DE69729803T2 - Sulfonamide und ihre derivate, die die aktivität des endothelins modulieren - Google Patents

Sulfonamide und ihre derivate, die die aktivität des endothelins modulieren Download PDF

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Description

  • Fachgebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die die Aktivität der Endothelinfamilie von Peptiden modulieren. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von Sulfonamiden und Sulfonamidsalzen und Prodrugs als Endothelinagonisten und -antagonisten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Das vaskuläre Endothel setzt eine Vielzahl von vasoaktiven Substanzen frei, einschließlich des vom Endothel abstammenden vasokonstriktiven Peptids, Endothelin (ET) (siehe z. B. Vanhoutte et al. (1986) Annual Rev. Physiol. 48: 307–320; Furchgott und Zawadski (1980) Nature 288: 373–376). Endothelin, das ursprünglich in dem Kulturüberstand von Schweineaortaendothelzellen nachgewiesen wurde (siehe Yanagisawa et al. (1988) Nature 332: 411–415), ist ein wirksamer Peptidvasokonstriktor mit einundzwanzig Aminosäuren. Er ist der bekannteste wirksame Vasokonstriktor und wird durch zahlreiche Zelltypen produziert, einschließlich der Zellen des Endothels, der Luftröhre, der Niere und des Gehirns. Endothelin wird als ein Vorläufer-Präproendothelin mit zweihundertdrei Aminosäuren synthetisiert, das eine Signalsequenz enthält, die durch eine endogene Protease gespalten wird, um ein Peptid mit achtunddreißig (Mensch) oder neununddreißig (Schwein) Aminosäuren zu erzeugen. Dieses Zwischenprodukt, das als Big-Endothelin bezeichnet wird, wird in vivo zu der vollständig entwickelten, biologisch aktiven Form durch ein vermeintlich Endothelin-umwandelndes Enzym (ECE), das scheinbar eine metallabhängige neutrale Protease ist, verarbeitet (siehe beispielsweise Kashiwabara et al. (1989) FEBS Lttrs. 247: 337–340). Die Spaltung ist zur Induktion von physiologischen Reaktionen erforderlich (siehe beispielsweise von Geldern et al. (1991) Peptide Res. 4: 32–35). In Schweineaortaendothelzellen wird das Zwischenprodukt mit neununddreißig Aminosäuren, Big-Endothelin, an der Trp21-Val22-Bindung hydrolysiert, wodurch Endothelin-1 und ein C-terminales Fragment erzeugt werden. Eine ähnliche Spaltung tritt bei menschlichen Zellen aus einem Zwischenprodukt mit achtunddreißig Aminosäuren auf. Drei verschiedene Endothelinisopeptide, Endothelin-1, Endothelin-2 und Endothelin-3, die eine wirksame Vasokonstriktor-Aktivität zeigen, sind nachgewiesen worden.
  • Die Familie der drei Isopeptide Endothelin-1, Endothelin-2 und Endothelin-3 wird durch eine Familie aus drei Genen codiert (siehe Inoue et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 2863–2867; siehe ebenso Saida et al. (1989) J. Biol. Chem. 264: 14613–14616). Die Nukleotidsequenzen der drei menschlichen Gene sind innerhalb des Bereiches stark konserviert, der die vollständig entwickelten Peptide mit einundzwanzig Aminosäuren codiert, und die C-terminalen Teile der Peptide sind identisch. Endothelin-2 ist (Trp6, Leu7)-Endothelin-1 und Endothelin-3 ist (Thr2, Phe4, Thr5, Tyr6, Lys7, Tyr14)-Endothelin-1. Diese Peptide sind daher an den C-terminalen Enden stark konserviert. Die Freisetzung von Endothelinen aus kultivierten Endothelzellen wird durch eine Vielzahl von chemischen und physikalischen Reizen moduliert und wird scheinbar bei dem Niveau der Transkription und/oder Translation reguliert. Die Expression des Gencodierenden Endothelins-1 wird durch chemische Reize erhöht, einschließlich Adrenalin, Thrombin und Ca2+-Ionophor. Die Erzeugung und Freisetzung von Endothelin aus dem Endothel wird durch Angiotensin II, Vasopressin, Endotoxin, Cyclosporin und andere Faktoren stimuliert (siehe Brooks et al. (1991) Eur. J. Pharm. 194: 115–117), und wird durch Stickstoffmonoxid inhibiert. Endothelzellen scheinen kurzlebige Endothelabstammende Relaxationsfaktoren (EDRF) abzusondern, einschließlich Stickstoffmonoxid oder eine verwandte Substanz (Palmer et al. (1987) Nature 327: 524–526), wenn sie durch vasoaktive Mittel wie Acetylcholin und Bradykinin stimuliert werden. Die Endothelin-induzierte Vasokonstriktion wird ebenso durch atriales natriuretisches Peptid (ANP) abgeschwächt.
  • Die Endothelinpeptide zeigen zahlreiche biologische Wirkungen in vitro und in vivo. Endothelin provoziert eine starke und anhaltende Vasokonstriktion in vivo bei Ratten und bei isolierten, vaskulären glatten Muskelpräparaten; es provoziert ebenso die Freisetzung von Eicosanoiden und dem Endothel-abstammenden Relaxationsfaktor (EDRF) aus durchströmten Gefäßbetten. Die intravenöse Verabreichung von Endothelin-1 und in vitro-Zugabe zu vaskulären und anderen glatten Muskelgeweben erzeugt lang andauernde pressorische Wirkungen bzw. Kontraktion (siehe beispielsweise Bolger et al. (1991) Can. J. Physiol. Pharmacol. 69: 406–413). In isolierten Gefäßstreifen ist Endothelin-1 beispielsweise ein wirksames (EC50 = 4 × 10–10 M), langsam wirkendes, aber anhaltendes Kontraktionsmittel. In vivo erhöht eine Einzeldosierung den Blutdruck in etwa zwanzig bis dreißig Minuten. Die Endothelin-induzierte Vasokonstriktion wird nicht durch Antagonisten für bekannte Neurotransmitter oder hormonelle Faktoren beeinflußt, wird aber durch Calciumkanalantagonisten aufgehoben. Die Wirkung der Calciumkanalantagonisten ist jedoch höchstwahrscheinlich das Ergebnis der Inhibierung des Calciumeinstroms, da der Calciumeinstrom scheinbar für die lang andauernde Kontraktionsreaktion auf Endothelin erforderlich ist.
  • Endothelin vermittelt ebenso die Reninfreisetzung, stimuliert die ANP-Freisetzung und induziert eine positive inotrope Wirkung in Meerschweinchen-Herzvorkammern. In der Lunge agiert Endothelin-1 als ein wirksamer Bronchokonstriktor (Maggi et al. (1989) Eur. J. Pharmacol. 160: 179–182). Endothelin erhöht den Nierengefäßwiderstand, verringert den Nierenbluffluß und verringert die glomeruläre Filtrationsrate. Es ist ein wirksames Mitogen für glomeruläre Mesangiumzellen und ruft die Phosphoinosidkaskade in solchen Zellen auf (Simonson et al. (1990) J. Clin. Invest. 85: 790–797).
  • Es gibt spezifische Bindungsstellen hoher Affinität (Dissoziationskonstanten zwischen 2 und 6 × 10–10 M) für die Endotheline in dem Gefäßsystem und in anderen Geweben, einschließlich Darm, Herz, Lungen, Nieren, Milz, Nebennieren und Gehirn. Das Binden wird nicht durch Katecholamine, vasoaktive Peptide, Neurotoxine oder Calciumkanalantagonisten gehemmt. Endothelin bindet und interagiert mit Rezeptorstellen, die sich von anderen autonomen Rezeptoren und spannungsabhängigen Calciumkanälen unterscheiden. Kompetitive Bindungsstudien zeigen, daß es mehrere Klassen von Rezeptoren mit unterschiedlichen Affinitäten für die Endothelinisopeptide gibt. Die Sarafotoxine, eine Gruppe von Peptidtoxinen aus dem Gift der Schlange Atractaspis eingadensis, die starke Herzkranzgefäßkrämpfe bei den Opfern eines Schlangenbisses verursachen, weisen strukturelle und funktionelle Homologie zu Endothelin-1 auf und binden kompeti tiv an dieselben Herzmembranrezeptoren (Kloog et al. (1989) Trends Pharmacol. Sci. 10: 212–214).
  • Zwei unterschiedliche Endothelinrezeptoren, bezeichnet als ETA und ETB, sind nachgewiesen worden, und DNA-Klone, die jeden Rezeptor codieren, sind isoliert worden (Arai et al. (1990) Nature 348: 730–732; Sakurai et al. (1990) Nature 348: 732–735). Basierend auf den Aminosäuresequenzen der Proteine, die durch die klonierte DNA codiert werden, scheint es, daß jeder Rezeptor sieben membrandurchdringende Domänen enthält und strukturelle Ähnlichkeit zu G-Protein-gekoppelten Membranproteinen zeigt. Messenger-RNA, die beide Rezeptoren codiert, ist in einer Vielzahl von Geweben festgestellt worden, einschließlich Herz, Lunge, Niere und Gehirn. Die Verteilung von Rezeptorsubtypen ist gewebespezifisch (Martin et al. (1989) Biochem. Biophys. Res. Commun. 162: 130–137). ETA-Rezeptoren sind scheinbar für Endothelin-1 selektiv und liegen vorwiegend in kardiovaskulären Geweben vor. ETB-Rezeptoren liegen vorwiegend in nicht-kardiovaskulären Geweben vor, einschließlich dem zentralen Nervensystem und der Niere, und interagieren mit den drei Endothelinisopeptiden (Sakurai et al. (1990) Nature 348: 732–734). Außerdem treten die ETA-Rezeptoren auf dem vaskulären glatten Muskel auf, sind an die Vasokonstriktion gebunden und sind mit Herz-Kreislauf-, Nieren- und Zentralnervensystemerkrankungen in Verbindung gebracht worden; während ETB-Rezeptoren auf dem vaskulären Endothel lokalisiert sind, an die Vasodilatation gebunden sind (Takayanagi et al. (1991) FEBS Lttrs. 282: 103–106) und mit Bronchokonstriktionserkrankungen in Verbindung gebracht worden sind.
  • Aufgrund der Verteilung von Rezeptortypen und der unterschiedlichen Affinität jedes Isopeptids für jeden Rezeptortyp variiert die Wirksamkeit der Endothelinisopeptide in verschiedenen Geweben. Beispielsweise hemmt Endothelin-1 die 125I-markierte Endothelin-1-Bindung in kardiovaskulären Geweben 40- bis 700-mal wirksamer als Endothelin-3. Die 125I-markierte Endothelin-1-Bindung in nicht-kardiovaskulären Geweben wie Nieren, Nebennieren und Kleinhirn wird im selben Maße durch Endothelin-1 und Endothelin-3 inhibiert, was zeigt, daß ETA-Rezeptoren in kardiovaskulären Geweben vorherrschen und ETB-Rezeptoren in nicht-kardiovaskulären Geweben vorherrschen.
  • Die Endothelinplasmaniveaus sind bei bestimmten Krankheitszuständen erhöht (siehe beispielsweise internationale PCT-Anmeldung WO 94/27979 und US-Patent Nr. 5,382,569). Die Endothelin-1-Plasmaniveaus in gesunden Individuen, wie durch Radioimmunoassay (RIA) gemessen, betragen etwa 0,26 bis 5 pg/ml. Die Blutspiegel von Endothelin-1 und seinem Vorläufer, Big-Endothelin, sind bei Schock, Myokardinfarkt, vasospastischer Angina, Nierenversagen und einer Vielzahl von Bindegewebsstörungen erhöht. Bei Patienten, die einer Hämolyse oder Nierentransplantation unterzogen werden, oder unter kardiogenem Schock, Myokardinfarkt oder pulmonalem Hochdruck leiden, sind Niveaus von bis zu 35 pg/ml beobachtet worden (siehe Stewart et al. (1991) Annals Internal Med. 114: 464–469). Da Endothelin eher ein lokaler als ein systemischer regulierender Faktor ist, ist es wahrscheinlich, daß die Niveaus an Endothelin bei der Grenzfläche Endothel/glatter Muskel wesentlich höher als die zirkulierenden Niveaus sind.
  • Erhöhte Niveaus an Endothelin sind ebenso bei Patienten gemessen worden, die unter ischämischer Herzkrankheit leiden (Yasuda et al. (1990) Amer. Heart J. 119: 801–806, Ray et al. (1992) Br. Heart J. 67: 383–386). Der Kreislauf und die Gewebeendothelinimmunoreaktivität sind bei Patienten mit fortgeschrittener Atherosklerose um mehr als das Zweifache erhöht (Lerman et al. (1991) New Engl. J. Med. 325: 997–1.001). Die erhöhte Endothelinimmunoreaktivität ist ebenso mit der Buerger'schen Krankheit (Kanno et al. (1990) J. Amer. Med. Assoc. 264: 2868) und dem Raynaud'schen Phänomen (Zamora et al. (1990) Lancet 336 1144–1147) in Verbindung gebracht worden. Die erhöhten zirkulierenden Endothelinniveaus wurden bei Patienten beobachtet, die der perkutanen transluminalen Koronarangioplastik (PTCA) unterlagen (Tahara et al. (1991) Metab. Clin. Exp. 40: 1235–1237; Sanjay et al. (1991) Circulation 84(Suppl. 4): 726), und bei Individuen (Miyauchi et al. (1992) Jpn. J. Pharmacol. 58: 279P; Stewart et al. (1991) Ann. Internal Medicine 114: 464–469) mit pulmonalem Hochdruck. Daher gibt es klinische, menschliche Daten, die die Wechselbeziehung zwischen den erhöhten Endothelinniveaus und den zahlreichen Krankheitszuständen belegen.
  • Endothelinagonisten und -antagonisten
  • Da Endothelin mit bestimmten Krankheitszuständen in Verbindung gebracht wird und an zahlreichen physiologischen Wirkungen beteiligt ist, sind Verbindungen, die die Endothelin-assoziierten Aktivitäten beeinflussen oder verstärken können, wie Endothelinrezeptor-Wechselwirkung und Vasokonstriktor-Aktivität, von Interesse. Verbindungen, die Endothelinantagonisten-Aktivität aufweisen, sind nachgewiesen worden. Beispielsweise ist ein Fermentationsprodukt von Streptomyces misakiensis, bezeichnet als BE-18257B, als ein ETA-Rezeptorantagonist nachgewiesen worden. BE-18257B ist ein cyclisches Pentapeptid, Cyclo(D-Glu-L-Ala-allo-D-Ile-L-Leu-D-Trp), das die 125I-markierte Endothelin-1-Bindung in kardiovaskulären Geweben in einer konzentrationsabhängigen Weise inhibiert (IC50 1,4 μM im glatten Aortenmuskel, 0,8 μM in Ventrikelmembranen und 0,5 μM in kultivierten glatten Aortenmuskelzellen), aber inhibiert nicht die Bindung an Rezeptoren in Geweben, in denen ETB-Rezeptoren bei Konzentrationen von bis zu 100 μM vorherrschen. Cyclische Pentapeptide, die mit BE-18257B verwandt sind, wie Cyclo(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) (BQ-123), wurde synthetisiert, und es wurde gezeigt, daß sie Aktivität als ETA-Rezeptorantagonisten besitzen (siehe US-Patent Nr. 5,114,918 von Ishikawa et al.; siehe ebenso EP A1 0 436 189 von BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7. Oktober 1991)). Untersuchungen, die die Inhibierung durch diese cyclischen Peptide der Endothelin-1-Bindung an Endothelin-spezifische Rezeptoren messen, zeigen, daß diese cyclischen Peptide vorwiegend an ETA-Rezeptoren binden. Andere Peptid- und nicht-Peptid-ETA-Antagonisten sind nachgewiesen worden (siehe z. B. US-Patente Nr. 5,352,800, 5,334,598, 5,352,659, 5,248,807, 5,240,910, 5,198,548, 5,187,195, 5,082,838). Diese umfassen andere cyclische Pentapeptide, Acyltripeptide, Hexapeptidanaloga, bestimmte Anthrachinonderivate, Indancarbonsäuren, bestimmte N-Pyriminylbenzensulfonamide, bestimmte Benzensulfonamide und bestimmte Naphthalensulfonamide (Nakajima et al. (1991) J. Antibiot. 44: 1348–1356; Miyata et al. (1992) J. Antibiot. 45: 74–8; Ishikawa et al. (1992) J. Med. Chem. 35: 2139–2142; US-Patent Nr. 5,114,918 von Ishikawa et al.; EP A1 0 569 193; EP A1 0 558 258; EP A1 0 436 189 von BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7. Oktober 1991); kanadische Patentanmeldung 2,067,288; kanadische Patentanmeldung 2,071,193; US-Patent Nr. 5,208,243; US-Patent Nr. 5,270,313; US-Patent Nr. 5,612,359, US-Patent Nr. 5,514,696, US-Patent Nr. 5,378,715; Cody et al. (1993) Med. Chem. Res. 3: 154–162; Miyata et al. (1992) J. Antibiot 45: 1041–1046; Miyata et al. (1992) J. Antibiot 45: 1029–1040, Fujimoto et al. (1992) FEBS Lett. 305: 41–44; Oshashi et al. (1002) J. Antibiot 45: 1684–1685; EP A1 0496 452; Clozel et al. (1993) Nature 365: 759–761; internationale Patentanmeldung WO 03/08799; Nishikibe et al. (1993) Life Sci. 52: 717–724; und Benigni et al. (1993) Kidney Int. 44: 440–444). Zahlreiche Sulfonamide, die Endothelinpeptidantagonisten sind, werden ebenso in den US-Patenten Nr. 5,464,853, 5,594,021, 5,591,761, 5,571,821, 5,515,691, 5,464,853, der intemationalen PCT-Anmeldung Nr. 96/31492 und der internationalen PCT-Anmeldung Nr. WO 97/27979 beschrieben.
  • Im allgemeinen weisen die nachgewiesenen Verbindungen Aktivitäten in in vitro-Assays als ETA-Antagonisten bei Konzentrationen in der Größenordnung von etwa 50 bis 100 μM oder weniger auf. Es ist ebenso gezeigt worden, daß eine Anzahl dieser Verbindungen über Aktivität in in vivo-Tiermodellen verfügen.
  • EP-A-0819125, das in den Wortlaut des Artikels 54(3) EPÜ fällt, offenbart bestimmte Thienyl-, Furyl- und Pyrrolyl-Sulfonamide, die zur Modulierung oder Veränderung der Endothelinfamilie von Peptiden nützlich sind. Bestimmte N-(Isoxalyl)thienylsulfonamide werden offenbart.
  • Endothelinantagonisten und -agonisten als therapeutische Wirkstoffe
  • Es ist erkannt worden, daß Verbindungen, die eine Aktivität bei IC50- oder EC50-Konzentrationen in der Größenordnung von 10–4 oder weniger in Standard-in vitro-Assays, die die Endothelinantagonisten- oder -agonistenaktivität bewerten, aufweisen, pharmakologischen Nutzen haben (siehe beispielsweise US-Patente Nr. 5,352,800, 5,334,598, 5,352,659, 5,248,807, 5,240,910, 5,198,548, 5,187,195 and 5,082,838). Aufgrund dieser Aktivität werden diese Verbindungen zur Behandlung von Bluthochdruck, wie peripherem Kreislaufversagen, Herzerkrankung, wie Angina Pectoris, Herzmuskelerkrankung, Arteriosklerose, Myokardinfarkt, pulmonalem Hochdruck, Gefäßkrampf, vaskulärer Restenose, Raynaud'sche Krankheit, Gehirnschlag, wie Zerebralarterienspasmus, zerebraler Ischämie, Zerebralspasmus im Spätstadium nach Subarachnoidalblutung, Asthma, Bronchokonstriktion, Nierenversagen, vorzugsweise postischä misches Nierenversagen, Cyclosporinnephrotoxizität, wie akutes Nierenversagen, Dickdarmentzündung, sowie anderen Entzündungserkrankungen, Endotoxin-Schock, verursacht durch oder verbunden mit Endothelin, und anderen Erkrankungen, an denen Endothelin beteiligt ist, als nützlich erachtet.
  • Im Hinblick auf zahlreiche physiologische Wirkungen von Endothelin und seine Verbindung mit bestimmten Krankheiten wird angenommen, daß Endothelin eine kritische Rolle bei diesen pathophysiologischen Zuständen spielt (siehe beispielsweise Saito et al. (1990) Hypertension 15: 734–738; Tomita et al. (1989) N. Engl. J. Med. 321: 1127; Kurihara et al. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 13(Suppl. 5): S13–S17; Doherty (1992) J. Med. Chem. 35: 1493–1508; Morel et al. (1989) Eur. J. Pharmacol. 167: 427–428). Ausführlicheres Wissen über die Funktion und die Struktur der Endothelinpeptidfamilie sollte Einblick in den Verlauf und die Behandlung solcher Zustände gewähren.
  • Um weiteres Verständnis zu gewinnen und um Behandlungen für Endothelin-vermittelte oder -verwandte Störungen zu entwickeln, besteht der Bedarf, Verbindungen zu identifizieren, die die Endothelinaktivität modulieren oder verändern. Die Identifizierung von Verbindungen, die die Endothelinaktivität modulieren, wie die, die als spezifische Antagonisten oder Agonisten fungieren, kann nicht nur beim Aufklären der Funktion von Endothelin helfen, sondern kann therapeutisch nützliche Verbindungen ergeben. Insbesondere sollten die Verbindungen, die spezifisch die Wechselwirkung von Endothelinpeptiden mit den ETA- oder ETB-Rezeptoren beeinflussen, bei der Identifizierung wichtiger Merkmale von Endothelinpeptiden nützlich sein, sollten bei der Gestaltung von therapeutischen Wirkstoffen helfen und können als krankheitsspezifische, therapeutische Wirkstoffe nützlich sein. Wie oben angemerkt, sind viele der Verbindungen, insbesondere die Sulfonamidverbindungen, wirksame Endothelinantagonisten und sind daher ideale klinische Kandidaten. Zur klinischen Verwendung werden wirksame Verbindungen, die für die in vivo-Aktivität optimiert sind, sowie stabile Formulierungen und geeignete Formulierungen für verschiedene Verabreichungsarten benötigt.
  • Deshalb ist es ein Gegenstand hierin, Verbindungen bereitzustellen, die die Fähigkeit aufweisen, die biologische Wirkung von ein oder mehreren der Endothelinisopeptiden zu modulieren, und diese in vivo zu zeigen. Es ist ein anderer Gegenstand, Verbindun gen bereitzustellen, die Verwendung als spezifische Endothelinantagonisten in vivo finden. Es ist ebenso ein Gegenstand, Verbindungen zu verwenden, die spezifisch mit Endothelinpeptiden interagieren oder die Wechselwirkung dieser mit ETA-Rezeptoren inhibieren. Es ist ebenso ein Gegenstand hierin, Formulierungen solcher Verbindungen, die zur Behandlung von Endothelin-vermittelten Erkrankungen nützlich sind, bereitzustellen. Diese Verbindungen sollten als therapeutische Wirkstoffe zur Behandlung von Endothelin-vermittelten Erkrankungen und Störungen nützlich sein.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Sulfonamide, Formulierungen von Sulfonamiden und Verfahren zur Modulierung der Wechselwirkung eines Endothelinpeptids mit ETA- und/oder ETB-Rezeptoren werden bereitgestellt. Insbesondere werden Sulfonamide, Formulierungen von Sulfonamiden und Verfahren zur Inhibierung der Bindung eines Endothelinpeptids an ETA- oder ETB-Rezeptoren bereitgestellt. Die Sulfonamide sind substituierte oder unsubstituierte Thienylsulfonamide.
  • Die Verbindungen sind N-Isoxazolylthiophensulfonamide, wo das Thiophen mit einer Arylgruppe substituiert ist, die eine Phenylgruppe ist, welche nur ein oder zwei Wasserstoffsubstituenten aufweist. Diese Verbindungen zeigen scheinbar hervorragende Leistungsfähigkeit, Wirksamkeit, Bioverfügbarkeit, in vivo-Halbwertszeit und/oder Stabilität im Vergleich zu Verbindungen, wo die Arylgruppe mehr als zwei Wasserstoffstubstituenten aufweist, während toxikologische Wirkungen, die mit Hydrophobie verbunden sind, vermieden werden. Außerdem zeigen diese Verbindungen scheinbar gute Profile in Standard-in vitro-Toxizitätstests.
  • Es ist herausgefunden worden, daß es zur in vivo-Verabreichung wünschenswert ist, den geeigneten Grad an Hydrophilie zu erreichen, der die möglichen hämolytischen Eigenschaften der Verbindungen verringert. Es ist hierin beispielsweise herausgefunden worden, daß dies erreicht wird, wenn die Arylgruppe an den 2-, 4- und 6-Stellungen tetrasubstituiert ist, und einer dieser Substituenten vorzugsweise eine polare Gruppe, wie Hydroxyl, Acetoxy, Carboxyl und Carboxamid sein wird. Diese Substitution verbessert die Endothelinantagonisten-Aktivität und die Hydrophilie der Verbindungen.
  • Diese Substitution stellt Verbindungen mit guter Bioverfügbarkeit, langer in vivo-Halbwertszeit und/oder guter in vivo-Wirksamkei bereit. Im Hinblick auf die Offenbarung hierin können andere optimale Substituentenstrukturen und Substituenten empirisch unter Verwendung geeigneter Tiermodelle bestimmt werden.
  • Bei einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Sulfonamid oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, Säure oder Ester davon der Formel V bereit:
    Figure 00100001
    worin:
    Ar1 von folgender Formel ist:
    Figure 00100002
    worin RA und RB entweder (i), (ii) oder (iii) wie folgt sind:
    • (i) RA und RB jeweils unabhängig gewählt sind aus H, NH2, NO2, Halogenid, Pseudohalogenid, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkyloxy, Halogenalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aryloxy, Arylamino, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Halogenalkyl, Halogenaryl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Arylcarbonyl, Formyl, substituiertes oder unsubstituiertes Amido, substituiertes oder unsubstituiertes Ureido, worin die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Anteile 1 bis zu etwa 14 Kohlenstoffatome enthalten und entweder gerad- oder verzweigtkettig oder zyklisch sind, und die Aryl-Anteile etwa 4 bis etwa 16 Kohlenstoffatome enthalten, mit der Ausnahme, daß RB nicht Halogenid oder Pseudohalogenid ist; oder
    • (ii) RA und RB zusammen -(CH2)n bilden, wobei n 3 bis 6 ist; oder
    • (iii) RA und RB zusammen 1,3-Butadienyl bilden;
    W -NH- ist; und
    R20 gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, OH, CN, C(O)R16, CO2R16, SH, S(O)nR16, worin n 0–2 ist, einer D-, L- oder racemischen Aminosäure, einer Ribose oder Hexose, einem O-Glycosid, einem Sulfonylchlorid, -(CH2)xOH, NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16 und CONR12R16;
    R16 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkylaryl, Heterocyclus, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalkinyl ist;
    R12 gewählt ist aus Wasserstoff Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkylaryl, Heterocyclus, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkinyl, C(O)R17 und S(O)nR17, worin n 0–2 ist;
    R17 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkylaryl, Heterocyclus, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalkinyl ist; und
    jedes von R12, R15 und R16 außerdem mit einer der für Z angegebenen Gruppen substituiert sein kann;
    Z Wasserstoff, Halogenid, Pseudohalogenid, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aminosäuren, primäre und sekundäre Amide, O-Glycoside, Hexosen, Ribosen, Alkylaryl, Alkylheteroaryl, Heterocyclus, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkinyl, OH, CN, C(O)R16, OC(O)R16 CO2R16, OCO2R16, SH, S(O)nR16 ist, wobei n 0–2 ist, NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16 und CONR12R16; R16 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkylaryl, Heterocyclus, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalke nyl, Cycloalkinyl, Chlorid, NHR50, Alkylaryl, Alkylheteroaryl oder -(CH2)xOH ist; R50 ein Substituent wie Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy ist; R12, welches ausgewählt wird unabhängig von R11 und Z, gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkylaryl, Heterocyclus, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkinyl, C(O)R17 und S(O)nR17, worin n 0–2 ist; R17 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkylaryl, Heterocyclus, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalkinyl ist; R12 und R16 zusammen Alkylen bilden können.
  • Von den hierin beschriebenen Verbindungen sind die, die eine Endothelin-vermittelte Aktivität um etwa 50% bei Konzentrationen von weniger als etwa 10 μM inhibieren oder erhöhen, bevorzugt. Bevorzugter sind die, die eine Endothelin-vermittelte Aktivität um etwa 50% bei Konzentrationen von weniger als etwa 1 μM, stärker bevorzugt weniger als etwa 0,1 μM, noch stärker bevorzugt weniger als etwa 0,01 μM, und am stärksten bevorzugt weniger als etwa 0,001 μM, inhibieren oder erhöhen. Es wird angemerkt, daß, wie nachstehend beschrieben, die IC50-Konzentration, die in den in vitro-Assays bestimmt wird, eine nicht-lineare Funktion der Inkubationstemperatur ist. Die bevorzugten Werte, die hierin aufgezählt werden, beziehen sich auf die Assays, die bei 4°C durchgeführt werden. Wenn die Assays bei 24°C durchgeführt werden, werden etwas höhere (siehe Tabelle 1) IC50-Konzentrationen beobachtet. Folglich sind die bevorzugten IC50-Konzentrationen um das etwa 10fache höher. Außerdem sind unter diesen Verbindungen solche, die die größte Bioverfügbarkeit und Stabilität aufweisen, wie unter Verwendung von Standard-Tiermodellen bestimmt, bevorzugt.
  • Ebenso sind unter den am stärksten bevorzugten Verbindungen zur Verwendung in den hierin bereitgestellten Verfahren die, die ETA-selektiv sind, d. h. mit ETA-Rezeptoren bei wesentlich niedrigeren Konzentrationen (bei einer IC50 zumindest etwa 10fach niedriger, vorzugsweise 100fach niedriger) als mit ETB-Rezeptoren interagieren. Insbesondere sind Verbindungen, die mit ETA mit einem IC50 von weniger als etwa 10 μM, vorzugsweise weniger als 1 μM, stärker bevorzugt weniger als 0,1 μM, aber mit ETB mit einem IC50 von mehr als etwa 10 μM interagieren, oder Verbindungen, die mit ETB mit einem IC50 von weniger als etwa 10 μM, vorzugsweise weniger als 1 μM, stärker bevor zugt weniger als 0,1 μM, aber mit ETA mit einem IC50 von mehr als etwa 10 μM interagieren, bevorzugt.
  • Ebenso von Interesse sind die pharmazeutisch geeigneten Derivate, einschließlich Salze, Ester, Säuren und Basen, Solvate, Hydrate und Prodrugs der Sulfonamide. Bevorzugt sind pharmazeutisch geeignete Salze, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Aminsalze, wie, aber nicht darauf beschränkt, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Ammoniak, Diethanolamin und andere Hydroxyalkylamine, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, Procain, N-Benzylphenethylamin, 1-para-Chlorbenzyl-2-pyrrolidin-1'-ylmethyl-benzimidazol, Diethylamin und andere Alkylamine, Piperazin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Alkalimetallsalze, wie, aber nicht darauf beschränkt, Lithium, Kalium und Natrium, Erdalkalimetallsalze, wie, aber nicht darauf beschränkt, Barium, Calcium und Magnesium, Übergangsmetallsalze, wie, aber nicht darauf beschränkt, Zink, und andere Metallsalze, wie, aber nicht darauf beschränkt, Natriumhydrogenphosphat und Dinatriumphosphat, vorzugsweise Natriumsalze, stärker bevorzugt das Natriumsalz, und ebenso einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Salze von Mineralsäuren, wie, aber nicht darauf beschränkt, Hydrochloride und Sulfate, Salze von organischen Säuren, wie, aber nicht darauf beschränkt, Acetate, Laktate, Malate, Tartrate, Zitrate, Ascorbate, Succinate, Butyrate, Valerate und Fumarate. Alkalimetallsalze, insbesondere Natriumsalze, sind hierin bevorzugt. Am stärksten bevorzugte Salze sind Natriumsalze.
  • Pharmazeutische Formulierungen zur Verabreichung durch entsprechende Wege und Mittel, enthaltend wirksame Konzentrationen von ein oder mehreren der hierin bereitgestellten Verbindungen oder pharmazeutisch geeigneten Salzen, Estern, Säuren und Basen, Solvaten, Hydraten und Prodrugs der Sulfonamide, vorzugsweise Salze, stärker bevorzugt Natriumsalze, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Natriumsalze und Natriumhydrogenphosphatsalze, am stärksten bevorzugt das Natriumsalz davon, die Mengen liefern, die zur Behandlung von Bluthochdruck, Hirnschlag, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzerkrankungen, einschließlich Myokardinfarkt, pulmonaler Hypertonie, Erythropoetin-vermittelter Hypertonie, Atemwegserkrankungen, Entzündungserkrankungen, einschließlich Asthma, Bronchokonstriktion, Augenerkrankungen, einschließlich Glaukom und inadäquater Netzhautperfusion, Magen-Darm-Erkrankungen, Nierenversagen, Endotoxin-Schock, Menstruationsstörungen, obstetrischen Zuständen, Wunden, anaphylaktischem Schock, hämorrhagischem Schock und anderen Erkrankungen wirksam sind, an denen Endothelin-vermittelte, physiologische Reaktionen beteiligt sind, oder die Vasokonstriktion umfassen, oder deren Symptome durch die Verabreichung eines Endothelinantagonisten oder -agonisten gemildert werden können, werden ebenso bereitgestellt.
  • Die Formulierungen sind Zusammensetzungen, die zur Verabreichung durch irgendeinen gewünschten Weg geeignet sind, und umfassen Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Tabletten, dispergierbare Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Trockenpulver zur Inhalation, Formulierungen mit anhaltender Freisetzung, Aerosole zur Nasen- und Atemwegsapplikation, Gewebeflicken zur transdermalen Applikation und irgendeinen anderen geeigneten Weg. Die Zusammensetzungen sollten zur oralen Verabreichung, parenteralen Verabreichung durch Injektion, einschließlich subkutan, intramuskulär oder intravenös, als eine injizierbare wässerige oder ölige Lösung oder Emulsion, zur transdermalen Verabreichung und anderen ausgewählten Wegen geeignet sein.
  • Lyophilisierte Pulver der Sulfonamidderivate, Verfahren zur Herstellung davon und Formulierungen, die die rekonstruierten Formen der lyophilisierten Pulver enthalten, werden ebenso bereitgestellt. Phiolen und Ampullen und Spritzen und andere geeignete Gefäße, die die Pulver enthalten, werden ebenso bereitgestellt.
  • Bevorzugte Formulierungen umfassen ein steriles, lyophilisiertes Pulver, das pharmazeutisch geeignete Salze, vorzugsweise Natriumsalze, stärker bevorzugt ein Natriumsalz eines Sulfonamids enthält, und umfassen ebenso Kapseln und Tabletten. Besonders bevorzugte Formulierungen sind solche, die Mengen liefern, die zur Behandlung von Bluthochdruck oder Nierenversagen wirksam sind. Die wirksamen Mengen und Konzentrationen sind zur Milderung der Symptome von irgendwelchen dieser Erkrankungen wirksam.
  • Bei einer Ausführungsform sind die Formulierungen lyophilisierte Feststoffe, enthaltend ein oder mehrere Salze, vorzugsweise Natriumhydrogenphosphat oder Natriumsalze, stärker bevorzugt Natriumsalze, von ein oder mehreren Sulfonamidverbindungen von Formel I, und enthalten ebenso ein oder mehrere der folgenden: einen Puffer, wie Natrium- oder Kaliumphosphat, oder Zitrat; einen Lösungsvermittler wie LABRASOL (Polyethylenglykol-8-Capryl-Caprinsäure-Glyceride, verkauft von Gattefosse SA, Frankreich), DMSO, Bis(trimethylsilyl)acetamid, Ethanol, Propylenglykol (PG) oder Polyvinylpyrrolidin (PVP); und einen Zucker oder anderes Kohlenhydrat wie Sorbitol oder Dextrose.
  • Bei anderen Ausführungsformen sind die Formulierungen Feststoffdosierungsformen, vorzugsweise Kapseln oder Tabletten. Bei einer bevorzugten Ausführungsform sind die Formulierungen Feststoffdosierungsformen, vorzugsweise Kapseln oder Tabletten, enthaltend 10 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise 50 bis 95 Gew.-%, stärker bevorzugt 75 bis 85 Gew.-%, am stärksten bevorzugt 80 bis 85 Gew.-%, von einem oder mehreren Salzen, vorzugsweise Natriumhydrogenphosphat oder Natriumsalze, stärker bevorzugt die Natriumsalze, von einer oder mehreren Sulfonamidverbindungen von Formel I; etwa 0 bis 25%, vorzugsweise 8 bis 15%, eines Trägerstoffes oder eines Bindemittels, wie Laktose oder mikrokristalline Cellulose; etwa 0 bis 10%, vorzugsweise etwa 3 bis 7%, eines Tablettensprengmittels, wie eine modifizierte Stärke oder Cellulosepolymer, insbesondere eine vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, wie Crosscarmellosenatrium (Crosscarmellosenatrium NF ist kommerziell erhältlich unter dem Namen AC-DI-SOL, FMC Corporation, Philadelphia, PA) oder Natriumstärkeglykolat; und 0 bis 2% eines Gleitmittels, wie Magnesiumstearat, Talk und Calciumstearat. Das Tablettensprengmittel, wie Crosscarmellosenatrium oder Natriumstärkeglykolat, stellt ein schnelles Aufbrechen der Cellulosematrix zur unmittelbaren Freisetzung des Wirkstoffes nach der Auflösung des Beschichtungspolymers bereit. In allen Ausführungsformen kann die genaue Menge des Wirkstoffes und der Hilfsstoffe empirisch bestimmt werden, und ist eine Funktion des Verabreichungsweges und der Erkrankung, die behandelt wird.
  • Bei einer beispielhaften Ausführungsform sind die Formulierungen Kapseln, enthaltend etwa 80 bis 100%, vorzugsweise etwa 75 bis 95%, stärker bevorzugt etwa 83%, von einem oder mehreren Natriumsalzen von einer oder mehreren Sulfonamidverbindungen von Formel I; etwa 0 bis 15%, vorzugsweise etwa 11% eines Trägerstoffes oder eines Bindemittels, wie Laktose oder mikrokristalline Cellulose; etwa 0 bis 10%, vorzugsweise etwa 5% eines Tablettensprengmittels, wie Crosscarmellosenatrium oder Natrium stärkeglykolat; und etwa 0 bis 5%, vorzugsweise etwa 1% eines Gleitmittels, wie Magnesiumstearat. Feste Formen zur Verabreichung als Tabletten werden ebenso hierin in Betracht gezogen. Es wird verstanden, daß die genauen Mengen und die Zusammensetzung davon durch den Fachmann empirisch bestimmt werden können.
  • Die Erfindung stellt außerdem die Verwendung der Verbindungen von Formel V und der pharmazeutisch geeigneten Salze, Säuren oder Ester davon bei der Herstellung von Medikamenten für spezielle Zwecke bereit. Diese Zwecke werden nachstehend in Bezug auf die Verfahren erläutert.
  • Verfahren, die solche Formulierungen zur Modulierung der Wechselwirkung eines Endothelinpeptids mit ETA- und/oder ETB-Rezeptoren verwenden, werden bereitgestellt. Die Verfahren werden durch das Kontaktieren der Rezeptoren mit einem oder mehreren der formulierten pharmazeutisch geeigneten Salze der Sulfonamide, vorzugsweise formulierten Natriumsalze der Sulfonamide, vor, gleichzeitig mit oder nach der Kontaktierung der Rezeptoren mit einem Endothelinpeptid ausgeführt.
  • Verfahren zur Inhibierung der Bindung eines Endothelinpeptids an einen Endothelinrezeptor werden bereitgestellt. Diese Verfahren werden durch das Kontaktieren des Rezeptors mit einer oder mehreren der Verbindungen oder einer oder mehreren der Formulierungen von pharmazeutisch geeigneten Salzen der hierin bereitgestellten Verbindungen gleichzeitig, vor oder nach der Kontaktierung des Rezeptors mit einem Endothelinpeptid durchgeführt.
  • Verfahren zur Behandlung von Endothelin-vermittelten Störungen, einschließlich Bluthochdruck, Asthma, Schock, erhöhtem Augendruck, Glaukom, inadäquate Netzhautperfusion und anderen Zuständen, die in gewisser Weise durch ein Endothelinpeptid vermittelt werden oder zur Behandlung von Störungen, die die Vasokonstriktion umfassen oder die durch die Verabreichung eines Endothelinantagonisten oder -agonisten gemildert werden, werden bereitgestellt.
  • Insbesondere werden Verfahren zur Behandlung von Endothelin-vermittelten Störungen durch Verabreichung wirksamer Mengen der Sulfonamide, Prodrugs oder anderen ge eigneten Derivaten der Sulfonamide bereitgestellt. Insbesondere werden Verfahren zur Behandlung von Endothelin-vermittelten Störungen, einschließlich Bluthochdruck, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzerkrankungen, einschließlich Myokardinfarkt, pulmonaler Hypertonie, Erythropoetin-vermittelter Hypertonie, Atemwegserkrankungen und Entzündungserkrankungen, einschließlich Asthma, Bronchokonstriktion, Augenerkrankungen, Magen-Darm-Erkrankungen, Nierenversagen, Endotoxin-Schock, Menstruationsstörungen, obstetrischen Zuständen, Wunden, anaphylaktischem Schock, hämorrhagischem Schock, und anderen Krankheiten, an denen Endothelin-vermittelte, physiologische Reaktionen beteiligt sind, durch Verabreichung wirksamer Mengen von einer oder mehreren der hierin bereitgestellten Verbindungen in pharmazeutisch geeigneten Trägern bereitgestellt. Bevorzugte Verfahren zur Behandlung sind Verfahren zur Behandlung von Bluthochdruck und Nierenversagen.
  • Stärker bevorzugte Verfahren zur Behandlung sind die, bei denen die Formulierungen zumindest eine Verbindung enthalten, die die Wechselwirkung von Endothelin-1 mit ETA-Rezeptoren bei einer IC50 von weniger als etwa 10 μM, und vorzugsweise weniger als etwa 5 μM, stärker bevorzugt weniger als etwa 1 μM, noch stärker bevorzugt weniger als 0,1 μM, und am stärksten bevorzugt weniger als 0,05 μM, inhibiert. Andere bevorzugte Verfahren sind die, bei denen die Formulierungen pharmazeutisch geeignete Salze von einer oder mehreren der Verbindungen, die ETA-selektiv ist (sind), oder pharmazeutisch geeignete Salze von einer oder mehreren Verbindungen, die ETB-selektiv ist (sind), enthalten. Die Verfahren, bei denen die Verbindungen ETA-selektiv sind, sind für die Behandlung von Störungen, wie Bluthochdruck; und Verfahren, bei denen die Verbindungen ETB-selektiv sind, sind für die Behandlung von Störungen, wie Asthma, die die Bronchodilatation erforderlich machen.
  • Bei der Durchführung der Verfahren werden wirksame Mengen von Formulierungen, enthaltend therapeutisch wirksame Konzentrationen der Verbindungen, formuliert zur oralen, intravenösen, lokalen und topischen Anwendung zur Behandlung von Bluthochdruck, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzerkrankungen, einschließlich Myokardinfarkt, Atemwegserkrankungen, einschließlich Asthma, Entzündungserkrankungen, Augenerkrankungen, Magen-Darm-Erkrankungen, Nierenversagen, Immunsuppressor-vermittelter Nierenvasokonstriktion, Eerythropoetin-vermitteltre Vasokonstriktion, Endo toxin-Schock, anaphylaktischem Schock, hämorrhagischem Schock, pulmonaler Hypertonie, und anderen Krankheiten, an denen Endothelin-vermittelte, physiologische Reaktioen beteiligt sind, einem Individuum verabreicht, welches die Symptome von einer oder mehreren dieser Störungen zeigt. Die Mengen sind wirksam, ein oder mehrere Symptome der Störungen zu mildern oder zu beseitigen.
  • Verfahren zur Identifizierung und zur Isolierung von Endothelinrezeptorsubtypen werden ebenso bereitgestellt. Insbesondere werden Verfahren zur Feststellung, Erkennung und Isolierung von Endothelinrezeptoren unter Verwendung der offenbarten Verbindungen bereitgestellt. Insbesondere werden Verfahren zur Feststellung, Erkennung und Isolierung von Endothelinrezeptoren unter Verwendung der hierin bereitgestellten Verbindungen bereitgestellt.
  • Außerdem werden Verfahren zur Identifizierung von Verbindungen, die zur Verwendung bei der Behandlung von speziellen Krankheiten, basierend auf ihrer bevorzugten Affinität für einen speziellen Endothelinrezeptorsubtyp, geeignet sind, ebenso bereitgestellt.
  • Erzeugnisse zur Herstellung, die Verpackungsmaterial, eine hierin bereitgestellte Verbindung, die zur Milderung der Symptome einer Endothelin-vermittelten Störung, Antagonisierung der Wirkungen von Endothelin oder Inhibierung der Bindung eines Endothelinpeptids an einen ET-Rezeptor mit einer IC50 von weniger als etwa 10 μM wirksam ist, innerhalb des Verpackungsmaterials, und ein Etikett umfassen, das angibt, daß die Verbindung oder das formulierte pharmazeutisch geeignete Salz davon zum Antagonisieren der Wirkungen von Endothelin, zur Behandlung einer Endothelin-vermittelten Störung oder Inhibierung der Bindung eines Endothelinpeptids an einen ET-Rezeptor verwendet wird, werden bereitgestellt.
  • Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Definitionen
  • Wenn nicht anders definiert, weisen alle hierin verwendeten technischen und wissenschaftlichen Ausdrücke dieselbe Bedeutung auf, wie einem Fachmann für diese Erfindung verständlich sein wird. Alle Patente und Veröffentlichungen, auf die man sich hierin bezieht, werden als Verweise aufgenommen.
  • Wie hierin verwendet, umfassen Endothelin-(ET-)-Peptide Peptide, die im wesentlichen die Aminosäuresequenz von Endothelin-1, Endothelin-2 oder Endothelin-3 aufweisen, und die als wirksame endogene Vasokonstriktorpeptide fungieren.
  • Wie hierin verwendet, ist ein Endothelin-vermittelter Zustand ein Zustand, der durch abnormale Endothelinaktivität verursacht wird, oder einer, bei dem Verbindungen, die die Endothelinaktivität inhibieren, therapeutischen Nutzen zeigen. Solche Erkrankungen umfassen Bluthochdruck, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Asthma, Entzündungserkrankungen, Augenerkrankungen, Menstruationsstörungen, obstetrische Zustände, Magen-Darm-Erkrankungen, Nierenversagen, pulmonale Hypertonie, Endotoxin-Schock, anaphylaktischen Schock oder hämorrhagischen Schock, sind aber nicht darauf beschränkt. Endothelin-vermittelte Zustände umfassen ebenso Zustände, die aus der Therapie mit Mitteln, wie Erythropoetin und Immunosuppressiva, die die Endothelinniveaus erhöhen, resultieren.
  • Wie hierin verwendet, ist eine wirksame Menge einer Verbindung zur Behandlung einer speziellen Krankheit eine Menge, die ausreichend ist, um die Symptome der damit verbundenen Krankheit zu mildern oder in gewisser Weise zu verringern. Solch eine Menge kann als eine Einzeldosierung verabreicht werden, oder kann gemäß einem Schema verabreicht werden, bei dem sie wirksam ist. Die Menge kann die Krankheit heilen, wird aber typischerweise verabreicht, um die Symptome der Krankheit zu mildern. Typischerweise ist die wiederholte Verabreichung erforderlich, um die gewünschte Milderung der Symptome zu erreichen.
  • Wie hierin verwendet, ist ein Endothelinagonist eine Verbindung, die die biologische Aktivität, die mit einem Endothelinpeptid in Verbindung steht oder über dieses verfügt, verstärkt oder aufweist.
  • Wie hierin verwendet, ist ein Endothelinantagonist eine Verbindung, wie ein Arzneimittel oder ein Antikörper, die die Endothelin-stimulierte Vasokonstriktion und -kontraktion und andere Endothelin-vermittelte physiologische Reaktionen inhibiert. Der Antagonist kann durch Beeinflussung der Wechselwirkung des Endothelins mit einem Endothelin-spezifischen Rezeptor oder durch Beeinflussung der physiologischen Reaktion auf ein Endothelinpeptid oder dessen Bioaktivität agieren, wie der Vasokonstriktion. Daher beeinflußt, wie hierin verwendet, ein Endothelinantagonist die Endothelin-stimulierte Vasokonstriktion oder eine andere Reaktion oder beeinflußt die Wechselwirkung eines Endothelins mit einem Endothelin-spezifischen Rezeptor, wie ETA-Rezeptoren, wie durch die Assays, die dem Fachmann des Gebiets bekannt sind, ausgewertet.
  • Die Wirksamkeit potentieller Agonisten und Antagonisten kann unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann des Gebiets bekannt sind, bewertet werden. Beispielsweise kann die Endothelinagonisten-Aktivität durch ihre Fähigkeit, die Vasokonstriktion von isolierter Rattenbrustaorta oder Pfortader-Ringsegmenten zu stimulieren, identifiziert werden (Borges et al. (1989) „Tissue selectivity of endothelin" Eur. J. Pharmacol. 165: 223–230). Die Endothelinantagonisten-Aktivität kann durch die Fähigkeit, die Endothelin-induzierte Vasokonstriktion zu beeinflussen, bewertet werden. Beispielhafte Assays werden in den Beispielen dargestellt. Wie oben angemerkt, werden die bevorzugten IC50-Konzentrationsbereiche in Bezug auf die Assays, in denen die Testverbindung mit den ET-Rezeptor-tragenden Zellen bei 4°C inkubiert wird, dargestellt. Die Daten, die für die Assays dargestellt werden, in denen der Inkubationsschritt bei den weniger bevorzugten 24°C durchgeführt wird, werden identifiziert. Es ist selbstverständlich, daß für Vergleichszwecke diese Konzentrationen etwas höher sind als die Konzentrationen, die bei 4°C bestimmt werden.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich die Bioverfügbarkeit auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption. Verfahren zur Bestimmung der Bioverfügbarkeit sind dem Fachmann des Gebiets allgemein bekannt. Beispielsweise kann die Bioverfügbarkeit von irgendeiner der hierin beschriebenen Verbindungen empirisch durch Verabreichung der Verbindung an ein Tier, gefolgt von der Entnahme von Blutproben über die Zeit und Messen der Blutkonzentration der Verbindung bestimmt werden. Die in vivo-Halbwertszeit (t1/2) wird als die Zeit definiert, die es dauert, die Konzentration der Verbindung im Blut um die Hälfte zu verringern. Die Schätzungen der Fläche unter der Kurve zur intravenösen Verabreichung können verwendet werden, um die Fläche unter der Kurve zur oralen Verabreichung zu schätzen, was die Bioverfügbarkeitsdaten ergibt. Siehe beispielsweise Milo Gibal (1991) Biopharmaceutics and Pharmacology, 4. Auflage (Lea and Sediger).
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich die Wirksamkeit auf die maximale Wirkung, die durch eine Verbindung erzeugt werden kann. Die Wirksamkeit kann durch dem Fachmann des Gebiets bekannte Verfahren bestimmt werden. Beispielsweise kann sie durch die Eigenschaften der Verbindung und ihr Rezeptor-Effektor-System bestimmt werden und wird in dem Plateau der Konzentrations-Wirkungs-Kurve widergespiegelt. Die in vivo-Wirksamkeit bezieht sich auf die Wirksamkeit, die in einem Tiermodell bestimmt wird. Beispielsweise kann die in vivo-Wirksamkeit der hierin beschriebenen Verbindungen durch Hypoxie-induzierte pulmonale Hypertonie in Ratten bestimmt werden. Siehe beispielsweise DiCarlo et al. (1995) Am. J. Physiol. 269: L690–L697.
  • Wie hierin verwendet, umfaßt die biologische Aktivität oder Bioaktivität von Endothelin irgendeine Aktivität, die durch Endothelin in vivo induziert, potenziert oder beeinflußt wurde. Sie umfaßt ebenso die Fähigkeit, spezielle Rezeptoren zu binden, und eine funktionelle Reaktion, wie Vasokonstriktion, zu induzieren. Sie kann durch in vivo-Assays oder durch in vitro-Assays, wie die hierin veranschaulichten, bewertet werden. Die relevanten Aktivitäten umfassen Vasokonstriktion, Vasorelaxation und Bronchodilatation, sind aber nicht darauf beschränkt. Beispielsweise scheint es, daß ETB-Rezeptoren in vaskulären Endothelzellen exprimiert werden, und die Vasodilatation und andere solcher Reaktionen vermitteln können; während ETA-Rezeptoren, die Endothelin-1-spezifisch sind, auf einem glatten Muskel auftreten und mit der Vasokonstriktion verbunden sind. Es kann ein beliebiger Assay, der dem Fachmann bekannt ist, um diese Aktivität zu messen oder festzustellen, verwendet werden, um diese Aktivität zu bewerten (siehe beispielsweise Spokes et al. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 13(Suppl. 5): S191–S192; Spinella et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 7443–7446; Cardell et al. (1991) Neurochem. Int. 18: 571–574); und die Beispiele hierin).
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich die IC50 auf eine Menge, Konzentration oder Dosierung einer speziellen Testverbindung, die eine 50%ige Inhibierung einer maximalen Reaktion, wie die Bindung von Endothelin an Geweberezeptoren, in einem Assay, der diese Reaktion mißt, erreicht.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich die EC50 auf eine Dosierung, Konzentration oder Menge einer speziellen Testverbindung, die eine dosisabhängige Reaktion bei 50 der maximalen Expression einer speziellen Reaktion, die durch die spezielle Testverbindung induziert, provoziert oder potenziert wird, auslöst.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich ein Sulfonamid, das ETA-selektiv ist, auf Sulfonamide, die eine IC50 aufweisen, die zumindest etwa das 10fache weniger in bezug auf die ETA-Rezeptoren als ETB-Rezeptoren beträgt.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich ein Sulfonamid, das ETB-selektiv ist, auf Sulfonamide, die eine IC50 aufweisen, die zumindest etwa das 10fache weniger in Bezug auf die ETB-Rezeptoren als ETA-Rezeptoren beträgt.
  • Wie hierin verwendet, umfassen pharmazeutisch geeignete Salze, Ester, Hydrate, Solvate oder andere Derivate der Verbindungen irgendwelche Salze, Ester und andere Derivate, die durch einen Fachmann des Gebiets unter Verwendung bekannter Verfahren für diese Derivatisierung hergestellt werden, und die Verbindungen erzeugen, die Tieren oder Menschen ohne wesentliche toxische Wirkungen verabreicht werden können, und die entweder pharmazeutisch wirksam oder Prodrugs sind. Pharmazeutisch geeignete Salze umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Salze von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Natriumsalze, Kaliumsalze, Lithiumsalze, Calciumsalze und Magnesiumsalze; Übergangsmetallsalze, wie Zinksalze, Kupfersalze und Aluminiumsalze; polykationische Gegenionensalze, wie, aber nicht darauf beschränkt, Ammonium und substituierte Ammoniumsalze und organische Aminsalze, wie Hydroxyalkylamine und Alkylamine; Salze von Mineralsäuren, wie, aber nicht darauf beschränkt, Hydrochloride und Sulfate, Salze von organischen Säuren, wie, aber nicht darauf beschränkt, Acetate, Laktate, Malate, Tartrate, Zitrate, Ascorbate, Succinate, Butyrat, Valerat und Fumarate. Ebenso werden hierin die entsprechenden Ester in Betracht gezogen.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Verweis auf „Natriumsalze" auf Salze von irgendwelchen Natriumverbindungen, in denen das Gegenion Na+ umfaßt, und kann andere Ionen, wie HPO4 2– umfassen; der Verweis auf ein „Natriumsalz" (eher als Natriumsalze) bezieht sich speziell auf ein Salz, in dem Na+ das Gegenion ist.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet die Behandlung irgendeine Art und Weise, mit der die Symptome eines Zustandes, einer Erkrankung oder Krankheit gemildert oder andernfalls vorteilhaft verändert werden. Die Behandlung umfaßt ebenso irgendeine pharmazeutische Verwendung der Zusammensetzungen hierin, wie die Verwendung als Kontrazeptivum.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich die Milderung der Symptome einer speziellen Erkrankung durch Verabreichung einer speziellen pharmazeutischen Zusammensetzung auf irgendeine Verringerung, ob permanent oder temporär, dauerhaft oder vorübergehend, die auf die Verabreichung der Zusammensetzung zurückzuführen ist oder damit in Verbindung steht.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet im wesentlichen rein ausreichend homogen, um ohne leicht identifizierbare Verunreinigungen zu erscheinen, wie durch Standardverfahren der Analyse bestimmt, wie Dünnschichtchromatographie (DC), Gelelektrophorese und Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC), die von einem Fachmann des Gebiets verwendet werden, um diese Reinheit zu bewerten, oder ausreichend rein, so daß die weitere Reinigung die physikalischen und chemischen Eigenschaften, wie enzymatische und biologische Aktivitäten, der Substanz nicht nachweisbar verändert. Verfahren zur Reinigung der Verbindungen, um im wesentlichen chemisch reine Verbindungen herzustellen, sind dem Fachmann des Gebiets bekannt. Eine im wesentlichen chemisch reine Verbindung kann jedoch ein Gemisch aus Stereoisomeren sein. In solchen Fällen kann die weitere Reinigung die spezifische Aktivität der Verbindung erhöhen.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich die biologische Aktivität auf die in vivo-Aktivitäten einer Verbindung oder physiologischen Reaktionen, die aus der in vivo-Verabreichung einer Verbindung, Zusammensetzung oder einem anderen Gemisch resultieren. Die biologische Aktivität umfaßt daher therapeutische Wirkungen und pharmazeutische Aktivität solcher Verbindungen, Zusammensetzungen und Gemische.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet die erhöhte Stabilität einer Formulierung, daß der Prozentsatz der aktiven Komponente, die in der Formulierung vorliegt, wie durch die dem Fachmann bekannten Assays bestimmt, wie Hochleistungsflüssigchromatographie, Gaschromatographie und dergleichen, bei einem gegebenen Zeitraum nach der Herstellung der Formulierung signifikant höher als der Prozentsatz der aktiven Komponente, die in einer anderen Formulierung vorliegt, bei demselben Zeitraum nach der Herstellung der Formulierung ist. In diesem Fall soll die erste Formulierung über erhöhte Stabilität in Bezug auf die letztere Formulierung verfügen.
  • Wie hierin verwendet, ist ein Prodrug eine Verbindung, die bei der in vivo-Verabreichung metabolisiert oder anderweitig zu der biologisch, pharmazeutisch oder therapeutisch aktiven Form der Verbindung umgewandelt wird. Um ein Prodrug herzustellen, wird die pharmazeutisch aktive Verbindung modifiziert, so daß die aktive Verbindung durch Stoffwechselvorgänge regeneriert wird. Das Prodrug kann dahingehend gestaltet sein, die Stoffwechselstabilität oder die Transporteigenschaften eines Arzneimittels zu verändern, die Nebenwirkungen und Toxizität zu maskieren, den Geschmack eines Arzneimittels zu verbessern oder andere Merkmale oder Eigenschaften eines Arzneimittels zu verändern. Aufgrund des Wissens über pharmakodynamische Verfahren und Arzneimittelmetabolismus in vivo kann der Fachmann, wenn eine pharmazeutisch aktive Verbindung bekannt ist, Prodrugs der Verbindung gestalten (siehe beispielsweise Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, Seiten 388–392). Beispielsweise ist Succinyl-sulfathiazol ein Prodrug von 4-Amino-N-(2-thiazoyl)benzensulfonamid (Sulfathiazol), das veränderte Transporteigenschaften aufweist.
  • Wie hierin verwendet, ist unter Säureisoster eine Gruppe zu verstehen, die bei einem physiologischen pH signifikant ionisiert wird. Beispiele von geeigneten Säureisosteren umfassen Sulfo, Phosphono, Alkylsulfonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulfonylcarbamoyl oder Heteroarylsulfonylcarbamoyl.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich Halogen oder Halogenid auf die Halogenatome; F, Cl, Br und I.
  • Wie hierin verwendet, sind Pseudohalogenide Verbindungen, die sich im wesentlichen wie die Halogenide verhalten. Solche Verbindungen können in derselben Weise verwendet und in derselben Weise wie Halogenide behandelt werden (X–, wobei X ein Halogen, wie Cl oder Br, ist). Pseudohalogenide umfassen Cyanid, Cyanat, Thiocyanat, Selenocyanat und Azid, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich Halogenalkyl auf einen Niederalkylrest, wobei ein oder mehrere der Wasserstoffatome durch Halogen ersetzt werden, einschließlich Chlormethyl, Trifluormethyl, 1-Chlor-2-fluorethyl und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Wie hierin verwendet, ist unter Alkyl eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe zu verstehen, die eine gerade oder verzweigte Kette ist, die vorzugsweise etwa 1 bis 12 Kohlenstoffatome in der Kette aufweist. Bevorzugte Alkylgruppen sind Niederalkylgruppen, die Alkyle sind, die 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome in der Kette enthalten. Unter verzweigt ist zu verstehen, daß eine oder mehrere Niederalkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkylkette angelagert werden. Die Alkylgruppe kann unsubstituiert oder unabhängig durch eine oder mehrere Gruppen, wie Halogen, Carboxy, Formyl, Sulfo, Sulfino, Carbamoyl, Amino und Imino, aber nicht darauf beschränkt, substituiert sein. Beispielhafte Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Methansäure, Ethansäure, Propansäure, Ethansulfinsäure und Ethansulfonsäure.
  • Wie hierin verwendet, beschreibt der Ausdruck „nieder" Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen, die etwa 6 Kohlenstoffatome oder weniger enthalten. Er wird ebenso verwendet, um Arylgruppen oder Heteroarylgruppen zu beschreiben, die 6 oder weniger Atome in dem Ring enthalten. Niederalkyl, Niederalkenyl und Niederalkinyl beziehen sich auf Kohlenstoffketten mit weniger als etwa 6 Kohlenstoffen. Bevorzugte Ausführungsformen der hierin bereitgestellten Verbindungen, die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylanteile umfassen, umfassen Niederalkyl-, Niederalkenyl- und Niederalkinylanteile.
  • Wie hierin verwendet, ist unter Alkenyl eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe zu verstehen, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält, und die gerad- oder verzweigtkettig mit etwa 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen in der Kette sein kann. Bevorzugte Alkenylgruppen haben 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette. Unter verzweigt ist zu verstehen, daß eine oder mehrere Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppen an eine lineare Alkenylkette angelagert sind. Die Alkenylgruppe kann unsubstituiert oder unabhängig durch eine oder mehrere Gruppen, wie Halogen, Carboxy, Formyl, Sulfo, Sulfino, Carbamoyl, Amino und Imino, substituiert sein. Beispielhafte Alkenylgruppen umfassen Ethenyl, Propenyl, Carboxyethenyl, Carboxypropenyl, Sulfinoethenyl und Sulfonoethenyl.
  • Wie hierin verwendet, ist unter Alkinyl eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe zu verstehen, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthält, und die gerade oder verzweigt mit etwa 2 bis 10 Kohlenstoffatomen in der Kette sein kann. Unter verzweigt ist zu verstehen, daß eine oder mehrere Niederalkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen an eine lineare Alkinylkette angelagert sind. Eine beispielhafte Alkinylgruppe ist Ethinyl.
  • Wie hierin verwendet, ist unter Aryl ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Kohlenwasserstoffringsystem zu verstehen, das 3 bis 15 oder 16 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 bis 10 enthält. Arylgruppen umfassen Gruppen, wie Phenyl, substituiertes Phenyl, Napthyl, substituiertes Naphthyl, wobei der Substituent Niederalkyl, Halogen oder Niederalkoxy ist, sind aber nicht darauf beschränkt. Bevorzugte Arylgruppen sind Niederarylgruppen, die weniger als 7 Kohlenstoffe in der Ringstruktur enthalten.
  • Wie hierin verwendet, werden die Nomenklaturen Alkyl, Alkoxy, Carbonyl, usw. im allgemeinen von einem Fachmann des Gebiets verstanden. Beispielsweise, wie hierin verwendet, bezieht sich Alkyl auf gesättigte Kohlenstoffketten, die ein oder mehrere Kohlenstoffe enthalten; die Ketten können gerade oder verzweigt sein, oder umfassen cyclische Anteile, oder sind cyclisch. Wie hierin verwendet, bezieht sich alicyclisch auf Arylgruppen, die cyclisch sind.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich Cycloalkyl auf gesättigte cyclische Kohlenstoffketten; Cycloalkyenyl und Cycloalkinyl beziehen sich auf cyclische Kohlenstoffketten, die zumindest eine ungesättigte Doppel- bzw. Dreifachbindung umfassen. Die cyclischen Anteile der Kohlenstoffketten können einen Ring oder zwei oder mehrere kondensierte Ringe umfassen.
  • Wie hierin verwendet, ist unter Cycloalkenyl ein nicht-aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem zu verstehen, das eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält und etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhafte monocyclische Cycloalkenylringe umfassen Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl; bevorzugt ist Cyclohexenyl. Ein beispielhafter multicyclischer Cycloalkenylring ist Norbornylenyl. Die Cycloalkenylgruppe kann unabhängig durch ein oder mehrere Halogene oder Alkyl substituiert sein.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „Halogenalkyl" auf eine Niederalkylrest, bei dem ein oder mehrere der Wasserstoffatome durch Halogen ersetzt sind, einschließlich Chlormethyl, Trifluormethyl, 1-Chlor-2-fluorethyl und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „Halogenalkoxy" auf RO-, wobei R eine Halogenalkylgruppe ist.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „Carboxamid" auf Gruppen der Formel RpCONH2, wobei R aus Alkyl oder Aryl, vorzugsweise Niederalkyl oder Niederaryl, ausgewählt ist, und p 0 oder 1 ist.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „Alkylaminocarbonyl" auf -C(O)NHR, wobei R Wasserstoff, Alkyl, vorzugsweise Niederalkyl oder -aryl, vorzugsweise Niederaryl ist.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „Dialkylaminocarbonyl" auf -C(O)NR'R, wobei R' und R unabhängig aus Alkyl oder Aryl, vorzugsweise Niederalkyl oder Niederaryl, ausgewählt sind; bezieht sich „Carboxamid" auf Gruppen der Formel NR'COR.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „Alkoxycarbonyl" auf -C(O)OR, wobei R Alkyl, vorzugsweise Niederalkyl oder -aryl, vorzugsweise Niederaryl ist.
  • Wie hierin verwendet, beziehen sich „Alkoxy" und „Thioalkoxy" auf RO- und RS-, wobei R Alkyl, vorzugsweise Niederalkyl oder -aryl, vorzugsweise Niederaryl ist.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „Halogenalkoxy" auf RO-, wobei R eine Halogenalkylgruppe ist.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „Aminocarbonyl" auf -C(O)NH2.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „Alkylaminocarbonyl" auf -C(O)NHR, wobei R Alkyl, vorzugsweise Niederalkyl oder -aryl, vorzugsweise Niederaryl, ist.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „Alkoxycarbonyl" auf -C(O)OR, wobei R Alkyl, vorzugsweise Niederalkyl, ist.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich Cycloalkyl auf gesättigte cyclische Kohlenstoffketten; beziehen sich Cycloalkenyl und Cycloalkinyl auf cyclische Kohlenstoffketten, die zumindest eine ungesättigte Doppel- bzw. Dreifachbindung umfassen. Die cyclischen Anteile der Kohlenstoffketten können einen Ring oder zwei oder mehrere kondensierte Ringe umfassen.
  • Wie hierin verwendet, ist unter Alkylendioxy eine -O-Alkyl-O-Gruppe zu verstehen, in der die Alkylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Unter einem Ersatz analog zu Alkylendioxy ist ein Alkylendioxy zu verstehen, bei dem eines oder beide der Sauerstoffatome durch ein sich ähnlich verhaltendes Atom oder eine Gruppe von Atomen, wie S, N, NH, Se, ersetzt wird. Eine beispielhafte Ersatzalkylendioxygruppe ist Ethylenbis(sulfandiyl). Alkylenthioxyoxy ist -S-Alkyl-O-, -O-Alkyl-S-, und Alkylendithioxy ist -S-Alkyl-S-.
  • Wie hierin verwendet, ist unter Heteroaryl ein aromatisches monocyclisches oder kondensiertes Ringsystem zu verstehen, wobei ein oder mehrere der Kohlenstoffatome in dem Ringsystem durch ein oder mehrere andere Elemente als Kohlenstoff, beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, ersetzt werden. Bevorzugte cyclische Gruppen enthalten ein oder zwei kondensierte Ringe und umfassen etwa 3 bis etwa 7 Mitglieder in jedem Ring. Ähnlich den „Arylgruppen" können die Heteroarylgruppen unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein. Beispielhafte Heteroarylgruppen umfassen Pyrazinyl, Pyrazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, (2- oder 3-)Thienyl, (2-, 3- oder 4-)Pyridyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolinyl, Indolyl, Isochinolinyl, Oxazolyl und 1,2,4-Oxadiazolyl. Bevorzugte Heteroarylgruppen umfassen 5- bis 6-gliedrige Stickstoff-enthaltende Ringe, wie Pyrimidinyl.
  • Wie hierin verwendet, ist unter Alkoxycarbonyl eine Alkyl-O-CO-Gruppe zu verstehen. Beispielhafte Alkoxycarbonylgruppen umfassen Methoxy- und Ethoxycarbonyl.
  • Wie hierin verwendet, ist unter Carbamoyl CONH2 zu verstehen. Wie bei allen hierin beschriebenen Gruppen, können diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sein. Substituiertes Carbamoyl umfaßt Gruppen, wie -CONY2Y3, wobei Y2 und Y3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cyano(niederalkyl), Aryalkyl, Heteroaralkyl, Carboxy(niederalkyl), Carboxy(aryl-substituiertes Niederalkyl), Carboxy(carboxy-substituiertes Niederalkyl), Carboxy(hydroxy-substituiertes Niederalkyl), Carboxy(heteroaryl-substituiertes Niederalkyl), Carbamoyl(niederalkyl), Alkoxycarbonyl(niederalkyl) oder Alkoxycarbonyl(aryl-substituiertes Niederalkyl) sind, vorausgesetzt, daß nur eines von Y2 und Y3 Wasserstoff sein kann, und wenn eines von Y2 und Y3 Carboxy(niederalkyl), Carboxy(aryl-substituiertes Niederalkyl), Carbamoyl(niederalkyl), Alkoxycabonyl(niederalkyl) oder Alkoxycarbonyl(aryl-substituiertes Niederlalkyl) ist, dann ist das andere von Y2 und Y3 Wasserstoff oder Alkyl. Bevorzugt für Y2 und Y3 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cyano(niederalkyl), Aryalkyl, Heteroaralkyl, Caboxy(niederalkyl), Carboxy(aryl-substituiertes Niederalkyl) und Carbamoyl(niederalkyl).
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich irgendein entsprechendes N-(4-Halogen-3-methyl-5-isoxazolyl)-, N-(4-Halogen-5-methyl-3-isoxazolyl)-, N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-, N-(4-Halogen-5-methyl-3-isoxazolyl)-, N-(4-Halogen-3-methyl-5-isoxazolyl)-, N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-Derivat davon auf Verbindungen, in denen Ar2 dasselbe wie die speziell dargestellte Verbindung ist, aber Ar1 N-(4-Halogen-3-methyl-5-isoxazolyl), N-(4-Halogen-5-methyl-3-isoxazolyl), N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl), N-(4-Halogen-5-methyl-3-isoxazolyl), N-(4-Halogen-3-methyl-5-isoxazolyl) oder N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl) ist, wobei Halogen irgendein Halogenid, vorzugsweise Cl oder Br, ist.
  • Wie hierin verwendet, stimmen die Abkürzungen für irgendwelche Schutzgruppen, Aminosäuren und andere Verbindungen, wenn nichts anderes angegeben, mit ihrem allgemeinen Gebrauch, anerkannten Abkürzungen oder der IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (siehe (1972) Biochem. 11: 942–944) überein.
  • A. Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Endothelin-vermittelten Krankheiten
  • Verbindungen von Formel V und ihre Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Endothelin-vermittelten Krankheiten werden bereitgestellt. Insbesondere sind die hierin bereitgestellten Verbindungen arylsubstituierte Thienylsulfonamide, worin die Arylgruppe tetrasubstituiert ist. Die Sulfonamide sind N-Isoxazolylthiophensulfonamide, wobei das Thiophen mit einer Arylgruppe, die zwei Wasserstoffsubstituenten aufweist, substituiert ist.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen von Formel V sind die, worin Ar1 4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl ist; W NH ist; und R20 CONH2, COOH oder Phenyl ist.
  • Ebenso von Interesse sind irgendwelche pharmazeutisch geeigneten Derivate, einschließlich Salze, Ester, Säuren und Basen, Solvate, Hydrate und Prodrugs der Sulfonamide. Bevorzugt sind pharmazeutisch geeignete Salze, insbesondere Alkalimetallsalze, am stärksten bevorzugt Natriumsalze.
  • In allen Ausführungsformen können bevorzugte Substituenten ebenso in Bezug auf Tabelle 1, die die beispielhaften Verbindungen darstellt, bestimmt werden. Bevorzugte Verbindungen sind die von Tabelle 1, die die höchsten Aktivitäten aufweisen, und bevorzugte Substituenten sind die an den Verbindungen mit den höchsten Aktivitäten (Aktivität bei der geringsten Konzentration). Bestimmte der Verbindungen, die nachstehend aufgelistet werden, liegen außerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung. Tabelle 1
    Figure 00310001
    Figure 00320001
    Figure 00330001
    Figure 00340001
    Figure 00350001
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    Figure 00380001
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    Figure 00400001
    Figure 00410001
    Figure 00420001
    Figure 00430001
    • --
    Daten nicht verfügbar oder gemessen als %-Inhibierung @ 100 μM
    %
    %-Inhibierung @ 100 μM
  • Es wird verstanden, daß 4-Brom- oder 4-Chlorgruppen durch andere 4-Halogensubstituenten oder andere geeignete Substituenten für R1, wie Alkyl, ersetzt werden können. Unter den bevorzugten Verbindungen sind:
    N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[(2,3,4-trimethoxy-6-cyano)phenyl-aminocarbonyl]thiophen-3-sulfonamid, N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-methoxycarbonyl-2,4,6-trimethylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid, N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-cyanomethyl-2,4,6-trimethylphenylaminocarbonyl)thiophen- 3-sulfonamid, N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-carboxymethyl-2,4,6-trimethylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid, N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-acetoxymethyl-2,4,6-trimethylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid, N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-hydroxymethyl-2,4,6-trimethylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid, N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-methoxycarbonylmethyl-2,4,6-trimethylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid,
    N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-dimethylaminomethyl-2,4,6-trimethylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid, Trifluoressigsäuresalz,
    N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(α-methyl-2-methyl-4,5-(methylendioxy)phenylacetyl)thiophen-3-sulfonamid,
    N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(α-carboxylmethyl-2-methyl-4,5-(methylendioxy)phenylacetyl)thiophen-3-sulfonamid,
    N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-methansulfonylamino-2,4,6-trimethylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid,
    N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2-carbamoyl-4,6-dimethylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid,
    N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-hydroxy-2,4,6-trimethylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid,
    N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-carboxyl-2,4,6-trimethylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid,
    N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2-carboxyl-4,6-trimethylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid,
    N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2-phenyl-4,6-dimethylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid,
    N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-cyano-2,4,6-trimethylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid,
    N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-sulfamoyl-2,4,6-trimethylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid,
    N-(4-Chlor-5-methyl-3-isoxazolyl)-2-(3-cyanomethyl-2,4,6-trimethylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid,
    N-(4-Chlor-5-methyl-3-isoxazolyl)-2-(3-acetoxymethyl-2,4,6-trimethylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid,
    N-(4-Chlor-5-methyl-3-isoxazolyl)-2-(3-hydroxymethyl-2,4,6-trimethylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid,
    -trimethylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid,
    N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(3-cyanomethyl-2,4,6-trimethylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid,
    N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(3-acetoxymethyl-2,4,6-trimethylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid,
    N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(3-hydroxymethyl-2,4,6-trimethylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid,
    N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(pentamethylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid.
  • Tabelle 2 listet die orale Halbwertszeit, Bioverfügbarkeit und in vivo-Aktivität von ausgewählten beispielhaften Verbindungen auf. Die in vivo-Aktivität wurde in einem pulmonalen Hypertoniemodell gemessen, und ist eine Messung der Aktivität der Verbindungen bei ausgewählten Dosierungen. Wie Tabelle 2 angibt, zeigen die hierin beanspruchten Verbindungen verbesserte Halbwertszeit, Bioverfügbarkeit und/oder in vivo-Aktivität gegenüber den zuvor offenbarten (siehe beispielsweise internationale PCT-Veröffentlichung Nr. WO 96/31492).
  • Tabelle 2
    Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • B. Herstellung der Verbindungen
  • Die Herstellung von einigen der obigen oder anderen Verbindungen, die über die notwendigen Aktivitäten verfügen, wird in den Beispielen dargestellt. Verbindungen, deren Synthese nicht ausdrücklich veranschaulicht wird, können durch Routinemodifikation von einem oder mehreren Verfahren, die in den Beispielen ausführlich beschrieben werden, durch Austausch geeigneter, ohne weiteres erhältlicher Reagenzien synthetisiert werden.
  • Viele der hierin beschriebenen Verbindungen sind 3-Sulfamoyl-2-arylaminocarbonylthiophenderivate. Im allgemeinen können diese Verbindungen durch Kuppeln der entsprechenden 3-Sulfamoylthienylcarbonsäure mit einem substituierten oder unsubstituierten Anilin hergestellt werden.
  • Die 3-Sulfamoylthienylcarbonsäuren können durch eine Vielzahl von dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Im allgemeinen umfassen die meisten der Synthesen die Kondensation eines Carboalkoxythienylsulfonylchlorids mit einem Aminoisoxazol in trockenem Pryidin oder in Tetrahydrofuran (THF) und Natriumhydrid. Die anschließende Hydrolyse der Carboalkoxygruppe stellt die gewünschten Säuren bereit. Die Sulfonylchloride und Aminoisoxazole können entweder kommerziell oder synthetisiert gemäß den in den Beispielen beschriebenen Verfahren oder unter Verwendung anderer Verfahren, die für den Fachmann verfügbar sind, erhalten werden (siehe beispielsweise US-Patente Nr. 4,659,369, 4,861,366 und 4,753,672).
  • Beispielsweise können die Thienylsulfonylchloride durch die folgenden Verfahren hergestellt werden. Ein 3-Sulfamoylthiophen-Vorläufer kann bei der 2-Stellung durch die Umsetzung mit beispielsweise Brom oder N-Bromsuccinimid bromiert werden. Der anschließende Metall-Halogen-Austausch mit einem Alkyllithium, beispielsweise n-Butyllithium, und die Umsetzung mit Kohlendioxid stellt die gewünschte Säure bereit. Alternativ kann ein 2-Thienylcarbonsäurederivat bei der 3-Stellung durch die Umset zung mit beispielsweise Schwefeltrioxid in Schwefelsäure sulfoniert werden. Die Umwandlung der resultierenden Sulfonsäure zu einem Sulfonylchlorid (durch Umsetzung mit Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid) nach der Umsetzung mit dem entsprechenden Amin stellt das gewünschte Sulfamoylthienylcarbonsäurederivat bereit.
  • Das Zwischenprodukt Sulfonylchlorid kann ebenso direkt durch die Umsetzung des Thienylcarbonsäurederivats mit Chlorsulfonsäure hergestellt werden.
  • Die N-(Alkylisoxazolyl)sulfonamide können durch Kondensieren eines Aminoisoxazols mit einem Sulfonylchlorid in trockenem Pyridin mit oder ohne den Katalysator 4-(Dimethylamino)pyridin hergestellt werden. Die N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)sulfonamide und N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)sulfonamide können aus dem entsprechenden Aminodimethylisoxazol, wie 5-Amino-3,4-dimethylisoxazol, hergestellt werden. Beispielsweise wurde N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(carbomethoxy)thiophen-3-sulfonamid aus 2-Methoxycarbonylthiophen-3-sulfonylchlorid und 5-Amino-3,4-dimethylisoxazol in trockenem Pyridin hergestellt.
  • Die N-(4-Halogenisoxazolyl)sulfonamide können durch Kondensation von Amino-4-halogenisoxazol mit einem Sulfonylchlorid in THF mit Natriumhydrid als eine Base hergestellt werden. Beispielsweise wurde N-(4-Brom-3-methyl-5-isoxazolyl)thiophen-2-sulfonamid aus 5-Amino-4-brom-3-methylisoxazol und Thiophen-2-sulfonylchlorid in THF und Natriumhydrid hergestellt.
  • Diese Sulfonamide können ebenso aus dem entsprechenden Sulfonylchlorid und dem Aminoisoxazol in Pyridin mit oder ohne einer katalytischen Menge an 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) hergestellt werden. In einigen Fällen wird die Bissulfonylverbindung als das Haupt- oder ausschließliche Produkt erhalten. Die Bissulfonierten Produkte können ohne weiteres zu Sulfonamid unter Verwendung von wässerigem Natriumhydroxid und einem geeigneten Co-Lösungsmittel, wie Methanol oder Tetrahydrofuran, im allgemeinen bei Raumtemperatur hydrolysiert werden.
  • Die substituierten Aniline können durch Nitrierung des entsprechenden Vorläufersubstituierten Benzens mit beispielsweise einem Gemisch aus Salpeter- und Schwefelsäure oder Nitroniumtetrafluorborat synthetisiert werden. Die Reduktion der resultierenden aromatischen Nitroverbindung mit beispielsweise Zinkpulver, katalytische Hydrierung, Zinn(II)-chlorid, oder irgendein anderes Verfahren, das dem Fachmann bekannt ist, gewährleistet das gewünschte Anilin.
  • Das Kuppeln der Thienylcarbonsäure mit dem Anilin kann durch Umwandlung der Säure zu dem entsprechenden Acylimidazol (durch Umsetzung mit beispielsweise Carbonyldiimidazol) oder Acylchlorid (durch Umsetzung mit beispielsweise Oxalylchlorid oder Thionylchlorid), gefolgt von der Umsetzung mit dem Anilin erreicht werden, um die gewünschten Arylaminocarbonylthiophenverbindungen zu erhalten.
  • Einige der hierin beschriebenen Verbindungen sind 3-Sulfamoyl-2-benzylaminocarbonylthiophenderivate. Beim Herstellen dieser Verbindungen wird das Anilin in der obigen Herstellung durch ein Benzylamin ersetzt. Geeignete Benzylamine können durch die Umsetzung des entsprechenden Benzylhalogenids mit Azid, gefolgt von der Reduktion des resultierenden Benzylazids durch beispielsweise katalytische Hydrierung oder Behandlung mit einem Trialkyl- oder Triarylphosphin synthetisiert werden.
  • Andere hierin beschriebene Verbindungen sind 3-Sulfamoyl-2-arylacetylthiophenderivate. Diese Verbindungen können durch die Zugabe eines geeigneten Benzylmagnesiumhalogenids zu einem 3-Sulfamoyl-2-thienylcarbonsäurederivat, wie N-Methyl-N-methoxyamid, erzeugt werden. Dieses Amid kann durch die Umsetzung der Säure mit Carbonyldiimidazol, gefolgt durch die Umsetzung mit N-Methyl-N-methoxyamin hergestellt werden.
  • Prodrugs und andere Derivate der Verbindungen, die zur Verabreichung an Menschen geeignet sind, können ebenso durch dem Fachmann bekannte Verfahren gestaltet und hergestellt werden (siehe beispielsweise Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, Seiten 388–392).
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen sind synthetisiert und hinsichtlich der Aktivität in in vitro-Assays und in einigen Fällen der in in vivo-Tiermodellen getestet worden. Kernmagnetische resonanzspektroskopische (NMR), massenspektrometrische, infrarotspektroskopische und hochleistungsflüssigchromatographische Analysen gaben an, daß die synthetisierten Verbindungen Strukturen aufwiesen, die mit denen übereinstimmen, die für diese Verbindungen erwartet werden, und sind im allgemeinen zumindest etwa 98% rein. Alle Verbindungen, die hierin veranschaulicht oder beschrieben werden, zeigten Aktivität als Endothelinantagonisten.
  • C. Bewertung der Bioaktivität der Verbindungen
  • Physiologische, pharmakologische und biochemische Standardverfahrensweisen sind zum Testen der Verbindungen verfügbar, um die nachzuweisen, die über irgendwelche biologischen Aktivitäten eines Endothelinpeptids oder über die Fähigkeit verfügen, die Endothelinpeptide zu beeinflussen oder zu inhibieren. Die Verbindungen, die in vitro-Aktivitäten aufweisen, wie die Fähigkeit, an Endothelinrezeptoren zu binden, oder mit einem oder mehreren Endothelinpeptiden zur Bindung an Endothelinrezeptoren zu konkurrieren, können in den Verfahren zur Isolierung von Endothelinrezeptoren und den Verfahren zur Unterscheidung der Spezifitäten von Endothelinrezeptoren verwendet werden, und sind Kandidaten für die Verwendung in den Verfahren zur Behandlung von Endothelin-vermittelten Störungen.
  • Daher können andere bevorzugte Verbindungen der Formeln I und II zusätzlich zu denen, die speziell hierin identifiziert werden, die Endothelinantagonisten oder -agonisten sind, unter Verwendung solcher Screeningassays identifiziert werden.
  • 1. Identifizierung von Verbindungen, die die Aktivität eines Endothelinpeptids modulieren
  • Die Verbindungen werden hinsichtlich der Fähigkeit, die Aktivität von Endothelin-1 zu modulieren, getestet. Zahlreiche Assays sind dem Fachmann zur Bewertung der Fähigkeit von Verbindungen, die Aktivität von Endothelin zu modulieren, bekannt (siehe beispielsweise US-Patent Nr. 5,114,918 von Ishikawa et al.; EP A1 0 436 189 von BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. (7. Oktober 1991); Borges et al. (1989) Eur. J. Pharm. 165: 223–230; Filep et al. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171–176). In vitro-Studien können mit in vivo-Studien bestätigt werden (siehe beispielsweise US-Patent Nr. 5,114,918 von Ishikawa et al.; EP A1 0 436 189 von BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. (7. Oktober 1991)), und die pharmazeutische Aktivität wurde dadurch bewertet. Solche Assays werden in den Beispielen hierin beschrieben, und umfassen die Fähigkeit, um die Bindung an ETA- und ETB-Rezeptoren zu konkurrieren, die auf den Membranen vorliegen, welche aus den Zellinien isoliert wurden, die genetisch entwickelt worden sind, um entweder ETA- oder ETB-Rezeptoren auf ihren Zelloberflächen zu exprimieren.
  • Die Eigenschaften eines möglichen Antagonisten können als eine Funktion seiner Fähigkeit, eine Endothelin-induzierte Aktivität in vitro unter Verwendung eines speziellen Gewebes, wie Rattenpfortader und Aorta sowie Rattengebärmutter, -luftröhre und -samenleiter, zu inhibieren, beurteilt werden (siehe beispielsweise Borges, R., von Grafenstein, H. und Knight, D. E., „Tissue selectivity of endothelin," Eur. J. Pharmacol 165: 223–230, (1989)). Die Fähigkeit, als ein Endothelinantagonist in vivo zu agieren, kann in hypertonischen Ratten, ddY-Mäusen oder anderen anerkannten Tiermodellen getestet werden (siehe Kaltenbronn et al. (1990) J. Med. Chem. 33: 838–845, siehe ebenso US-Patent Nr. 5,114,918 von Ishikawa et al.; und EP A1 0 436 189 von BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7. Oktober 1991); siehe ebenso Bolger et al. (1983) J. Pharmacol. Exp. Ther. 225: 291–309). Unter Verwendung der Ergebnisse dieser Tierstudien können die pharmazeutische Wirksamkeit bewertet und die pharmazeutisch wirksamen Dosierungen bestimmt werden. Ein möglicher Agonist kann ebenso unter Verwendung von in vitro- und in vivo-Assays, die dem Fachmann bekannt sind, bewertet werden.
  • Die Endothelinaktivität kann durch die Fähigkeit einer Testverbindung, die Konstriktion von isolierter Rattenbrustaorta zu stimulieren, nachgewiesen werden (Borges et al. (1989) „Tissue selectivity of endothelin" Eur. J. Pharmacol 165: 223–230). Um den Assay durchzuführen, wird das Endothel abgeschabt und Ringsegmente unter Spannung in ein Gewebebad eingebettet und mit Endothelin in Gegenwart der Testverbindung behandelt. Veränderungen in der Endothelin-induzierten Spannung werden aufge zeichnet. Dosis-Wirkungs-Kurven können erzeugt und verwendet werden, um Informationen bereitzustellen, die die relative inhibierende Wirksamkeit der Testverbindung betrifft. Andere Gewebe, einschließlich Herz, Skelettmuskel, Niere, Gebärmutter, Luftröhre und Samenleiter, können für die Bewertung der Wirkungen einer speziellen Testverbindung auf die Gewebekontraktion verwendet werden.
  • Endothelinisotyp-spezifische Antagonisten können durch die Fähigkeit einer Testverbindung, die Endothelinbindung an unterschiedliche Gewebe oder Zellen, die unterschiedliche Endothelin-Rezeptorsubtypen exprimieren, zu beeinflussen, oder die biologischen Wirkungen von Endothelin oder einem Endothelinisotyp zu beeinflussen, nachgewiesen werden (Takayanagi et al. (1991) Reg. Pep. 32 23–37, Panek et al. (1992) Biochem. Biophys. Res. Commun. 183: 566–571). Beispielsweise werden die ETB-Rezeptoren in vaskulären Endothelzellen exprimiert, die möglicherweise die Freisetzung von Prostacyclin und des Endothel-abstammenden Relaxationsfaktors vermitteln (De Nucci et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 9797). ETA-Rezeptoren werden nicht in den kultivierten Endothelzellen, die die ETB-Rezeptoren exprimieren, festgestellt.
  • Die Bindung von Verbindungen oder Inhibierung der Bindung von Endothelin an ETB-Rezeptoren kann durch Messen der Inhibierung der Endothelin-1-vermittelten Freisetzung von Prostacyclin, wie durch ihr stabiles Hauptstoffwechselprodukt 6-Keto PGF10 gemessen, aus kultivierten Rinderaortenendothelzellen beurteilt werden (siehe beispielsweise Filep et al. (1991) Biochem. and Biophys Res. Commun. 177: 171–176). Daher kann die relative Affinität der Verbindungen für unterschiedliche Endothelinrezeptoren durch Bestimmen der Inhibierungs-Dosis-Wirkungs-Kurve unter Verwendung von Geweben, die sich im Rezeptorsubtyp unterscheiden, bewertet werden.
  • Unter Verwendung dieser Assays sind die relativen Affinitäten der Verbindungen für ETA-Rezeptoren und ETB-Rezeptoren bewertet worden und können bewertet werden. Die, die über die gewünschten Eigenschaften, wie spezielle Inhibierung der Bindung von Endothelin-1, verfügen, werden ausgewählt. Die ausgewählten Verbindungen, die wünschenswerte Aktivitäten aufweisen, können therapeutisch nützlich sein und werden hinsichtlich dieser Verwendungen unter Verwendung der oben beschriebenen Assays, aus denen die in vivo-Wirksamkeiten bewertet werden können, getestet (siehe beispielsweise US-Patent Nr. 5,248,807; US-Patent Nr. 5,240,910; US-Patent Nr. 5,198,548; US-Patent Nr. 5,187,195; US-Patent Nr. 5,082,838; US-Patent Nr. 5,230,999; die veröffentlichten kanadischen Anmeldungen Nr. 2,067,288 und 2071193; die veröffentlichte britische Anmeldung Nr. 2,259,450; veröffentlichten internationalen PCT-Anmeldung Nr. WO 93/08799; Benigi et al. (1993) Kidney International 44: 440–444; und Nirei et al. (1993) Life Sciences 52: 1869–1874). Die Verbindungen, die in vitro-Aktivitäten aufweisen, die mit den in vivo-Wirksamkeiten korrelieren, werden dann in geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert und als therapeutische Wirkstoffe verwendet.
  • Die Verbindungen können ebenso in Verfahren zur Identifizierung und Isolierung von Endothelin-spezifischen Rezeptoren und Unterstützung der Gestaltung von Verbindungen, die wirksamere Endothelinantagonisten oder -agonisten sind, oder die spezifischer für einen speziellen Endothelinrezeptor sind, verwendet werden.
  • 2. Isolierung von Endothelinrezeptoren
  • Ein Verfahren zur Identifizierung von Endothelinrezeptoren wird bereitgestellt. Beim Durchführen dieses Verfahrens werden eine oder mehrere der Verbindungen an einen Träger gebunden und in Verfahren der Affinitätsreinigung von Rezeptoren verwendet. Durch das Auswählen von Verbindungen mit speziellen Spezifitäten können verschiedene Unterklassen von ET-Rezeptoren nachgewiesen werden.
  • Eine oder mehrere der Verbindungen können an ein geeignetes Harz, wie Affi-Gel, kovalent oder durch eine andere Bindung, durch dem Fachmann bekannte Verfahren zum Binden von Endothelin an derartige Harze, gebunden werden (siehe Schvartz et al. (1990) Endocrinology 126: 3218–3222). Die gebundenen Verbindungen können die sein, die für ETA- oder ETB-Rezeptoren oder andere Unterklassen von Rezeptoren spezifisch sind.
  • Das Harz wird mit einem geeigneten Puffer im allgemeinen bei einem physiologischen pH (7 bis 8) voräquilibriert. Eine Zusammensetzung, die löslich gemachte Rezeptoren aus einem ausgewählten Gewebe enthält, wird mit dem Harz, an das die Verbindung gebunden ist, gemischt und die Rezeptoren werden selektiv eluiert. Die Rezeptoren können durch deren Testen zum Binden an ein Endothelinisopeptid oder Analogon oder durch andere Verfahren, durch die Proteine identifiziert und charakterisiert werden, identifiziert werden. Die Herstellung der Rezeptoren, das Harz und das Elutionsverfahren können durch Modifikation von Standardprotokollen, die dem Fachmann bekannt sind, durchgeführt werden (siehe beispielsweise Schvartz et al. (1990) Endocrinology 126: 3218–3222).
  • Andere Verfahren zur Unterscheidung des Rezeptortyps, die auf unterschiedlicher Affinität für irgendwelche der Verbindungen hierin basieren, werden bereitgestellt. Irgendeiner der hierin beschriebenen Assays zur Messung der Affinität von ausgewählten Verbindungen für Endothelinrezeptoren kann ebenso verwendet werden, um Rezeptrosubtypen zu unterscheiden, die auf der Affinität für die hierin bereitgestellten speziellen Verbindungen basieren. Insbesondere kann ein unbekannter Rezeptor als ein ETA- oder ETB-Rezeptor durch Messen der Bindungsaffinität des unbekannten Rezeptors für eine hierin bereitgestellte Verbindung, die eine bekannte Affinität für einen Rezeptor gegenüber dem anderen aufweist, nachgewiesen werden. Solch eine bevorzugte Wechselwirkung ist zur Bestimmung der speziellen Krankheit nützlich, die mit einer Verbindung, die wie hierin beschrieben hergestellt wird, behandelt werden kann. Beispielsweise sind Verbindungen mit hoher Affinität für ETA-Rezeptoren und wenig oder keiner Affinität für ETB-Rezeptoren Kandidaten zur Verwendung als blutdruckerhöhende Mittel; während die Verbindungen, die vorzugsweise mit ETB-Rezeptoren interagieren, Kandidaten zur Verwendung als Mittel gegen Asthma sind.
  • D. Formulierung und Verabreichung der Zusammensetzungen
  • Formulierungen der Sulfonamide werden hierin bereitgestellt. Die Formulierungen sind Zusammensetzungen, die zur Verabreichung der pharmazeutisch geeigneten Derivate, vorzugsweise Salze der hierin bereitgestellten Sulfonamidverbindungen, gestaltet sind. Aufgrund der beobachteten besseren Stabilitätseigenschaften der Salze im Vergleich zu den neutralen Formen sind diese Salze, insbesondere Natriumsalze, besonders zur oralen und parenteralen Verabreichung geeignet. Solche Zusammensetzungen umfas sen Lösungen, Suspensionen, Tabletten, dispergierbare Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Formulierungen mit anhaltender Freisetzung und irgendeine andere geeignete Formulierung. Vorzugsweise nehmen die Zusammensetzungen die Form einer Pille oder Tablette an. Die Verfahren zur Herstellung von Tabletten, Kapseln und anderen solcher Formulierungen sind dem Fachmann bekannt (siehe beispielsweise Ansel, H. C (1985) Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4. Auflage, S. 126–163).
  • In den Formulierungen wird (werden) wirksame Konzentrationen von einem oder mehreren pharmazeutisch geeigneten Derivaten mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger oder Vehikel gemischt. Vorzugsweise werden die Sulfonamidverbindungen als die entsprechenden Salze, vorzugsweise Natriumsalze, vor der Formulierung, wie oben beschrieben, derivatisiert. Die Konzentrationen der Salze der Verbindungen in den Formulierungen sind zur Lieferung einer Menge bei der Verabreichung, die die Symptome der Endothelin-vermittelten Krankheit mildert, wirksam. Typischerweise werden die Zusammensetzungen zur Einzeldosisverabreichung formuliert. Um eine Zusammensetzung zu formulieren wird die Gewichtsfraktion der Verbindung in einem ausgewählten Vehikel bei einer wirksamen Konzentration gelöst, suspendiert, dispergiert oder anderweitig gemischt, so daß der behandelte Zustand gelindert oder gemildert wird.
  • Pharmazeutische Träger oder Vehikel, die zur Verabreichung der hierin bereitgestellten Verbindung geeignet sind, umfassen irgendeinen der dem Fachmann bekannten Träger, die für die spezielle Verabreichungsweise geeignet sein sollen. Außerdem können die Verbindungen als der einzige pharmazeutisch aktive Bestandteil in der Zusammensetzung formuliert werden, oder können mit anderen Wirkstoffen kombiniert werden. Liposomale Suspensionen, einschließlich Gewebe-targetierte Liposomen, können ebenso als pharmazeutisch geeignete Träger geeignet sein. Diese können gemäß den Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden. Beispielsweise können Liposomformulierungen hergestellt werden, wie in US-Patent Nr. 4,522,811 beschrieben.
  • Die aktive Verbindung als Salz, vorzugsweise als ein Natriumsalz, wird in den pharmazeutisch geeigneten Träger in einer Menge einbezogen, die ausreichend ist, um eine therapeutisch nützliche Wirkung in Abwesenheit der unerwünschten Nebenwirkungen bei dem behandelten Patienten herbeizuführen. Die therapeutisch wirksame Konzentration kann durch Testen der Verbindungen in bekannten in vitro- und in vivo-Systemen empirisch bestimmt werden (siehe beispielsweise US-Patent Nr. 5,114,918 von Ishikawa et al.; EP A1 0 436 189 von BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7. Oktober 1991); Borges et al. (1989) Eur. J. Pharm. 165: 223–230; Filep et al. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171–176) und dann daraus zur Dosierung für Menschen extrapoliert werden.
  • Die Konzentration der aktiven Verbindung als Natriumsalz in der Arzneimittelzusammensetzung wird von den Absorptions-, Inaktivierungs- und Exkretionsraten der aktiven Verbindung, den physikochemischen Eigenschaften der Verbindung, dem Dosierungsplan und der verabreichten Menge sowie von anderen Faktoren, die dem Fachmann bekannt sind, abhängen. Beispielsweise ist die Menge, die zugeführt wird, ausreichend, um die Symptome von Bluthochdruck zu behandeln. Es wird erwartet, daß die wirksamen Mengen zur Behandlung von Endothelin-vermittelten Störungen höher sind als die Menge der Sulfonamidverbindung, die zur Behandlung von Bakterieninfektionen verabreicht werden würde.
  • Typischerweise sollte eine therapeutisch wirksame Dosierung eine Serumkonzentration des aktiven Bestandteils von etwa 0,1 ng/ml bis etwa 50 bis 100 μg/ml erzeugen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen sollten typischerweise eine Dosierung von etwa 0,001 mg bis etwa 2000 mg der Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag bereitstellen. Die pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen werden hergestellt, um etwa 1 mg bis etwa 1000 mg und vorzugsweise etwa 10 bis etwa 500 mg des wesentlichen Wirkstoffes oder eine Kombination der wesentlichen Bestandteile pro Dosierungseinheitsform bereitzustellen.
  • Der Wirkstoff kann auf einmal verabreicht werden, oder kann in eine Anzahl von kleineren Dosierungen geteilt werden, die in Zeitintervallen verabreicht werden sollen. Es wird verstanden, daß die genaue Dosierung und Dauer der Behandlung eine Funktion der zu behandelnden Krankheit ist, und unter Verwendung bekannter Testprotokolle oder durch Extrapolation aus in vivo- oder in vitro-Testdaten empirisch bestimmt werden können. Es sollte angemerkt werden, daß sich die Konzentrationen und Dosierungs werte ebenso mit der Schwere des Zustandes, der gelindert werden soll, verändern können. Es sollte außerdem verstanden werden, daß für irgendeinen speziellen Patienten spezielle Dosierungsregime über die Zeit gemäß dem individuellen Bedarf und der professionellen Beurteilung der Person, die verabreicht und die Verabreichung der Zusammensetzungen überwacht, eingestellt werden sollen, und daß die hierin dargestellten Konzentrationsbereiche nur veranschaulichend sind, und nicht beabsichtigen, den Umfang oder die Praxis der beanspruchten Zusammensetzungen einzuschränken.
  • Bevorzugte pharmazeutisch geeignete Derivate umfassen Säuren, Salze, Ester, Hydrate, Solvate und Prodrugformen. Das Derivat wird als stabilere Form als die entsprechende neutrale Verbindung ausgewählt. Bevorzugt sind pharmazeutisch geeignete Salze. Stärker bevorzugte Salze umfassen Alkalimetallsalze, insbesondere Natriumsalze, wie ein Natriumhydrogenphosphatsalz und ein Natriumsalz, am stärksten bevorzugt das Natriumsalz, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Daher werden wirksame Konzentrationen oder Mengen von ein oder mehreren der hierin bereitgestellten Verbindungen oder pharmazeutisch geeigneten Derivaten davon mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger oder Vehikel zur systemischen, topischen oder lokalen Verabreichung gemischt, um pharmazeutische Zusammensetzungen zu bilden. Die Verbindungen werden in einer Menge eingeschlossen, die zur Mil-derung oder Behandlung von Endothelin-vermittelten Störungen, für die die Behandlung in Betracht gezogen wird, wirksam ist. Die Konzentration der aktiven Verbindung in der Zusammensetzung wird von den Absorptions-, Inaktivierungs-, Exkretionsraten der aktiven Verbindung, dem Dosierungsplan, der verabreichten Menge, insbesondere der Formulierung sowie anderen Faktoren, die dem Fachmann bekannt sind, abhängen.
  • Die Zusammensetzungen sollen durch einen geeigneten Weg verabreicht werden, der oral, parenteral, rektal und topisch und lokal in Abhängigkeit der zu behandelnden Störung umfaßt. Beispielsweise wird zur Behandlung von Augenerkrankungen, wie Glaukom, die Formulierung zur intraokularen und ebenso intravitrealen Injektion in Betracht gezogen. Zur oralen Verabreichung werden derzeit Kapseln und Tabletten bevorzugt. Zur parenteralen Verabreichung wird die Rekonstitution eines lyophilisierten Pulvers, das wie hierin beschrieben hergestellt wird, bevorzugt. Die Verbindungen in flüssiger, halbflüssiger oder fester Form werden in einer Weise formuliert, die für jeden Verabreichungsweg geeignet ist. Bevorzugte Verabreichungswege umfassen parenterale und orale Verabreichungswege.
  • Lösungen oder Suspensionen, die zur parenteralen, intradermalen, subkutanen oder topischen Applikation verwendet werden, können irgendeine der folgenden Komponenten umfassen: ein steriles Verdünnungsmittel, wie Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, Fettöl, Polyethylenglykol, Glycerin, Propylenglykol oder ein anderes synthetisches Lösungsmittel; antimikrobielle Wirkstoffe, wie Benzylalkohol und Methylparabene; Antioxidationsmittel, wie Ascorbinsäure und Natriumbisulfit; Chelatbildner, wie Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA); Puffer, wie Acetate, Zitrate und Phosphate; und Mittel zur Einstellung der Tonizität, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Parenterale Präparate können in Ampullen, Einwegspritzen oder Einzel- oder Mehrfachdosenphiolen aus Glas, Kunststoff oder anderem geeignetem Material eingeschlossen werden.
  • In Fällen, in denen die Verbindungen unzureichende Löslichkeit zeigen, können Verfahren zum Löslichmachen von Verbindungen verwendet werden. Diese Verfahren sind dem Fachmann bekannt und umfassen die Verwendung von Co-Lösungs-mitteln, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), die Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln, wie Tween, oder die Auflösung in wässerigem Natriumbicarbonat, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Derivate der Verbindungen, wie Prodrugs der Verbindungen, können ebenso beim Formulieren der wirksamen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden.
  • Beim Mischen oder der Zugabe des Natriumsalzes der Sulfonamidverbindung(en) kann das resultierende Gemisch eine Lösung, Suspension, Emulsion oder dergleichen sein. Die Form des resultierenden Gemisches hängt von der Anzahl an Faktoren, einschließlich der beabsichtigten Verabreichungsweise und der Löslichkeit der Verbindung in dem ausgewählten Träger oder Vehikel, ab. Die wirksame Konzentration ist zur Milderung der Symptome der Krankheit, Störung oder des behandelten Zustandes ausreichend und kann empirisch bestimmt werden.
  • Die Formulierungen werden zur Verabreichung an Menschen und Tiere in einheitlichen Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, kleine Tabletten, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, und orale Lösungen oder Suspensionen, und Öl-Wasser-Emulsionen, die geeignete Mengen der Verbindungen, insbesondere der pharmazeutisch geeigneten Salze, vorzugsweise der Natriumsalze, davon enthalten, bereitgestellt. Die pharmazeutisch, therapeutisch aktiven Verbindungen und Derivate davon werden typischerweise in Einzeldosierungsformen oder Mehrfachdosierungsformen formuliert und verabreicht. Einzeldosierungsformen, wie hierin verwendet, beziehen sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die für Versuchspersonen und Versuchstiere geeignet sind und einzeln verpackt sind, wie es im Stand der Technik bekannt ist. Jede Einzeldosierung enthält eine vorbestimmte Menge der therapeutisch aktiven Verbindung, die ausreichend ist, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzeugen, zusammen mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger, Vehikel oder Verdünnungsmittel. Beispiele von Einzeldosierungsformen umfassen Ampullen und Spritzen, einzeln verpackte Tabletten oder Kapseln. Einzeldosierungsformen können in Fraktionen oder Vielfaches davon verabreicht werden. Eine Mehrfachdosierungsform ist eine Vielzahl von identischen Einzeldosierungsformen, die in einem einzelnen Behälter verpackt werden, um in einer getrennten Einzeldosierungsform verabreicht zu werden. Beispiele der Mehrfachdosierungsformen umfassen Phiolen, Flaschen von Tabletten oder Kapseln oder Flaschen von Pint oder Gallonen. Daher ist die Mehrfachdosierungsform ein Vielfaches von Einzeldosierungen, die beim Verpacken nicht getrennt werden.
  • Die Zusammensetzung kann zusammen mit dem Wirkstoff enthalten: ein Verdünnungsmittel, wie Laktose, Saccharose, Dicalciumphosphat oder Carboxymethylcellulose; ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat und Talk; und ein Bindemittel, wie Stärke, natürliche Gummis, wie Akaziengummi, Glukose, Sirup, Polyvinylpyrrolidin, Cellulosen und Derivate davon, Povidon, Crospovidone und andere solcher Bindemittel, die dem Fachmann bekannt sind. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Zusammensetzungen können beispielsweise durch Lösen, Dispergieren oder anderweitiges Mischen einer aktiven Verbindung, wie oben definiert, und gegebenenfalls pharmazeutischen Hilfsmitteln in einen Träger, wie beispielsweise Wasser, physiologische Kochsalzlösung, wässerige Dextrose, Glycerol, Glykole, Ethanol und dergleichen, hergestellt werden, wodurch eine Lösung oder Suspension gebildet wird. Wenn ge wünscht, kann die pharmazeutische Zusammensetzung, die verabreicht werden soll, ebenso geringe Mengen an nicht-toxischen Hilfsmitteln, wie Benetzungsmittel, Emulgatoren oder Lösungsvermittler, pH-Puffersubstanzen und dergleichen, beispielsweise Acetat, Natriumzitrat, Cyclodextrinderivate, Sorbitanmonolaurat, Triethanolaminnatriumacetat, Triethanolaminoleat und andere solche Mittel, enthalten. Die eigentlichen Verfahren zur Herstellung solcher Dosierungsformen sind bekannt, oder werden dem Fachmann offensichtlich sein; beispielsweise siehe Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15. Auflage, 1975. Die Zusammensetzung oder Formulierung, die verabreicht werden soll, wird in jedem Fall eine Menge der aktiven Verbindung in einer Menge enthalten, die ausreichend ist, um die Symptome des behandelten Patienten zu lindern.
  • Dosierungsformen oder Zusammensetzungen, enthaltend den Wirkstoff zwischen 0,005% und 100% mit dem Rest, der aus dem nicht-toxischen Träger besteht, können hergestellt werden. Zur oralen Verabreichung wird eine pharmazeutisch geeignete, nicht-toxische Zusammensetzung durch das Einbringen irgendeines der normalerweise eingesetzten Trägerstoffe, wie beispielsweise pharmazeutische Qualitäten von Mannitol, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Cellulosederivaten, Natriumcrosscarmellose, Glukose, Saccharose, Magnesiumcarbonat oder Natriumsaccharin, gebildet. Solche Zusammensetzungen umfassen Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Kapseln, Pulver und Formulierungen mit anhaltender Freisetzung, wie Implantate und mikroeingekapselte Applikationssysteme und biologisch abbaubare, bioverträgliche Polymere, wie Kollagen, Ethylenvinylacetat, Polyanhydride, Polyglykolsäure, Polyorthoester, Polymilchsäure und andere, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Verfahren zur Herstellung dieser Formulierungen sind dem Fachmann bekannt. Die in Betracht gezogenen Zusammensetzungen können 0,001% bis 100% Wirkstoff, vorzugsweise 0,1 bis 85%, typischerweise 75 bis 95% enthalten.
  • Die Salze, vorzugsweise Natriumsalze, der aktiven Verbindungen können mit Trägern hergestellt werden, die die Verbindung vor der schnellen Entfernung aus dem Körper schützen, wie Zeitfreisetzungsformulierungen oder Beschichtungen.
  • Die Formulierungen können andere aktive Verbindungen umfassen, um die gewünschten Kombinationen von Eigenschaften zu erhalten. Die Verbindungen von Formel I oder pharmazeutisch geeignete Salze und Derivate davon, wie hierin beschrieben, können ebenso vorteilhaft zu therapeutischen oder prophylaktischen Zwecken zusammen mit einem anderen pharmazeutischen Mittel verabreicht werden, das in der allgemeinen Technik dahingehend bekannt ist, bei der Behandlung von einer oder mehreren der Krankheiten oder medizinischen Zustände, auf die man sich hierin oben bezieht, von Nutzen zu sein, wie Beta-Rezeptorenblocker (beispielsweise Atenolol), einen Calciumkanalblocker (beispielsweise Nifedipin), ein Angiotensin-converting-Enzym-(ACE-)-Inhibitor (beispielsweise Lisinopril), ein Diuretikum (beispielsweise Furosemid oder Hydrochlorthiazid), ein Endothelin-converting-Enzym-(ECE-)-Inhibitor (beispielsweise Phosphoramidon), einen neutralen Endopeptidase-(NEP-)-Inhibitor, einen HMGCoA-Reduktase-Inhibitor, einen Stickoxidspender, ein Antioxidationsmittel, einen Vasodilatator, einen Dopaminagonisten, ein Neuroprotektionsmittel, ein Steroid, einen beta-Agonisten, ein Antikoagulationsmittel oder ein thrombolytisches Mittel. Es soll verstanden werden, daß diese Kombinationstherapie einen weiteren Aspekt der hierin bereitgestellten Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung darstellt.
  • 1. Formulierungen zur oralen Verabreichung
  • Orale, pharmazeutische Dosierungsformen sind entweder ein Feststoff, ein Gel oder eine Flüssigkeit. Die festen Dosierungsformen sind Tabletten, Kapseln, kleine Tabletten und Massepulver. Typen von oralen Tabletten umfassen gepreßte, kaubare Pastillen und Tabletten, die darmlöslich, gezuckert oder überzogen sein können. Kapseln können harte oder weiche Gelkapseln sein, während kleine Tabletten und Pulver in nicht-schäumender oder schäumender Form mit der Kombination von anderen Bestandteilen, die dem Fachmann bekannt sind, bereitgestellt werden können.
  • In bestimmten Ausführungsformen sind die Formulierungen feste Dosierungsformen, vorzugsweise Kapseln oder Tabletten. Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können irgendeinen der folgenden Bestandteile oder Verbindungen von ähnlicher Beschaffenheit enthalten: ein Bindemittel; ein Verdünnungsmittel; ein Auflö semittel; ein Schmiermittel; ein Gleitmittel; ein Süßungsmittel und einen Geschmacksstoff.
  • Beispiele von Bindemitteln umfassen mikrokristalline Cellulose, Tragantgummi, Glukoselösung, Akazienschleim, Gelatinelösung, Saccharose und Stärkepaste. Schmiermittel umfassen Talk, Stärke, Magnesium- oder Calciumstearat, Lycopodium und Stearinsäure. Verdünnungsmittel umfassen beispielsweise Laktose, Saccharose, Stärke, Kaolin, Salz, Mannitol und Dicalciumphosphat. Gleitmittel umfassen kolloidales Siliziumdioxid, sind aber nicht darauf beschränkt. Auflösungsmittel umfassen Crosscarmellosenatrium, Natriumstärkeglykolat, Alginsäure, Maisstärke, Kartoffelstärke, Bentonit, Methylcellulose, Agar und Carboxymethylcellulose. Färbemittel umfassen beispielsweise irgendeinen der zugelassenen, zerifizierten, wasserlöslichen FD- und C-Farbstoffe, Gemische davon; und wasserunlösliche FD- und C-Farbstoffe, suspendiert auf Aluminiumoxidhydrat. Süßungsmittel umfassen Saccharose, Laktose, Mannitol und künstliche Süßungsmittel, wie Natriumcyclamat und Saccharin, und irgendeine Anzahl von sprühgetrockneten Aromen. Geschmacksstoffe umfassen natürliche Aromen, die aus Pflanzen wie Früchten extrahiert werden, und synthetische Mischungen von Verbindungen, die ein angenehmes Gefühl erzeugen, wie Pfefferminze und Methylsalicylat, sind aber nicht darauf beschränkt. Benetzungsmittel umfassen Propylenglykolmonostearat, Sorbitanmonooleat, Diethylenglykolmonolaurat und Polyoxyethylen-lauratether. Emetische Beschichtungen umfassen Fettsäuren, Fette, Wachse, Schellack, ammonisierten Schellack und Celluloseacetatphthalate. Filmbeschichtungen umfassen Hydroxyethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyethylenglykol 4000 und Celluloseacetatphthalat.
  • Wenn die orale Verabreichung gewünscht ist, könnte das Salz der Verbindung in einer Zusammensetzung bereitgestellt werden, die sie vor der sauren Umgebung des Magens schützt. Beispielsweise kann die Zusammensetzung in einer magenresistenten Beschichtung formuliert werden, die ihre Integrität im Magen aufrechterhält und die aktive Verbindung im Darm freisetzt. Die Zusammensetzung kann ebenso in Kombination mit einem Antazidum oder anderem Bestandteil formuliert werden.
  • Wenn die Einzeldosierungsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu dem Material des obigen Typs einen flüssigen Träger, wie ein Fettöl, enthalten. Außerdem können Einzeldosierungsformen verschiedene andere Materialien enthalten, die die physikalische Form der Einzeldosierung modifizieren, beispielsweise Beschichtungen aus Zucker oder andere magenresistenten Mittel. Die Verbindungen können ebenso als eine Komponente eines Elixiers, einer Suspension, eines Syrups, einer Waffel, eines Brausepulvers, eines Kaugummi oder dergleichen verabreicht werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den aktiven Verbindungen Saccharose als ein Süßungsmittel und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Färbemittel und Geschmacksstoffe enthalten.
  • Die aktiven Materialien können ebenso mit anderen aktiven Materialien, die die gewünschte Wirkung nicht beeinträchtigen, oder mit Materialien, die die gewünschte Wirkung ergänzen, wie Antazida, H2-Blocker und Diuretika, gemischt werden. Wenn die Verbindung beispielsweise zur Behandlung von Asthma oder Bluthochdruck verwendet wird, kann sie mit anderen Bronchodilatatoren bzw. Mittel gegen Bluthochdruck verwendet werden. Der Wirkstoff ist eine Verbindung oder ein Salz davon, wie hierin beschrieben. Höhere Konzentrationen von bis zu etwa 98 Gew.-% des Wirkstoffs können einbezogen werden.
  • Die pharmazeutisch geeigneten Träger, die in Tabletten enthalten sind, sind Bindemittel, Gleitmittel, Verdünnungsmittel, Auflösungsmittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe und Benetzungsmittel. Magenresistente Tabletten halten aufgrund der magenresistenten Beschichtung der Wirkung des Magens stand und lösen sich in den neutralen oder basischen Därmen auf oder zerfallen. Zuckerüberzogene Tabletten sind gepreßte Tabletten, auf die unterschiedliche Schichten von pharmazeutisch geeigneten Substanzen aufgetragen werden. Filmbeschichtete Tabletten sind gepreßte Tabletten, die mit einem Polymer oder einer anderen geeigneten Beschichtung beschichtet worden sind. Mehrfach gepreßte Tabletten sind gepreßte Tabletten, die durch mehr als einen Kompressionskreislauf unter Verwendung der zuvor erwähnten pharmazeutisch geeigneten Substanzen hergestellt wurden. Färbemittel können ebenso in den obigen Dosierungsformen verwendet werden. Geschmacks- und Süßungsstoffe werden in gepreßten Tabletten, zuckerüberzogenen, mehrfach gepreßten und kaubaren Tabletten verwendet. Ge schmacks- und Süßungsstoffe sind besonders bei der Bildung von kaubaren Tabletten und Pastillen nützlich.
  • Flüssige, orale Dosierungsformen umfassen wässerige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und/oder Suspensionen, rekonstituiert aus nicht-schäumenden kleinen Tabletten, und schäumende Präparate, rekonstituiert aus schäumenden kleinen Tabletten. Wässerige Lösungen umfassen beispielsweise Elixiere und Sirups. Emulsionen sind entweder Öl-in-Wasser oder Wasser-in-Öl.
  • Elixiere sind klare, gesüßte, alkoholisch-wässerige Präparate. Pharmazeutisch geeignete Träger, die in Elixieren verwendet werden, umfassen Lösungsmittel. Sirups sind konzentrierte wässerige Lösungen eines Zuckers, beispielsweise Saccharose, und können ein Konservierungsmittel enthalten. Eine Emulsion ist ein Zwei-Phasen-System, in dem eine Flüssigkeit in der Form von kleinen Kügelchen durch eine andere Flüssigkeit dispergiert wird. Pharmazeutisch geeignete Träger, die in Emulsionen verwendet werden, sind nicht-wässerige Flüssigkeiten, Emulgatoren und Konservierungsmittel. Suspensionen verwenden pharmazeutisch geeignete Suspendiermittel und Konservierungsmittel. Pharmazeutisch geeignete Substanzen, die in nicht-schäumenden kleinen Tabletten verwendet werden, um zu einer flüssigen, oralen Dosierungsform rekonstituiert zu werden, umfassen Verdünnungsmittel, Süßungsmittel und Benetzungsmittel. Pharmazeutisch geeignete Substanzen, die in schäumenden kleinen Tabletten verwendet werden, um zu einer flüssigen, oralen Dosierungsform rekonstituiert zu werden, umfassen organische Zusatzstoffe und eine Quelle an Kohlendioxid. Färbe- und Geschmacksstoffe werden in allen obigen Dosierungsformen verwendet.
  • Lösungsmittel umfassen Glycerin, Sorbitol, Ethylalkohol und Sirup. Beispiele von Konservierungsmitteln umfassen Glycerin, Methyl und Propylparaben, Benzoezusatzstoff, Natriumbenzoat und Alkohol. Beispiele von nicht-wässerigen Flüssigkeiten, die in Emulsionen genutzt werden, umfassen Mineralöl und Baumwollsamenöl. Beispiele von Emulgatoren umfassen Gelatine, Akazie, Tragant, Bentonit und oberflächenaktive Mittel, wie Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Suspendiermittel umfassen Natriumcarboxymethylcellulose, Pektin, Tragant, Veegum und Akazie. Verdünnungsmittel umfassen Laktose und Saccharose. Süßungsmittel umfassen Saccharose, Sirups, Glycerin und künstliche Süßungsmittel, wie Natriumcyclamat und Saccharin. Benetzungsmittel umfassen Propylenglykolmonostearat, Sorbitanmonooleat, Diethylenglykolmonolaurat und Polyoxyethylenlaurylether. Organische Zusatzstoffe umfassen Zitronen- und Weinsäure. Quellen an Kohlendioxid umfassen Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat. Färbemittel umfassen irgendeinen der zugelassenen, zertifizierten, wasserlöslichen FD- und C-Farbstoffe und Gemische davon. Geschmacksstoffe umfassen natürliche Aromen, die aus Pflanzen wie Früchten extrahiert werden, und synthetische Mischungen von Verbindungen, die ein angenehmes Geschmacksgefühl erzeugen.
  • Für eine feste Dosierungsform wird die Lösung oder Suspension in beispielsweise Propylencarbonat, Pflanzenölen oder Triglyceriden vorzugsweise in eine Gelkapsel eingekapselt. Solche Lösungen und die Herstellung und die Einkapselung davon werden in den US-Patenten Nr. 4,328,245; 4,409,239 und 4,410,545 offenbart. Für eine flüssige Dosierungsform kann die Lösung beispielsweise in einem Polyethylenglykol mit einer ausreichenden Menge eines pharmazeutisch geeigneten, flüssigen Trägers, beispielsweise Wasser, das für die Verabreichung leicht abzumessen ist, verdünnt werden.
  • Alternativ können flüssige oder halbfeste, orale Formulierungen durch das Lösen oder Dispergieren der aktiven Verbindung oder Salz in Pflanzenölen, Glykolen, Triglyceriden, Propylenglykolestern (beispielsweise Propylencarbonat) und anderen Trägern, und Einkapseln dieser Lösungen oder Suspensionen in harte oder weiche Gelkapselmäntel hergestellt werden. Andere nützliche Formulierungen umfassen die, die in den US-Patenten Nr. Re 28,819 und 4,358,603 dargestellt werden.
  • In einer Ausführungsform sind die Formulierungen feste Dosierungsformen, vorzugsweise Kapseln oder Tabletten. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Formulierungen feste Dosierungsformen, vorzugsweise Kapseln oder Tabletten, enthaltend 10 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise 50 bis 95 Gew.-%, stärker bevorzugt 75 bis 85 Gew.-%, am stärksten bevorzugt 80 bis 85 Gew.-%, von einem oder mehreren Sulfonamiden oder Sulfonamidsalzen, vorzugsweise Natriumhydrogenphosphat oder Natriumsalzen, stärker bevorzugt die Natriumsalze, von einer oder mehreren Sulfonamidverbindungen von Formel I; etwa 0 bis 25%, vorzugsweise 8 bis 15%, eines Verdünnungsmittels oder eines Bindemittels, wie Laktose oder mikrokristalline Cellulose; etwa 0 bis 10%, vorzugsweise etwa 0 bis 7%, eines Auflösungsmittels, wie eine modifizierte Stärke oder ein Cellulosepolymer, insbesondere eine vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, wie Crosscarmellosenatrium (Crosscarmellosenatrium NF ist kommerziell erhältlich unter dem Namen AC-DI-SOL, FMC Corporation, Philadelphia, PA) oder Natriumstärkeglykolat; und 0 bis 2% eines Gleitmittels, wie Magnesiumstearat, Talk und Calciumstearat. Das Auflösungsmittel, wie Crosscarmellosenatrium oder Natriumstärkeglykolat, stellt ein schnelles Aufbrechen der Cellulosematrix zur unmittelbaren Freisetzung des Wirkstoffes nach der Auflösung des Beschichtungspolymers bereit. In allen Ausführungsformen kann die genaue Menge des Wirkstoffes und der Hilfsstoffe empirisch bestimmt werden, und ist eine Funktion des Verabreichungsweges und der Erkrankung, die behandelt wird.
  • In einer beispielhaften Ausführungsform sind die Formulierungen Kapseln, enthaltend etwa 50% bis 100%, vorzugsweise etwa 70 bis 90%, stärker bevorzugt etwa 80 bis 90%, am stärksten bevorzugt etwa 83% von einem oder mehreren Natriumsalzen von einer oder mehreren Sulfonamidverbindungen von Formel I; etwa 0 bis 15%, vorzugsweise etwa 11% eines Verdünnungsmittels oder eines Bindemittels, wie Laktose oder mikrokristalline Cellulose; etwa 0 bis 10%, vorzugsweise etwa 5% eines Auflösungsmittels, wie Crosscarmellosenatrium oder Natriumstärkeglykolat; und etwa 0 bis 5%, vorzugsweise etwa 1% eines Gleitmittels, wie Magnesiumstearat. Feste Formen zur Verabreichung als Tabletten werden hierin ebenso in Betracht gezogen.
  • In einer beispielhaften bevorzugten Ausführungsform sind die Formulierungen Kapseln, enthaltend 83% von einem oder mehreren Natriumsalzen von einer oder mehreren Sulfonamidverbindungen; 11% mikrokristalline Cellulose; 5% eines Auflösungsmittels, wie Crosscarmellosenatrium oder Natriumstärkeglykolat; und 1% Magnesiumstearat.
  • Die obigen Ausführungsformen können ebenso in der Form einer Tablette formuliert werden, die gegebenenfalls beschichtet werden kann. Die Tabletten werden die hierin beschriebenen Zusammensetzungen enthalten.
  • In allen Ausführungsformen können Tabletten- und Kapselformulierungen beschichtet werden, wie es durch einen Fachmann bekannt ist, um die Auflösung des Wirkstoffes zu modifizieren oder zu unterhalten. Daher können sie beispielsweise mit einer konventionellen magenresistent verdaulichen Beschichtung, wie Phenylsalicylat, Wachsen und Celluloseacetatphthalat, beschichtet werden.
  • 2. Injektionsmittel, Lösungen und Emulsionen
  • Parenterale Verabreichung, im allgemeinen durch Injektion gekennzeichnet, entweder subkutan, intramuskulär oder intravenös, wird hierin ebenso in Betracht gezogen. Injektionsmittel können in konventionellen Formen, entweder als flüssige Lösungen oder Suspensionen, feste Formen, die zur Lösung oder Suspension in Flüssigkeit vor der Injektion geeignet sind, oder als Emulsionen hergestellt werden. Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Dextrose, Glycerol oder Ethanol. Außerdem, wenn gewünscht, können die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die verabreicht werden sollen, ebenso geringe Mengen an nicht-toxischen Hilfsmitteln, wie Benetzungsmittel oder Emulgatoren, pH-Puffersubstanzen, Stabilisatoren, Löslichkeitsverbesserer und andere solcher Mittel, wie beispielsweise Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triethanolaminoleat und Cyclodextrine enthalten. Die Implantation eines langsam freisetzenden oder anhaltenden Freisetzungssystems, so daß ein konstantes Niveau an Dosierung aufrechterhalten wird (siehe beispielsweise US-Patent Nr. 3,710,795), wird hierin ebenso in Betracht gezogen. Der Prozentsatz der aktiven Verbindung, die in solchen parenteralen Zusammensetzungen enthalten ist, ist stark von der speziellen Beschaffenheit davon sowie von der Aktivität der Verbindung und den Bedürfnissen des Patienten abhängig.
  • Die parenterale Verabreichung der Formulierungen umfaßt intravenöse, subkutane und intramuskuläre Verabreichungen. Die Präparate zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile Lösungen, die zur Injektion bereit sind, sterile trockenlösliche Produkte, wie die hierin beschriebenen lyophilisierten Pulver, die zur Kombinierung mit einem Lösungsmittel noch vor der Verwendung bereit sind, einschließlich hypoderme Tabletten, sterile Suspensionen, die zur Injektion bereit sind, sterile trockene unlösliche Produkte, die zur Kombinierung mit einem Vehikel noch vor der Verwendung bereit sind, und sterile Emulsionen. Die Lösungen können entweder wässerig oder nicht-wässerig sein.
  • Wenn intravenös verabreicht wird, umfassen geeignete Träger physiologische Kochsalzlösung oder phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS), und Lösungen, die Verdickungsmittel und Lösungsvermittler, wie Glukose, Polyethylenglykol und Polypropylenglykol und Gemische davon enthalten.
  • Pharmazeutisch geeignete Träger, die in parenteralen Präparaten verwendet werden, umfassen wässerige Vehikel, nicht-wässerige Vehikel, antimikrobielle Mittel, isotonische Mittel, Puffer, Antioxidationsmittel, lokale Anästhesiemittel, Suspendier- und Dispergiermittel, Emulgatoren, Maskierungsmittel oder Chelatbildner und andere pharmazeutisch geeignete Substanzen.
  • Beispiele von wässerigen Vehikeln umfassen Natriumchloridinjektion, Ringer'sche Lösung, isotonische Dextroseinjektion, sterile Wasserinjektion, Dextrose und Ringer-Lactatlösung. Nicht-wässerige parenterale Vehikel umfassen Fettöle pflanzlichen Ursprungs, Baumwollsamenöl, Maisöl, Sesamöl und Erdnußöl. Antimikrobielle Mittel in bakterienhemmenden oder pilzhemmenden Konzentrationen müssen zu den parenteralen Präparaten zugegeben werden, die in Mehrfachdosierungsbehältern verpackt sind, welche Phenole oder Cresole, Quecksilberpräparate, Benzylalkohol, Chlorbutanol, Methyl und Propyl-p-hydroxybenzoesäureester, Thimerosal, Benzalkoniumchlorid und Benzethoniumchlorid umfassen. Isotonische Mittel umfassen Natriumchlorid und Dextros. Puffer umfassen Phosphat und Zitrat. Antioxidationsmittel umfassen Natriumbisulfat. Lokale Anästhesiemittel umfassen Procainhydrochlorid. Suspendier- und Dispergiermittel umfassen Natriumcarboxymethylcelluose, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon. Emulgatoren umfassen Polysorbate 80 (Tween 80). Ein Maskierungsmittel oder Chelatbildner von Metallionen umfaßt EDTA. Pharmazeutische Träger umfassen ebenso Ethylalkohol, Polyethylenglykol und Propylenglykol für wassermischbare Vehikel und Natriumhydroxid, Chlorwasserstoffsäure, Zitronensäure oder Milchsäure zur pH-Einstellung.
  • Die Konzentration der pharmazeutisch aktiven Verbindung wird so eingestellt, daß eine Injektion eine wirksame Menge bereitstellt, um die gewünschte pharmakologische Wirkung zu erzeugen. Die genaue Dosis hängt vom Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten oder Tieres ab, wie es in der Technik bekannt ist.
  • Die parenteralen Einzeldosispräparate werden in einer Ampulle, einer Phiole oder einer Spritze mit einer Nadel verpackt. Alle Präparate zur parenteralen Verabreichung müssen steril sein, wie es in der Technik bekannt ist und praktiziert wird.
  • Erläuternderweise ist die intravenöse oder intraarterielle Infusion einer sterilen wässerigen Lösung, die eine aktive Verbindung enthält, eine wirksame Verabreichungsweise. Eine andere Ausführungsform ist eine sterile wässerige oder ölige Lösung oder Suspension, die ein aktives Material enthält, das, wenn notwendig, injiziert wird, um die gewünschte pharmakologische Wirkung zu erzeugen.
  • Injektionsmittel sind für lokale oder systemische Verabreichung gestaltet. Typischerweise wird eine therapeutisch wirksame Dosierung so formuliert, daß sie eine Konzentration von zumindest etwa 0,1 Gew.-% bis zu etwa 90 Gew.-% oder mehr, vorzugsweise mehr als 1 Gew.-% der aktiven Verbindung für das behandelte Gewebe(n) enthält. Der aktive Bestandteil kann auf einmal verabreicht werden, oder kann in eine Vielzahl von kleineren Dosierungen geteilt werden, die in Zeitintervallen verabreicht werden sollen. Es wird verstanden, daß die genaue Dosierung und Behandlungsdauer eine Funktion des zu behandelnden Gewebes ist, und unter Verwendung bekannter Testprotokolle oder durch Extrapolation aus in vivo- oder in vitro-Testdaten empirisch bestimmt werden können. Es sollte angemerkt werden, daß sich die Konzentrationen und Dosierungswerte ebenso mit dem Alter des behandelten Individuums verändern können. Es sollte außerdem verstanden werden, daß für irgendeinen speziellen Patienten spezielle Dosierungsregimes über die Zeit gemäß dem individuellen Bedarf und der professionellen Beurteilung der Person, die verabreicht oder die Verabreichung der Formulierungen überwacht, eingestellt werden sollen, und daß die hierin dargestellten Konzentrationsbereiche nur veranschaulichend sind, und nicht beabsichtigen, den Umfang oder die Praxis der beanspruchten Formulierungen einzuschränken.
  • Die Verbindung kann in pulverisierter oder in einer anderen geeigneten Form suspendiert werden, oder kann derivatisiert werden, um ein löslicheres aktives Produkt herzustellen, oder um einen Produg herzustellen. Die Form des resultierenden Gemisches hängt von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der beabsichtigten Verabrei chungsweise und der Löslichkeit der Verbindung in dem ausgewählten Träger oder Vehikel ab. Die wirksame Konzentration ist zur Milderung der Symptome des Zustandes ausreichend, und kann empirisch bestimmt werden.
  • In vielen Fällen zeigen die Lösungen aus Natriumsalzen, einschließlich das Natriumsalz und Natriumhydrogenphosphatsalze, im Vergleich zu der neutralen Verbindung. Diese Salze zeigen ebenso verbesserte Stabilität gegenüber der neutralen Verbindung in wässerigen Medien. Es wurde festgestellt, daß das Natriumsalz in bestimmten wässerigen Formulierungen so stabil wie das Natriumhydrogenphosphatsalz ist.
  • 3. Lyophilisierte Pulver
  • Von besonderem Interesse hierin sind lyophilisierte Pulver, die zur Verabreichung als Lösungen, Emulsionen und andere Gemische rekonstituiert werden können. Sie können ebenso rekonstituiert und als Feststoffe oder Gele formuliert werden.
  • In speziellen Ausführungsformen werden Formulierungen von Natriumhydrogenphosphat oder Natrium, vorzugsweise Natrium, Salze der Sulfonamidverbindungen, die über erhöhte Stabilität in Bezug auf die Formulierungen der neutralen Sulfonamide verfügen, bereitgestellt. Speziell werden Formulierungen von Sulfonamidnatriumsalzen als ein steriles, lyophilisiertes Pulver bereitgestellt. Es wurde festgestellt, daß diese Pulver erhöhte Stabilität in Bezug auf die Formulierungen der neutralen Sulfonamide aufweisen.
  • Das sterile, lyophilisierte Pulver wird durch Lösen des Natriumsalzes in einer Natriumphosphatpufferlösung, die Dextrose oder einen anderen geeigneten Trägerstoff enthält, hergestellt. Die anschließende sterile Filtration der Lösung nach der Lyophilisierung unter Standardbedingungen, die dem Fachmann bekannt sind, stellt die gewünschte Formulierung bereit. Kurz gesagt wird das lyophilisierte Pulver durch Lösen von Dextrose, Sorbital, Fruktose, Maisstärkesirup, Xylitol, Glycerin, Glukose, Saccharose oder einem anderen geeigneten Mittel, etwa 1 bis 20%, vorzugsweise etwa 5 bis 15%, in einem geeigneten Puffer, wie Zitrat, Natrium- oder Kaliumphosphat oder einem anderen Puffer, der dem Fachmann bekannt ist, typischerweise bei etwa neutralem pH herge stellt. Dann wird ein ausgewähltes Salz, vorzugsweise Natriumsalz des Sulfonamids (etwa 1 g Satz pro 10 bis 100 g Pufferlösung, typischerweise etwa 1 g/30 g) zu dem resultierenden Gemisch vorzugsweise über Raumtemperatur, stärker bevorzugt bei etwa 30 bis 35°C zugegeben und gerührt, bis es sich auflöst. Das resultierende Gemisch wird durch Zugeben von mehr Puffer verdünnt (so daß sich die resultierende Konzentration des Salzes um etwa 10 bis 50%, typischerweise etwa 15 bis 25% verringert). Das resultierende Gemisch wird steril filtriert oder behandelt, um Teilchen zu entfernen, und um Sterilität zu gewährleisten, und wird in Phiolen zur Lyophilisierung aufgeteilt. Jede Phiole wird eine Einzeldosierung (100 bis 500 mg, vorzugsweise 250 mg) oder Mehrfachdosierungen des Sulfonamidsalzes enthalten. Das lyophilisierte Pulver kann unter geeigneten Bedingungen, wie etwa 4°C bis Raumtemperatur, gelagert werden. Die Einzelheiten einer beispielhaften Verfahrensweise werden in den Beispielen dargestellt.
  • Die Rekonstitution dieses lyophilisierten Pulvers mit Wasser zur Injektion stellt eine Formulierung zur Verwendung bei der parenteralen Verabreichung von Natriumsalzen der Sulfonamide bereit. Zur Rekonstitution werden etwa 1 bis 50 mg, vorzugsweise 5 bis 35, stärker bevorzugt etwa 9 bis 30 pro ml steriles Wasser oder eines anderen geeigneten Trägers zugegeben. Die genaue Menge hängt von der behandelten Indikation und der ausgewählten Verbindung ab. Eine solche Menge kann empirisch bestimmt werden.
  • In einer Ausführungsform enthalten die Formulierungen lyophilisierte Feststoffe, die ein oder mehrere Natriumhydrogenphosphat- oder Natrium-, vorzugsweise Natrium-, -salze von einer oder mehreren Sulfonamidverbindungen von Formel I enthalten, und enthalten ebenso ein oder mehrere der folgenden:
    einen Puffer, wie Natrium- oder Kaliumphosphat, oder Zitrat;
    einen Lösungsvermittler, wie LABRASOL, DMSO, Bis(trimethylsilyl)acetamid, Ethanol, Propylenglykol (PG) oder Polyvinylpyrrolidin (PVP); und
    einen Zucker, wie Sorbitol oder Dextrose.
  • In stärker bevorzugten Ausführungsformen enthalten die Formulierungen ein oder mehrere Natriumhydrogenphosphat- oder Natrium-, vorzugsweise Natrium-, -salze von ei ner oder mehreren Sulfonamidverbindungen von Formel I; einen Puffer, wie Natrium- oder Kaliumphosphat, oder Zitrat; und einen Zucker, wie Sorbitol oder Dextrose.
  • In den am stärksten bevorzugten Ausführungsformen enthalten die Formulierungen ein oder mehrere Natriumsalze von einer oder mehreren Sulfonamidverbindungen von Formel I; einen Natriumphosphatpuffer; und Dextrose.
  • 4. Topische Verabreichung
  • Topische Gemische werden, wie für die lokale oder systemische Verabreichung beschrieben, hergestellt. Das resultierende Gemisch kann eine Lösung, Suspension, Emulsionen oder dergleichen sein, und wird als Cremes, Gele, Salben, Emulsionen, Lösungen, Elixiere, Lotionen, Suspensionen, Tinkturen, Pasten, Schäume, Aerosole, Spülflüssigkeit, Sprays, Zäpfchen, Bandagen, Hautpflaster oder irgendwelche anderen Formulierungen, die zur topischen Verabreichung geeignet sind, formuliert.
  • Die Natriumsalze und andere Derivate der Verbindungen können als Aerosole zur topischen Applikation, wie durch Inhalation, formuliert werden (siehe beispielsweise US-Patente Nr. 4,044,126, 4,414,209 und 4,364,923, die Aerosole zur Zuführung eines Steroids beschreiben, welches zur Behandlung von Entzündungskrankheiten, insbesondere Asthma nützlich sind). Diese Formulierungen zur Verabreichung in die Atemwege können in Form eines Aerosols oder einer Lösung für einen Zerstäuber oder als ein mikrofeines Pulver zur Insufflation, allein oder in Kombination mit einem inerten Träger, wie Laktose, vorliegen. In einem solchen Fall werden die Teilchen der Formulierung typischerweise einen Durchmesser von weniger als 50 μm, vorzugsweise wenige als 10 μm, aufweisen.
  • Die Natriumsalze der Verbindungen können zur lokalen oder topischen Applikation, wie zur topischen Applikation auf die Haut und Schleimhäute, wie in die Augen, in Form von Gelen, Cremes und Lotionen, und zur Applikation auf das Auge oder zur intrazisternalen oder intraspinalen Applikation formuliert werden. Die topische Verabreichung wird für die transdermale Zuführung und ebenso zur Verabreichung in die Augen oder Schleimhaut oder für Inhalationstherapien in Betracht gezogen. Nasenlösungen der aktiven Verbindung allein oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen können ebenso verabreicht werden.
  • Diese Lösungen, insbesondere die, die zur Augenverwendung beabsichtigt sind, können als 0,01%ige bis 10%ige isotonische Lösungen, pH etwa 5 bis 7, mit geeigneten Salzen formuliert werden.
  • 5. Erzeugnis
  • Schließlich können die Derivate, insbesondere die Salze, Säuren, Ester und Prodrugs, vorzugsweise die Natriumsalze, der Verbindungen als Erzeugnisse verpackt werden, enthaltend Verpackungsmaterial, ein Salz, Säure, Ester oder Prodrug, vorzugsweise ein Natriumsalz, einer hierin bereitgestellten Verbindung, die zum Antagonisieren der Wirkungen von Endothelin, Mildern der Symptome einer Endothelin-vermittelten Störung oder zur Inhibierung der Bindung eines Endothelinpeptids an einen ET-Rezeptor mit einer IC50 von weniger als etwa 10 μM wirksam ist, als Inhalt des Verpackungsmaterials, und ein Etikett, das angibt, daß die Verbindung oder das Salz davon zum Antagonisieren der Wirkungen von Endothelin, Behandeln der Endothelin-vermittelten Störungen oder Inhibierung der Bindung eines Endothelinpeptids an einen ET-Rezeptor, verwendet wird.
  • 6. Formulierungen für andere Verabreichungswege
  • In Abhängigkeit des behandelten Zustandes werden ebenso andere Verabreichungswege, wie topische Applikation, Hautpflaster, eine rektale Verabreichung hierin ebenso in Betracht gezogen.
  • Pharmazeutische Dosierungsformen zur rektalen Verabreichung sind zum Beispiel rektale Zäpfchen, Kapseln und Tabletten für die systemische Wirkung. Unter rektalen Zäpfchen, wie hierin verwendet, sind Feststoffkörper zur Einführung in das Rektum zu verstehen, die bei Körpertemperatur schmelzen oder aufweichen, wodurch einer oder mehrere pharmakologische oder therapeutische Wirkstoffe freigesetzt werden. Pharmazeutisch geeignete Substanzen, die in rektalen Zäpfchen genutzt werden, sind Ba sen oder Vehikel und Mittel, um den Schmelzpunkt zu erhöhen. Beispiele von Basen umfassen Kakaobutter (Kakaobaumöl), Glycerin-Gelatine, Carbowax, (Polyoxyethylenglykol) und geeignete Gemische von Mono-, Di- und Triglyceriden von Fettsäuren. Kombinationen von verschiedenen Basen können verwendet werden. Mittel, um den Schmelzpunkt von Zäpfchen zu erhöhen, umfassen Walrat und Wachs. Rektale Zäpfchen können entweder durch das Kompressionsverfahren oder durch Formen hergestellt werden. Das typische Gewicht eines rektalen Zäpfchens beträgt etwa 2 bis 3 g.
  • Tabletten und Kapseln zur rektalen Verabreichung werden unter Verwendung derselben pharmazeutisch geeigneten Substanz und durch dieselben Verfahren wie für die Formulierungen zur oralen Verabreichung hergestellt.
  • Die folgenden Beispiele werden nur für Erläuterungszwecke angegeben, und beabsichtigen nicht, den Umfang der Erfindung einzuschränken.
  • REFERENZBEISPIEL 1
  • Methyl-2-(3-(3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thienylcarboxamido)-2,4,6-trimethylphenyl)acetat
  • A. Methyl-3-amino-2,4,6-trimethylphenylacetat
  • Zu einer Lösung aus 3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylanilin (siehe Beispiel 14, Verfahrensweise C) (5 g, 28,7 mmol) in Methanol (30 ml) wurde konzentrierte Schwefelsäure (30 ml) unter Kühlung zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluß für 8 h, bevor es sich auf RT abkühlen konnte, erhitzt und mit Wasser (100 ml) verdünnt. Aus dem Gemisch wurde Methanol abgezogen, und der Rest wurde mit Natriumcarbonat basisch gemacht und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde aufgearbeitet und wie üblich konzentriert, wodurch die gewünschte Verbindung als ein Öl (5,2 g, 88%) erhalten wurde.
  • B. Methyl-2-(3-(3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thienylcarboxamido)-2,4,6-trimethylphenyl)acetat
  • Zu einer Lösung aus N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-3-sulfamoylthiophen-2-carbonsäure (1 g, 3,1 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (553 mg, 3,41 mmol) zugegeben. Nachdem die Gasentwicklung beendet war, wurde Methyl-3-amino-2,4,6-trimethylphenylacetat (3,1 g, 15 mmol) zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei 80°C 24 h erhitzt. Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, und wurde in kalte 0,5 M HCl (100 ml) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und dann durch HPLC gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung als Feststoff (Smp. 75 bis 78°C, 238 mg, 15%) erhalten wurde.
  • REFERENZBEISPIEL 2
  • 2-(3-(3-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thienylcarboxamido)-2,4,6-trimethylphenyl)essigsäure
  • Eine Lösung aus Methyl-2-(3-(3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thienylcarboxamido)-2,4,6-trimethylphenyl)acetat (100 mg, 0,195 mmol) (Referenzbeispiel 1) in 1 N NaOH (50 ml) wurde bei RT 4 h gerührt, bevor sie mit konzentrierter HCl auf einen pH von 1 bis 2 angesäuert wurde. Der resultierende weiße Niederschlag wurde filtriert und auf einer Gefriertrocknungsanlage getrocknet, wodurch 2-(3-(3-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thienylcarboxamido)-2,4,6-trimethylphenyl)essigsäure als ein weißer Feststoff (Smp. 110 bis 113°C, 74 mg, 76%) erhalten wurde.
  • REFERENZBEISPIEL 3
  • N2-(3-Dimethylaminomethyl-2,4,6-trimethylphenyl)-3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thiophencarboxamidtrifluoracetat
  • A. 3-Dimethylaminomethyl-2,4,6-trimethylanilin
  • Zu einem Gemisch aus THF (20 ml) und Dimethylamin (20 ml, 40 Gew.-% in Wasser) bei 0°C wurde 2,4,6-Trimethylbenzylchlorid (5 g, 29,64 mmol) zugegeben. Das Ge misch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen, und wurde 4 h gerührt, bevor THF eingedampft und der wässerige Rest mit Ether extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde aufgearbeitet und wie üblich konzentriert, wodurch 2,4,6-Timethylphenyldimethylamin in quantitativer Ausbeute erhalten wurde. Diese Verbindung wurde dann nitriert und die resultierende Nitroverbindung auf das entsprechende Anilin reduziert, wie in Referenzbeispiel 14 demonstriert.
  • B. N2-(3-Dimethylaminomethyl-2,4,6-trimethylphenyl)-3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thiophencarboxamidtrifluoracetat
  • N2-(3-Dimethylaminomethyl-2,4,6-trimethylphenyl)-3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thiophencarboxamidtrifluoracetat wurde in derselben Weise wie für Referenzbeispiel 1 als ein Pulver (Smp. 92 bis 94°C, 18% Ausbeute) synthetisiert und gereinigt.
  • REFERENZBEISPIEL 4
  • N2-(3-Methansulfonamido-2,4,6-trimethyl)phenyl-3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-thiophencarboxamid
  • A. 3-Methansulfamido-2,4,6-trimethylanilin
  • Zu einer Lösung aus 2,4,6-Trimethyl-1,3-phenylendiamin (5,82 g, 38,76 mmol) und Triethylamin (3,6 ml, 25,84 mmol) in Ethylacetat (100 ml) bei 0°C wurde Methansulfonylchlorid (2 ml, 25,84 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde aus MeOH umkristallisiert, wodurch das gewünschte Produkt (3 g, 50% Ausbeute) erhalten wurde.
  • B. N2-(3-Methansulfonamido-2,4,6-trimethyl)phenyl-3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-thiophencarboxamid
  • N2-(3-Methansulfonamido-2,4,6-trimethyl)phenyl-3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-thiophencarboxamid wurde in derselben Weise wie in Referenzbeispiel 1 als ein Pulver (Smp. 130 bis 133°C, 19% Ausbeute) synthetisiert und gereinigt.
  • BEISPIEL 5
  • N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4-dimethyl-6-aminocarbonylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid
  • A. 2-Cyano-4,6-dimethylanilin
  • Zu einer Lösung aus 2,4-Dimethylanilin (9,80 g, 80,9 mmol) in Dichlormethan (200 ml) bei 0°C wurde N-Bromsuccinimid (15,1 g, 84,9 mmol) langsam zugegeben. Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, bevor es mit 1 N NaOH gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde aufgearbeitet und wie üblich konzentriert. Der Rest wurde in N,N-Dimethylformamid (120 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Kupfer(I)-cyanid (14,5 g, 161,8 mmol). Das Gemisch wurde unter Rückfluß 8 h erhitzt, und konnte sich dann auf RT abkühlen, und wurde in Wasser (1 l) gegossen. Das Gemisch wurde mit überschüssigem Ethylendiamin behandelt, und der Niederschlag wurde filtriert, wieder in Ethylacetat gelöst, mit MgSO4 getrocknet und dann konzentriert, wodurch die gewünschte Verbindung als ein Öl (6,7 g, 55%) erhalten wurde.
  • B. N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4-dimethyl-6-aminocarbonylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid
  • N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4-dimethyl-6-aminocarbonylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid wurde in derselben Weise wie für Referenzbeispiel 14 synthetisiert und gereinigt. Die Cyanogruppe wurde zu dem entsprechenden Amid unter Entschützung der MOM-Gruppe hydrolysiert. N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4-dimethyl-6-aminocarbonylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid wurde als ein Feststoff (Smp. 40 bis 43°C, 61%) erhalten.
  • REFERENZBEISPIEL 6
  • N2-(3-Hydroxy-2,4,6-trimethyl)phenyl-3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)sulfamoyl-2-thiophencarboxamid
  • A. 3-Acetoxy-2,4,6-trimethylanilin
  • Zu einer Lösung aus 2,4,6-Trimethylphenol (10 g, 73,5 mmol) und Triethylamin (11,1 g, 110,3 mmol) in Ethylacetat (200 ml) wurde Acetylchlorid (7,5 g, 95,6 mmol) tropfenwei se bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt, und die organische Schicht wurde mit 1 N HCl gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und wie üblich konzentriert. Der Rest wurde nitriert (Referenzbeispiel 14, Verfahrensweise B) und wie für Referenzbeispiel 14 (Verfahrensweise C) demonstriert reduziert, wodurch 3-Acetoxy-2,4,6-trimethylanilin erhalten wurde.
  • B. N2-(3-Hydroxy-2,4,6-trimethyl)phenyl-3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)sulfamoyl-2-thiophencarboxamid
  • N2-(3-Hydroxy-2,4,6-trimethyl)phenyl-3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)sulfamoyl-2-thiophencarboxamid wurde in derselben Weise wie für Referenzbeispiel 14 synthetisiert und gereinigt. Die Acetoxygruppe wurde zu dem entsprechenden Hydroxyl unter Entschützung der MOM-Gruppe hydrolysiert. N2-(3-Hydroxy-2,4,6-trimethyl)phenyl-3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)sulfamoyl-2-thiophencarboxamid wurde als ein Feststoff (Smp. 75 bis 78°C, 54%) erhalten.
  • REFERENZBEISPIEL 7
  • 3-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)sulfamoyl-N2-(3-carboxyl-2,4,6-trimethylphenyl)-2-thiophencarboxamid
  • A. Allyl-3-amino-2,4,6-trimethylbenzoat
  • Zu einer Lösung aus 2,4,6-Trimethylbenzoesäure (10 g, 61 mmol) in DMF (100 ml) wurden nacheinander Kaliumcarbonat (17 g, 122 mmol) und Allylbromid (11 g, 91,5 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT über Nacht gerührt, bevor es in Wasser (~1 l) gegossen wurde. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, dann im Vakuum getrocknet, wodurch Allyl-2,4,6-trimethylbenzoat als ein Feststoff (10,2 g, 82%) erhalten wurde, der nitriert und dann reduziert wurde, wie in Beispiel 14 (Verfahrensweise B und C) gezeigt, wodurch Allyl-3-amino-2,4,6-trimethylbenzoat erhalten wurde.
  • B. 3-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)sulfamoyl-N2-(3-carboxyl-2,4,6-trimethylphenyl)-2-thiophencarboxamid
  • 3-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)sulfamoyl-N2-(3-carboxyl-2,4,6-trimethylphenyl)-2-thiophencarboxamid wurde in derselben Weise wie für Referenzbeispiel 14 synthetisiert und gereinigt. Die Allylgruppe wurde unter Verwendung einer Literaturverfahrensweise entschützt: 3-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)sulfamoyl-N2-(3-carboxyl-2,4,6-trimethylphenyl)-2--thiophencarboxamid wurde als ein Feststoff (Smp. 179 bis 181°C, 24%) erhalten.
  • BEISPIEL 8
  • 3-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)sulfamoyl-N2-(2-carboxyl-4,6-dimethyl)phenyl-2-thiophencarboxamid
  • 3-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)sulfamoyl-N2-(2-carboxyl-4,6-dimethyl)phenyl-2-thiophencarboxamid wurde in derselben Weise wie für Referenzbeispiel 14 unter Verwendung von 2-Amino-3,4-dimethylbenzoesäure synthetisiert und gereinigt. 3-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)sulfamoyl-N2-(2-carboxyl-4,6-dimethyl)phenyl-2-thiophencarboxamid wurde als ein Feststoff (Smp. 171 bis 174°C, 66%) erhalten.
  • BEISPIEL 9
  • 3-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)sulfamoyl-N2-(2-phenyl-4,6-dimethyl)phenyl-2-thiophencarboxamid
  • A. 2-Amino-3,5-dimethylbiphenyl
  • 2-Brom-4,6-dimethylanilin wurde mit Phenylborsäure unter Suzuki-Bedingungen verknüpft, wodurch 2-Amino-3,5-dimethylbiphenyl in 68%iger Ausbeute erhalten wurde.
  • B. 3-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)sulfamoyl-N2-(2-phenyl-4,6-dimethyl)phenyl-2-thiophencarboxamid
  • 3-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)sulfamoyl-N2-(2-phenyl-4,6-dimethyl)phenyl-2-thiophencarboxamid wurde in derselben Weise wie in Referenzbeispiel 14 syntheti siert und gereinigt. 3-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)sulfamoyl-N2-(2-phenyl-4,6-dimethyl)phenyl-2-thiophencarboxamid wurde als ein Feststoff (Smp. 178 bis 181°C, 59%) erhalten.
  • REFERENZBEISPIEL 10
  • 3-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)sulfamoyl-N2-(3-sulfamoyl-2,4,6-trimethyl)phenyl-2-thiophencarboxamid
  • A. 3-Sulfamoyl-2,4,6-trimethylanilin
  • Zu einer Lösung aus Mesitylensulfonylchlorid (5 g, 22,9 mmol) in THF (50 ml) bei 0°C wurde Ammoniumhydroxid (20 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT 30 min gerührt, bevor alle flüchtigen Bestandteile eingedampft wurden. Von dem resultierenden weißen Feststoff wurde Wasser abfiltriert, und er wurde nitriert und reduziert, wie in Referenzbeispiel 14 (Verfahrensweise B und C) demonstriert, wodurch 3-Sulfamoyl-2,4,6-trimethylanilin in 47%iger Ausbeute erhalten wurde.
  • B. 3-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)sulfamoyl-N2-(3-sulfamoyl-2,4,6-trimethyl)phenyl-2-thiophencarboxamid
  • 3-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)sulfamoyl-N2-(3-sulfamoyl-2,4,6-trimethyl)phenyl-2-thiophencarboxamid wurde in derselben Weise wie in Referenzbeispiel 14 synthetisiert und gereinigt. 3-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)sulfamoyl-N2-(3-sulfamoyl-2,4,6-trimethyl)phenyl-2-thiophencarboxamid wurde als ein Feststoff (Smp. 214 bis 217°C, 69%) erhalten.
  • REFERENZBEISPIEL 11
  • N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(pentamethylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid
  • A. Pentamethylanilin
  • Zu einer Lösung aus Pentamethylbenzen (5 g, 33,8 mmol) in Dichlormethan (250 ml) bei 0°C wurde Nitroniumtetrafluorborat (5 g) schnell zugegeben. Das Gemisch wurde 4 h gerührt, bevor es mit kaltem Wasser abgeschreckt wurde. Die organische Schicht wurde konzentriert und der Rest wurde reduziert (Referenzbeispiel 14, Verfahrensweise C), wodurch Pentamethylanilin in 52%iger Ausbeute erhalten wurde.
  • B. N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(pentamethylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid
  • N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(pentamethylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid wurde in derselben Weise wie in Referenzbeispiel 14 synthetisiert und gereinigt. N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(pentamethylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid wurde als ein Feststoff (Smp. 196 bis 198°C, 69%) erhalten.
  • REFERENZBEISPIEL 12
  • N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethylphenylmethylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid
  • A. 2,4,6-Trimethylbenzylamin
  • Zu einer Lösung aus 2,4,6-Trimethylbenzylchlorid (5 g, 29,7 mmol) in DMSO (20 ml) wurde Natriumazid (2,9 g, 44,6 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 60°C 3 h erhitzt, bevor es sich auf RT abkühlen konnte, und in Wasser (200 ml) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert, in nassem THF (50 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Triphenylphosphin (15,6 g, 59,4 mmol). Das Gemisch wurde unter Rückfluß 3 h erhitzt und die flüchtigen Bestandteile wurden eingedampft. Der Rest wurde zu 1 N HCl (200 ml) zugegeben, und die Feststoffe wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde basisch gemacht, und der resultierende Niederschlag wurde filtriert, unter Vakuum getrocknet, wodurch 2,4,6-Trimethylbenzylamin (2,7 g, 61% Ausbeute) erhalten wurde.
  • B. N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethylphenylmethylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid
  • n-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethylphenylmethylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid wurde in derselben Weise wie in Referenzbeispiel 14 synthetisiert und gereinigt. N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethylphenylmethyl aminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid wurde als ein Feststoff (Smp. 175 bis 177°C, 73%) erhalten.
  • REFERENZBEISPIEL 13
  • N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-cyanomethyl-2,4,6-trimethylphenylmethylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid
  • A. 3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylbenzylamin
  • Zu einer Lösung aus 1,3-Bis(chlormethyl)-2,4,6-trimethylbenzen (10 g, 46 mmol) in DMSO (30 ml) wurde Natriumcyanid (2,25 g, 46 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT über Nacht gerührt, bevor Natriumazid (4,5 g, 69 mmol) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde bei 80°C 3 h erhitzt, bevor es in Wasser (300 ml) gegossen wurde. Der resultierende Niederschlage wurde filtriert, wodurch ein 2 : 1 : 1,5-Gemisch aus 3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylbenzylazid, 1,3-Bis(cyanomethyl)-2,4,6-trimethylbenzen und 1,3-Bis(azidomethyl)-2,4,6-trimethylbenzen erhalten wurde. Dieses Gemisch wurde nicht abgetrennt, aber wurde mit Triphenylphosphin (18 g, 69 mmol) in nassem THF behandelt. Die Reaktion wurde durchgeführt und aufgearbeitet wie in Referenzbeispiel 12 (Verfahrensweise A), nur daß die HCl-Lösung mit K2CO3 basisch gemacht wurde, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtete wurde. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert und konzentriert, wodurch nur das gewünschte 3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylbenzylamin (2 g, 25% Ausbeute) erhalten wurde.
  • B. N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-cyanomethyl-2,4,6-trimethylphenylmethylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid
  • N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazoly)-2-(3-cyanomethyl-2,4,6-trimethylphenylmethylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid wurde in derselben Weise wie in Referenzbeispiel 14 synthetisiert und gereinigt. N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-cyanomethyl-2,4,6-trimethylphenylmethylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid wurde als ein Feststoff (Smp. 76 bis 79°C, 53%) erhalten.
  • REFERENZBEISPIEL 14
  • N-(3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylphenyl)-3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thiophencarboxamid, N(Sulfonamid)-Na-Salz
  • A. 2,4,6-Trimethylphenylacetonitril
  • Zu einem Gemisch aus α-Chlorisoduren (5 g, 29,64 mmol) und Natriumcyanid (5,8 g, 118,6 mmol) wurde wasserfreies DMSO (16 ml) zugegeben. Die exotherme Reaktion wurde gerührt, bis das Reaktionsgemisch erneut bei Raumtemperatur war, dann bei 80°C 30 min erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch in Wasser (200 ml) gegossen. Der resultierende weiße Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, wodurch 2,4,6-Trimethylphenylacetonitril als ein weißes Pulver (4,5 g, 95%) erhalten wurde.
  • B. 3-Cyanomethyl-1-nitro-2,4,6-trimethylbenzen
  • Zu einer Suspension aus 2,4,6-Trimethylphenylacetonitril (4,5 g) in Essigsäure (40 ml) bei RT wurde tropfenweise 70%iges HNO3 (20 ml) und konz. H2SO4 (5 ml) zugegeben. Das braune Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt, in Eiswasser (500 ml) gegossen. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wodurch 3-Cyanomethyl-1-nitro-2,4,6-trimethylbenzen als ein Öl (5,8 g, quantitative Ausbeute) erhalten wurde.
  • C. 3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylanilin
  • Zu einer Lösung aus 3-Cyanomethyl-1-nitro-2,4,6-trimethylbenzen (5,8 g in Methanol (150 ml) wurden nacheinander Ammoniumchlorid (6 g in 50 ml Wasser), Zinkpulver (6 g) zugegeben. Die exotherme Reaktion wurde kräftig gerührt, bis sie zurück auf RT war (2 h). Zur Aufarbeitung wurde das Rohgemisch abfiltriert, und der Kuchen wurde mit Methanol gewaschen. Die Methanollösungen wurden konzentriert und der Rest zwischen Ethylacetat und 1 N NaOH geteilt. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wodurch 3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylanilin als ein hellbrauner Feststoff (3,4 g, 69%) erhalten wurde.
  • D. 5-Amino-4-chlor-3-methylisoxazol
  • Zu einer Lösung aus 5-Amino-3-methylisoxazol (9,8 g, 100 mmol) in Methylenchlorid (200 ml) wurde N-Chlorsuccinimid (14,7 g, 110 mmol) bei 0°C über den Zeitraum von 20 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und zwischen 1 N NaOH (150 ml)/Ethylacetat (400 ml) geteilt. Die organische Schicht wurde mit 1 N NaOH, Wasser, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, dann zu einem braunen Feststoff konzentriert. Zur Reinigung wurde das Produkt aus Chloroform/Hexan ausgefällt, dann aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wodurch 5-Amino-4-chlor-3-methylisoxazol als ein bräunlicher Feststoff (5,5 g, 41%) erhalten wurde.
  • E. 2-Carbomethoxy-3-[N-(4-chlor-3-methylisoxazol-5-yl)]thiophensulfonamid
  • Zu einer Aufschlämmung aus 60%iger Mineralölsuspension von NaH (8,5 g, 0,21 mol) in THF (100 ml) bei –20°C wurde eine Lösung aus 5-Amino-4-chlor-3-methylisoxazol (12,4 g, 92,4 mmol) in wasserfreiem THF (65 ml) unter Stickstoff über einen Zeitraum von 20 min zugegeben. Nach 10 min Rühren wurde eine Lösung aus 2-Carbomethoxy-3-thiophensulfonylchlorid (22,2 g, 92,4 mmol) in THF (65 ml) bei –20°C über 15 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min gerührt, dann mit H2O (5 ml) bei derselben Temperatur abgeschreckt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch in 4 N HCl gegossen, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Verbindungen wurden mit Wasser gewaschen, dann wurde die Verbindung mit halbgesättigtem NaHCO3 extrahiert. Die kombinierten basischen Lösungen wurden mit Aktivkohle entfärbt, auf 0°C abgekühlt und mit 4 N HCl angesäuert. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, wodurch 2-Carbomethoxy-3-[N-(4-chlor-3-methylisoxazol-5-yl)]thiophensulfonamid als ein weißes Pulver (23,4 g, 75%) erhalten wurde.
  • F. 2-Carbomethoxy-3-[N-(4-chlor-3-methylisoxazol-5-yl)-N-MOM]thiophensulfonamid
  • Zu einer Lösung aus 2-Carbomethoxy-3-[N-(4-chlor-3-methylisoxazol-5-yl)]thiophensulfonamid (3,3 g, 10,0 mmol) in THF (50 ml) wurde Diisopropylethylamin (1,9 g, 15,0 mmol) bei 0°C nach der Zugabe von Brommethylmethylether (1,5 g, 12,0 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, konzentriert, wodurch 2-Carbomethoxy-3-[N-(4-chlor-3-methylisoxazol-5-yl)-N-MOM]thiophensulfonamid als ein grünliches Öl (3,5 g, 90%) erhalten wurde.
  • G. 2-Carboxy-3-[N-(4-chlor-3-methylisoxazol-5-yl)-N-MOM]thiophensulfonamid
  • 2-Carbomethoxy-3-[N-(4-chlor-3-methylisoxazol-5-yl)-N-MOM]thiophensulfonamid (3,09, 7,8 mmol) in einem Gemisch aus THF (30 ml) und 1 N NaOH (30 ml) wurde 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (5 ml) extrahiert. Die Wasserlösung wurde mit 1 N HCl angesäuert, dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Verbindungen wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wodurch 2-Carboxy-3-[N-(4-chlor-3-methylisoxazol-5-yl)-N-MOM]thiophensulfonamid als ein Öl (quantitative Ausbeute) erhalten wurde.
  • H. 3-[N-MOM-N-(4-Chlor-3-methylisoxazol-5-yl)aminosulfonyl]thiophen-2-carbonylchlorid
  • Zu einer Lösung aus 2-Carboxy-3-[N-(4-chlor-3-methylisoxazol-5-yl]-N-MOM]thiophensulfonamid (1,5 g, 4,1 mmol) in einem Gemisch aus THF (10 ml) und Chloroform (5 ml) wurde Pyridin (1 Tropfen) bei 0°C nach der Zugabe von 2 M/L Lösung aus Oxalylchlorid (4,5 ml, 9,0 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck konzentriert, um alle flüchtigen Bestandteile zu entfernen. Das gewünschte Produkt wurde als ein klebriges Öl erhalten, welches sich beim Stehenlassen verfestigt.
  • I. 3-[N-MOM-N-(4-Chlor-e-methylisoxazol-5-yl)aminosulfonyl]thiophen-2-carbonsäure, 3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylanilid
  • Zu einer Lösung aus 3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylanilin (1,2 g, 6,9 mmol) in THF (20 ml) unter Stickstoff wurde eine Lösung aus 3-[N-MOM-N-(4-Chlor-3-methylisoxazol-5-yl)aminosulfonyl]thiophen-2-carbonylchlorid (1,3 mg, 3,3 mmol) in THF (10 ml) bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf RT erwärmen und wurde 2 h gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch in 0,05 N HCl gegossen, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Verbindungen wurden mit 0,05 N HCl, Wasser, halbgesättigtem NaHCO3, Wasser, Satzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, konzentriert. Die Reinigung mittels Säulenchromatographie (Siliziumdioxid, 40% Ethylacetat/Hexan) ergab 3-[N-MOM-N-(4-chlor-3-methylisoxazol-5-yl)aminosulfonyl]thiophen-2-carbonsäure, 3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylanilid als ein klares Öl (1,3 g, 76%).
  • J. N-(3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylphenyl)-3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thiophencarboxamid, N(Sulfonamid)-Na-Salz
  • Eine Lösung aus 3-[N-MOM-N-(4-Chlor-3-methylisoxazol-5-yl)aminosulfonyl]thiophen-2-carbonsäure, 3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylanilid (500 mg, 0,95 mmol) in THF (4 ml) und konz. HCl (2 ml) wurde bei 65 bis 72°C 3,5 h gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Wasser (50 ml) gegossen. Das Produkt wurde in Ethylacetat aufgenommen. Der Extrakt wurde mit Wasser, Salzlösung-gesättigtem NaHCO3, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, als ein Öl konzentriert. Das Öl wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wodurch N-(3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylphenyl)-3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thiophencarboxamid als ein weißer Feststoff (410 mg, 91%) erhalten wurde. Das Produkt (300 mg, 0,63 mmol) wurde in Ethylacetat (70 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigtem NaHCO3, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, unter reduziertem Druck konzentriert. Methylenchlorid (10 ml) wurde unter Rühren nach der Zugabe von Ether zugegeben. Na-Salz von N-(3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylphenyl)-3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thiophencarboxamid wurde als ein weißer Feststoff ausgefällt, der durch Filtration isoliert wurde (292 mg, 92%). 1H NMR (DMSO-d6): 1,99 (s, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 3,90 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,43 (d, 2H); 7,72 (d, 1H); 11,15 (s, 1H). IR (KBr); 3445, 2977, 2258, 1602, 1417, 1292, 1132, 1090 cm–1. Elementaranalyse gefunden: C, 44,68; H, 3,92; N, 10,18. C20H18ClN4NaO4S2·2,0H2O erfordert: C, 44,73; H, 4,13; N, 10,43.
  • REFERENZBEISPIEL 15
  • 2-(3-Acetoxymethyl-2,4,6-trimethylphenyl)-3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thiophencarboxamid, N(Sulfonamid)-Na-Salz
  • A. 3-Nitro-2,4,6-trimethylbenzoesäure
  • Zu einer Suspension aus 2,4,6-Trimethylbenzoesäure (4,6 g, 28 mmol) in 70%iger HNO3 (85 ml) wurde konz. H2SO4 (5 ml) tropfenweise bei RT zugegeben. Das braune Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt, in Eiswasser (500 ml) gegossen. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wodurch 3-Nitro-2,4,6-trimethylbenzoesäure als ein gelber Feststoff (6,7 g, 94%) erhalten wurde.
  • B. 3-Nitro-2,4,6-trimethylbenzylalkohol
  • Zu einer Lösung aus 3-Nitro-2,4,6-trimethylbenzoesäure (6,7 g, 31,9 mmol) in wasserfreiem THF (100 ml) wurde eine 1 M/L Lösung von BH3·THF in THF (63,8 ml, 63,8 mmol) tropfenweise bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt, auf 0°C abgekühlt und mit Wasser abgeschreckt. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wodurch 1-Acetoxymethyl-3-nitro-2,4,6-trimethylbenzen als ein hellgelbes Öl (6,3 g, 89%) erhalten wurde.
  • C. 3-Acetoxymethyl-2,4,6-trimethylanilin
  • Zu einer Lösung aus 1-Acetoxymethyl-3-nitro-2,4,6-trimethylbenzen (6,0 g, 25,2 mmol) in Methanol (100 ml) wurden nacheinander Ammoniumchlorid (2,7 g in 25 ml Wasser), Zinkpulver (11 g) zugegeben. Die exotherme Reaktion wurde kräftig gerührt, bis sie zurück bei RT war (2 h). Zur Aufarbeitung wurde das Rohgemisch abfiltriert, und der Kuchen wurde mit Methanol gewaschen. Die Methanollösungen wurden auf ein Volumen von 20 ml konzentriert, 1 N HCl (300 ml) zugegeben. Das unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt, die Lösung wurde mit festem NaHCO3 basisch gemacht. Der halbkristalline Niederschlag wurde in Ethylacetat aufgenommen. Der Extrakt wurde konzentriert und das restliche Produkt mittels Säulenchromatographie (25% Ethylace tat/Hexan) gereinigt, wodurch 3-Acetoxymethyl-2,4,6-trimethylanilin als ein pinkes Öl (3,8 g, 75%) erhalten wurde.
  • D. 3-[N-MOM-N-(4-Chlor-3-methylisoxazol-5-yl)aminosulfonyl]thiophen-2-carbonsäure, 3-Acetoxymethyl-2,4,6-trimethylanilid
  • Diese Verbindung wurde in derselben Weise wie für 3-[N-MOM-N-(4-chlor-3-methylisoxazol-5-yl)aminosulfonyl)thiophen-2-carbonsäure, 3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylanilid synthetisiert.
  • E. 2-(3-Acetoxymethyl-2,4,6-trimethylphenyl)-3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thiophencarboxamid, N(Sulfonamid)-Na-Salz
  • Zu einer Lösung aus 3-[N-MOM-N-(4-Chlor-5-methylisoxazol-3-yl)aminosulfonyl]thiophen-2-carbonsäure, 3-Acetoxymethylanilid (400 mg, 0,90 mmol) in Essigsäure (4 ml) bei 50°C wurden Wasser (2 ml) und 2 N H2SO4 (2 Tropfen) zugegeben, nachdem das Reaktionsgemisch 3,0 h bei 75 bis 80°C gerührt wurde. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Wasser (20 ml) gegossen. Das Produkt wurde in Ethylacetat aufgenommen. Der Extrakt wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, zu einem Öl konzentriert. Die Säulenchromatographie (10% Methanol/Methylenchlorid) nach der Titrierung des erhaltenen öligen Materials mit Ethylacetat/Hexan ergab 2-(3-Acetoxymethyl-2,4,6-trimethylphenyl)-3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thiophencarboxamid als ein weißes Pulver (180 mg, 49%). Das obige Material (240 mg, 0,47 mmol) wurde in Ethylacetat (70 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigtem NaHCO3, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, unter reduziertem Druck konzentriert. Methylenchlorid (10 ml) wurde unter Rühren nach der Zugabe von Ether zugegeben. Na-Salz von 2-(3-Acetoxymethyl-2,4,6-trimethylphenyl)-3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thiophencarboxamid wurde als ein weißer Feststoff ausgefällt, der durch Filtration isoliert wurde (209 mg, 83%). 1H NMR (DMSO-d6); 1,98 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 5,11 (s, 2H); 6,99 (s, 1H); 7,41 (d, 2H); 7,71 (d, 1H); 11,09 (s, 1H). IR (KBr): 3447, 2963, 1730, 1602, 1497, 1417, 1261, 1133, 1089 cm–1. Elementaranalyse gefunden: C, 44,94; H, 4,20; N, 7,12. C21H21ClN3NaO6S2·1,5H2O erfordert: C, 44,96; H, 4,31; N, 7,44.
  • REFERENZBEISPIEL 16
  • 2-(3-Hydroxymethyl-2,4,6-trimethylphenyl)-3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thiophencarboxamid
  • Eine Lösung aus 2-(3-Acetoxymethyl-2,4,6-trimethylphenyl)-3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thiophencarboxamid (Referenzbeispiel 15) (250 mg, 0,49 mmol) in wasserfreiem MeOH (5 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit 25%iger Lösung von Natriummethoxid in MeOH (1,08 g, 5,0 mmol) beschickt. Es wurde für 30 min bei 0°C gerührt, dann wurde das Methanol entfernt. 1 N HCL (10 ml) wurde zugegeben. Die Verbindung wurde in Ethylacetat aufgenommen. Der Extrakt wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, konzentriert. Der Rest wurde in Ethylacetat gelöst, dann wurde das Produkt durch die Zugabe von Hexan ausgefällt. Dies ergab 2-(3-Hydroxymethyl-2,4,6-trimethylphenyl)-3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylsulfamoyl)-2-thiophencarboxamid als ein weißes Pulver (205 mg, 90%). 1H NMR (DMSO-d6); 1,99 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 4,47 (s, 2H); 6,91 (s, 1H); 7,41 (d, 2H); 7,73 (d, 1H); 10,83 (s, 1H). IR (KBr): 3424, 2963, 1637, 1527, 1492, 1411, 1267, 1186, 1151, 1109 cm–1. Elementaranalyse gefunden: C, 48,50; H, 4,10; N, 8,63. C19H20ClN3O5S2 erfordert: C, 48,56; H, 4,29; N, 8,94.
  • REFERENZBEISPIEL 17
  • 3-(4-Chlor-5-methylisoxazolyl-3-aminosulfonyl)thiophen-2-carbonsäure, N-(3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethyl)anilid, Na-Salz
  • A. 3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylanilin
  • 3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylanilin wurde wie in Beispiel 14 synthetisiert und gereinigt.
  • B. 3-Amino-4-chlor-5-methylisoxazol
  • Zu einer Lösung aus 3-Amino-5-methylisoxazol (9,8 g, 100 mmol) in Methylenchlorid (200 ml) wurde N-Chlorsuccinimid (14,6 g, 110 mmol) bei 0°C über den Zeitraum von 20 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und zwischen 1 N NaOH (150 ml)/Ethylacetat (400 ml) geteilt. Die organische Schicht wurde mit 1 N NaOH, Wasser, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, dann zu einem braunen Feststoff konzentriert. Zur Reinigung wurde das Produkt aus Chloroform/Hexan ausgefällt, wodurch 3-Amino-4-chlor-5-methylisoxazol als ein bräunlicher Feststoff (9,5 g, 71%) erhalten wurde.
  • C. 2-Carbomethoxy-3-[N-(4-chlor-5-methylisoxazol-3-yl)]thiophensulfonamid
  • Zu einer Lösung aus 3-Amino-4-chlor-5-methylisoxazol (6,1 g, 45,4 mmol) in wasserfreiem Pyridin (7 ml) wurde unter Stickstoff 2-Carbomethoxy-3-thiophensulfonylchlorid (14,2 g, 59,0 mmol) bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf RT erwärmten und wurde 2 h gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch in 1 N HCl gegossen, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Verbindungen wurden mit 1 N HCl, Wasser gewaschen, dann wurde die Verbindung mit halbgesättigtem NaHCO3 extrahiert. Die vereinigten basischen Lösungen wurden auf 0°C abgekühlt und mit 4 N HCl angesäuert. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, wodurch 2-Carbomethoxy-3-[N-(4-chlor-5-methylisoxazol-3-yl)]thiophensulfonamid als ein weißes Pulver (5,3 g, 34%) erhalten wurde.
  • D. 3-[N-MOM-N-(4-Chlor-5-methylisoxazol-3-yl)aminosulfonyl]thiophen-2-carbonylchlorid
  • 3-[N-MOM-N-(4-Chlor-5-methylisoxazol-3-yl)aminosulfonyl]thiophen-2-carbonylchlorid wurde in derselben Weise wie für 3-[N-MOM-N-(4-Chlor-3-methylisoxazol-5-yl)aminosulfonyl]thiophen-2-carbonylchlorid synthetisiert (siehe Referenzbeispiel 14).
  • E. 3-[N-MOM-N-(4-Chlor-5-methylisoxazol-3-yl)aminosulfonyl]thiophen-2-carbonsäure, 3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylanilid
  • 3-[N-MOM-N-(4-Chlor-5-methylisoxazol-3-yl)aminosulfonyl]thiophen-2-carbonsäure, 3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylanilid wurde in derselben Weise wie für 3-[N-MOM-N-(4-Chlor-3-methylisoxazol-5-yl)aminosulfonyl]thiophen-2-carboonsäure, 3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylanilid synthetisiert (siehe Referenzbeispiel 14).
  • REFERENZBEISPIEL 18
  • 3-(4-Chlor-5-methylisoxazol-3-aminosulfonyl)thiophen-2-carbonsäure, N-(3-Acetoxymethyl-2,4,6-trimethyl)anilid
  • 3-(4-Chlor-5-methylisoxazolyl-3-aminosulfonyl)thiophen-2-carbonsäure, N-(3-Acetoxymethyl-2,4,6-trimethyl)anilid wurde als eine freie Säure in derselben Weise wie in Referenzbeispiel 15 synthetisiert. 1H NMR (DMSO-d6); 2,02 (3, 3H); 2,17 (m, 9H); 2,33 (s, 3H); 5,12 (s, 2H); 6,97 (s, 1H); 7,35 (d, 2H); 7,62 (d, 1H); 11,38 (s, 1H). IR (KBr): 3444, 2963, 1734, 1634, 1544, 1485, 1412, 1256, 1159, 1122 cm–1. Elementaranalyse gefunden: C, 45,03; H, 4,27; N, 7,16. C21H22ClN3O6S2·1,5H2O erfordert: C, 44,96; H, 4,31; N, 7,44.
  • REFERENZBEISPIEL 19
  • 3-(4-Chlor-5-methylisoxazol-3-aminosulfonyl)thiophen-2-carbonsäure, N-(3-Hydroxymethyl-2,4,6-trimethyl)anilid
  • 3-(4-Chlor-5-methylisoxazol-3-aminosulfonyl)thiophen-2-carbonsäure, N-(3-Hydroxymethyl-2,4,6-trimethyl)anilid wurde als eine freie Säure in derselben Weise wie in Referenzbeispiel 16 synthetisiert. 1H NMR (DMSO-d6): 2,15 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,33 (m, 6H); 4,48 (s, 2H); 6,92 (s, 1H); 7,43 (d, 2H); 7,80 (d, 1H). IR (KBr): 3443, 2963, 1641, 1522, 1490, 1184 cm–1. Elementaranalyse gefunden: C, 47,69; H, 4,24; N, 8,63. C19H20ClN3O5S2·0,5H2O erfordert: C, 47,65; H, 4,42; N, 8,77.
  • REFERENZBEISPIEL 20
  • 3-[N-(Benzo-1,2,7-thiadiazol-4-yl)aminosulfonyl]thiophen-2-carbonsäure, 3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylanilid
  • A. 3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylanilin
  • 3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylanilin wurde wie in Referenzbeispiel 14 synthetisiert und gereinigt.
  • B. 4-Aminobenzo-1,2,7-thiadiazol
  • Zu einer Lösung aus 4-Nitrobenzo-1,2,7-thiadiazol in einem Gemisch aus Dioxan (22 ml) und Ethanol (22 ml) wurde bei RT festes SnCl2 nach der Zugabe von Wasser (1 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 50°C aufgewärmt und 10 min gerührt, auf RT abgekühlt, konzentriert und zwischen Ethylacetat/1 N NaOH geteilt. Die organische Schicht wurde mit 1 N NaOH, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 und Holzkohle getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab 4-Aminobenzo-1,2,7-thiadiazol als ein gelbes Pulver (3,0 g, 88%).
  • C. 2-Carbomethoxy-3-[N-(benzo-1,2,7-thiadiazol-4-yl)]thiophensulfonamid
  • 2-Carbomethoxy-3-[N-(benzo-1,2,7-thiadiazol-4-yl)]thiophensulfonamid wurde in derselben Weise wie für 2-Carbomethoxy-3-[N-(4-chlor-5-methylisoxazol-3-yl)]thiophensulfonamid (Referenzbeispiel 17) synthetisiert.
  • D. 3-[N-MOM-N-(Benzo-1,2,7-thiadiazol-4-yl)aminosulfonyl]-2-thiophencarbonylchlorid
  • 3-[N-MOM-N-(Benzo-1,2,7-thiadiazol-4-yl)aminosulfonyl]-2-thiophencarbonylchlorid wurde in derselben Weise wie für 3-[N-MOM-N-(4-Chlor-5-methylisoxazol-3-yl)aminosulfonyl]-thiophen-2-carbonylchlorid synthetisiert (Referenzbeispiel 14).
  • E. 3-[N-[Benzo-1,2,7-thiadiazol-4-yl)aminosulfonyl]thiophen-2-carbonsäure, 3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylanilid
  • Zu einer Lösung aus 3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylanilin (400 mg, 2,27 mmol) in THF (3 ml) bei 0°C wurde eine Lösung aus 3-[N-MOM-N-(Benzo-1,2,7-thiadiazol-4-yl)aminosulfonyl]-2-thiophencarbonylchlorid (442 mg, 1,08 mmol) in THF (5 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1 N HCL gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1 N HCl, Wasser, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, konzentriert. Die Säulenchromatographie (25% Ethylacetat/Hexan auf Kieselgel) nach der Umkristallisierung des erhaltenen Materials aus Ethylacetat/Hexan ergab 3-[N-(Benzo-1,2,7-thiadiazol-4-yl)aminosulfonyl]thiophen-2-carbonsäure, 3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylanilid, als einen weißen Feststoff (19 mg, 3,5%). 1H NMR (DMSO-d6): 2,21 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 3,93 (s, 2H); 7,06 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,55 (m, 1H); 7,72 (m, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,99 (m, 1H); 10,18 (s, 1H); 10,80 (s, 1H). IR (KBr): 3447, 3240, 2974, 1651, 1529, 1458, 1271, 1187, 1145 cm–1.
  • REFERENZBEISPIEL 21
  • N2-(3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylphenyl)-3-[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)sulfamoyl]-2-thiophencarboxamid, Na-Salz
  • A. 5-[N-(2-Carbomethoxythienyl-3-sulfonyl)amino]-3,4-dimethylisoxazol
  • Zu einer Lösung aus 5-Amino-3,4-dimethylisoxazol (2,0 g, 17,83 mmol) in Dichlormethan (60 ml) wurden Triethylamin (5,5 ml, 39,24 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,2 g, 0,89 mmol) zugegeben, dann auf 0°C abgekühlt. 2-(Methoxycarbonyl)thiophensulfonylchlorid (9,44 g, 39,22 mmol) wurde zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann mit Wasser (60 ml) gemischt. Das organische Material wurde abgetrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 × 30 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser (60 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (60 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), dann konzentriert, wodurch 5-[N,N-Bis(2-carbomethoxythienyl-3-sulfonyl)amino]-3,4-dimethylisoxazol (10,02 g, > 100%) als ein braunes Öl erhalten wurde. Das Rohprodukt (10,02 g, 19,25 mmol) wurde in wasserfreiem Methanol (64 ml) gelöst. Kaliumhydroxid (1,1 g, 19,25 mmol) wurde bei 0°C zugegeben und bei 0°C 15 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde auf einen pH von 2 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert, mit Wasser (250 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (250 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), dann konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, Hexan : Ethylacetate/3 : 1) gereinigt, wodurch 5-[N-(2-Carbomethoxythienyl-3-sulfonyl)amino]-3,4-dimethylisoxazol (5,43 g, 84%) als ein gelbes Öl erhalten wurde.
  • B. 5-[N-Methoxymethyl-(2-carbomethoxythienyl-3-sulfonyl)amino]-3,4-dimethylisoxazol
  • Zu einer Lösung aus 5-[N-(2-Carbomethoxythienyl-3-sulfonyl)amino]-3,4-dimethylisoxazol (5,43 g, 17,16 mmol) in Dichlormethan (50 ml) bei 0°C wurde N,N-Diisopropylethylamin (9,0 ml, 51,49 mmol) nach Brommethylmethylether (1,5 ml, 18,88 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt, dann mit gesättigtem Natriumbicarbonat abgeschreckt. Das organische Material wurde abgetrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 × 25 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser (50 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), dann konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, Hexan : Ethylacetat/6 : 1, dann 3 : 1) gereinigt, wodurch 5-[N-Methoxymethyl-(2-carbomethoxythienyl-3-sulfonyl)amino]-3,4-dimethylisoxazol (5,71 g, 92%) als ein gelbes Öl erhalten wurde.
  • C. 5-[N-Methoxymethyl-(2-carboxythienyl-3-sulfonyl)amino]-3,4-dimethylisoxazol
  • Zu einer Lösung aus 5-[N-Methoxymethyl-(2-carbomethoxythienyl-3-sulfonyl)amino]-3,4-dimethylisoxazol (5,71 g, 15,84 mmol) in THF (30 ml) wurde eine Lösung aus Natriumhydroxid (0,95 g, 23,77 mmol) in Wasser (15 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde auf einen pH von 3 mit 2 N Chlorwasserstoffsäure während des Abkühlens bei 0°C angesäuert, dann mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, wodurch 5-[N-Methoxymethyl-(2-carboxythienyl-3-sulfonyl)amino]-3,4-dimethylisoxazol (3,50 g, 64%) als ein gelber Feststoff erhalten wurde.
  • D. 3-[N-3,4-Dimethylisoxazol-5-yl)-N-methoxymethylaminosulfonyl]-2-thiophencarbonylchlorid
  • Zu einer Lösung aus 5-[N-Methoxymethyl-(2-carboxythienyl-3-sulfonyl)amino]-3,4-dimethylisoxazol (3,49 g, 10,08 mmol) in Dichlormethan (20 ml) bei 0°C wurde Pyridin (3 Tropfen) nach Oxalylchlorid (11 ml, 22,17 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann zur Trockne konzentriert, wodurch 3-[N-(3,4-Dimethylisoxazol-5-yl)-N-methoxymethylaminosulfonyl]-2-thiophencarbonylchlorid (4,01 g, > 100%) als ein gelbes Öl erhalten wurde.
  • E. N2-(3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylphenyl)-3-[N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-N-methoxvmethylaminosulfonyl]-2-thiophencarboxamid
  • Zu einer Lösung aus 3-[N-(3,4-Dimethylisoxazol-5-yl)-N-methoxymethylaminosulfonyl]-2-thiophencarbonylchlorid (0,49 g, 1,34 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde 3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylanilin (0,24 g, 1,34 mmol) bei 0°C zugegeben. Triethylamin (0,21 ml, 1,47 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (16 mg, 0,13 mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, dann mit Wasser (10 ml) gemischt. Das organische Material wurde abgetrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 × 5 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser (10 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), dann konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, Hexan : Ethylacetat/3 : 1, dann 1 : 1) gereinigt, wodurch N2-(3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylphenyl)-3-[N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-N-methoxymethylaminosulfonyl]-2-thiophencarboxamid (0,28 g, 41%) als ein gelbes Öl erhalten wurde.
  • F. N2-(3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylphenyl)-3-[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)sulfamoyl]-2-thiophencarboxamid, Na-Salz
  • Zu einer Lösung aus N2-(3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylphenyl)-3-[N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-N-methoxymethylaminosulfonyl]-2-thiophencarboxamid (2,29 g, 4,56 mmol) in THF (10 ml) wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (5 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde bei 65°C 2 Stunden erhitzt, konnte sich dann auf Raum temperatur abkühlen. Das Gemisch wurde in Eiswasser (100 ml) gegossen, mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert, mit gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), dann konzentriert. Der Rest wurde durch Umkehrphasen-HPLC (20 bis 80% Acetonitril in Wasser) gereinigt. Acetonitril wurde im Vakuum entfernt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit gesättigtem Natriumchlorid (200 ml), dann mit gesättigtem Natriumbicarbonat (3 × 200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), dann konzentriert. Der Rest wurde durch Umkehrphasen-HPLC (20 bis 80% Acetonitril in Wasser) gereinigt. Acetonitril wurde im Vakuum entfernt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit gesättigtem Natriumchlorid (200 ml), dann mit gesättigtem Natriumbicarbonat (3 × 200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), dann konzentriert. Der Rest wurde in Wasser (300 ml) gelöst und lyophilisiert, wodurch N2-(3-Cyanomethyl-2,4,6-trimethylphenyl)-3-[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)sulfamoyl]-2-thiophencarboxamid, Na-Salz (0,45 g, 21%) als ein weißes Pulver, Smp. 153 bis 173°C, erhalten wurde. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 7,69 (d, J = 4,76 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,16 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,55 (s, 3H) ppm. IR (KBr): 3449, 2249, 1623, 1421, 1121 cm–1.
  • REFERENZBEISPIEL 22
  • N2-(3-Acetoxymethyl-2,4,6-trimethylphenyl)-3-[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)sulfamoyl]-2-thiophencarboxamid und N2-(3-Hydroxymethyl-2,4,6-trimethylphenyl)-3-[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)sulfamoyl]-2-thiophencarboxamid
  • A. N2-(3-Acetoxymethyl-2,4,6-trimethylphenyl)-3-[N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)- N-methoxymethylaminosulfonyl]-2-thiophencarboxamid
  • Zu einer Lösung aus 3-[N-(3,4-Dimethylisoxazol-5-yl]-N-methoxymethylaminosulfonyl]-2-thiophencarbonylchlorid (1,1 g, 2,97 mmol) in Dichlormethan (9 ml) wurde 3-Acetoxymethyl-2,4,6-trimethylanilin (0,6 g, 2,97 mmol) bei 0°C zugegeben. Triethylamin (0,46 ml, 3,26 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (36 mg, 0,30 mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann mit Wasser (10 ml) gemischt. Das organische Material wurde abgetrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser (20 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), dann konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatograph (SiO2, Hexan Ethylacetat/2 : 1) gereinigt, wodurch N2-(3-Acetoxymethyl-2,4,6-trimethylphenyl)-3-[N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-N-methoxymethylaminosulfonyl]-2-thiophencarboxamid (0,79 g, 50%) als ein gelbes Öl erhalten wurde.
  • B. N2-(3-Acetoxymethyl-2,4,6-trimethylphenyl)-3-[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)sulfamoyl]-2-thiophencarboxamid und N2-(3-Hydroxymethyl-2,4,6-trimethylphenyl)-3-[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)sulfamoyl]-2-thiophencarboxamid
  • Zu einer Lösung aus N2-(3-Acetoxymethyl-2,4,6-trimethylphenyl)-3-[N-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-N-methoxymethylaminosulfonyl]-2-thiophencarboxamid (0,78 g, 1,46 mmol) in Essigsäure (7 ml) und Wasser (3 ml) wurde 2 N Schwefelsäure (3 Tropfen) zugegeben. Die Reaktion wurde bei 80°C 4 Stunden erhitzt, konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Das Gemisch wurde in Eiswasser (50 ml) gegossen, mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, mit gesättigtem Natriumchlorid (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), dann konzentriert. Der Rest wurde durch Umkehrphasen-HPLC (20 bis 80% Acetonitril in Wasser) gereinigt, was N2-(3-Acetoxymethyl-2,4,6-trimethylphenyl)-3-[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)sulfamoyl]-2-thiophencarboxamid (0,2 g, 28%) als ein grauweißes Pulver, Smp. 75 bis 77°C, ergab. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 7,85 (d, J = 5,12 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,12 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,65 (s, 3H) ppm. IR (KBr): 3458, 1738, 1646, 1356, 1181 cm–1 bzw. N2-(3-Hydroxymethyl-2,4,6-trimethylphenyl)-3-[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)sulfamoyl]-2-thiophencarboxamid (45 mg, 6,9%), Verhältnis 4 : 1 als ein weißes Pulver, Smp. 100 bis 115°C. 1H NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 7,84 (3, J = 5,12 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,16 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,65 (s, 3H) ppm. IR (KBr): 3439, 1651, 1341, 1181 cm–1.
  • BEISPIEL 23
  • Formulierungen von Sulfonamidnatriumsalzen
  • A. Formulierung von Sulfonamidnatriumsalzen zur intravenösen Verabreichung
  • Der Phosphatpuffer wurde durch Zugeben von 3200 ml sterilem Wasser zur Injektion, USP, zu einem 4-L-Messzylinder hergestellt. Natriumphosphat-zweibasiges Heptahydrat, USP (21,44 g) wurde zu dem sterilen Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde 5 Minuten oder bis zum Auflösen der Feststoff gerührt. Natriumphosphat-einbasig, USP (11,04 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich die Feststoffe auflösten. Die Lösung wurde auf 4,0 l verdünnt und gerührt. 3000 g des Natriumphosphatpuffers wurden zu einem 8-L-Becherglas zugegeben. Dextrose, USP (200,0 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde auf 30 bis 35°C in einem Wasserbad erhitzt und gerührt, bis sich eine vollständige Lösung bildete. Ein Sulfonamidnatriumsalz (100,0 g) wurde unter effizientem Mischen zugegeben. Das Gemisch wurde für ein Minimum von zehn Minuten oder bis sich eine Lösung bildete gerührt. Die Lösung wurde aus dem Wasserbad, nachdem sich das Natriumsalz auflöste, entfernt. Die Lösung wurde auf 4000 g mit Natriumphosphatpuffer verdünnt und für fünf Minuten gerührt. Diese Lösung wurde unter Verwendung eines sterilen 0,22 μm vorbemessenen Durapore Millipak 200 Filter steril filtriert. Die filtrierte Lösung wurde in sterile Phiolen gefüllt und unter Standardbedingungen lyophilisiert. Die Phiolen wurden zugestöpselt. Das lyophilisierte Produkt wurde dann entweder mit 9,4 ml oder 19,4 ml Wasser zur Injektion rekonstituiert, wodurch eine Endkonzentration von 25 mg/ml bzw. 12,5 mg/ml erhalten wurde.
  • B. Formulierung von Sulfonamidnatriumsalzen zur oralen Verabreichung
  • Diese Formulierungen können durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden (siehe beispielsweise Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms (4. Auflage) 1985 (Lea & Febiger)). Im allgemeinen können die Tabletten durch Naß- oder Trockengranulierung der Bestandteile nach der Kompression hergestellt werden. Alternativ können die kombinierten Bestandteile durch direkte Kompression zu Tabletten formuliert werden. Bei der Herstellung von Kapseln werden das kombinierte Sulfona midnatriumsalz, der Trägerstoff (Verdünnungsmittel), das Bindemittel, das Auflösungsmittel und das Gleitmittel direkt in die Kapselschale gefüllt. Die optimale Menge von aktiven und inerten Bestandteilen in diesen Formulierungen kann empirisch durch dem Fachmann bekannte Verfahren bestimmt werden. Im allgemeinen wird die Menge des aktiven Bestandteils (d. h. Sulfonamidnatriumsalz) ausreichend sein, um eine therapeutisch wirksame Dosis des Wirkstoffes bereitzustellen. Die therapeutisch wirksame Dosis kann empirisch durch das Testen der Verbindungen in bekannten in vitro- und in vivo-Systemen bestimmt (siehe beispielsweise US-Patent Nr. 5,114,918 von Ishikawa et al.; EP A1 0 436 189 von BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7. Oktober 1991); Borges et al. (1989) Eur. J. Pharm. 165: 223–230; Filep et al. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171–176) und dann daraus zur Dosierung für Menschen extrapoliert werden.
  • BEISPIEL 24
  • Assays zur Identifizierung von Verbindungen, die Endothelinantagonisten- und/oder -agonisten-Aktivität aufweisen
  • Verbindungen, die mögliche Endothelinantagonisten sind, werden durch Testen ihrer Fähigkeit, mit 125I-markiertem ET-1 hinsichtlich des Bindens an menschliche ETA-Rezeptoren oder ETB-Rezeptoren, die auf isolierten Zellmembranen vorliegen, zu konkurrieren, identifiziert. Die Wirksamkeit der Testverbindung als ein Antagonist oder Agonist der biologischen Gewebereaktion von Endothelin kann ebenso durch Messen der Wirkung auf die Endothelin-induzierte Kontraktion von isolierten Rattenbrustaortaringen bewertet werden. Die Fähigkeit der Verbindungen, als Antagonisten oder Agonisten für ETB-Rezeptoren zu agieren, kann durch Testen der Fähigkeit der Verbindungen, die Endothelin-1-induzierte Prostacyclinfreisetzung aus kultivierten Rinderaortaendothelzellen zu inhibieren, beurteilt werden.
  • A. Endothelinbindungsinhibierung – Bindungstest #1: Inhibierung der Bindung an ETA-Rezeptoren
  • TE 671-Zellen (ATCC Accession No. HTB 139) exprimieren ETA-Rezeptoren. Diese Zellen wuchsen in T-175-Kolben zusammen. Zellen aus mehreren Kolben wurden durch Schaben gesammelt, vereint und 10 min bei 190 × g zentrifugiert. Die Zellen wurden in phosphatgepufferter Salzlösung (PBS), die 10 mM EDTA enthält, unter Verwendung eines Tenbroeck-Homogenisators resuspendiert. Die Suspension wurde bei 4°C bei 57.800 × g für 15 Minuten zentrifugiert, das Pellet wurde in 5 ml Puffer A (5 mM HEPES-Puffer, pH 7,4, enthaltend Aprotinin (100 KIU/ml)) resuspendiert und dann einmal eingefroren und aufgetaut. 5 ml Puffer B (5 mM HEPES-Puffer, pH 7,4, enthaltend 10 mM MnCl2 und 0,001% Deoxyribonuclease Typ 1) wurden zugegeben, die Suspension durch Inversion gemischt und dann bei 37°C 30 Minuten lang inkubiert. Das Gemisch wurde bei 57.800 × g, wie oben beschrieben, zentrifugiert, das Pellet zweimal mit Puffer A gewaschen und dann in Puffer C (30 mM HEPES-Puffer, pH 7,4, enthaltend Aprotinin (100 KIU/ml) resuspendiert, wodurch eine Endproteinkonzentration von 2 mg/ml erhalten wurde, und wurde bei –70°C bis zur Verwendung gelagert.
  • Die Membransuspension wurde mit Bindungspuffer (30 mM HEPES-Puffer, pH 7,4, enthaltend 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 0,5% Bacitracin) auf eine Konzentration von 8 μg/50 μl verdünnt. 125I-Endothelin 1 (3.000 cpm, 50 ml) wurde zu 50 μl von entweder: (A) Endothelin-1 (zur nicht-spezifischen Bindung), wodurch eine Endkonzentration von 80 nM erhalten wurde; (B) Bindungspuffer (zur gesamten Bindung); oder (C) einer Testverbindung (Endkonzentration 1 nM bis 100 μM) zugegeben. Die Membransuspension (50 μl), enthaltend bis zu 8 μg Membranprotein, wurde jeweils zu (A), (B) oder (C) zugegeben. Die Gemische wurden geschüttelt und bei 4°C für 16 bis 18 Stunden inkubiert und dann bei 4°C für 25 min bei 2.500 × g zentrifugiert. Alternativ wurde die Inkubation bei 24°C durchgeführt. Wenn bei 24°C inkubiert wird, sind die IC50-Konzentrationen um das 2- bis 10fache höher, als wenn die Inkubation bei 4°C durchgeführt wird. Dies muß im Gedächtnis behalten werden, wenn man die IC50-Konzentrationen unter den hierin bereitgestellten Verbindungen vergleicht.
  • Der Überstand, der ungebundene Radioaktivität enthält, wurde dekantiert und das Pellet auf einer Genesys-Mehrzonen-Gamma-Zählvorrichtung gezählt. Der Grad der Inhibierung der Bindung (D) wurde gemäß der folgenden Gleichung berechnet:
  • Figure 01000001
  • Jeder Test wurde im allgemeinen in dreifacher Ausfertigung durchgeführt.
  • B. Endothelinbindungsinhibierung – Bindungstest #2: Inhibierung der Bindung an ETB-Rezeptoren
  • COS7-Zellen wurden mit DNA, die den ETB-Rezeptor codiert, transfiziert. Die resultierenden Zellen, die den menschlichen ETB-Rezeptor exprimieren, wuchsen in T-150-Kolben zusammen. Die Membran wurde, wie oben beschrieben, hergestellt. Der Bindungsassay wurde, wie oben beschrieben, unter Verwendung des Membranpräparats, das mit Bindungspuffer auf eine Konzentration von 1 μg/50 μl verdünnt wurde, durchgeführt.
  • Kurz gesagt, wuchsen die oben beschriebenen COS7-Zellen, die mit der DNA, die den ETB-Rezeptor codiert und den menschlichen ETB-Rezeptor auf ihren Oberflächen exprimiert, transfiziert worden sind, in T-175-Kolben zusammen. Zellen aus mehreren Kolben wurden durch Schaben gesammelt, vereint und 10 min bei 190 × g zentrifugiert. Die Zellen wurden in phosphatgepufferter Salzlösung (PBS), die 10 mM EDTA enthält, unter Verwendung eines Tenbroeck-Homogenisators resuspendiert. Die Suspension wurde bei 4°C und 57.800 × g 15 min zentrifugiert, das Pellet wurde in 5 ml Puffer A (5 mM HEPES-Puffer, pH 7,4, enthaltend Aprotinin (100 KIU/ml)) resuspendiert und dann einmal eingefroren und aufgetaut. Fünf ml Puffer B (5 mM HEPES-Puffer, pH 7,4, enthaltend 10 mM MnCl2 und 0,001% Deoxyribonuclease Typ 1) wurden zugegeben, die Suspension durch Inversion gemischt und dann bei 37°C 30 Minuten inkubiert. Das Gemisch wurde bei 57.800 × g, wie oben beschrieben, zentrifugiert, das Pellet zweimal mit Puffer A gewaschen und dann in Puffer C (30 mM HEPES-Puffer, pH 7,4, enthaltend Aprotinin (100 KIU/ml) resuspendiert, wodurch eine Endproteinkonzentration von 2 mg/ml erhalten wurde.
  • Der Bindungsassay wurde, wie oben beschrieben, unter Verwendung des verdünnten Membranpräparats durchgeführt, wodurch 1 μg/50 μl Bindungspuffer erhalten wurde.
  • C. Test für die Aktivität gegen Endothelin-induzierte Kontraktion von isolierten Rattenbrustaortaringen
  • Die Wirksamkeit der Testverbindung als ein Antagonist oder Agonist der biologischen Gewebereaktion von Endothelin wird ebenso durch Messen der Wirkung auf die Endo thelin-induzierte Kontraktion von isolierten Rattenbrustaortaringen (siehe beispielsweise Borges et al. (1989) Eur. J. Pharmacol. 165: 223–230) oder durch Messen der Fähigkeit, das Gewebe zu kontrahieren, wenn allein zugegeben, bewertet.
  • Verbindungen, die getestet werden sollen, werden als 100 μM-Stämme hergestellt. Wenn es notwendig ist, die Auflösung zu bewirken, werden die Verbindungen zunächst in einer minimalen Menge an DMSO aufgelöst und mit 150 mM NaCl verdünnt. Da DMSO die Relaxation des Aortarings hervorrufen kann, wurden Kontrollösungen, die variierende Konzentrationen von DMSO enthalten, getestet.
  • Der Brustbereich der reifen Rattenaorta wird entfernt, das Endothel durch leichtes Reiben ausgeschabt und dann in Ringsegmente von 3 mm geschnitten. Die Segmente werden unter einer 2-g-Vorlast in einem 10-ml-Organbad, gefüllt mit Krebs-Henseleit-Lösung, die mit einem Gasgemisch aus 95% O2 und 5% CO2 (118 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 1,2 mM MgSO4, 1,2 mM KH2PO4, 25 mM NaHCO3, 2,5 mM CaCl2, 10 mM D-Glukose) gesättigt ist, suspendiert.
  • Es gibt eine Wechselbeziehung zwischen der Aktivität als ein Antagonist der Endothelin-induzierten Brustaorta-Ringkontraktion und der Aktivität als ein Inhibitor der Bindung von Endothelin und Endothelinrezeptoren. Das pA2 ist eine lineare Funktion des log der IC50.
  • D. Assay zur Identifizierung von Verbindungen, die Agonisten- und/oder Antagonistenaktivität gegenüber ETB-Rezeptoren aufweisen
  • 1. Stimulierung der Prostacyclinfreisetzung
  • Da Endothelin-1 die Freisetzung von Prostacyclin aus kultivierten Rinderaortaendothelzellen stimuliert, werden die Verbindungen, die Agonisten- oder Antagonistenaktivität aufweisen, durch ihre Fähigkeit, die Endothelin-1-induzierte Prostacyclinfreisetzung aus solchen Endothelzellen zu inhibieren, durch Messen des 6-Keto PGF1α nachgewiesen, im wesentlichen beschrieben von (Filep et al. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177 171–176). Rinderaortazellen werden aus Collagenase-behandelter Rinderaorta erhalten, die auf Kulturplatten angesetzt wurde, in Medium 199, angereichert mit hitzeinaktiviertem 15%igem fötalem Kalbsserum und L-Glutamin (2 mM), Penicillin, Streptomycin und Fungizon, wuchs und zumindest viermal subkultiviert wurde. Die Zellen werden dann in Sechs-Loch-Platten in demselben Medium angesetzt. Acht Stunden vor dem Assay, nachdem die Zellen Zusammenfluß erreichen, wird das Medium ausgetauscht. Die Zellen werden dann mit a) Medium allein, b) Medium, enthaltend Endothelin-1 (10 nM), c) Testverbindung allein und d) Testverbindung + Endothelin-1 (10 nM) inkubiert.
  • Nach einer 15-minütigen Inkubation wird das Medium aus jedem Loch entfernt und die Konzentrationen von 6-keto PGF1α werden durch einen direkten Immunoassay gemessen. Die Prostacyclinproduktion wird als die Differenz zwischen der Menge an 6-keto PGF1α, freigesetzt durch die mit Endothelin-1 angeregten Zellen, minus der Menge, freigesetzt durch identisch behandelte nicht-angeregte Zellen, berechnet. Verbindungen, die 6-keto PGF1α-Freisetzung stimulieren, verfügen über Agonistenaktivität, und die, die die Endothelin-1 6-keto PGF1α-Freisetzung inhibieren, verfügen über Antagonsitenaktivität.
  • 2. Inhibierung der Sarafotoxin 6c-induzierten Kontraktion
  • Sarafotoxin 6c ist ein spezifischer ETB-Antagonist, der Rattenfundusmagenstreifen kontrahiert. Die Wirksamkeit der Testverbindungen, diese Sarafotoxin 6c-induzierte Kontraktion von Rattenfundusmagenstreifen zu inhibieren, wird als ein Maß für die ETB-Antagonistenaktivität verwendet. Zwei isolierte Rattenfundusmagenstreifen werden unter einer 1-g-Last in einem 10-ml-Organbad, gefüllt mit Krebs-Henseleit-Lösung, enthaltend 10 μM Cyclo(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) (BQ-123; siehe US-Patent Nr. 5,114,918 von Ishikawa et al.), 5 μM Indomethacin, und gesättigt mit einem Gasgemisch aus 95% O2/5% CO2, suspendiert. Veränderungen in der Spannung werden isometrisch gemessen und unter Verwendung eines Grass Polygraph, verbunden mit einem Kraftsensor, aufgezeichnet. Sarafotoxin 6c wird kumulativ zu einem Streifen zugegeben, während der zweite Streifen 15 min mit einer Testverbindung vor der Zugabe der kumulativen Dosen von Sarafotoxin 6c vorinkubiert wird. Die Wirkungen der Test verbindungen auf die Konzentrations-Wirkungs-Kurve für Sarafotoxin 6c werden überprüft.
  • E. Deoxycorticosteronacetat-(DOCA-)-Salz-Hypertonierattenmodell zur Beurteilung der in vivo-Aktivität von ausgewählten Verbindungen
  • Die hierin offenbarten ausgewählten Verbindungen sind hinsichtlich der Aktivität in dem Deoxycorticosteronacetat-(DOCA-)-Salz-Hypertonierattenmodell getestet worden. Um diese Tests durchzuführen, wurden silastische MDX4-4210-Elastomerimplantate, enthaltend 47 mg (DOCA), gemäß dem Verfahren von Ornmsbee et al. ((1973) the J. Pharm. Sci. 62: 255–257) hergestellt. Kurz gesagt, wird DOCA in die Silikongummümplantate zur anhaltenden Freisetzung eingebracht. Um die Implantate herzustellen, wird das DOCA in unpolymerisierten Silikongummi eingebracht, der Katalysator wird zugegeben und das Gemisch in eine halbzylinderförmige Form gegossen.
  • Sprague Dawley-Ratten (7 bis 8 Wochen alt) wurden einseitig nephrektomiert unter Ketaminanästhesie, und ein DOCA-Implantat wurde Inkseitig an der Rückseite des Bauches des Tieres plaziert. Die Ratten konnten sich drei Wochen erholen. Während der Erholungsphase wurde ihnen der freie Zugang zu normalem Rattenfutter und einer 0,9%igen NaCl-Trinklösung anstelle von Trinkwasser ermöglicht. Die Ratten entwickeln innerhalb von 3 Wochen Bluthochdruck.
  • Alle Tiere wurden in den Tests zwischen 21 und 30 Tagen nach der operativen Behandlung verwendet. Der mittlere arterielle Blutdruck in diesen Tieren lag zwischen 165 und 200 mmHg.
  • Am Versuchstag wurden Katheter unter kurzer Anästhesie in die rechte Femoralarterie zur Messung des Blutdruckes und in die rechte Femoralvene zur Verabreichung einer ausgewählten Verbindung implantiert. Die Tiere wurden in einen Käfig gesetzt, und konnten sich für ein Minimum von 60 min, oder bis ein stabiler, mittlerer arterieller Blutdruck aufgezeichnet wurde, erholen. Zu diesem Zeitpunkt wurde die ausgewählte Verbindung oder Kontrollvehikel entweder intravenös als eine 60-Minuten-Infusion oder oral durch orale Sondenfütterung verabreicht. Der Blutdruck wurde kontinuierlich für weitere 10 h aufgezeichnet.
  • F. Wirkung der intravenösen Verabreichung auf ET-1-induzierte, blutdruckerhöhende Reaktionen bei wachen, autonom blockierten Ratten; ein Modell zur Bewertung der in vivo-Aktivität von ausgewählten Verbindungen
  • Männliche Sprague Dawley-Ratten (250 bis 450 g) wurden anästhesiert (Brevital 50 mg/kg, IP), und Kanülen wurden in die Femoralarterie implantiert, um den mittleren arteriellen Druck (MAP) zu messen, und in die Femoralvene zur intravenösen Medikamentenverabreichung. Die Tiere wurden in einen Käfig gesetzt und konnten wieder zu Bewußtsein kommen. Dreißig Minuten später wurde die autonome Blockade verabreicht (Atropinmethylnitrat, 3 mg/kg, IV, gefolgt von Propranalol, 2 mg/kg, IV). Eine Stunde später erhielten die Tiere eine Bolusinjektion des Vehikels (0,5 ml), gefolgt von der intravenösen Bolusverabreichung von ET-1 (Kontrolle, 1 μg/kg) dreißig Minuten später. Nach der Erholung von dieser Anregung wurden die Testverbindungen durch intravenöse Bolusverabreichung (0,5 ml) verabreicht und dann mit ET-1 dreißig Minuten später erneut angeregt. Die Ergebnisse werden als Prozentinhibierung der ET-1-induzierten, blutdruckerhöhenden Reaktion nach der Verabreichung der Testverbindung im Vergleich zu der blutdruckerhöhenden Reaktion, die durch die Kontroll-ET-1-Anregung induziert wurde, ausgedrückt. In einigen Fällen wurde eine dritte ET-1-Anregung neunzig Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung verabreicht.
  • G. Ergebnisse
  • 1. In vitro
  • Die IC50 für jede der Verbindungen der vorhergehenden Beispiele für ETA- und ETB-Rezeptoren sind gemessen worden. Fast alle der Verbindungen weisen eine IC50 von weniger als 10 μM für irgendeinen oder beide der ETA- und ETB-Rezeptoren auf. Viele der Verbindungen weisen eine IC50 von weniger als etwa 10 μM auf, andere weisen eine IC50 von weniger als etwa 1 μM auf, und einige der Verbindungen weisen eine IC50 von weniger als etwa 0,1 μM auf. Eine Vielzahl der Verbindungen weist eine IC50 für ETA-Rezeptoren auf, die wesentlich geringer (10- bis 100fach oder mehr) als für ETB-Rezeptoren ist, und sind daher für ETA-Rezeptoren selektiv. Die anderen der Verbindungen sind ETB-selektiv.
  • 2. In vivo
  • Ausgewählte Verbindungen, wie N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-hydroxy-2,4,6-trimethylphenylaminocarbonyl)thiophen-3-sulfonamid, sind in dem Hypertonierattenmodell getestet worden, und waren zur Verringerung des Blutdruckes wirksam.
  • Da die Modifikationen dem Fachmann des Gebiets offensichtlich sein werden, ist es beabsichtigt, daß die Erfindung nur durch den Umfang der beiliegenden Ansprüche eingeschränkt sein soll.

Claims (25)

  1. Sulfonamid oder pharmazeutisch geeignetes Salz, Säure oder Ester davon der Formel (V):
    Figure 01070001
    worin: Ar1 von folgender Formel ist:
    Figure 01070002
    worin RA und RB entweder (i), (ii) oder (iii) sind wie folgt: (i) RA und RB jeweils unabhängig gewählt sind aus H, NH2, NO2, Halid, Pseudohalid, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkyloxy, Haloalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aryloxy, Arylamino, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Haloalkyl, Haloaryl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Arylcarbonyl, Formyl, substituiertes oder unsubstituiertes Amido, substituiertes oder unsubstituiertes Ureido, worin die Alkyl-, Alkenyl- und Alkynyl-Anteile 1 bis zu etwa 14 Kohlenstoffatome enthalten und entweder gerad- oder verzweigtkettig oder zyklisch sind, und die Aryl-Anteile etwa 4 bis etwa 16 Kohlenstoffatome enthalten, mit der Ausnahme, dass RB nicht Halid oder Pseudohalid ist; oder (ii) RA und RB zusammen -(CH2)n bilden, wobei n 3 bis 6 ist; oder (iii) RA und RB zusammen 1,3-Butadienyl bilden; W -NH- ist; und R20 gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, OH, CN, C(O)R16, CO2R16, SH, S(O)nR16, worin n 0–2 ist, einer D-, L- oder racemischen Aminosäure, einer Ribose oder Hexose, einem O-Glycosid, einem Sulfonylchlorid, -(CH2)xOH, NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16 und CONR12R16; R16 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Alkylaryl, Heterocyclus, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalkynyl ist; R12 gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Alkylaryl, Heterocyclus, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkynyl, C(O)R17 und S(O)nR17, worin n 0–2 ist; R17 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Alkylaryl, Heterocyclus, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalkynyl ist; und jedes von R12, R15 und R16 außerdem mit einer der für Z angegebenen Gruppen substituiert sein kann; Z Wasserstoff, Halid, Pseudohalid, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Aminosäuren, primäre und sekundäre Amide, O-Glycoside, Hexosen, Ribosen, Alkylaryl, Alkylheteroaryl, Heterocyclus, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkynyl, OH, CN, C(O)R16, OC(O)R16, CO2R16, OCO2R16, SH, S(O)nR16 ist, wobei n 0–2 ist, NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16 und CONR12R16; R16 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Alkylaryl, Heterocyclus, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkynyl, Chlorid, NHR50, Alkylaryl, Alkylheteroaryl oder -(CH2)xOH ist; R50 ein Substituent wie Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy ist; R12, welches ausgewählt wird unabhängig von R11 und Z, gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Alkylaryl, Heterocyclus, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkynyl, C(O)R17 und S(O)nR17, worin n 0–2 ist; R17 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Alkylaryl, Heterocyclus, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalkynyl ist; R12 und R16 zusammen Alkylen bilden können.
  2. Sulfonamid oder pharmazeutisch geeignetes Salz, Säure oder Ester davon nach Anspruch 1, worin: Ar1 4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl ist; W -NH- ist; und R20 CONH2, COOH oder Phenyl ist.
  3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2, welche pharmazeutisch geeignete Natriumsalze sind.
  4. Sulfonamid-Verbindung oder pharmazeutisch geeignetes Salz, Säure oder Ester davon nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin RA und RB jeweils unabhängig gewählt sind aus Alkyl, niederem Alkenyl, niederem Alkynyl, niederem Haloalkyl, Halid, Pseudohalid oder H, mit der Ausnahme, dass RB nicht Halid ist.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, Säure oder Ester davon in einem pharmazeutisch geeigneten Träger umfasst, wobei die Menge zum Mildern der Symptome einer Endothelin-vermittelten Erkrankung wirksam ist.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, welche zur Einzel- oder Mehrfachdosen-Verabreichung formuliert ist.
  7. Erzeugnis, welches ein Packungsmaterial und eine Verbindung oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, Säure oder Ester davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4 als Inhalt des Packungsmaterials umfasst, wobei die Verbindung zum Antagonisieren der Wirkungen von Endothelin, Mildern der Symptome einer Endothelin-vermittelten Störung oder Hemmen der Bindung eines Endothelin-Peptids an einen ET-Rezeptor mit einer IC50 von weniger als etwa 10 μM wirksam ist, und das Packungsmaterial ein Etikett umfasst, das angibt, dass das Sulfonamid oder Salz davon zum Antagonisieren der Wirkungen von Endothelin, Hemmen der Bindung von Endothelin an einen Endothelin-Rezeptor oder Behandeln einer Endothelin-vermittelten Störung angewendet wird.
  8. Verwendung einer Verbindung oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes, Säure oder Esters davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der Herstellung eines Medikaments zum Hemmen der Bindung eines Endothelin-Peptids an EndothelinA-(ETA)- oder EndothelinB-(ETB)-Rezeptoren.
  9. Verwendung einer Verbindung oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes, Säure oder Esters davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der Herstellung eines Medikaments zum Verändern der Endothelin-Rezeptor-vermittelten Aktivität.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, welche eine Natriumphosphat-Pufferlösung umfasst, die einen darin gelösten Zucker und Sulfonamid nach Anspruch 1 umfasst.
  11. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 5, worin das Sulfonamid ein pharmazeutisch geeignetes Salz eines Alkalimetalls ist.
  12. Lyophilisiertes Pulver, welches ein Salz der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 umfasst.
  13. Lyophilisiertes Pulver nach Anspruch 12, hergestellt mittels eines Verfahrens, welches umfasst: (a) Lösen eines pharmazeutisch geeigneten Salzes der Sulfonamid-Verbindung in einer Natriumphosphat-Pufferlösung, die einen Zucker oder Kohlenhydrat enthält; (b) steriles Filtrieren der resultierenden Lösung; und (c) Lyophilisieren der filtrierten Lösung unter standardmäßigen Bedingungen zur Erzeugung eines sterilen Pulvers.
  14. Pulver nach Anspruch 13, wobei der Zucker oder das Kohlenhydrat Dextrose enthält.
  15. Erzeugnis, welches ein Packungsmaterial und das Pulver nach Anspruch 12 als Inhalt des Packungsmaterials umfasst, wobei das Pulver zum Antagonisieren der Wirkungen von Endothelin, Mildern der Symptome einer Endothelin-vermittelten Störung oder Hemmen der Bindung eines Endothelin-Peptids an einen ET-Rezeptor mit einer IC50 von weniger als etwa 1 μM wirksam ist, und das Packungsmaterial ein Etikett umfasst, das angibt, dass das Pulver zum Antagonisieren der Wirkungen von Endothelin, Hemmen der Bindung von Endothelin an einen Endothelin-Rezeptor oder Behandeln einer Endothelin- vermittelten Störung verwendet wird.
  16. Kombination, welche umfasst: eine sterile Phiole, welche die pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 12 enthält.
  17. Kombination nach Anspruch 16, wobei die sterile Phiole eine Menge des Pulvers enthält, die zur Einzeldosis-Verabreichung geeignet ist.
  18. Kombination nach Anspruch 17, wobei die sterile Phiole außerdem eine Menge an sterilem Wasser für die Injektion enthält; und die Endkonzentration des Sulfonamid-Natriumsalzes zwischen etwa 1 und 250 mg/ml beträgt.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, welche als eine Tablette oder Kapsel formuliert ist.
  20. Zusammensetzung nach Anspruch 19, welche außerdem eine enterische Beschichtung enthält.
  21. Zusammensetzung nach Anspruch 19, wobei die Beschichtung gewählt ist aus Celluloseacetatphthalat, Polyethylenglycol, Polyoxyethylen-Sorbitan, Rizinusöl, Ethylcellulose-Pseudolatex, Phenylsalicylat, n-Butylstearat, Stearinsäure und Carnaubawachs.
  22. Verwendung eines Sulfonamids oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes, Säure oder Esters davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4, für die Formulierung eines Medikaments zur Behandlung von Endothelin-vermittelten Störungen.
  23. Sulfonamid oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz, Säure oder Ester davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4, zur Verwendung bei der Behandlung von Endothelin-vermittelten Störungen.
  24. Verwendung nach Anspruch 22 oder Anspruch 23, wobei die Endothelin-vermittelte Störung gewählt ist aus Bluthochdruck, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Asthma, pulmonaler Hypertonie, Entzündungserkrankungen, Augenerkrankungen, Glaukom, Menstruationsstörungen, obstetrischen Bedingungen, Wunden, Magen-Darm-Erkrankungen, Nierenversagen, Immunsuppressivum-vermittelter Nierenvasokonstriktion, Erythropoietin-vermittelter Vasokonstriktion, Endotoxin-Schock, anaphylaktischer Schock und hämorrhagischer Schock.
  25. Verwendung nach Anspruch 22 oder Anspruch 23, wobei die Endothelin-vermittelte Störung Asthma oder eine Entzündungserkrankung ist.
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