DE69825906T2 - Verwendung von angiostatische steroide in photodynamischer therapie - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von angiostatischen Steroiden bei einer fotodynamischen Therapie (PDT).
  • Beschreibung des Standes der Technik
  • Steroide, deren Funktion die Hemmung der Angiogenese in Gegenwart von Heparin oder spezifischen Heparinfragmenten ist, werden in Crum et al., A New Class of Steroids Inhibits Angiogenesis In The Presence of Heparin or Heparin Fragment, Science, 230:375-378, 20. Dezember 1985, offenbart. Die Autoren beziehen sich auf solche Steroide als "angiostatische" Steroide. In dieser neuen Klasse von Steroiden, die sich als angiostatisch erwiesen haben, sind Cortisol, Cortexolon und verschiedene Dihydro- und Tetrahydroderivate davon enthalten. In einer folgenden Studie, die darauf gerichtet war, eine Hypothese zu testen bezüglich des Mechanismus, mit dem die Steroide die Angiogenese hemmen, wurde gezeigt, dass Heparin/angiostatische Steroidzusammensetzungen die Auflösung des Basalmembrangerüstes verursachten, an das verankerungsabhängige Endothelien gebunden sind, was zur Kapillarrückbildung führt; siehe Ingber et al., A Possible Mechanism for Inhibition of Angiogenesis by Angiostatic Steroids: Induction of Capillary Basement Membrane Dissolution, Endocrinology 119:768-775, 1986.
  • Eine Gruppe von Tetrahydrosteroiden, die zur Hemmung der Angiogenese geeignet sind, wird in U.S.-Patent Nr. 4 975 537, ausgegeben an Aristoff et al., offenbart. Die Verbindungen werden offenbart für die Verwendung zur Behandlung von Kopftrauma, Rückenmarkstrauma, septischem oder traumatischem Schock, Schlaganfall und hämorrhagischem Schock. Zusätzlich diskutiert das Patent den Nutzen dieser Verbindungen für die Embryoimplantation und zur Behandlung von Krebs, Arthritis und Arteriosklerose. Die Verbindungen werden nicht für ophthalmische Verwendung offenbart. Einige der in Aristoff et al. offenbarten Tetrahydrosteroide werden in U.S.-Patent Nr. 4 771 042 in Kombination mit Heparin oder Heparinfragment zur Hemmung der Angiogenese bei warmblütigen Tieren offenbart. Das Patent offenbart nicht die Kombination zur ophthalmischen Verwendung.
  • Es wurde gezeigt, dass Zusammensetzungen von Hydrocortison, "Tetrahydrocortisol-S" und U-72 745G, jeweils in Kombination mit Betacyclodextrin, eine Hornhautneugefäßbildung hemmen. Li et al., Angiostatic Steroids Potentiated by Sulphated Cyclodextrin Inhibit Corneal Neovascularization, Investigative Ophthalmology and Visual Science, 32(11): 2898-2905, Oktober 1991. Die Steroide allein reduzieren die Neugefäßbildung etwas, sind aber allein nicht wirksam, um eine Regression der Neugefäßbildung zu schaffen.
  • Es gibt derzeit keine wirksamen Therapien zur Behandlung von neovaskulären Erkrankungen am Auge, die nicht die Zerstörung von gesundem lebensfähigen Gewebe einschließen. Obwohl eine panretinale Fotokoagulation die derzeitige medizinische Praxis zur Behandlung von diabetischer Retinopathie ist und wirksam ist, um diabetische Netzhautneovaskularisation zu hemmen, zerstört dieses Verfahren gesundes peripheres Netzhautgewebe. Diese Zerstörung von gesundem Gewebe vermindert die metabolischen Netzhautansprüche und reduziert dadurch durch Neovaskularisation erzeugte Netzhautischämie. Ein neues Laserverfahren wird derzeit für die Hemmung der Augenneovaskularisation getestet. Die fotodynamische Therapie (PDT) ist ein Verfahren, bei dem ein fotoaktivierbarer Farbstoff systemisch gegeben wird gefolgt von einer Laseraktivierung des Farbstoffs im Auge an der Stelle der neuen Blutgefäßbildung (Asrani & Zeimer, Br J Ophthalmol, 79(8): 776-770, August 1995; Asrani et al., Invest Ophthalmol. Vis Sci, 38(13): 2702-2710, Dezember 1997; Husain et al., Ophthalmology, 104(8):242-1250, August 1997; Lin et al., Curr Eye Res, 13(7): 513-522, Juli 1994). Der fotoaktivierte Wirkstoff erzeugt freie Sauerstoffradikale, die die neu gebildeten Blutgefäße verschließen. Dieses Verfahren wurde bei Patienten mit einer exsudativen Form von Makuladegeneration verwendet und viele Patienten zeigten eine Regression der subretinalen neovaskulären Membranen. Unglücklicherweise scheint die durch PDT induzierte Hemmung der Neovaskularisation vorübergehend zu sein und nur 6 bis 12 Wochen zu dauern (Gragoudas et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 38(4): 517, 15. März 1997; Sickenberg et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 38(4): 592, 15. März 1997; Thomas et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 39(4): S242, 15. März 1998).
  • Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Kombination der durch PDT induzierten Regression von neovaskulärem Okulargewebe mit Mitteln, wie angiostatischen Steroiden, die die Bildung neuer Blutgefäße hemmen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung ist auf Zusammensetzungen zur Behandlung von neovaskulären Krankheiten am Auge gerichtet durch Kombinieren der Verwendung von PDT mit speziellen angiostatischen Steroiden.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnung
  • 1 vergleicht die Fähigkeit von angiostatischen Steroiden zur Hemmung der Neovaskularisation in der Kaninchenhornhaut.
  • Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Die Entwicklung von Blutgefäßen zu dem Zweck, vitales Gewebe zu erhalten, ist bekannt als Angiogenese oder Neovaskularisation bzw. Neugefäßbildung. Mittel, die die Neovaskularisation hemmen, sind unter einer Vielzahl von Ausdrücken bekannt, wie angiostatische, angiolytische oder angiotrope Mittel. Für die Zwecke dieser Beschreibung soll der Ausdruck "angiostatisches Mittel" Verbindungen bedeuten, die verwendet werden können, um die Neovaskularisation zu hemmen.
  • Eine Neovaskularisation am Auge wurde in der Vergangenheit nicht erfolgreich behandelt. Die Neovaskularisation von Geweben im vorderen Auge (d.h. Hornhaut, Iris und Trabekelnetzwerk) und andere Zustände, einschließlich Zuständen im hinteren Teil des Auges, z.B. Neovaskularisation in Netzhaut, Subretina, Makula und Nervus opticus, kann durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Steroide verhindert und behandelt werden. Die angiostatischen Mittel sind geeignet zur Verhütung und Behandlung von Neovaskularisation im Auge, was einschließt, dass eine Regression der Neovaskularisation geschaffen wird.
  • Die angiostatischen Mittel der Erfindung sind Steroide, die von Steraloids Inc., Wilton, N.H., erhältlich sind und die folgenden Strukturen und Namen haben:
    Figure 00030001
  • Alle obigen Strukturformeln schließen pharmazeutisch annehmbare Salze der angiostatischen Steroide ein.
  • Die bevorzugten angiostatischen Steroide sind 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion und 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion-21-acetat (Anecortaveacetat).
  • Die angiostatischen Steroide in Kombination mit PDT sind nützlich zur Verhütung und Behandlung jeglicher Neovaskularisation am Auge, was Netzhautkrankheiten (diabetische Retinopathie, chronisches Glaukom, Netzhautablösung, Sichelzellenretinopathie, Altersmakuladegeneration (ARMD) aufgrund von subretinaler Neovaskularisation); Rubeosis iridis; entzündliche Krankheiten; chronische Uveitis; Neoplasmen (Retinoblastom, Pseudoglioma); Fuchs' heterochrome Iridocyclitis; neovaskuläres Glaukom; Hornhautneovaskularisation (entzündlich, Transplantation, sich entwickelnde Hypoplasie der Iris); Neovaskularisation nach kombinierter Vitrek tomie und Linsenextraktion; Gefäßkrankheiten (Netzhautischämie, choroidale Netzhautgefäßinsuffizienz; choroidale Thrombose, Ischämie der Arteria carotis); Neovaskularisation am Nervus opticus und Neovaskularisation aufgrund einer Penetration ins Auge oder einer stumpfen Augenverletzung einschließt. Insbesondere ist diese Therapie nützlich zur Behandlung von exsudativer ARMD und diabetischer Retinopathie.
  • Der Beginn der Bildung neuer Blutgefäße kann ziemlich unterschiedlich in verschiedenen Geweben oder als Ergebnis verschiedener Krankheiten entstehen. Es wurde gefunden, dass viele Substanzen eine Neovaskularisation induzieren, siehe Folkman et al., Angiogenic Factors, Science, Bd. 235, Seiten 442-447 (1987). Es wird jedoch angenommen, dass der Prozess der Neovaskularisation, wenn er einmal gestartet ist, in allen Geweben und unabhängig von der damit verbundenen Krankheit, gleich ist, Furcht, Critical Factors Controlling Angiogenesis: Cell Products, Cell Matrix, and Growth Factors, Laborstory Investigation, Bd. 55, Nr. 5, Seiten 505-509 (1986).
  • Es gibt eine Vielzahl von Theorien im Hinblick auf den Mechanismus der Wirkung von angiostatischen Steroiden. Z.B. kann eine durch angiostatische Steroide induzierte Hemmung der Neovaskularisation aufgrund einer Auflösung der kapillaren Basalmembran, Ingber et al., oben; einer Hemmung der vaskulären Endothelzellenproliferation, Cariou et al., Inhibition of Human Endothelial Cell Proliferation by Heparin and Steroids, Cell Biology International Reports, Bd. 12, Nr. 12, Seiten 1037-1047 (Dezember 1988); der Wirkung auf die Vaskulärendothelzelllamininexpression, Tokida et al., Production of Two Variant Laminin Forms by Endothelial Cells and Shift of Their Relative Levels by Angiostatic Steroids, The Journal of Biological Chemistry, Bd. 264, Nr. 30, Seiten 18123-18129 (25. Oktober 1990); Hemmung der vaskulären Zellcollagensynthese, Maragoudakis et al., Antiangiogenic Action of Heparin Plus Cortisone is Associated with Decreased Collagenous Protein Synthesis in the Chick Chorioallantoic Membrane System, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 251, Nr. 2, Seiten 679-682 (1989) und Hemmung der vaskulären Endothelzellplasminogenaktivatoraktivität, Ashino-Fuse et al., Medroxyprogesterone Acetate, An Anti-Cancer and Anti-Angiogenic Steroid, Inhibits the Plasminogen Activator in Bovine Endothelial Cells, Int. J. Cancer, 44, Seiten 859-864 (1989), auftreten.
  • Es gibt viele Theorien, die mit der Ursache der Neovaskularisation verbunden sind und es kann verschiedene Induktoren geben abhängig von der jeweiligen Krankheit oder dem betreffenden chirurgischen Eingriff, BenEzra, Neovasculogenic Ability of Prostaglandins, Growth Factors, and Synthetic Chemoattractants, American Journal of Ophthalmology, Bd. 86, Nr. 4, Seiten 455-461 (Oktober 1978). Unabhängig von der Ursache oder der damit verbundenen Krankheit oder dem chirurgischen Eingriff wird angenommen, dass angiostatische Mittel wirken, indem sie ein oder mehrere Stufen des Prozesses der Neovaskularisation hemmen. Angiostatische Steroide der Erfindung sind daher geeignet zur Behandlung und Verhütung einer Neovaskularisation, die mit einer Vielzahl von Krankheiten und chirurgischen Komplikationen verbunden ist.
  • Die erfindungsgemäßen angiostatischen Steroide können in verschiedene Formulierungen zur Abgabe ans Auge eingearbeitet werden. Es können z.B. topische Formulierungen verwendet werden und diese können ophthalmologisch annehmbare Konservierungsmittel, Tenside, Mittel zur Verbesserung der Viskosität, Puffer, Natriumchlorid und Wasser zur Bildung wässriger steriler ophthalmischer Lösungen und Suspensionen enthalten. Um sterile Augensalbepräparate herzustellen, wird ein angiostatisches Steroid mit einem Konservierungsmittel in einem geeigneten Träger, wie Mineralöl, flüssigem Lanolin oder Vaseline kombiniert. Sterile Augengelpräparate mit angiostatischen Steroiden der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden, indem ein angiostatisches Steroid in einem hydrophilen Grundstoff suspendiert wird, der z.B. aus einer Kombination mit Carbopol (einem Carboxyvinylpolymer, das von BF Goodrich Company erhältlich ist) gemäß veröffentlichten Rezepturen für analoge Augenpräparate hergestellt wurde. Konservierungsmittel und antimikrobielle Mittel können in solche Gelpräparate eingearbeitet werden. Eine Augeninjektion (intravitreal, subtenal, subkonjunktival, periokular, retrobulbär) ebenso wie Intraokularvorrichtungen mit langsamer Freisetzung und Implantate können verwendet werden, insbesondere zur Abgabe in den hinteren Teil des Auges. Systemische Präparate, z.B. oral eingenommene Tabletten und Präparate zur Intraokularinjektion werden auch in Betracht gezogen.
  • Die spezifische Art der Formulierung, die ausgewählt wird, hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie dem zu verwendenden angiostatischen Steroid oder Salz, der Dosierungshäufigkeit und dem Ort der zu behandelnden Neovaskularisation. Topische ophthalmische wässrige Lösungen, Suspensionen, Salben und Gele sind die bevorzugten Dosierungsformen zur Behandlung der Neovaskularisation im vorderen Auge (Hornhaut, Iris, Trabekelnetzwerk) oder der Neovaskularisation im hinteren Teil des Auges, wenn das angiostatische Mittel so formuliert werden kann, dass es topisch abgegeben werden kann und das Mittel in die Gewebe im vorderen Teil des Auges eindringen kann. Das angiostatische Steroid wird normalerweise in diesen und anderen Formulierungen in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 15,0 Gew.-% enthalten sein. Bevorzugte Konzentrationen liegen in einem Bereich von etwa 0,1 bis etwa 7,5 Gew.-%. So werden für die topische Verabreichung diese Präparate an die Oberfläche des Auges ein- bis sechsmal am Tag abgegeben abhängig von der Routineverschreibung des erfahrenen Arztes. Eine systemische Verabreichung, z.B. in Form von Tabletten, ist nützlich zur Behandlung der Neovaskularisation insbesondere im hinteren Teil des Auges, z.B. der Netzhaut. Tabletten, die 10 bis 100 mg angiostatisches Mittel enthalten, können zwei- bis dreimal täglich, abhängig von der Verschreibung des Arztes, eingenommen werden.
  • Die Verbindungen können unabhängig von der Art, in der sie abgegeben werden, vor, während und/oder nach PDT verabreicht werden. Es ist bevorzugt, die Verbindungen sowohl vor als auch nach der Chirurgie zu verabreichen, um das Wiederauftreten einer Neovaskularisation zu verlangsamen oder zu verhindern.
  • Die folgenden Beispiele erläutern Formulierungen der vorliegenden Erfindung, sind aber keinesfalls beschränkend. Beispiel 1 Topisches Augenpräparat
    Inhaltsstoff Menge (Gew.-%)
    Anecortaveacetat 1,0
    Tyloxapol 0,01 bis 0,05
    HPMC 0, 5
    Benzalkoniumchlorid 0,01
    Natriumchlorid 0, 8
    Edetatdinatrium 0,01
    NaOH/HCl auf pH 7,4
    Gereinigtes Wasser auf 100 ml
  • Die Formulierung wird hergestellt, indem zuerst ein Teil des gereinigten Wassers in ein Becherglas gegeben wird und auf 90°C erhitzt wird. Die Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) wird dann zu dem erhitzten Wasser zugegeben und mit Hilfe eines starken Wirbels vermischt, bis alles HPMC verteilt ist. Die entstehende Mischung wird dann unter Mischen abkühlen gelassen, um das HPMC zu hydratisieren. Die entstehende Lösung wird dann durch Autoklavieren in einem Gefäß mit einem Flüssigkeitseinlass und einem hydrophoben sterilen Entlüftungsfilter sterilisiert.
  • Natriumchlorid und Edetatdinatrium werden dann zu einem zweiten Teil des gereinigten Wassers zugegeben und gelöst. Das Benzalkoniumchlorid wird dann zu der Lösung zugegeben und der pH-Wert der Lösung auf 7,4 eingestellt mit 0,1 M NaOH/HCl. Die Lösung wird dann durch Filtration sterilisiert.
  • Das 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-dio1-3,20-dion-21-acetat wird entweder durch trockene Hitze oder Ethylenoxid sterilisiert. Wenn die Ethylenoxidsterilisierung ausgewählt wird, ist eine Belüftung über mindestens 72 Stunden bei 50°C notwendig. Das sterilisierte 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion-21-acetat wird aseptisch eingewogen und in einen unter Druck gesetzten Kugelmühlenbehälter gebracht. Das Tyloxapol, in Form einer sterilisierten wässrigen Lösung, wird dann in den Kugelmühlenbehälter gegeben. Sterilisierte Glaskugeln werden dann in den Behälter gegeben und der Inhalt des Behälters aseptisch mit 225 U/min 16 Stunden lang vermahlen oder bis alle Teilchen eine Größe im Bereich von ungefähr 5 μm haben.
  • Unter aseptischen Bedingungen wird die mikronisierte Wirkstoffsuspension, die mit Hilfe der vorhergehenden Stufe gebildet wurde, dann unter Mischen in die HPMC-Lösung gegossen. Der Kugelmühlenbehälter und die darin enthaltenen Kugeln werden dann mit einem Teil der Lösung, die das Natriumchlorid, Edetatdinatrium und Benzalkoniumchlorid enthält, gespült. Die Spüllösung wird dann aseptisch zu der HPMC-Lösung zugegeben. Das Endvolumen der Lösung wird dann mit gereinigtem Wasser eingestellt, und, falls erforderlich, wird der pH-Wert der Lösung mit NaOH/HCl auf 7,4 eingestellt. Die Formulierung wird topisch in therapeutisch wirksamer Menge gegeben. In diesem Fall bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die ausreicht, um eine Augenneovaskularisation zu verhindern oder rückgängig zu machen. Der Dosierungsplan, der verwendet wird, hängt ab von der Art der Neovaskularisation ebenso wie von verschiedenen anderen Faktoren, wie dem Alter, Geschlecht, Gewicht und der medizinischen Historie des Patienten. Beispiel 2 Topisches Augenpräparat
    Inhaltsstoff Menge (Gew.-%)
    Anecortaveacetat 1,0
    Mannit 2,40
    Natriumchlorid 0,40
    Carbopol 974P 0,50
    Polysorbat 80 0,05
    Edetatdinatrium 0,01
    Benzalkoniumchlorid 0,01 + 5% XS
    Natriumhydroxid pH-Wert einstellen auf 7,2
    Gereinigtes Wasser auf 100%
  • Beispiel 3
  • Tablette
  • 5 bis 100 mg Anecortaveacetat können mit inaktiven Inhaltsstoffen, wie Stärke, Lactose und Magnesiumstearat, mit dem Fachmann auf dem Gebiet der Tablettenformulierung bekannten Verfahren formuliert werden. Beispiel 4 Formulierung für eine sterile intraokulare Injektion
    Jeder ml enthält:
    4,9(11)-Pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion 10-100 mg
    Natriumchlorid 7,14 mg
    Kaliumchlorid 0,38 mg
    Calciumchloriddihydrat 0,154 mg
    Magnesiumchloridhexahydrat 0,2 mg
    Getrocknetes Natriumphosphat 0,42 mg
    Natriumbicarbonat 2,1 mg
    Dextrose 0,92 mg
    Salzsäure oder Natriumhydroxid, um den pH-Wert auf ungefähr 7,2 einzustellen
    Wasser zur Injektion
    Beispiel 5 Steriles Injektionspräparat
    Liste der Komponenten mg/ml
    Anecortaveacetat 0,1-150 (0,0 für den Träger)
    Einbasisches Natriumphosphatmonohydrat 0,1-5
    Zweibasisches Natriumphosphat, wasserfrei 0,1-5
    Tyloxapol 0,0-10
    Natriumchlorid 0,1-10
    Salzsäure und/oder Natriumhydroxid zur Einstellung des pH-Werts auf 7,0-7,8
    Wasser zur Injektion nach Bedarf
    Beispiel 6 Steriles Injektionspräparat
    Liste der Verbindungen mg/ml
    Anecortaveacetat 60
    Einbasisches Natriumphosphatmonohydrat 0,45
    Zweibasisches Natriumphosphat, wasserfrei 2,0
    Tyloxapol 4,0
    Natriumchlorid 7,0
    Salzsäure und/oder Natriumhydroxid zur Einstellung des pH-Werts auf 7,4 ± 0,2
    Wasser zur Injektion nach Bedarf
  • Beispiel 7
  • Hemmung der Angiogenese bei dem Kaninchenhornhautmodell zur Neovaskularisation
  • Das Hornhaut-Pocketsystem von BenEzra (Am. J. Ophthalmol. 86:455-461, 1978) wurde verwendet, um eine Hornhautneovaskularisation beim Kaninchen zu induzieren. Ein kleines Elvax-Pellet, das 0,5 μg Lipopolysaccharid (LPS) enthielt, wurde in die Mitte der Hornhautstroma eingesetzt und 2,5 mm vom Limbus entfernt eingesetzt. Ein weiteres Elvax-Pellet mit oder ohne 50 μg angiostatisches Steroid wurde in die Nähe des LPS-Implantats gebracht. Die Augen wurden täglich untersucht und der Bereich der Neovaskularisation berechnet. Die Ergebnisse nach 8 Tagen LPS-Implantation sind in 1 gezeigt. THF – Tetrahydrocortisol; A = 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion-21-acetat; B = 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion. Wie zu ersehen, hemmten A und B die Hornhautneovaskularisation vollständig, wohingegen THF die neovaskuläre Reaktion nur teilweise hemmte.

Claims (5)

  1. Verwendung einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion-21-acetat, 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-dio1-3,20-dion, 11-Epicortisol, 17-alpha-Hydroxyprogesteron, Tetrahydrocortexolon (THS) und Tetrahydrocortisol (THF) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung in Kombination mit PDT, um Augenneovaskularisation zu verhüten und zu behandeln.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion-21-acetat ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 4,9(11)-Pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung in einer Konzentration von etwa 0,01 bis 15,0 Gew.-% verabreicht wird.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 7,5 Gew.-% verabreicht wird.
DE69825906T 1997-07-16 1998-06-18 Verwendung von angiostatische steroide in photodynamischer therapie Expired - Fee Related DE69825906T2 (de)

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