Kombination, ein Gewebe, ein Tissueengineering-Gerüst, ein Stift, ein Clip, eine Klammer, ein Film, ein Bogen, ein Schaum, ein Anker, eine Schraube oder eine Platte ist.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, die weiter eine wirksame Menge eines bioaktiven Agens umfasst.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 20, wobei das bioaktive Agens ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Antiinfektiva, Analgetika, Appetitzüglern, Antihelmintika, Antiarthritika, Antiasthmatika, Antikonvulsiva, Antidepressiva, Antidiuretika, Durchfall bekämpfenden Mitteln, Antihistaminen, entzündungshemmenden Mitteln, Antimigränezubereitungen, Brechreiz hemmenden Mitteln, Antineoplastika, Antiparkinson-Arzneimitteln, Antipruritika, Antipsychotika, Antipyretika, Antispastika, Anticholinergika, Sympathomimetika, Xanthinderivaten, Calciumkanalblockern, Beta-Blockern, Antiarrythmika, Antihypertensiva, Diuretika, Vasodilatoren, Stimulantien für zentrales Nervensystem, Anti-Blutstauungsmitteln, Hormonen, Steroiden, Hypnotika, Immunsuppressiva, Muskelrelaxantien, Parasympatholytika, Psychostimulantien, Sedativa, Beruhigungsmitteln, natürlich abgeleiteten oder genetisch erzeugten Proteinen, Polysacchariden, Glycoproteinen oder Lipoproteinen, Oligonukleotiden, Antikörpern, Antigenen, Cholinergika, Chemotherapeutika, Hämostatika, Klumpen auflösenden Mitteln, radioaktiven Agentien und Cytostatika.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 21, wobei das bioaktive Agens Risperidon ist.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 21, wobei das bioaktive Agens Crythropoietin ist.