DE69333817T2 - Leuprorelinpräparat mit verzögerter Wirkstoffabgabe - Google Patents

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Yasutaka Higashinada-ku Igari
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen einer Zubereitung mit verzögerter Freisetzung von Leuprorelin oder eines Salzes davon.
  • Der in der EP-A-481 732 offenbarte Stand der Technik schließt eine Zubereitung mit verzögerter Freisetzung ein, die einen Wirkstoff, eine Polymilchsäure und ein Glykolsäure-Hydroxycarbonsäure-[HOCH(C2-8-Alkyl)COOH)-Copolymer umfaßt. Das offenbarte Verfahren umfaßt das Herstellen einer W/O-Emulsion, die aus einer eine wäßrige Lösung eines physiologisch aktiven Peptids umfassenden inneren Wasserphase und einer eine Lösung eines bioabbaubaren Polymers in einem organischen Lösungsmittel umfassenden äußeren Ölphase besteht, das Zufügen der W/O-Emulsion zu Wasser oder einem wäßrigen Medium und Verarbeiten der sich daraus ergebenden W/O/W-Emulsion zu Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung (Trocknung-in-Wasser-Verfahren).
  • Die EP-A-52 510 beschreibt eine Mikrokapsel, die ein hormonell aktives Polypeptid, ein bioabbaubares Polymer und ein Steuerungsmittel für die Polymerhydrolyse umfaßt. Das zu seiner Herstellung offenbarte Verfahren ist ein Koazervierungsverfahren, das das Zufügen eines Koazervierungsmittels zu einer W/O-Emulsion, die aus einer wäßrigen Lösung des Polypeptids als innere Wasserphase und einem halogenierten organischen Lösungsmittel als Ölphase unter Liefern von Mikrokapseln umfaßt.
  • Die GB-A-2 209 937 beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Polylactid, ein Polyglycolid, ein Milchsäure-Glykolsäure-Copolymer oder ein Gemisch aus diesen Polymeren und ein wasserunlösliches Peptid umfaßt. Ferner wird ein Herstellungsverfahren offenbart, das das Dispergieren eines Salzes des wasserunlöslichen Peptids in einer Lösung des Polylactids, Polyglycolids, eines Milchsäure-Glykolsäure-Copolymers oder eines Gemischs aus diesen Polymeren, Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen und Ausformen des sich daraus ergebenden Gemischs zu festen Teilchen umfaßt.
  • Die EP-A-58 481 beschreibt ein Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein Polylactid und ein säurestabiles Polypeptid umfaßt, das zum Beispiel das Lösen von Tetragastrin-hydrochlorid und eines Polylactids in wäßrigem Dioxan, Gießen der Lösung zu einem Film und Verdampfen des Lösungsmittels umfaßt.
  • Die EP-A-O 467 389 lehrt eine Technologie zum Bereitstellen eines Wirkstoffzufuhrsystems für Proteine und Polypeptide durch die Polymerfällungstechnik oder die Mikrokugeltechnik. Dieses Schrifttum enthält keine besondere Offenbarung eines ein LH-RH-Derivat enthaltenden Systems.
  • Das als LH-RH (oder GnRH) bekannte Luteinisierungshormon-freisetzende Hormon wird aus dem Hypothalamus ausgeschieden und bindet an Rezeptoren auf der Hypophyse. Das LN (Luteinisierungshormon) und FSH (Follikel-stimulierendes Hormon), die darauf freigesetzt werden, wirken auf die Keimdrüsen unter Synthetisieren von Steroidhormonen. Als Derivate von LH-RH ist die Existenz sowohl agonistischer als auch antagonistischer Peptide bekannt. Wenn ein stark agonistisches Peptid wiederholt verabreicht wird, verringert sich die Zahl der zur Verfügung stehenden Rezeptoren, so daß die Bildung aus den Keimdrüsen stammender Steroidhormone unterdrückt wird. Daher wird von LH-RH-Derivaten erwartet, daß sie als Therapeutika für hormonabhängige Krankheiten wie etwa Prostatakrebs, benigne Prostatamegalie, Endometriose, Uterusmyom, Metrofibrom, Frühreife, Brustkrebs usw. oder als Kontrazeptiva wertvoll sind. Insbesondere wurde bei den LH-RH-Antagonisten der sogenannten ersten und zweiten Generation auf das Problem der Histaminfreisetzungsaktivität hingewiesen (The Pharmaceuticals Monthly 32, 1599-1605, 1990), aber seitdem ist eine Anzahl Verbindungen synthetisiert worden und kürzlich sind LH-RH-antagonisierende Peptide ohne merkliche Histaminfreisetzungsaktivität entwickelt worden (zum Beispiel USP Nr. 5 110 904). Damit ein derartiges LH-RH-antagonisierendes Peptid seine pharmakologische Wirkung zeigt, besteht ein Bedürfnis nach einem kontrollierten Freisetzungssystem, so daß die konkurrierende Hemmung des endogenen LH-RH andauern kann. Wegen der Histaminfreisetzungsaktivität, die niedrig sein kann, bei derartigen Peptiden aber nicht nichtexistierend ist, besteht weiterhin ein Bedarf nach einer Zubereitung mit verzögerter Freisetzung mit einer gehemmten, unmittelbar auf die Verabreichung folgenden massiven Freisetzung zu Beginn.
  • Insbesondere im Fall einer Zubereitung mit verzögerter Freisetzung (z. B. 1-3 Monate) ist es wichtig, eine positivere und konstantere Freisetzung des Peptids sicherzustellen, damit die gewünschte Wirksamkeit mit größerer Gewißheit und Sicherheit erreicht werden kann.
  • Gleichzeitig liegt ein lange bestehendes Bedürfnis nach einem Verfahren zum Herstellen einer Zubereitung mit verzögerter Freisetzung mit einer hohen Peptideinschlußrate für das physiologisch aktive Peptid Leuprorelin vor.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Herstellen von Mikrokapseln bereitgestellt, umfassend eine Zubereitung mit verzögerter Freisetzung von Leuprorelin oder einem Salz davon, das das
    • (a) Lösen oder Suspendieren von Leuprorelin oder einem Salz davon in einer Lösung eines bioabbaubaren Polymers, das ein Copolymer von Milchsäure und Glykolsäure mit einer endständigen Carboxygruppe umfaßt, in einem organischen Lösungsmittel;
    • (b) Zufügen des Gemisches einem wäßrigen Medium unter Liefern einer O/W-Emulsion und
    • (c) Umwandeln der Emulsion in Mikrokapseln durch Entfernen des organischen Lösungsmittels umfaßt.
  • Gemäß der Erfindung kann das Leuprorelin in Form von Leuprorelinacetat vorliegen.
  • Weiterhin kann gemäß der Erfindung das wäßrige Medium des Schritts (b) Polyvinylalkohol in Wasser sein.
  • Die gemäß dem Verfahren der Erfindung hergestellte Zubereitung mit verzögerter Freisetzung kann das Copolymer aus Milchsäure und Glykolsäure mit einem durch GPC bestimmten Gewichtsmittel des Molekulargewichts von etwa 5000 bis 25000 umfassen. Gemäß einer weiteren Ausführungsform weist das Copolymer einen Dispersionswert von etwa 1,2 bis 4,0 auf.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung reicht der Anteil des Leuprorelins als physiologisch aktivem Peptid von etwa 0,01 bis 50% (Gew./Gew.) bezogen auf das bioabbaubare Polymer in der Zubereitung mit verzögerter Freisetzung.
  • Bei der vorliegenden Erfindung zeigt das Leuprorelin oder ein Salz davon eine LH-RH-antagonistische Aktivität und ist zur Behandlung hormonabhängiger Krankheiten wie etwa Prostatakrebs, Prostatamegalie, Endometriose, Uterusmyom, Metrofibrom, Frühreife, Brustkrebs usw. oder zur Empfängnisverhütung wirksam.
  • Das Leuprorelin kann in der Form eines Salzes, vorzugsweise eines pharmakologisch annehmbaren Salzes verwendet werden. Das Peptid weist basische Gruppen wie etwa Amino auf, somit schließen mögliche Salze Salze mit anorganischen Säuren (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure usw.) oder organischen Säuren (z. B. Kohlensäure, Bikohlensäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure usw.) ein. Das Leuprorelin kann in Form einer Metallkomplexverbindung (z. B. Kupferkomplex, Zinkkomplex usw.) vorliegen. Die bevorzugten Salze von Leuprorelin sind Salze mit organischen Säuren (z. B. Kohlensäure, Bikohlensäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure usw.). Am bevorzugtesten ist das Acetat.
  • Bei der Zubereitung mit verzögerter Freisetzung kann der Anteil des Leuprorelins von etwa 0,01 bis etwa 50% (Gew./Gew.) bezogen auf das bioabbaubare Polymer reichen. Der bevorzugte Bereich ist etwa 0,1 bis etwa 40% (Gew./Gew.) und ein bevorzugterer Bereich ist etwa 1 bis etwa 30% (Gew./Gew.).
  • Die Bestimmung des Zahlenmittels des Molekulargewichts des Copolymers durch Endgruppenbestimmung geschieht wie folgt.
  • Etwa 1 bis 3 g eines bioabbaubaren Polymers wurden in einem Gemisch aus Aceton (25 ml) und Methanol (5 ml) gelöst und unter Verwenden von Phenolphthalein als Indikator wurden die Carboxygruppen in der Lösung rasch mit 0,05 N alkoholischer Kaliumhydroxidlösung unter Rühren bei Raumtemperatur (20°C) titriert. Das Zahlenmittel des Molekulargewichts durch Endgruppenbestimmung wurde anschließend mittels der folgenden Gleichung berechnet. Zahlenmittel des Molekulargewichts durch Endgruppenbestimmung = 20000 × A/Bworin A die Masse des bioabbaubaren Polymers (g) ist und B die zum Erreichen des Titrationsendpunkts zugefügte Menge 0,05 N alkoholische Kaliumhydroxidlösung (ml) ist.
  • Das Ergebnis der vorstehenden Berechnung wird als Zahlenmittel des Molekulargewichts durch Endgruppenbestimmung bezeichnet.
  • Wird ein Polymer mit einer endständigen Carboxygruppe, das aus einer oder mehr α-Hydroxysäuren durch ein nicht-katalytisches, dehydratisierendes Polykondensationsverfahren synthetisiert wurde, als Beispiel genommen, ist das Zahlenmittel des Molekulargewichts durch Endgruppenbestimmung ungefähr gleich dem durch GPC gefundenen Zahlenmittel des Molekulargewichts. Im Gegensatz dazu ist im Fall eines Polymers, das im wesentlichen keine freien endständigen Carboxygruppen enthält und aus einem cyclischen Dimer durch das Ringöffnungs-Polymerisationsverfahren und unter Verwenden von Katalysatoren synthetisiert wurde, das Zahlenmittel des Molekulargewichts durch Endgruppenbestimmung viel größer als das Zahlenmittel des Molekulargewichts durch GPC-Bestimmung. Durch diesen Unterschied kann ein Polymer mit einer endständigen Carboxygruppe eindeutig von einem Polymer ohne endständige Carboxygruppe unterschieden werden. Somit soll der hierin verwendete Ausdruck „bioabbaubares Polymer mit einer endständigen Carboxygruppe" ein bioabbaubares Polymer bedeuten, das eine wesentliche Übereinstimmung zwischen dem Zahlenmittel des Molekulargewichts durch GPC-Bestimmung und dem Zahlenmittel des Molekulargewichts durch Endgruppenbestimmung zeigt.
  • Während das Zahlenmittel des Molekulargewichts durch Endgruppenbestimmung ein absoluter Wert ist, ist das Zahlenmittel des Molekulargewichts durch GPC-Bestimmung ein relativer Wert, der entsprechend den analytischen und Verfahrensbedingungen (wie etwa Typ der mobilen Phase und Säule, Bezugssubstanz, gewählte Schlitzbreite, gewählte Grundlinie usw.) schwankt. Daher können die beiden Werte nicht durch eine Verallgemeinerung zahlenmäßig korreliert werden.
  • Der Ausdruck „wesentliche Übereinstimmung" zwischen dem Zahlenmittel des Molekulargewichts durch GPC-Bestimmung und dem Zahlenmittel des Molekulargewichts durch Endgruppenbestimmung bedeutet jedoch, daß das durch Endgruppenbestimmung gefundene Zahlenmittel des Molekulargewichts etwa das 0,4- bis 2fache, bevorzugter etwa 0,5- bis 2fache, am bevorzugtesten etwa 0,8- bis 1,5 fache des Zahlenmittels des Molekulargewichts durch GPC-Bestimmung ist. Der vorstehend verwendete Ausdruck „viel größer" bedeutet, daß das Zahlenmittel des Molekulargewichts durch Endgruppenbestimmung etwa das Zweifache des Zahlenmittels des Molekulargewichts durch GPC-Bestimmung oder größer ist.
  • Das für den Zweck der vorliegenden Erfindung bevorzugte Polymer ist ein Polymer, das eine wesentliche Übereinstimmung zwischen dem Zahlenmittel des Molekulargewichts durch GPC-Bestimmung und dem Zahlenmittel des Molekulargewichts durch Endgruppenbestimmung zeigt.
  • Das bioabbaubare Polymer gemäß der Erfindung ist ein Copolymer aus Milchsäure und Glykolsäure.
  • Die Polymerisationsart kann eine Random-, Block- oder Pfropfpolymerisation sein. Wenn die vorstehend angeführten α-Hydroxysäuren ein optisch aktives Zentrum im Molekül aufweisen, kann irgendeine der D-, L- und DL-Formen eingesetzt werden.
  • Polymilchsäure zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung kann entweder die L- oder D-Verbindung oder irgendein Gemisch davon sein. Bevorzugt ist eine Spezies mit einem D/L-Verhältnis (Mol%) in dem Bereich von etwa 75/25 bis etwa 20/80. Das bevorzugtere D/L-Verhältnis (Mol%) von Polymilchsäure ist etwa 60/40 bis etwa 25/75. Das vorteilhafteste D/L-Verhältnis (Mol%) von Polymilchsäure ist etwa 55/45 bis etwa 25/75. Das Gewichtsmittel des Molekulargewichts von Polymilchsäure ist vorzugsweise in dem Bereich von etwa 1500 bis etwa 30000, bevorzugter etwa 2000 bis etwa 20000 und noch bevorzugter etwa 3000 bis etwa 15000. Der Dispersionswert der Polymilchsäure ist vorzugsweise etwa 1,2 bis etwa 4,0 und wünschenswerter etwa 1,5 bis etwa 3,5.
  • Polymilchsäure kann durch zwei bekannte Alternativverfahren und zwar ein Verfahren, das eine Ringöffnungspolymerisation eines Lactids, das ein Milchsäuredimer ist, umfaßt und ein Verfahren, das eine dehydratisierende Polykondensation von Milchsäure umfaßt, synthetisiert werden. Zur Herstellung einer Polymilchsäure mit vergleichsweise niedrigem Molekulargewicht zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung ist das eine direkte dehydratisierende Polykondensation von Milchsäure umfassende Verfahren bevorzugt. Dieses Verfahren wird zum Beispiel in der offengelegten japanischen Patentanmeldung 28521/1986 beschrieben.
  • Ein Copolymer aus Milchsäure und Glykolsäure wird als bioabbaubares Polymer verwendet und sein Polymerisationsverhältnis (Milchsäure/Glykolsäure) (Mol%) ist vorzugsweise etwa 100/0 bis etwa 40/60. Das bevorzugtere Verhältnis ist etwa 90/10 bis etwa 50/50.
  • Das Gewichtsmittel des Molekulargewichts des Copolymers ist vorzugsweise etwa 5000 bis etwa 25000. Der bevorzugtere Bereich ist etwa 7000 bis etwa 20000.
  • Der Dispersionsgrad (Gewichtsmittel des Molekulargewichts/Zahlenmittel des Molekulargewichts) des Copolymers ist vorzugsweise etwa 1,2 bis etwa 4,0. Der bevorzugtere Bereich ist etwa 1,5 bis etwa 3,5.
  • Das vorstehend angeführte Copolymer aus Milchsäure und Glykolsäure kann durch die bekannte Technologie, zum Beispiel durch das in der offengelegten japanischen Patentanmeldung 28521/1968 beschriebene Verfahren synthetisiert werden.
  • Die Geschwindigkeit der Zersetzung und des Verschwindens eines Copolymers aus Milchsäure und Glykolsäure schwankt stark mit der Zusammensetzung und dem Molekulargewicht, wobei allgemein gesagt, je kleiner der Glykolsäureanteil ist, desto niedriger die Geschwindigkeit der Zersetzung und des Verschwindens ist. Daher kann die Dauer der Wirkstofffreisetzung durch Verringern des Glykolsäureanteils oder Erhöhen des Molekulargewichts verlängert werden.
  • Umgekehrt kann die Freisetzungsdauer durch Erhöhen des Glykolsäureanteils oder Verringern des Molekulargewichts erniedrigt werden. Zum Bereitstellen ei ner Zubereitung mit verzögerter Freisetzung über einen langen Zeitraum (z. B. 1-4 Monate) ist es bevorzugt, ein Copolymer aus Milchsäure und Glykolsäure mit einem Polymerisationsverhältnis innerhalb des vorstehend angeführten Bereichs und einem Gewichtsmittel des Molekulargewichts innerhalb des vorstehend angeführten Bereichs zu verwenden. Mit einem Copolymer aus Milchsäure und Glykolsäure mit einer höheren Zersetzungsgeschwindigkeit als der innerhalb der vorstehenden Bereiche für das Polymerisationsverhältnis und Gewichtsmittel des Molekulargewichts ist es schwierig, die massive Freisetzung zu Beginn zu steuern. Im Gegensatz dazu neigen bei einem Copolymer aus Milchsäure und Glykolsäure, das eine niedrigere Zersetzungsgeschwindigkeit als das innerhalb der Bereiche für das Polymerisationsverhältnis und Gewichtsmittel des Molekulargewichts zeigt, Zeiträume, in denen der Wirkstoff nicht in wirksamer Weise freigesetzt wird, dazu aufzutreten.
  • In dieser Beschreibung bedeuten das Gewichtsmittel des Molekulargewichts und der Dispersionsgrad das durch Gelpermeationschromatographie (GPC) unter Verwenden von 9 Polystyrolen mit Gewichtsmitteln des Molekulargewichts von 120000, 52000, 22000, 9200, 5050, 2950, 1050, 580 und 162 als Bezug bestimmte Molekulargewicht als Polystyrol beziehungsweise der unter Verwenden desselben Molekulargewichts berechnete Dispersionswert. Die vorstehende Bestimmung wurde unter Verwenden einer GPC-Säule KF804 L × 2 (Showa Denko), RI-Monitors L-3300 (Hitachi) und Chloroform als mobile Phase durchgeführt.
  • Bei dem Verfahren der Erfindung wird Leuprorelin in einer Lösung eines Copolymers aus Milchsäure und Glykolsäure in einem organischen Lösungsmittel gelöst oder suspendiert. Das Lösungsmittel, das im wesentlichen nicht mit Wasser mischbar ist, ist ein Lösungsmittel, das nicht nur im wesentlichen nicht mit Wasser mischbar ist und das bioabbaubare Polymer lösen kann, sondern ist eines, das die sich daraus ergebende Polymerlösung zum Lösen des Leuprorelins befähigt. Vorzugsweise ist es ein Lösungsmittel mit einer Löslichkeit in Wasser von höchstens 3% (Gew./Gew.) bei Atmosphärentemperatur (20°C). Der Siedepunkt eines derartigen Lösungsmittels ist vorzugsweise nicht höher als 120°C. Das Lösungsmittel schließt somit halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Chlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff usw.), Alkylether mit 3 oder mehr Kohlenstoffatomen (z. B. Isopropylether usw.), Fettsäurealkyl ester (mit 4 oder mehr Kohlenstoffatomen) (z. B. Butylacetat usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol usw.) und so weiter ein. Diese Lösungsmittel können in einer geeigneten Kombination von 2 oder mehr Vertretern verwendet werden. Die bevorzugteren Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Chlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff usw.). Am bevorzugtesten ist Dichlormethan.
  • Das Entfernen des Lösungsmittels kann durch an sich bekannte Verfahren bewirkt werden. Zum Beispiel kann das Verfahren, das das Verdampfen des Lösungsmittels bei Atmosphärendruck oder unter allmählicher Druckverminderung unter konstantem Rühren mittels eines Propellermischers oder eines Magnetrührers umfaßt oder das Verfahren, das das Verdampfen des Lösungsmittels unter kontrolliertem Vakuum in einem Rotationsverdampfer umfaßt, eingesetzt werden.
  • Unter Bezug auf das Verfahren der Erfindung zur Herstellung der Zubereitung mit verzögerter Freisetzung bedeutet das Lösen des Leuprorelins und des bioabbaubaren Polymers mit einer endständigen Carboxygruppe das Erreichen solcher Bedingungen, daß die sich daraus ergebende Lösung keinen mit dem Auge sichtbaren Rückstand eines ungelösten Peptids bei gewöhnlicher Temperatur (20°C) zeigt. In diesem ternären System hängt unter Berücksichtigung des Leuprorelins, bioabbaubaren Polymers und Lösungsmittels die Peptidmenge, die gelöst werden kann, von der Anzahl der endständigen Carboxygruppen je Gewichtseinheit bioabbaubares Polymer ab. Im Fall, daß das Peptid und die endständige Carboxygruppe im Verhältnis 1 zu 1 in Wechselwirkung treten, kann in der Theorie dieselbe Molmenge Peptid wie die der endständigen Carboxygruppe gelöst werden. Daher ist eine Verallgemeinerung entsprechend der Lösungsmittelkombination und des Molekulargewichts des Peptids und des bioabbaubaren Polymers schwierig. Beim Herstellen von Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung kann das Peptid jedoch in dem Bereich von etwa 0,1 bis etwa 100% (Gew./Gew.), vorzugsweise etwa 1 bis etwa 70% (Gew./Gew.), am bevorzugtesten etwa 2 bis etwa 50% (Gew./Gew.) bezüglich des bioabbaubaren Polymers, das in dem Lösungsmittel gelöst ist, gelöst werden.
  • Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Zubereitung der vorliegenden Erfindung mit verzögerter Freisetzung ist ein Mikroverkapselungsverfahren, das die Trocknung-in-Wasser-Technik oder die Phasentrennungstechnik; die nachstehend beschrieben wird, oder irgendein dazu analoges Verfahren benützt.
  • So wird Leuprorelin einer Lösung des bioabbaubaren Polymers in einem organischen Lösungsmittel im hierin vorstehend für ein derartiges Peptid angeführten endgültigen Gewichtsverhältnis zugefügt, um eine Lösung in einem organischen Lösungsmittel herzustellen, die das Leuprorelin und bioabbaubare Polymer, das ein Copolymer aus Milchsäure und Glykolsäure ist, herzustellen. In diesem Zusammenhang schwankt die Konzentration des bioabbaubaren Polymers in dem organischen Lösungsmittel entsprechend dem Molekulargewicht des bioabbaubaren Polymers und dem Typ des organischen Lösungsmittels, ist aber im allgemeinen aus dem Bereich von etwa 0,01 bis etwa 80% (Gew./Gew.) ausgewählt. Der bevorzugte Bereich ist etwa 0,1 bis etwa 70% (Gew./Gew.). Der noch bevorzugtere Bereich ist etwa 1 bis etwa 60% (Gew./Gew.).
  • Anschließend wird dieses das Leuprorelin und das bioabbaubare Polymer enthaltende organische Lösungsmittel (Ölphase) einer Wasserphase unter Herstellen einer O- (Ölphase)/W- (Wasserphase) Emulsion zugefügt. Das Lösungsmittel der Ölphase wird anschließend unter Liefern von Mikrokapseln abgedampft. Das Volumen der Wasserphase für dieses Verfahren ist im allgemeinen aus dem Bereich von etwa dem 1- bis 10000fachen des Volumens der Ölphase ausgewählt. Der bevorzugte Bereich ist etwa das 2- bis etwa 5000fache und der noch bevorzugtere Bereich ist etwa das 5- bis etwa 2000fache.
  • Der vorstehenden Wasserphase kann ein Emulgator zugefügt werden. Der Emulgator kann im allgemeinen jede Substanz sein, die zur Bildung einer stabilen O/W-Emulsion beiträgt. So können anionische Tenside (Natriumoleat, Natriumstearat, Natriumlaurylsulfat usw.), nichtionische Tenside (Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester (Tween 80 und Tween 60, Atlas Powder), Polyoxyethylen-Rizinusölderivate [HCO-60 und HCO-50, Nikko Chemicals] usw.), Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Carboxymethylcellulose, Lecithin, Gelatine, Hyaluronsäure und so weiter angeführt werden. Diese Emulgatoren können unabhängig oder in Kombination verwendet werden. Die Konzentration kann aus dem Bereich von etwa 0,001 bis etwa 20% (Gew./Gew.) ausgewählt sein. Der bevorzugte Bereich ist etwa 0,01 bis etwa 10% (Gew./Gew.) und der noch bevorzugtere Bereich ist etwa 0,05 bis etwa 5% (Gew./Gew.).
  • Die sich daraus ergebenden Mikrokapseln werden durch Zentrifugieren oder Filtration isoliert und mit mehreren Portionen destilliertem Wasser zum Entfernen des freien Peptids, Trägers und Emulgators von der Oberfläche gewaschen, anschließend in destilliertem Wasser oder dergleichen erneut dispergiert und lyophilisiert. Anschließend werden die Mikrokapseln nötigenfalls unter verringertem Druck erhitzt, um das restliche Wasser und organisches Lösungsmittel aus dem Inneren der Mikrokapseln zu entfernen. Vorzugsweise wird dieses Verfahren durch Erhitzen der Mikrokapseln bei einer Temperatur etwas (5°C oder mehr) über der mit einem Differentialscanningkalorimeter mit Temperatursteigerungen von 10 bis 20°C/min bestimmten mittleren Glasübergangstemperatur des bioabbaubaren Polymers im allgemeinen nicht länger als 24 Stunden, nachdem die Mikrokapseln die Zieltemperatur erreicht haben, durchgeführt.
  • Bei der Herstellung von Mikrokapseln durch die Phasentrennungstechnik wird ein Koazervierungsmittel einer Lösung des Leuprorelins und bioabbaubaren Polymers in einem organischen Lösungsmittel unter stetigem Rühren allmählich so zugefügt, daß sich das bioabbaubare Polymer abtrennen und verfestigen kann. Dieses Koazervierungsmittel wird in einem Volumen von etwa dem 0,01- bis etwa 1000fachen des Volumens der Lösung von Leuprorelin und dem bioabbaubaren Polymer in einem organischen Lösungsmittel zugefügt. Der bevorzugte Bereich ist etwa das 0,05 – bis etwa 500fache und der noch bevorzugtere Bereich ist etwa das 200fache.
  • Das Koazervierungsmittel sollte eine Verbindung des Polymer-, Mineralöl- oder Pflanzenöltyps sein, die mit dem Lösungsmittel für das bioabbaubare Polymer mischbar ist, die aber das Polymer nicht löst. Insbesondere können Silikonöl, Sesamöl, Sojabohnenöl, Maisöl, Baumwollsamenöl, Kokosnußöl, Leinsamenöl, Mineralöl, n-Hexan, n-Heptan usw. angeführt werden. Diese Substanzen können in Kombination verwendet werden.
  • Die sich daraus ergebenden Mikrokapseln werden durch Filtration isoliert und wiederholt mit Heptan oder dergleichen zum Entfernen des Koazervierungsmittels gewaschen. Anschließend werden das freie Peptid und das Lösungsmittel durch dasselbe wie für die Trocknung-in-Wasser-Technik beschriebene Verfahren entfernt.
  • Bei der Trocknung-in-Wasser-Technik oder bei der Koazervierungstechnik kann ein Aggregationshemmer zugesetzt werden, um so die Aggregation von Teilchen zu verhindern. Der Aggregationshemmer schließt wasserlösliche Polysaccharide wie etwa Mannit, Lactose, Glucose, Stärke (z. B. Maisstärke) usw., Glycin, Proteine wie etwa Fibrin, Kollagen usw. und anorganische Salze wie etwa Natriumchlorid, Natriumhydrogenphosphat und so weiter ein.
  • Bei der Herstellung von Mikrokapseln durch die Sprühtrocknungstechnik werden die Lösung von Leuprorelin und bioabbaubarem Polymer in einem organischen Lösungsmittel in Nebelform durch einen Zerstäuber in die Trockenkammer eines Sprühtrockners entlassen, um das organische Lösungsmittel aus den feinverteilten Flüssigkeitströpfchen in kurzer Zeit unter Liefern feiner Mikrokapseln zu verdampfen. Der Zerstäuber kann ein Zwei-Flüssigkeiten-Zerstäuber, Druckzerstäuber, Drehscheibenzerstäuber und so weiter sein. Es ist für das Verfahren von Vorteil, eine wäßrige Lösung des Aggregationshemmers aus einem weiteren Zerstäuber zum Verhindern einer Aggregation zwischen den Kapseln in Abstimmung mit dem Sprühstrahl aus der Lösung von Leuprorelin und dem bioabbaubaren Polymer in dem organischen Lösungsmittel zu versprühen.
  • Nötigenfalls wird das restliche Wasser und organische Lösungsmittel durch Erhitzen der sich daraus ergebenden Mikrokapseln unter verringertem Druck auf dieselbe Weise wie hierin vorstehend beschrieben entfernt.
  • Die Mikrokapseln können so wie sie sind oder zu verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungen zur Verabreichung auf anderen Wegen als peroral (z. B. intramuskuläre, subkutane und Intraorganinjektionen oder Implantate, Zufuhrsystem über die Nasen-, Rektum- oder Uterusschleimhaut und so weiter) oder zur oralen Verabreichung (z. B. feste Zubereitungen wie etwa Kapseln (z. B. Hartkapseln, Weichkapseln usw.), Granulate, Pulver usw. und flüssige Zubereitungen wie etwa Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und so weiter) verarbeitet verabreicht werden.
  • Zum Verarbeiten der Mikrokapseln zur Injektion können die Mikrokapseln zum Beispiel mit einem Dispergiermittel (z. B. ein Tensid wie etwa Tween 80, HCO60 usw., Carboxymethylcellulose, ein Polysaccharid wie etwa Natriumalginat usw.), ein Konservierungsmittel (z. B. Methylparaben, Propylparaben usw.) oder ein Isotoniemittel (z. B. Natriumchlorid, Mannit, Sorbit, Glucose usw.) unter Herstellen einer wäßrigen Suspension formuliert werden oder sie können in einem Pflanzenöl wie etwa Sesamöl, Maisöl oder dergleichen unter Liefern einer Ölsuspension für eine derartige Injektion mit kontrollierter Freisetzung dispergiert werden.
  • Die Teilchengröße der Mikrokapseln zur Verwendung als injizierbare Suspensionen braucht nur in dem Bereich zu sein, der die Anforderungen an die Dispergierbarkeit und den Nadeldurchgang erfüllt und kann zum Beispiel von etwa 0,1 bis etwa 500 μm reichen. Der bevorzugte Teilchengrößenbereich ist etwa 1 bis etwa 300 μm und der noch bevorzugtere Bereich ist etwa 2 bis etwa 200 μm.
  • Zum Bereitstellen der Mikrokapseln als steriles Produkt wird das gesamte Herstellungsverfahren der Sterilitätskontrolle unterzogen. Die Mikrokapseln werden durch Bestrahlung mit Gammastrahlen sterilisiert oder es wird ein Konservierungsmittel zugesetzt, obgleich dies nicht die alleinigen Verfahren sind.
  • Die Zubereitung der vorliegenden Erfindung mit verzögerter Freisetzung kann als intramuskuläre, subkutane oder Intraorganinjektion oder Implantat, Zufuhrsystem über die Schleimhaut zur Anwendung in der Nasenhöhle, Rektum oder Uterus oder orale Zubereitung (z. B. eine feste Zubereitung wie etwa eine Kapsel (z. B. hart oder weich) Granulat, Pulver usw. oder eine flüssige Zubereitung wie etwa Sirup, Emulsion, Suspension usw.) verabreicht werden.
  • Die Zubereitung der vorliegenden Erfindung mit verzögerter Freisetzung weist eine niedrige Toxizität auf und kann bei Säugetieren (z. B. Mensch, Rind, Schwein, Hund, Katze, Maus, Ratte und Kaninchen) sicher verwendet werden.
  • Die Dosierung der Zubereitung mit verzögerter Freisetzung hängt vom Gehalt des Leuprorelins, der endgültigen Dosierungsform, der Freisetzungsdauer des Peptids, dem Behandlungsziel (wie etwa hormonabhängige Krankheiten, z. B. Prostatakrebs, Prostatamegalie, Endometriose, Metrofibrom, Frühreife, Brustkrebs usw. oder zur Empfängnisverhütung) und der betreffenden Tierart ab. Es ist aber in jedem Fall notwendig, daß eine wirksame Menge Peptid erfolgreich zugeführt wird. Die Dosierungseinheit Leuprorelin kann unter Annahme eines Einmonats-Zufuhrsystems als Bespiel vorteilhafterweise aus dem Bereich von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/Körpergewicht für einen erwachsenen Menschen gewählt werden. Der bevorzugte Bereich ist etwa 0,05 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht. Der bevorzugteste Bereich ist etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Die Dosierungseinheit der Zubereitung mit verzögerter Freisetzung je erwachsenem Menschen kann daher aus dem Bereich von etwa 0,1 bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht ausgewählt sein. Der bevorzugte Bereich ist etwa 0,2 bis etwa 300 mg/kg Körpergewicht. Die Verabreichungshäufigkeit kann zum Beispiel von einmal in einigen Wochen, monatlich oder einmal in wenigen Monaten reichen und kann entsprechend dem Gehalt der endgültigen Dosierungsform an Leuprorelin, der vorgesehenen Freisetzungsdauer des Peptids, der zu bewältigenden Krankheit und dem betreffenden Tier gewählt werden.
  • Die folgenden Bezugs- und Ausführungsbeispiele sind zum genaueren Beschreiben der Erfindung bestimmt und sollten keinesfalls als den Erfindungsumfang definierend angesehen werden. (Solange nicht anders angegeben bedeutet % Gewichts-%).
  • Hierin nachstehend angeführte Abkürzungen besitzen die folgenden Definitionen:
    BOC: tert-Butoxycarbonyl
    FMOC: 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
    Cbz: Benzyloxycarbonyl
  • Bezugsbeispiel 1
  • Ein mit einem Stickstoffeinlaßrohr und Kühler ausgestatteter 1000-ml-Vierhalskolben wurde mit 300 g 90%iger wäßriger D,L-Milchsäurelösung und 100 g 90%iger wäßriger L-Milchsäurelösung beschickt und der Eintrag wurde unter verringertem Druck in einem Stickstoffgasstrom von 100°C/500 mmHg bis 150°C/30 mmHg über einen Zeitraum von 4 Stunden erhitzt, wobei das Destillatwasser beständig entfernt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck 7 Stunden bei 3-5 mmHg/150-180°C weitererhitzt, wonach es unter Liefern einer bernsteinfarbenen Polymilchsäure abgekühlt wurde.
  • Dieses Polymer wurde in 1000 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung wurde in warmes Wasser von 60°C unter beständigem Rühren gegossen. Der sich daraus ergebende pastöse, polymere Niederschlag wurde gesammelt und im Vakuum bei 30°C getrocknet.
  • Das durch GPC bestimmte Gewichtsmittel des Molekulargewichts und Zahlenmittel des Molekulargewichts und das durch Endgruppenbestimmung gefundene Zahlenmittel des Molekulargewichts der vorstehenden Polymilchsäure war 3000, 1790 beziehungsweise 1297.
  • Diese Daten zeigten, daß das Polymer endständige Carboxygruppen aufwies.
  • Bezugsbeispiel 2
  • Ein mit einem Stickstoffeinlaßrohr und Kühler ausgestatteter 1000-ml-Vierhalskolben wurde mit 500 g 90%iger wäßriger D,L-Milchsäurelösung beschickt und der Eintrag wurde unter verringertem Druck in einem Stickstoffgasstrom von 100°C/500 mmHg bis 150°C/30 mmHg über einen Zeitraum von 4 Stunden erhitzt, wobei das Destillatwasser beständig entfernt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck 12 Stunden bei 3-5 mmHg/150-180°C weitererhitzt, wonach es unter Liefern einer bernsteinfarbenen Polymilchsäure abgekühlt wurde.
  • Dieses Polymer wurde in 1000 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung wurde in warmes Wasser von 60°C unter beständigem Rühren gegossen. Der sich daraus ergebende pastöse, polymere Niederschlag wurde gesammelt und im Vakuum bei 30°C getrocknet.
  • Das durch GPC bestimmte Gewichtsmittel des Molekulargewichts und Zahlenmittel des Molekulargewichts und das durch Endgruppenbestimmung gefundene Zahlenmittel des Molekulargewichts der vorstehenden Polymilchsäure war 5000, 2561 beziehungsweise 1830.
  • Diese Daten zeigten, daß das Polymer endständige Carboxygruppen aufwies.
  • Bezugsbeispiel 3
  • Ein mit einem Stickstoffeinlaßrohr und Kühler ausgestatteter 1000-ml-Vierhalskolben wurde mit 300 g 90%iger wäßriger D,L-Milchsäurelösung und 100 g 90%iger wäßriger L-Milchsäurelösung beschickt und der Eintrag wurde unter verringertem Druck in einem Stickstoffgasstrom von 100°C/500 mmHg bis 150°C/30 mmHg über einen Zeitraum von 5 Stunden erhitzt, wobei das Destillatwasser beständig entfernt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck 18 Stunden bei 5-7 mmHg/150-180°C weitererhitzt, wonach es unter Liefern einer bernsteinfarbenen Polymilchsäure abgekühlt wurde.
  • Dieses Polymer wurde in 1000 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung wurde in warmes Wasser von 60°C unter beständigem Rühren gegossen. Der sich daraus ergebende pastöse, polymere Niederschlag wurde gesammelt und im Vakuum bei 30°C getrocknet.
  • Das durch GPC bestimmte Gewichtsmittel des Molekulargewichts und Zahlenmittel des Molekulargewichts und das durch Endgruppenbestimmung gefundene Zahlenmittel des Molekulargewichts der vorstehenden Polymilchsäure war 7500, 3563 beziehungsweise 2301.
  • Diese Daten zeigten, daß das Polymer endständige Carboxygruppen aufwies.
  • Bezugsbeispiel 4
  • Ein mit einem Stickstoffeinlaßrohr und Kühler ausgestatteter 1000-ml-Vierhalskolben wurde mit 300 g 90%iger wäßriger D,L-Milchsäurelösung und 100 g 90%iger wäßriger L-Milchsäurelösung beschickt und der Eintrag wurde unter verringertem Druck in einem Stickstoffgasstrom von 100°C/500 mmHg bis 150°C/30 mmHg über einen Zeitraum von 5 Stunden erhitzt, wobei das Destil latwasser beständig entfernt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck 26 Stunden bei 5-7 mmHg/150-180°C weitererhitzt, wonach es unter Liefern einer bernsteinfarbenen Polymilchsäure abgekühlt-wurde.
  • Dieses Polymer wurde in 1000 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung wurde in warmes Wasser von 60°C unter beständigem Rühren gegossen. Der sich daraus ergebende pastöse, polymere Niederschlag wurde gesammelt und im Vakuum bei 30°C getrocknet.
  • Das durch GPC bestimmte Gewichtsmittel des Molekulargewichts und Zahlenmittel des Molekulargewichts und das durch Endgruppenbestimmung gefundene Zahlenmittel des Molekulargewichts der vorstehenden Polymilchsäure war 9000, 3803 beziehungsweise 2800.
  • Diese Daten zeigten, daß das Polymer endständige Carboxygruppen aufwies.
  • Bezugsbeispiel 5
  • Ein mit einem Stickstoffeinlaßrohr und Kühler ausgestatteter 1000-ml-Vierhalskolben wurde mit 300 g 90%iger wäßriger D,L-Milchsäurelösung und 100 g 90%iger wäßriger L-Milchsäurelösung beschickt und der Eintrag wurde unter verringertem Druck in einem Stickstoffgasstrom von 100°C/500 mmHg bis 150°C/30 mmHg über einen Zeitraum von 4 Stunden erhitzt, wobei das Destillatwasser beständig entfernt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck 10 Stunden bei 3-5 mmHg und 150-180°C weitererhitzt, wonach es unter Liefern einer bernsteinfarbenen Polymilchsäure abgekühlt wurde.
  • Dieses Polymer wurde in 1000 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung wurde in warmes Wasser von 60°C unter beständigem Rühren gegossen. Der sich daraus ergebende pastöse, polymere Niederschlag wurde gesammelt und im Vakuum bei 30°C getrocknet.
  • Das durch GPC bestimmte Gewichtsmittel des Molekulargewichts und Zahlenmittel des Molekulargewichts und das durch Endgruppenbestimmung gefundene Zahlenmittel des Molekulargewichts der vorstehenden Polymilchsäure war 4200, 2192 beziehungsweise 1572.
  • Diese Daten zeigten, daß das Polymer endständige Carboxygruppen aufwies.
  • Bezugsbeispiel 6
  • Ein mit einem Stickstoffeinlaßrohr und Kühler ausgestatteter 1000-ml-Vierhalskolben wurde mit 322 g 90%iger wäßriger D,L-Milchsäurelösung und 133 g Glykolsäure beschickt und der Eintrag wurde mittels einer Mantelheizvorrichtung (So-go Rikagaku Glass Co.) unter verringertem Druck in einem Stickstoffgasstrom von 100°C/500 mmHg bis 150°C/30 mmHg über einen Zeitraum von 4 Stunden erhitzt, wobei das Destillatwasser beständig entfernt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck 23 Stunden bei 3-30 mmHg/150-185°C weitererhitzt, wonach es unter Liefern eines Milchsäure-Glykolsäure-Copolymers abgekühlt wurde.
  • Dieses Polymer wurde in 1000 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung wurde in warmes Wasser von 60°C unter beständigem Rühren gegossen. Der sich daraus ergebende pastöse, polymere Niederschlag wurde gesammelt und im Vakuum bei 30°C getrocknet.
  • Das durch GPC bestimmte Gewichtsmittel des Molekulargewichts und Zahlenmittel des Molekulargewichts und das durch Endgruppenbestimmung gefundene Zahlenmittel des Molekulargewichts des sich daraus ergebenden Milchsäure-Glykolsäure-Copolymers war 10000, 4000 beziehungsweise 4000.
  • Diese Daten zeigten, daß das Copolymer ein Polymer mit endständigen Carboxygruppen war.
  • Bezugsbeispiel 7
  • Ein mit einem Stickstoffeinlaßrohr und Kühler ausgestatteter 1000-ml-Vierhalskolben wurde mit 347 g 90%iger wäßriger D,L-Milchsäurelösung und 266 g Glykolsäure beschickt und der Eintrag wurde mittels einer Mantelheizvorrichtung (So-go Rikagaku Glass Co.) unter verringertem Druck in einem Stickstoffgasstrom von 100°C/500 mmHg bis 150°C/30 mmHg über einen Zeitraum von 5 Stunden erhitzt, wobei das Destillatwasser beständig entfernt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck 23 Stunden bei 3-30 mmHg/150- 185°C weitererhitzt, wonach es unter Liefern eines Milchsäure-Glykolsäure-Copolymers abgekühlt wurde.
  • Dieses Polymer wurde in 1000 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung wurde in warmes Wasser von 60°C unter beständigem Rühren gegossen. Der sich daraus ergebende pastöse, polymere Niederschlag wurde gesammelt und im Vakuum bei 30°C getrocknet.
  • Das durch GPC bestimmte Gewichtsmittel des Molekulargewichts und Zahlenmittel des Molekulargewichts und das durch Endgruppenbestimmung gefundene Zahlenmittel des Molekulargewichts des sich daraus ergebenden Milchsäure-Glykolsäure-Copolymers war 10000, 3700 beziehungsweise 3900.
  • Diese Daten zeigten, daß das Copolymer ein Polymer mit endständigen Carboxygruppen war.
  • Beispiel 1
  • Leuprorelinacetat (Hersteller: Takeda Chemical Industries), 400 mg, wurde einer Lösung von 3,6 g eines Milchsäure-Glykolsäure-Copolymers (Milchsäure/Glykolsäure = 75/25 Mol%), Gewichtsmittel des GPC-Mol.gew. = 10 000, Zahlenmittel des GPC-Mol.gew. = 4400, Zahlenmittel des Mol.gew. durch Endgruppenbestimmung = 4300; Hersteller: Wako Pure Chemical (Charge 880530)) in 8,0 g (60 ml) Dichlormethan unter Herstellen einer klaren, homogenen Lösung zugefügt. Die sich daraus ergebende Lösung wurde auf 15°C gekühlt und in 1000 ml 0,1%ige wäßrige Polyvinylalkohollösung gegossen, die zuvor auf 15°C eingestellt worden war. Das Gemisch wurde mittels eines Turbinenmischers bei 7000 Upm unter Herstellen einer O/W-Emulsion emulgiert. Diese O/W-Emulsion wurde unter Verdampfen des Dichlormethans 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Ölphase wurde mit einer Zentrifuge (05PR-22, Hitachi) bei 2000 Upm verfestigt und gesammelt. Dieser Feststoff wurde in destilliertem Wasser erneut dispergiert und zum Abwaschen des freien Wirkstoffs usw. weiterzentrifugiert. Die gesammelten Mikrokapseln wurden in einer geringen Menge destillierten Wassers erneut dispergiert, gefolgt von der Zugabe von 0,3 g D-Mannit und Gefriertrocknen unter Liefern eines Pulvers.
  • Vergleichsbeispiel 1
  • Leuprorelinacetat (Hersteller: Takeda Chemical Industries), 400 mg, wurde einer Lösung von 3,6 g eines Milchsäure-Glykolsäure-Copolymers (Milchsäure/Glykolsäure = 75/25 Mol%), Gewichtsmittel des GPC-Mol.gew. = 18 000, Zahlenmittel des GPC-Mol.gew. = 8400, Zahlenmittel des Mol.gew. durch Endgruppenbestimmung = 30000; Hersteller: Boehringer-Ingelheim (Charge RG752-15057)) in 8,0 g (6,0 ml) Dichlormethan zugefügt, aber das Leuprorelinacetat konnte nicht erfolgreich gelöst werden.
  • Die Zubereitung der vorliegenden Erfindung mit verzögerter Freisetzung zeigt eine beständige Freisetzung des Leuprorelins über einen langen Zeitraum, was zu einer andauernden und stabilen Wirkung beiträgt. Weiterhin kann die Freisetzungsdauer des Wirkstoffs leicht gesteuert werden und eine übermäßige Freisetzung unmittelbar auf die Verabreichung folgend kann verhindert werden.
  • Die Zubereitung mit verzögerter Freisetzung weist eine ausgezeichnete Dispergierbarkeit auf. Weiterhin ist die Zubereitung (z. B. gegenüber Licht, Wärme, Feuchtigkeit, Verfärbung) stabil und von niedriger Toxizität und kann daher sicher verabreicht werden.
  • Gemäß dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung kann eine Leuprorelin enthaltende Zubereitung mit verzögerter Freisetzung in guter Ausbeute erhalten werden. Die so erhaltene Zubereitung mit verzögerter Freisetzung weist eine glatte Oberfläche aus und ist von ausgezeichneter Mobilität.

Claims (4)

  1. Verfahren zum Herstellen von Mikrokapseln, die eine Zubereitung mit verzögerter Freisetzung von Leuprorelin oder eines Salzes davon umfassen, das das (a) Lösen oder Suspendieren von Leuprorelin oder eines Salzes davon in der Lösung eines bioabbaubaren Polymers, das ein Copolymer aus Milchsäure und Glykolsäure mit einer endständigen Carboxygruppe umfaßt, in einem organischen Lösungsmittel, (b) Zufügen des Gemischs einem wäßrigen Medium unter Liefern einer O/W-Emulsion und (c) Umwandeln der Emulsion in Mikrokapseln durch Entfernen des organischen Lösungsmittels umfaßt.
  2. Verfahren des Anspruchs 1, wobei das Leuprorelin in Form von Leuprorelinacetat vorliegt.
  3. Verfahren des Anspruchs 1 oder Anspruchs 2, wobei das wäßrige Medium des Schritts (b) Polyvinylalkohol in Wasser ist.
  4. Mikrokapsel, die durch Anwenden des in einem der Ansprüche 1 bis 3 beanspruchten Verfahrens erhältlich ist.
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