WO2003023370A2 - System, verfahren und computerprogramm zum durchführen von optischen transmissionsmessungen und zum auswerten ermittelter messgrossen - Google Patents

System, verfahren und computerprogramm zum durchführen von optischen transmissionsmessungen und zum auswerten ermittelter messgrossen Download PDF

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WO2003023370A2
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light
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Hansjörg BRAENDLE
Erich Nadler
Matthias Graeter
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Tecan Trading Ag
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    • G01—MEASURING; TESTING
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    • G01F23/00—Indicating or measuring liquid level or level of fluent solid material, e.g. indicating in terms of volume or indicating by means of an alarm
    • G01F23/22—Indicating or measuring liquid level or level of fluent solid material, e.g. indicating in terms of volume or indicating by means of an alarm by measuring physical variables, other than linear dimensions, pressure or weight, dependent on the level to be measured, e.g. by difference of heat transfer of steam or water
    • G01F23/28—Indicating or measuring liquid level or level of fluent solid material, e.g. indicating in terms of volume or indicating by means of an alarm by measuring physical variables, other than linear dimensions, pressure or weight, dependent on the level to be measured, e.g. by difference of heat transfer of steam or water by measuring the variations of parameters of electromagnetic or acoustic waves applied directly to the liquid or fluent solid material
    • G01F23/284—Electromagnetic waves
    • G01F23/292—Light, e.g. infrared or ultraviolet
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    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
    • G01N21/31—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry
    • G01N21/314—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry with comparison of measurements at specific and non-specific wavelengths
    • G01N21/3151—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry with comparison of measurements at specific and non-specific wavelengths using two sources of radiation of different wavelengths
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N35/1009—Characterised by arrangements for controlling the aspiration or dispense of liquids
    • G01N2035/1025—Fluid level sensing

Definitions

  • the invention relates to the implementation of optical transmission measurements and the evaluation of signals that are provided. In particular, it is about the automated implementation and evaluation of transmission measurements on sample tubes.
  • sample tubes are typically provided with a label which serves to assign the sample to the individual from whom the sample originated. Usually these eti also link a computer-readable barcode or other machine-readable labeling.
  • the samples are pre-examined so that samples that are difficult or impossible to process further or that the samples can be sorted according to further processing.
  • This preliminary examination is usually carried out by irradiating the samples with light and should be carried out quickly and automatically. For this purpose, care is often taken to ensure that at least one narrow strip along the tube in which these samples are located is not covered by a label, so that the samples can be irradiated more easily.
  • care is often taken to ensure that at least one narrow strip along the tube in which these samples are located is not covered by a label, so that the samples can be irradiated more easily.
  • the task of performing an automatic preliminary examination on such "hidden samples” usually causes most known systems for the preliminary examination of such samples to fail. Other systems are very expensive and complicated.
  • the solution according to the invention is based on the consideration that, for example, blood serum relates to the absorption of light in the near-infrared wavelength range behaves very much like water.
  • the characteristic transmission behavior of water can thus be used for the detection of serum.
  • serum hemolytic serum, lipemic (fatty) serum, bilirubine serum, lymph fluid and urine, to give some common examples.
  • the transmission curves of all phase-forming components of blood e.g. Serum and blood cake - but also the transmission of all other substances present in a sample tube, such as air, glass, plastic lids, gels and granules, were recorded by irradiating blood samples with light in a wavelength range between 950 nm and 1450 nm. In addition, these measurements were repeated, but the samples were covered with barcode strips. Two wavelength ranges were then determined in the transmission range, in which a clear separation between "serum” and "non-serum” is possible. These ranges lie between 1200 nm and 1400 nm for a first light source and between 1000 nm and 1110 nm for a second light source. Light sources in which the wavelength of the light of the first light source is 1250 nm or 1300 nm and the wavelength of the light are particularly preferred the second light source is approximately 1070 nm.
  • a clear parameter is determined by forming a quotient of the first to the second light source. This parameter can be used to make a statement about the presence of serum.
  • the sample should be able to be moved relative to the measuring arrangement, or the measuring arrangement relative to the sample, in such a way that a sequence of measurements along the (normally standing) sample tube and thus a regular scanning of the sample in fine measuring steps is made possible.
  • the evaluation must support this type of transmission measurement.
  • the object of the invention is to propose a simple, alternative method and a corresponding device which make it possible to carry out an automatic transmission measurement on samples.
  • DSP digital signal processor
  • FIG. 1 shows a longitudinal section through a round mixing block.
  • Fig. ⁇ 3 is an overview of the light guide from the light sources to the lighting surface, according to the first embodiment of the mixing block;
  • FIG. 5 shows a vertical section through the sample holder and optics of a second system for carrying out transmission measurements on microplates
  • FIG. 6 shows a block diagram of a device for performing a
  • 7A shows two diagrams for a second operating mode
  • Fig. 8 is a block diagram of a computer with DSP, according to the invention.
  • Figure 1 shows a longitudinal section through a round mixing block, which is suitable for use in a device for performing a transmission measurement, according to the invention.
  • This mixing block is part of an optical device 1 for mixing light of different wavelengths.
  • This device 1 can be connected to at least two light sources 2, 3, the first light source 2 emitting light with a first wavelength and the second light source 3 emitting light with a second or further wavelength.
  • the device 1 comprises a first optical fiber bundle 4 for guiding the light of the first wavelength and a second or further optical fiber bundle 5 for guiding the light of the second or further wavelength as well as a mixing block 6.
  • This mixing block 6 has an immission surface 7 and an emission surface 8 .
  • the fibers of the optical fiber bundles 4, 5 have a diameter (d), they are preferably statistically mixed with one another and - due to the densest possible packing - arranged essentially parallel to one another.
  • the optical fiber bundles 4, 5 are connected to the immission surface 7 of the mixing block 6.
  • the light guide fibers preferably have an essentially vertical end surface, which is then attached plane-parallel on the immission surface 7.
  • a screw or plug connection is particularly preferred which guarantees a tight fit of the optical fibers on the immission surface and which also provides a light-tight sheathing of the connection.
  • the mixing block 6 has - for widening the light beam incident from each optical fiber of the bundles 4, 5 to a light spot with a diameter (D) - at least one optically effective length (L).
  • the mixing block 6 can be any bige, suitable for transmitting the incident light and can therefore be straight, curved or at least partially curved with a substantially constant or variable cross-section, but for example also as a polygon.
  • the diameter of the light beam essentially coincides with the diameter d of the light guide fibers.
  • Each light beam widens in the light guide rod so that - after passing through a certain optically effective mixing block length (L) - it creates a light spot with the diameter (D) on the exit or emission surface.
  • mixing block 6 There are many possibilities for dimensioning the mixing block 6; preference is given to mixing blocks which do not require any optical lenses or mirrors. This can reduce manufacturing costs and also eliminates the risk that lenses or mirrors - e.g. due to vibrations in the system - misalign. In addition, the number of transition areas for each light beam is reduced. In addition, solutions are preferred which take advantage of the total reflection of the light in the light guides and in the mixing room or mixing block.
  • each fiber has an equal number of neighbors of the same color on average; in practice, however, good statistical mixing is sufficient.
  • a further fiber bundle is optimally mixed with the optical fiber bundles 4, 5, none of the optical fiber has a neighbor that conducts light with the same wavelength.
  • Figure 2 shows a longitudinal section through a different type of mixing block, which is suitable for use in a device for performing a transmission measurement, according to the invention.
  • the mixing of the optical fiber bundles 4, 5 and their connection to the mixing block 6 corresponds to the first embodiment in FIG. 1.
  • the embodiment according to FIG. 2 has the advantage over that in FIG. 1 that even when not optimal, but only statistically mixed optical fiber bundles 4, 5 a sufficient mixed light quality results. Due to the total reflection on the side surfaces of the mixing block 6, a widened light beam originating from an edge-side optical fiber passes over at least half of the emission surface 8 (cf. FIG. 2: light rays dotted in the mixing block 6 that come in from the edge fibers).
  • FIG. 2 also differs from FIG. 1 in that no optical fiber bundle is connected to the emission surface 8 of the mixing block.
  • the mixing block 6 is a round light guide rod in which the immission surface 7 and the emission surface 8 are of the same size and essentially correspond to the rod cross section.
  • the third optical fiber bundle 9 has a substantially round starting surface 10 and an end surface 11 which is essentially rectangular.
  • the mixing block 6 is a light guide rod in which the immission surface 7 and the emission surface 8 are essentially the same size, the immission surface 7 being essentially round and the emission surface 8 being essentially rectangular.
  • the effective light cross section is thus changed in the first embodiment with the aid of the third optical fiber bundle 9, in the second embodiment, however, with the aid of the mixing block 6.
  • the shape of the immission and / or emission surface of the mixing block 6 can deviate from a round disk and e.g. oval, polygonal or a mixed form with straight and curved edges.
  • the immission and emission areas can have different contents.
  • a third optical fiber bundle 9 can optionally be dispensed with.
  • Figure 3 shows an overview of the light guide from the light sources to the lighting surface, according to the first embodiment of the mixing block.
  • the optical device 1 for mixing light of different wavelengths is connected to two light sources 2, 3, the first light source 2 being light with a first wavelength and the second light source 3 being light with a second or another wavelength.
  • the device 1 comprises a first optical fiber bundle 4 and a second or further optical fiber bundle 5 as well as a mixing block 6 with an immission surface 7 and an emission surface 8.
  • the fibers of the optical fiber bundles 4, 5 are preferably statistically mixed with one another, arranged essentially parallel to one another and - for simultaneous feeding of the different wavelengths - connected to the immission surface 7 of the mixing block 6.
  • the mixing block 6 has - in order to expand the light beam incident from each optical fiber of the bundles 4, 5 - at least one optically effective length L. All the connections 13, for example to the light sources 2, 3 and the mixing block 6, are preferably pluggable or screwable and light-tight.
  • the properties of the material e.g. Quartz glass, plastic or other materials that are common for the transmission of light with a wavelength of 200 nm to 1400 nm - which is selected for the mixing block - determine - together with the selected wavelengths of the first, second and further light sources - the expansion of the Light beam in the mixing block and thus the measure for the optically effective length L of the mixing block 6 between its immission surface 7 and the emission surface 8.
  • FIG. 4 shows a section of a first device 20 for performing transmission measurements through widely varying samples 21. It is a vertical section through the sample holder and optics of a device for performing transmission measurements on sample tubes 30.
  • the two light sources 2, 3, which light with different wavelength components in the near infrared (NIR) range are not shown. Only the third optical fiber bundle 9 of an optical device 1 for mixing light of different wavelength is shown.
  • the device 20 also includes a detector 22 and a sample holder 23.
  • the device 20 comprises an illumination optics 26 which is used to receive the emission surface 8 of the mixing block 6 or (as shown) for receiving the end face 11 of the third optical fiber bundle 9 of the device 1 is formed.
  • the device 20 comprises a receiving optic 27 with a diaphragm 28 - for transmitting the light, which essentially penetrates the sample 21 here, to the detector 22.
  • the two optics 26, 27 have one or more lenses 29, 29 ', depending on requirements are arranged fixedly or displaceably along the optical axis 12.
  • the aperture 28 serves to filter out stray light.
  • the lenses 29, 29 'and the detector 22 are preferably each arranged in a light-tight housing 24.
  • the third light guide 9 opens into the housing 24 and is preferably screwed to it or inserted there into a corresponding seat (not shown).
  • the aperture 28 is also located in a light-tight housing 25, which is preferably displaceable and / or rotatable relative to the housing 24 for the lens 29 'and the detector 22, so that the aperture 28 can be adjusted and adjusted to certain operating conditions.
  • a line 36 or a bus conducts the signals generated by the detector to a computer (not shown in FIG. 4) to be described later, where these signals are converted and the corresponding data are stored, processed and evaluated.
  • the two optics 26, 27 are connected to one another via a connecting element 38, so that they can be moved together relative to the samples 21 or a sample tube 30 (see double arrow).
  • the optics 26, 27 are preferably moved in the Z direction, the optics 26, 27 and / or the sample holder 23 (in FIG. 5) preferably in the X or Y direction of a spatial coordinate system are also movable.
  • the wavelength components of the light of the first light source 2 are preferably between 1200 nm and 1400 nm and those of the second light source 3 are preferably between 1000 nm and 1110 nm.
  • the wavelength of the light of the first light source is particularly preferably 1250 nm and 1300 nm and the wavelength of the light of the second light source 1070 nm.
  • the sample tube 30 here contains solid sample parts, such as blood cake 43, liquid sample parts 32, such as lipemic serum 42 and serum 41, as well as granules or separating gel and gases, such as air 40.
  • the sample tube 30 has a wall 33 (eg made of quartz glass) and a plug 39 (for example made of plastic or rubber). All of these materials and also their phase boundaries 31 are recognized and identified by the detection in the device 20 as "serum” or "non-serum".
  • the label with the barcode is not shown. However, it is common practice for the individual barcode strips to run approximately horizontally in a sample tube 30 held essentially vertically in the sample holder 23 of the device 20, and for the barcode to be read in an essentially vertical direction.
  • the irradiation of light with quasi-local coherence prevents the barcode strips on the label and / or the phase boundaries within the sample from affecting the measurement results of one of the selected wavelengths.
  • ⁇ molar extinction coefficient of the solute [1 / (M * cm)]
  • I layer thickness of the liquid that the light has to pass through (path length [cm])
  • Io intensity of the sample illumination
  • I intensity of the light emerging from the sample
  • the path length and the concentration of the substance in the sample can be calculated back by irradiating the sample with light of the corresponding wavelengths and measuring the absorption.
  • FIG. 5 shows a vertical section through the sample holder and optics of a second device for carrying out transmission measurements on microplates.
  • a microplate 35 is placed in or on an object table or sample holder 23, preferably designed as a frame.
  • the wells of the microplate having, for example, 96 wells are at least partially filled with samples 21.
  • the fill level 34 can, as shown, have greater differences; Even slight differences in the fill level can occur for a variety of reasons.
  • the two light sources 2, 3 which emit light with different wavelength components in the near infrared range (NIR) and a third light source which preferably emits light in a range from 200 to 400 nm and any necessary monochromators or wavelength filters are not shown here.
  • NIR near infrared range
  • the system 20 also includes a detector 22.
  • the system 20 comprises an illumination optical system 26 which is used to record the emission surface 8 of the mixing block 6 or (as shown) to record the end surface 11 of the third optical fiber bundle 9 of the device 1 is formed.
  • the system 20 includes a receiving optic 27 with an aperture 28 - for transmitting the light, which here essentially vertically penetrates the sample 21, to the detector 22.
  • the two optics 26, 27 have one or more lenses 29, 29 ', depending on requirements are arranged fixedly or displaceably along the optical axis 12.
  • the aperture 28 serves to filter out stray light.
  • the lenses 29, 29 'and the detector 22 are preferably each arranged in a light-tight housing 24.
  • the third light guide 9 opens into the housing 24 and is preferably screwed to it or inserted there into a corresponding seat (not shown).
  • the aperture 28 is also located in a light-tight housing 25, which is preferably displaceable and / or rotatable relative to the housing 24 for the lens 29 'and the detector 22, so that the aperture 28 can be adjusted and adjusted to certain operating conditions.
  • a line 36 or a bus conducts the signals generated by the detector to a computer (not shown here), where these signals are converted and the corresponding data are stored, processed and evaluated.
  • the measurement data is evaluated in accordance with the Lambert-Beer law.
  • the irradiation of light with quasi-local coherence enables the samples to be irradiated at exactly the same location, so that the light of every wavelength has to cover exactly the same path length I through the samples.
  • the two optics 26, 27 are connected to one another via a connecting element 38, so that they can be moved together relative to the samples 21 or to a microplate 35 (cf. double arrow).
  • the optics 26, 27 can be moved in the X or Y direction, the optics 26, 27 and / or object table or sample holder 23 preferably being in the Z- Direction of a spatial coordinate system are also movable.
  • the microplate 35 is moved relative to the two optics 26, 27 which are kept still; in this case a connecting element 38 can be dispensed with.
  • Sample holders 23 and optics 26, 27 are particularly preferably designed to be movable or adjustable in the X, Y and Z directions.
  • the wavelength components of the light of the first light source 2 are here preferably between 900 nm and 1100 nm and those of the second light source 3 are here preferably between 800 nm and 1000 nm.
  • the wavelength of the light of the first light source is particularly preferably 998 nm and the wavelength of the light of the second light source 900 nm.
  • the wavelength of the light of the third light source is preferably in a range between 200 nm and 1000 nm, particularly preferred are wavelengths of 260 nm and 280 nm.
  • All or part of the evaluation of the signals can be performed by a microprocessor, preferably a digital signal processor (called a DSP), which processes a control program.
  • a microprocessor preferably a digital signal processor (called a DSP)
  • the evaluation can also be carried out using a conventional computer which has undergone certain adjustments.
  • the computer must be equipped in such a way that it is able to digitize analog signals. Only then do the evaluation steps take place, in which the quotients are formed and, depending on the application, the first and the second derivation are determined. For this purpose, the computer must have access to a special control program that specifies the course of the evaluation.
  • Control program is a term that in the present context is synonymous with a computer program, no matter in which programming or machine language, or a command set that is suitable for controlling a computer or a DSP in such a way that it performs the desired evaluation steps, for example according to a predetermined flow chart.
  • the evaluation step can either be carried out immediately or, prior to or during the evaluation, the control program can be converted into a notation which can be processed by the computer or DSP.
  • a first device 40 for carrying out a transmission measurement is shown in FIG.
  • the device 40 is shown in the form of a schematic block diagram, only the most essential components and connections being shown. It should be noted that part of the connection can be bidirectional. Other connections can have multiple lines or channels.
  • the device 40 comprises a system 42, 43, 44 for generating a light wave which comprises a first and a second wavelength component.
  • the system for generating a light wave comprises an LED control 42, which is controlled by a computer 41 via a multi-channel connection 51.
  • the LED control can comprise, for example, a digital / analog converter for converting digital signals into analog signals and a driver stage (for example FET output stages) for providing two currents which are fed to the light-emitting diodes (LEDs) 43 and 44. If the LEDs 43, 44 are driven by the currents, they emit a light wave which has a first and a second wavelength component. For example, it is conceivable that the computer can selectively switch the two LEDs 43, 44 on or off.
  • the light wave is guided via an optical device 1 for mixing light of different wavelengths in the direction of a sample tube 45 with a cover or stopper 46.
  • Optical devices as shown in FIGS. 1-5 are particularly suitable. In Figure 6, the optical device 1 is shown schematically as a single block.
  • the optical device 1 provides an optical channel which leads the light wave to the sample tube 45 with sample such that the light wave penetrates the sample tube 45 with sample.
  • a movement unit is provided (not shown in FIG. 6) that generates a relative movement parallel to the Z axis between the light wave along the sample tube 45.
  • the movement unit can, for example, additionally generate a rotational movement of the sample tube 45 about the longitudinal axis of the tube 45 (parallel to the Z axis), so that the tube 45 can be examined from different sides.
  • the movement unit can be controlled by the computer 41.
  • a detector 47 for receiving the first and the second wavelength component is arranged on the opposite side of the sample tube 45.
  • the detector 47 can be equipped with an optical system, as is shown, for example, in one of FIGS. 4 or 5.
  • the detector can have, for example, one or more photodiodes. These photodiodes can, for example, be switched over by the computer 41, so that either a first and / or a second photodiode is used. InGaAs photodiodes are well suited.
  • the output signals of the detector 47 are transferred to a preamplifier 48, which in turn is connected to a lock-in amplifier 49.
  • a preamplifier is preferably used when the light signals have been severely weakened after penetrating the sample tube.
  • the preamplifier can be a switchable preamplifier whose gain factor can be set, for example, between IO 3 and IO 8 via the computer 41.
  • the switchability of the amplification factor can, for example, compensate for fluctuations in the intensity of the light wave at the input of the detector 47.
  • the lock-in amplifier 49 allows the first and the second wavelength component to be separated by means of demodulation and / or filtering.
  • the lock-in amplifier 49 can signal a Perform strengthening.
  • a gain factor between 100 and 500 is suitable for this. It is preferably a dual phase lock-in amplifier.
  • the lock-in amplifier 49 is followed by an analog / digital converter 50.
  • the analog / digital converter 50 can have a resolution of 12 bits, for example.
  • This converter 50 converts the first wavelength component into first digital measured values (X), which describe the transmittance at the first wavelength, and the second wavelength component into second digital measured values (Y), which describe the transmittance at the second wavelength.
  • the first and second digital measured values (X, Y) are transferred to an evaluation system, which is implemented in the form of a computer 41 in the example shown.
  • the evaluation system forms a quotient from the first digital measured values (X) and the second digital measured values (Y), and determines the first derivative of the quotient.
  • the derivation is based on the location.
  • the lock-in amplifier 49 is preferably connected to the analog / digital converter 50 via an X-channel and via a Y-channel.
  • the device 40 is preferably designed such that the evaluation system (computer 41) can determine the position of an interface within the sample in the sample tube 45 based on the first derivative.
  • the evaluation system computer 41
  • Interfaces are determined by evaluating a first and a second zero crossing of the first derivative and the zero crossing of the second derivative, which lies between the zero crossings of the first derivative. It should be noted here that in principle the interface can be determined using the first derivative alone. However, the solution described, which also uses the second derivative, is more precise.
  • the device 40 is preferably designed such that the evaluation system (computer 41) can determine the second derivative of the quotient. As a result, the evaluation system can use the second derivative to determine the fill level of the sample in the sample tube 45. According to a further embodiment of the device 40, the fill level can be determined by evaluating the second derivative in order to determine the point of the first derivative at which the first derivative assumes an absolute minimum.
  • the LED control 42 preferably comprises a modulator which modulates the first wavelength component and the second wavelength component in order to generate a light wave which is then fed to the sample tube via an optical device 1.
  • the LEDs 43 and 44 are preferably LEDs which emit light with near-infrared wavelengths.
  • the wavelength components of the light of the first light source 43 are preferably between 1200 nm and 1400 nm and those of the second light source 44 are preferably between 1000 nm and 1110 nm.
  • the wavelength of the light of the first light source is particularly preferably 1250 nm and 1300 nm and the wavelength of the light of the second light source 1070 nm.
  • the LEDS 43, 44 can either be operated at the same frequency (e.g. at 3 kHz) with 90 ° phase shift (mode 1) or at different frequencies (e.g. 3 kHz and 1.5 kHz) without phase shift (mode 2).
  • the signal of the two LEDs 43 and 44 in the second mode is shown on the left in FIG. 7A.
  • the LEDs 43, 44 are operated with square-wave signals.
  • the sum signal at the input 53 of the preamplifier 48 is shown schematically in the second mode on the right-hand side.
  • the signal of the two LEDs 43 and 44 in the 1st mode is shown on the left in FIG. 7B.
  • the sum signal at the input 53 of the preamplifier 48 is shown schematically in the 1st mode.
  • the lock-in amplifier is operated as a real dual-channel lock-in amplifier with the two frequencies (e.g. 3 kHz and 1.5 kHz).
  • the lock-in amplifier is operated as a dual-channel lock-in amplifier with a frequency that is out of phase by 90 °.
  • the evaluation system preferably comprises a digital signal processor (DSP).
  • DSP digital signal processor
  • This DSP can, for example, be integrated into the computer or inserted into it using a plug-in card.
  • FIG. 8 Details of a computer 41 with DSP 60 are shown in FIG. 8. This is an exemplary, schematic representation.
  • the DSP 60 is connected to the various elements of the computer 41 via an address bus 65 and a data bus 64.
  • FLASH-ROM 62 in which the control program and possibly other predetermined data or parameters are stored.
  • RAM 61 there is a conventional RAM 61.
  • Chip select (CS) logic 66 is used to activate external devices of device 40.
  • RC elements (not shown in FIG. 8) can be provided between the DSP and the connection 51 to the LED control 42 in order to be able to eliminate interference peaks.
  • UART universal asynchronous receiver / transmitter
  • the A / D converter 50 of the device 40 is externally connected to the data bus 64, as indicated by the dashed lines.
  • the evaluation system can be designed such that the first digital measured values (X) and the second digital measured values (Y) can be read in, stored and evaluated.
  • the evaluation system can additionally include a memory for storing the control code, which is used to control the digital signal processor (DSP).
  • Computer 41 is preferably designed with a bus interface (e.g. in the form of an RS-232 interface).
  • the DSP takes over the following functions and control tasks, for example: - Modulation of the LEDS 43, 44;
  • cap type 46
  • the method according to the invention comprises at least the following steps: generating a light wave which comprises a first and a second wavelength component,
  • the position of an interface within the sample in the sample tube can be determined by forming and evaluating the first derivative of the quotient. Furthermore, according to the invention, the interface can be determined by evaluating a first and a second zero crossing of the first derivative. In one embodiment of the invention, the position of the interface can be output, this preferably being done on a screen or a printer.
  • the fill level of the sample in the sample tube can be determined according to the invention by forming and evaluating the second derivative.
  • fill level can be output, this preferably being done on a screen or a printer.
  • a search window is preferably defined in order to exclude some of the quotients from the determination of the first derivative and thus to make the process more intensive or less computing time intensive.
  • the application of the invention is not limited to sample tubes. It can also be used in conjunction with other sample containers.

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung (40) zum Durchführen einer Transmissionsmessung, mit einem System (42, 43, 44) zum Erzeugen einer Lichtwelle, die einen ersten und einen zweiten Wellenlängenanteile umfasst, und einem optischen Kanal (1), der die Lichtwelle so zu einem Probenröhrchen (45) mit Probe hinführt, wobei die Lichtwelle das Probenröhrchen (45) mit Probe durchdringt. Die Vorrichtung (40) weist weiterhin eine Bewegungseinheit zum Erzeugen einer relativen Bewegung der Lichtwelle entlang des Probenröhrchens (45) auf. Ein Empfänger (47) ist zum Empfangen und Trennen des ersten und des zweiten Wellenlängenanteils vorgesehen, nachdem die Lichtwelle das Probenröhrchen (45) mit Probe durchdrungen hat. Ein Umwandler (50) dient zum Umwandeln des ersten Wellenlängenanteils in erste digitale Messwerte (X), die den Transmissionsgrad bei der ersten Wellenlänge beschreiben, und zum Umwandeln des zweiten Wellenlängenanteils in zweite digitale Messwerte (Y), die den Transmissionsgrad bei der zweiten Wellenlänge beschreiben. Mittels eines Auswertesystems (41) werden Quotienten aus den ersten digitalen Messwerten (X) und den zweiten digitale Messwerten (Y) gebildet und die erste Ableitung des Quotienten berechnet.

Description

Tecan Trading AG, Seestrasse 103, CH-8708 Männedorf
Case TC022-WO Internationale Anmeldung
System, Verfahren und Computerprogramm zum Durchführen von optischen Transmissionsmessungen und zum Auswerten ermittelter Messgrössen
Die Erfindung betrifft die Durchführung von optischen Transmissionsmessungen und die Auswertung von Signalen, die dabei bereitgestellt werden. Insbesondere geht es um die automatisierte Durchführung und Auswertung von Transmissionsmessungen an Probenrohrchen.
In Labors, die sich z.B. mit molekularbiologischen/biochemischen Untersuchungen von Seren oder anderen menschlichen, tierischen oder pflanzlichen Körper- flüssigkeiten, Sekreten oder Exkrementen befassen, werden die zu untersuchenden Proben oft in einem Probenrohrchen angeliefert. Diese Probenrohrchen sind typischerweise mit einer Etikette versehen, die der Zuordnung der Probe zu dem Individuum dient, von dem die Probe stammt. Üblicherweise enthalten diese Eti- ketten auch einen computerlesbaren Barcode oder eine sonstige maschinenlesbare Beschriftung.
Schon vor der eigentlichen - oft zeitraubenden - molekularbiologischen/biochemi- sehen Untersuchung werden die Proben voruntersucht, damit schlecht oder nicht weiter zu verarbeitende Proben aussortiert bzw. damit die Proben entsprechend der Weiterverarbeitung sortiert werden können. Diese Voruntersuchung erfolgt üblicherweise an Hand einer Durchstrahlung der Proben mit Licht und soll schnell und automatisch erfolgen. Zu diesem Zweck wird oft darauf geachtet, dass zu- mindest ein schmaler Streifen entlang der Röhrchen, in welchen sich diese Proben befinden, nicht durch eine Etikette abgedeckt ist, so dass die Proben einfacher durchstrahlbar sind. Es kommt aber oft vor, dass entweder die Etiketten zu gross oder die Röhrchendurchmesser zu klein gewählt werden und darum - wegen des Überlappens der Etikette auf dem Umfang des Probenrohrchens - die Probe von aussen nicht mehr sichtbar ist. Die Aufgabe, auch an solchen "versteckten Proben" eine automatische Voruntersuchung auszuführen, lässt die meisten bekannten Systeme zur voruntersuchenden Durchstrahlung solcher Proben üblicherweise scheitern. Andere Systeme sind sehr teuer und kompliziert.
In einer Patentanmeldung mit dem Titel „Optische Vorrichtung, System und Verwendung", die den gleichen Anmeldetag wie die vorliegenden Patentanmeldung zugewiesen bekommen hat, und die im Namen der selben Patentanmelderin eingereicht wurde, ist ein System beschrieben und beansprucht, das es erlaubt, an den Proben auch dann eine automatische Voruntersuchung auszuführen, wenn die Proben z.B. wegen den Etiketten, die das Probenrohrchen vollständig bedek- ken, von aussen nicht sichtbar sind. Zu diesem Zweck wurde ein System entwik- kelt, dass zwei Lichtquellen aufweist, die Licht unterschiedlicher Wellenlänge im infrarotnahen Bereich aussenden. Zudem umfasst dieses System eine optische Vorrichtung zum Mischen dieses Lichts.
Die erfindungsgemässe Lösung beruht auf der Überlegung, dass z.B. Blutserum sich betreffend der Absorption des Lichtes im infrarotnahen Wellenlängenbereich sehr ähnlich wie Wasser verhält. Somit lässt sich für den Nachweis von Serum das charakteristische Transmissionsverhalten von Wasser ausnutzen. In der Folge werden als Serum bezeichnet: Hämolytisches Serum, lipämisches (fetthaltiges) Serum, bilirubines Serum, Lymphflüssigkeit und Urin, um einige gängige Beispiele zu geben.
Die Transmissionskurven aller phasenbildenden Bestandteile von Blut, also z.B. Serum und Blutkuchen - aber auch die Transmission aller anderen in einem Probenrohrchen anwesenden Stoffe, wie Luft, Glas, Kunststoffdeckel, Gele und Gra- nulate, wurden mittels Durchstrahlung von Blutproben mit Licht in einem Wellenlängenbereich zwischen 950 nm und 1450 nm aufgezeichnet. Zudem wurden diese Messungen wiederholt, die Proben aber mit Barcodestreifen abgedeckt. Im Transmissionsbereich wurden anschliessend zwei Wellenlängenbereiche bestimmt, bei denen eine klare Trennung zwischen "Serum" und "Nicht-Serum" möglich ist. Diese Bereiche liegen für eine erste Lichtquelle zwischen 1200 nm und 1400 nm und für eine zweite Lichtquelle zwischen 1000 nm und 1110 nm. Speziell bevorzugt sind Lichtquellen, bei denen die Wellenlänge des Lichts der ersten Lichtquelle 1250 nm bzw. 1300 nm und die Wellenlänge des Lichts der zweiten Lichtquelle ca. 1070 nm beträgt.
Durch die unterschiedlichen Transmissionswerte der Proben (verursacht durch die Proben selber) und durch die verschiedenen Kombinationen von Etiketten auf den Röhrchen wird ein sehr hoher Verstärkungsbereich des nach dem Durchtritt durch die Probe aufgefangenen Messsignals erforderlich. Erschwerend kommen auf den Etiketten aufgedruckte, ebenfalls zu durchleuchtende Barcodes dazu. Eine Durchleuchtung der Probe am exakt gleichen Ort - also eine in Bezug auf die räumliche Verteilung und die Winkelverteilung identische Probenbeleuchtung mit quasi-örtlicher Kohärenz - mit Licht unterschiedlicher Wellenlänge ist dafür unabdingbar, da durch räumliche Abweichungen das Messergebnis verfälscht würde.
Nachdem das Licht von zwei oder mehreren Leuchtdioden (LEDs) oder Laserdioden (LDs) gleichzeitig und am gleichen Ort die Probe durchstrahlt, werden die entsprechenden Signale detektiert und einer Auswertung zugeführt. Dabei wird nach dem Messen des Transmissionswertes durch das Bilden eines Quotienten der ersten zur zweiten Lichtquelle ein eindeutiger Parameter ermittelt. Dieser Parameter kann dazu verwendet werden eine Aussage über das Vorhandensein von Serum zu treffen.
Die Probe soll gegenüber der Messanordnung, oder die Messanordnung gegenüber der Probe so bewegt werden können, dass eine Folge von Messungen entlang des (normalerweise stehenden) Probenrohrchens und somit ein regelrechtes Abrastern der Probe in feinen Messschritten ermöglicht wird. Die Auswertung muss diese Art der Transmissionsmessung unterstützen.
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein einfaches, alternatives Verfahren und eine entsprechende Vorrichtung vorzuschlagen, die es erlauben, eine auto- matische Transmissionsmessung an Proben durchzuführen.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung ein Steuerprogramm zum Steuern der Auswertung einer optischen Transmissionsmessung mittels eines Computers oder eines digitalen Signalprozessors (DSP) und ein entsprechendes Computerpro- grammprodukt, das in eine Vorrichtung mit Computer oder digitalem Signalprozessor ladbar ist, bereit zu stellen.
Erfindungsgemäss werden diese Anforderungen durch eine Vorrichtung gemäss dem unabhängigen Anspruch 1 erfüllt.
Erfindungsgemäss werden diese Anforderungen durch das Verfahren gemäss dem unabhängigen Anspruch 14 erfüllt.
Erfindungsgemäss werden diese Anforderungen durch das Steuerprogramm ge- mäss dem unabhängigen Anspruch 25 und durch das Computerprogrammprodukt gemäss dem unabhängigen Anspruch 29 erfüllt. Gemäss Erfindung können Messungen/Untersuchungen mit hoher Reproduzierbarkeit ausgeführt werden. Die Vorrichtung ermöglicht eine schnelle und zuverlässig Funktion, ohne manuellen Eingriff. Das Erkennen "Serum" bzw. "Nicht Serum" ermöglicht eine Automatisierung/Vereinfachung zahlreicher Prozesse, z.B. im Labor oder Klinikbereich.
Weitere Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung.
Die folgenden schematischen Zeichnungen sollen bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemässen Vorrichtung bzw. des erfindungsgemässen Systems erläutern, ohne dass sie den Umfang der Erfindung einschränken sollen. Dabei zeigen:
Fig. 1 einen Längsschnitt durch einen runden Mischblock;
Fig. 2 einen Längsschnitt durch einen andersartigen Mischblock;
Fig.^ 3 eine Übersichtsdarstellung der Lichtleiter von den Lichtquellen bis zur Beleuchtungsfläche, gemäss der ersten Ausführungsform des Mischblocks;
Fig. 4 einen Vertikalschnitt durch die Probenhalterung und Optik eines ersten Systems zum Durchführen von Transmissionsmessungen an Probenrohrchen;
Fig. 5 einen Vertikalschnitt durch die Probenhalterung und Optik eines zweiten Systems zum Durchführen von Transmissionsmessungen an Mikroplatten;
Fig.6 ein Blockdiagram einer Vorrichtung zum Durchführen einer
Transmissionsmessung, gemäss Erfindung; Fig. 7A zwei Diagramme, für einen 2. Betriebsmodus;
Fig. 7B zwei Diagramme, für einen 1. Betriebsmodus;
Fig. 8 ein Blockdiagram eines Computers mit DSP, gemäss Erfindung.
Figur 1 zeigt einen Längsschnitt durch einen runden Mischblock, der zum Einsatz in einer Vorrichtung zum Durchführen einer Transmissionsmessung, gemäss Erfindung, geeignet ist. Dieser Mischblock ist Teil einer optischen Vorrichtung 1 zum Mischen von Licht unterschiedlicher Wellenlänge. Diese Vorrichtung 1 ist an zumindest zwei Lichtquellen 2, 3 anschliessbar, wobei die erste Lichtquelle 2 Licht mit einer ersten Wellenlänge und die zweite Lichtquelle 3 Licht mit einer zweiten bzw. weiteren Wellenlänge aussendet. Die Vorrichtung 1 umfasst ein erstes Lichtleiterfaserbündel 4 zum Leiten des Lichts der ersten Wellenlänge und ein zweites bzw. weiteres Lichtleiterfaserbündel 5 zum Leiten des Lichts der zweiten bzw. weiteren Wellenlänge sowie einen Mischblock 6. Dieser Mischblock 6 weist eine Immissionsfläche 7 und eine Emissionsfläche 8 auf. Die Fasern der Lichtlei- terfaserbündel 4, 5 weisen einen Durchmesser (d) auf, sie sind vorzugsweise miteinander statistisch durchmischt und - durch eine möglichst dichte Packung - im Wesentlichen parallel zueinander angeordnet. Zum gleichzeitigen Einspeisen der zwei oder mehr unterschiedlichen Wellenlängen in den Mischblock 6, sind die Lichtleiterfaserbündel 4, 5 an die Immissionsfläche 7 des Mischblocks 6 ange- schlössen. Vorzugsweise weisen die Lichtleiterfasern eine im Wesentlichen senkrechte Endfläche auf, welche dann planparallel auf der Immissionsfläche 7 befestigt ist. Besonders bevorzugt ist eine Schraub- oder Steckverbindung, welche einen satten Sitz der Lichtleiterfasern auf der Immissionsfläche garantiert und welche zudem eine lichtdichte Ummantelung der Verbindung bereitstellt. Der Mischblock 6 weist - zum Aufweiten des aus jeder Lichtleiterfaser der Bündel 4, 5 einfallenden Lichtstrahls auf einen Lichtfleck mit einem Durchmesser (D) - mindestens eine optisch wirksame Länge (L) auf. Der Mischblock 6 kann jede belie- bige, zum Weiterleiten des einfallenden Lichtes geeignete Form aufweisen und kann deshalb gerade, gebogen bzw. zumindest teilweise gekrümmt mit im Wesentlichen gleichbleibendem oder veränderlichem Querschnitt, aber z.B. auch als Polygon ausgebildet sein.
Beim Eintritt in den Mischblock 6 stimmt der Durchmesser des Lichtstrahls im Wesentlichen mit dem Durchmesser d der Lichtleiterfasern überein. Im Lichtleiterstab weitet sich jeder Lichtstrahl auf, so dass er - nach dem Durchqueren einer bestimmten, optisch wirksamen Mischblocklänge (L) - an der Austritts- oder Emissionsfläche einen Lichtfleck mit dem Durchmesser (D) erzeugt.
Zur Dimensionierung des Mischblocks 6 existieren viele Möglichkeiten, bevorzugt werden Mischblöcke, die keine optischen Linsen oder Spiegel benötigen. Damit können die Herstellungskosten gesenkt werden und zudem wird das Risiko aus- geschaltet, dass sich Linsen bzw. Spiegel - z.B. auf Grund von Vibrationen im System - dejustieren. Zudem wird die Anzahl der Übergangsflächen für jeden Lichtstrahl gesenkt. Ausserdem werden Lösungen bevorzugt, welche die Totalreflexion des Lichtes in den Lichtleitern und im Mischraum bzw. Mischblock ausnützen.
Nimmt man eine dichte, hexagonale Packung und eine optimale Durchmischung der ersten und zweiten Lichtleiterfaserbündel 4, 5 an, so hat jede Faser im Mittel gleich viele gleichfarbige Nachbarn; in der Praxis genügt aber bereits eine gute statistische Durchmischung. In dem Fall, in welchem ein weiteres Faserbündel optimal mit den Lichtleiterfaserbündeln 4, 5 durchmischt ist, hat keine der Licht- leiterfasern einen Nachbarn, der Licht mit der gleichen Wellenlänge leitet.
Figur 2 zeigt einen Längsschnitt durch einen andersartigen Mischblock, der zum Einsatz in einer Vorrichtung zum Durchführen einer Transmissionsmessung, gemäss Erfindung, geeignet ist. Die Durchmischung der Lichtleiterfaserbündel 4, 5 und deren Anschluss am Mischblock 6 entspricht der ersten Ausführungsform in Figur 1. Die Ausführungsform nach Figur 2 weist gegenüber derjenigen in Figur 1 den Vorteil auf, dass auch bei nicht optimal sondern lediglich statistisch durch- mischten Lichtleiterfaserbündeln 4, 5 eine genügende Mischlichtqualität resultiert. Durch die Totalreflexion an den Seitenflächen des Mischblocks 6 überstreicht ein aus einer randständigen Lichtleiterfaser stammender, aufgeweiteter Lichtstrahl zumindest die Hälfte der Emissionsfläche 8 (vgl. Figur 2: im Mischblock 6 ge- punktet gezeichnete Lichtstrahlen, die aus den randständigen Fasern eintreten).
Figur 2 unterscheidet sich von Figur 1 auch dadurch, dass kein Lichtleiterfaserbündel an der Emissionsfläche 8 des Mischblocks angeschlossen ist. In der ersten Ausführungsform (Figur 1) ist der Mischblock 6 ein runder Lichtleitstab, bei dem Immissionsfläche 7 und Emissionsfläche 8 gleich gross sind und im Wesentlichen dem Stabquerschnitt entsprechen. Das dritte Lichtleiterfaserbündel 9 weist eine im Wesentlichen runde Anfangsfläche 10 und eine Endfläche 11 auf, die im Wesentlichen rechteckig ausgebildet ist. In der zweiten Ausführungsform ist der Mischblock 6 ein Lichtleitstab, bei dem Immissionsfläche 7 und Emissionsfläche 8 im Wesentlichen gleich gross sind, wobei die Immissionsfläche 7 im Wesentlichen rund und die Emissionsfläche 8 im Wesentlichen rechteckig ausgebildet ist. Somit wird der wirksame Lichtquerschnitt in der ersten Ausführungsform mit Hilfe des dritten Lichtleiterfaserbündels 9, in der zweiten Ausführungsform dagegen mit Hilfe des Mischblocks 6 verändert.
Abweichend von den dargestellten Ausführungsformen kann die Form der Immis- sions- und/oder Emissionsfläche des Mischblocks 6 von einer runden Scheibe abweichen und z.B. oval, vieleckig oder eine Mischform mit geraden und gebogenen Kanten aufweisen. Zudem können die Immissions- und Emissionsflächen einen unterschiedlichen Inhalt aufweisen. Optional kann wie gezeigt auf ein drittes Lichtleiterfaserbündel 9 verzichtet werden.
Figur 3 zeigt eine Übersichtsdarstellung der Lichtleiter von den Lichtquellen bis zur Beleuchtungsfläche, gemäss der ersten Ausführungsform des Mischblocks. Die optische Vorrichtung 1 zum Mischen von Licht unterschiedlicher Wellenlänge, ist an zwei Lichtquellen 2, 3 angeschlossen, wobei die erste Lichtquelle 2 Licht mit einer ersten Wellenlänge und die zweite Lichtquelle 3 Licht mit einer zweiten bzw. weiteren Wellenlänge aussendet. Die Vorrichtung 1 umfasst ein erstes Lichtleiterfaserbündel 4 und ein zweites bzw. weiteres Lichtleiterfaserbündel 5 sowie einen Mischblock 6 mit einer Immissionsfläche 7 und einer Emissionsfläche 8. Die Fasern der Lichtleiterfaserbündel 4, 5 sind vorzugsweise miteinander stati- stisch durchmischt, im Wesentlichen parallel zueinander angeordnet und - zum gleichzeitigen Einspeisen der unterschiedlichen Wellenlängen - an die Immissionsfläche 7 des Mischblocks 6 angeschlossen. Der Mischblock 6 weist - zum Aufweiten des aus jeder Lichtleiterfaser der Bündel 4, 5 einfallenden Lichtstrahls - mindestens eine optisch wirksame Länge L auf. Vorzugsweise sind alle Verbin- düngen 13, z.B. zu den Lichtquellen 2, 3 und dem Mischblock 6, steck- oder schraubbar und lichtdicht ausgebildet.
Die Eigenschaften des Materials - z.B. Quarzglas, Kunststoff oder andere, für die Leitung von Licht mit einer Wellenlänge von 200 nm bis 1400 nm üblichen Mate- rialien - das für den Mischblock gewählt wird, bestimmen - zusammen mit den gewählten Wellenlängen der ersten, zweiten und weiteren Lichtquellen - die Aufweitung des Lichtstrahls im Mischblock und damit das Mass für die optisch wirksame Länge L des Mischblocks 6 zwischen seiner Immissionsfläche 7 und der Emissionsfläche 8.
Figur 4 zeigt einen Ausschnitt aus einer ersten Vorrichtung 20 zum Durchführen von Transmissionsmessungen durch stark variierende Proben 21. Es handelt sich um einen Vertikalschnitt durch die Probenhalterung und Optik einer Vorrichtung zum Durchführen von Transmissionsmessungen an Probenrohrchen 30. Die bei- den Lichtquellen 2, 3, welche Licht mit unterschiedlichen Wellenlängenanteilen im Nahinfrarotbereich (NIR) aussenden, sind nicht gezeigt. Dargestellt ist lediglich das dritte Lichtleiterfaserbündel 9 einer optischen Vorrichtung 1 zum Mischen von Licht unterschiedlicher Wellenlänge. Die Vorrichtung 20 umfasst zudem einen Detektor 22 und einen Probenhalter 23. Zum Einstrahlen von Mischlicht zweier Wellenlängen in eine Probe 21 mit quasi-örtlicher Kohärenz umfasst die Vorrichtung 20 eine Beleuchtungsoptik 26, welche zur Aufnahme der Emissionsfläche 8 des Mischblocks 6 oder (wie abgebildet) zur Aufnahme der Endfläche 11 des dritten Lichtleiterfaserbündels 9 der Vorrichtung 1 ausgebildet ist. Zudem umfasst die Vorrichtung 20 eine Empfangsoptik 27 mit einer Blende 28 - zum Weiterleiten des die Probe 21 hier im Wesentlichen horizontal durchdringenden Lichtes zum Detektor 22. Die beiden Optiken 26, 27 weisen je nach Erfordernis eine oder mehrere Linsen 29, 29' auf, die fest oder entlang der optischen Achse 12 verschiebbar angeordnet sind. Die Blende 28 dient zum Ausfiltern von Streulicht. Vorzugsweise sind die Linsen 29, 29' und der Detektor 22 in je einem lichtdichten Gehäuse 24 angeordnet. Der dritte Lichtleiter 9 mündet dabei in das Gehäuse 24 und ist vorzugsweise daran angeschraubt bzw. dort in einen entsprechenden (nicht dargestellten) Sitz eingesteckt. Die Blende 28 befindet sich ebenfalls in einem lichtdichten Gehäuse 25, das vorzugsweise gegenüber dem Gehäuse 24 für die Linse 29' und den Detektor 22 verschieb- und/oder rotierbar ist, so dass die Blende 28 justiert und auf bestimmte Betriebsbedingungen eingestellt werden kann. Eine Leitung 36 oder ein Bus leitet die vom Detektor erzeugten Signale zu einem später beschriebenen Computer (nicht in Figur 4 gezeigt), wo diese Signale umgewandelt und die entsprechenden Daten gespeichert, verarbeitet und ausgewertet werden.
Die beiden Optiken 26, 27 sind über ein Verbindungselement 38 miteinander ver- bunden, so dass sie gemeinsam relativ gegenüber den Proben 21 bzw. gegenüber einem Probenrohrchen 30 verschoben werden können (vgl. Doppelpfeil). Zum Abscannen von Probenrohrchen 30 werden bevorzugt die Optiken 26, 27 in Z-Richtung bewegt, wobei die Optiken 26, 27 und/oder der Probenhalter 23 (in Figur 5) bevorzugt in der X- bzw. Y-Richtung eines räumlichen Koordinatensy- stems ebenfalls bewegbar sind.
Die Wellenlängenanteile des Lichts der ersten Lichtquelle 2 liegen bevorzugt zwischen 1200 nm und 1400 nm und diejenigen der zweite Lichtquelle 3 liegen bevorzugt zwischen 1000 nm und 1110 nm. Besonders bevorzugt beträgt die Wel- lenlänge des Lichts der ersten Lichtquelle 1250 nm bzw. 1300 nm und die Wellenlänge des Lichts der zweiten Lichtquelle 1070 nm. Das Probenrohrchen 30 enthält hier feste Probenteile, wie Blutkuchen 43, flüssige Probenteile 32, wie lipämisches Serum 42 und Serum 41, sowie Granulate oder Trenngel und Gase, wie z.B. Luft 40. Das Probenrohrchen 30 weist eine Wandung 33 aus (z.B. aus Quarzglas) und einen Stopfen 39 (z.B. aus Plastik oder Gummi) auf. Alle diese Materialien und auch deren Phasengrenzen 31 werden von der Detektion in der Vorrichtung 20 als "Serum" oder "Nicht-Serum" erkannt und identifiziert.
Die Etikette mit dem Barcode ist nicht dargestellt. Es ist aber allgemein üblich, dass die einzelnen Barcodestreifen bei einem im Wesentlichen senkrecht im Probenhalter 23 der Vorrichtung 20 gehaltenen Probenrohrchen 30 etwa in horizontaler Richtung verlaufen und dass der Barcode somit in im Wesentlichen vertikaler Richtung abgelesen werden kann. Das Einstrahlen von Licht mit quasiörtlicher Kohärenz verhindert, dass die Barcodestreifen auf der Etikette und/oder die Phasengrenzen innerhalb der Probe die Messresultate einer der gewählten Wellenlängen beinträchtigen können.
Es ist bekannt, dass die Konzentration einer Substanz, welche Licht absorbiert und die optische Absorption einer diese Substanz enthaltenden Flüssigkeit über das Lambert-Beer'sche Gesetz verknüpft sind. Dieses Lambert-Beer'sche Gesetz lautet:
Io A = c * ε * I = log — (4),
dabei gilt:
A = gemessene optische Absorption c = Konzentration des gelösten Stoffes [M = Mol/L] ε = molarer Extinktionskoeffizient des gelösten Stoffes [1 / (M * cm)]
I = Schichtdicke der Flüssigkeit, die das Licht durchlaufen muss (Weglänge [cm]) Io = Intensität der Probenbeleuchtung
I = Intensität des aus der Probe austretenden Lichts Für eine direkte Berechung der Konzentration einer Substanz ist - insbesondere beim vertikalen Durchstrahlen von Mikroplatten (in Figur 5), in deren Wells sich die Proben befinden - die Bestimmung der Weglänge unumgänglich. Weil in den meisten biologischen Anwendungen das Lösungsmittel Wasser ist und Wasser ein Absorptionsmaximum bei 977 nm aufweist, kann die Absorption von Wasser durch das Verwenden einer Beleuchtung im Nahinfrarotbereich (NIR: 750-2500 nm) ausgenützt werden. Allerdings hängt die Absorption von Wasser bei 977 nm von der Probentemperatur ab, so dass deswegen oft auf den isobestischen Punkt des Wassers ausgewichen und die Absorption bei etwa 998 nm und damit unab- hängig von der Probentemperatur gemessen wird. Unter Berücksichtigung der Basisabsorption von Wasser bei 900 nm und ausgehend von diesem Lambert- Beer'schen Gesetz kann auf die Weglänge und die Konzentration der Substanz in der Probe zurückgerechnet werden, indem die Probe mit Licht der entsprechenden Wellenlängen durchstrahlt und die Absorption gemessen wird.
Bevorzugt ist Licht mit 998 nm Wellenlänge (spezifische Absorption von Wasser), Licht mit 900 nm Wellenlänge (Basisabsorption von Wasser) und Licht mit z.B. 280 nm (spezifische Absorption von Proteinen) bzw. 260 nm (spezifische Absorption von Nukleinsäuren).
Figur 5 zeigt einen Vertikalschnitt durch die Probenhalterung und Optik einer zweiten Vorrichtung zum Durchführen von Transmissionsmessungen an Mikroplatten. Eine Mikroplatte 35 ist in bzw. auf einen, vorzugsweise als Rahmen ausgebildeten, Objekttisch oder Probenhalter 23 gelegt. Die Wells der hier bei- spielsweise 96 Wells aufweisenden Mikroplatte sind zumindest teilweise mit Proben 21 gefüllt. Die Füllhöhe 34 kann dabei, wie gezeigt, grössere Unterschiede aufweisen; auch geringe Unterschiede in der Füllhöhe können aus den verschiedensten Gründen auftreten. Die beiden Lichtquellen 2, 3, welche Licht mit unterschiedlichen Wellenlängenanteilen im Nahinfrarotbereich (NIR) aussenden und eine dritte Lichtquelle welche Licht bevorzugt in einem Bereich von 200 bis 400 nm aussendet sowie allfällig notwendige Monochromatoren bzw. Wellenlängenfilter sind hier nicht gezeigt. Dargestellt ist lediglich das dritte Lichtleiterfaserbün- del 9 einer optischen Vorrichtung 1 zum Mischen von Licht unterschiedlicher Wellenlänge. Das System 20 umfasst zudem einen Detektor 22. Zum Einstrahlen von Mischlicht zweier Wellenlängen in eine Probe 21 mit quasi-örtlicher Kohärenz umfasst das System 20 eine Beleuchtungsoptik 26, welche zur Aufnahme der Emissionsfläche 8 des Mischblocks 6 oder (wie abgebildet) zur Aufnahme der Endfläche 11 des dritten Lichtleiterfaserbündels 9 der Vorrichtung 1 ausgebildet ist. Zudem umfasst das System 20 eine Empfangsoptik 27 mit einer Blende 28 - zum Weiterleiten des die Probe 21 hier im Wesentlichen vertikal durchdringenden Lichtes zum Detektor 22. Die beiden Optiken 26, 27 weisen je nach Erfordernis eine oder mehrere Linsen 29, 29' auf, die fest oder entlang der optischen Achse 12 verschiebbar angeordnet sind. Die Blende 28 dient zum Ausfiltern von Streulicht. Vorzugsweise sind die Linsen 29, 29' und der Detektor 22 in je einem lichtdichten Gehäuse 24 angeordnet. Der dritte Lichtleiter 9 mündet dabei in das Gehäuse 24 und ist vorzugsweise daran angeschraubt bzw. dort in einen entspre- chenden (nicht dargestellten) Sitz eingesteckt. Die Blende 28 befindet sich ebenfalls in einem lichtdichten Gehäuse 25, das vorzugsweise gegenüber dem Gehäuse 24 für die Linse 29' und den Detektor 22 verschieb- und/oder rotierbar ist, so dass die Blende 28 justiert und auf bestimmte Betriebsbedingungen eingestellt werden kann. Eine Leitung 36 oder ein Bus leitet die vom Detektor erzeug- ten Signale zu einem hier nicht dargestellten Computer, wo diese Signale umgewandelt und die entsprechenden Daten gespeichert, verarbeitet und ausgewertet werden. Die Auswertung der Messdaten erfolgt nach dem Gesetz von Lambert- Beer. Das Einstrahlen von Licht mit quasi-örtlicher Kohärenz ermöglicht die Durchstrahlung der Proben am exakt gleichen Ort, so dass das Licht jeder Wel- lenlänge genau die gleiche Weglänge I durch die Proben zurücklegen muss.
Die beiden Optiken 26, 27 sind über ein Verbindungselement 38 miteinander verbunden, so dass sie gemeinsam relativ gegenüber den Proben 21 bzw. gegenüber einer Mikroplatte 35 verschoben werden können (vgl. Doppelpfeil). Zum Abscannen von mit Flüssigkeit 32 zumindest teilweise gefüllten Mikroplatten 35 können die Optiken 26, 27 in X- bzw. Y-Richtung bewegt werden, wobei die Optiken 26,27 und/oder Objekttisch bzw. Probenhalter 23 bevorzugt in der Z- Richtung eines räumlichen Koordinatensystems ebenfalls bewegbar sind. Vorzugsweise ist jedoch vorgesehen, dass die Mikroplatte 35 gegenüber den beiden, ruhig gehaltenen Optiken 26,27 bewegt wird; in diesem Fall kann auf ein Verbindungselement 38 verzichtet werden. Besonders bevorzugt sind Probenhalter 23 und Optiken 26, 27 je in X-, Y- und Z-Richtung beweglich bzw. einstellbar ausgebildet.
Die Wellenlängenanteile des Lichts der ersten Lichtquelle 2 liegen hier bevorzugt zwischen 900 nm und 1100 nm und diejenigen der zweite Lichtquelle 3 liegen hier bevorzugt zwischen 800 nm und 1000 nm. Besonders bevorzugt beträgt die Wellenlänge des Lichts der ersten Lichtquelle 998 nm und die Wellenlänge des Lichts der zweiten Lichtquelle 900 nm. Die Wellenlänge des Lichts der dritten Lichtquelle liegt bevorzugt in einem Bereich zwischen 200 nm und 1000 nm, besonders bevorzugt werden Wellenlängen von 260 nm bzw. 280 nm.
Die gesamte Auswertung oder ein Teil der Auswertung der Signale, die z.B. über die Leitungen 36 oder über einen Bus geliefert werden, kann durch einen Mikroprozessor, vorzugsweise einen digitalen Signalprozessor (DSP genannt) durchgeführt werden, der ein Steuerprogramm abarbeitet. Die Auswertung kann aber auch mittels eines konventionellen Computers durchgeführt werden, der gewissen Anpassungen unterzogen wurde. Der Computer muss so ausgestattet werden, dass er in der Lage ist analogen Signale zu digitalisieren. Dann erst erfolgen die Auswertungsschritte, bei denen die Quotienten gebildet und je nach Anwendung die erste und die zweite Ableitung ermittelt wird. Zu diesem Zweck muss der Computer Zugriff auf ein spezielles Steuerprogramm haben, dass den Ablauf der Auswertung vorgibt.
Steuerprogramm ist ein Begriff, der im vorliegenden Zusammenhang als Synonym für ein Computerprogramm, egal in welcher Programmier- oder Maschi- nensprache, oder einen Befehlssatz, der dazu geeignet ist einen Computer oder ein DSP so zu steuern/kontrollieren, dass er die gewünschten Auswertungsschritte, zum Beispiel gemäss einem vorgegebenen Flussdiagramm, ausführt. Das Ausführen der Auswertungsschritt kann entweder unmittelbar erfolgen, oder es kann vorher oder während der Auswertung eine Umwandlung des Steuerprogramms in eine Notation erfolgen, die durch den Computer oder DSP verarbeitbar ist.
Eine erste Vorrichtung 40 zum Durchführen einer Transmissionsmessung ist in Figur 6 gezeigt. Die Vorrichtung 40 ist in Form eines schematischen Blockdia- grams dargestellt, wobei nur die wesentlichsten Komponenten und Verbindungen gezeigt sind. Es sei angemerkt, dass ein Teil der Verbindung bidirektional sein kann. Andere Verbindungen können mehrere Leitungen oder Kanäle aufweisen. Die Vorrichtung 40 umfasst ein System 42, 43, 44 zum Erzeugen einer Lichtwelle, die einen ersten und einen zweiten Wellenlängenanteile umfasst. Im der gezeigten Ausführungsform umfasst das System zum Erzeugen einer Lichtwelle eine LED Ansteuerung 42, die von einem Computer 41 über eine mehrkanalige Verbindung 51 kontrolliert wird.
Die LED Ansteuerung kann zum Beispiel einen Digital/Analog Wandler zum Umwandeln digitaler Signale in analoge Signale und eine Treiberstufe (z.B. FET Endstufen) zum Bereitstellen zweier Ströme umfassen, die den Leuchtdioden (LEDs) 43 und 44 zugeführt werden. Werden die LEDs 43, 44 über die Ströme angesteuert, so senden sie eine Lichtwelle aus, die einen ersten und einen zweiten Wellenlängenanteil haben. Es ist zum Beispiel denkbar, dass der Computer die beiden LEDs 43, 44 gezielt an bzw. abschalten kann. Die Lichtwelle wird über eine optische Vorrichtung 1 zum Mischen von Licht unterschiedlicher Wellenlänge in Richtung eines Probenrohrchens 45 mit Deckel oder Stopfen 46 geführt. Besonders geeignet sind optische Vorrichtungen, wie in den Figuren 1 - 5 gezeigt. In Figur 6 ist die optische Vorrichtung 1 schematisch als ein einziger Block gezeigt. Die optische Vorrichtung 1 stellt einen optischen Kanal bereit, der die Lichtwelle so zu dem Probenrohrchen 45 mit Probe hinführt, dass die Lichtwelle das Pro- benröhrchen 45 mit Probe durchdringt. Es ist eine Bewegungseinheit vorgesehen (nicht in Figur 6 gezeigt), die eine relative Bewegung parallel zur Z-Achse zwischen der Lichtwelle entlang des Probenrohrchens 45 erzeugt. Die Bewegungseinheit kann zum Beispiel zusätzlich eine Rotationsbewegung des Probenrohrchens 45 um die Längsachse des Röhrchens 45 (parallel zur Z-Achse) erzeugen, damit das Röhrchen 45 von verschiedenen Seiten untersucht werden kann. Die Bewegungseinheit kann durch den Computer 41 gesteuert werden.
Auf der gegenüberliegenden Seite des Probenrohrchens 45 ist ein Detektor 47 (Empfänger) zum Empfangen des ersten und des zweiten Wellenlängenanteils angeordnet. Der Detektor 47 kann mit einer Optik ausgerüstet sein, wie sie zum Beispiel in einer der Figuren 4 oder 5 gezeigt ist. Der Detektor kann zum Beispiel eine oder mehrere Photodioden aufweisen. Diese Photodioden können zum Beispiel durch den Computer 41 umgeschaltet werden, so dass entweder eine erste und/oder eine zweite Photodiode zum Einsatz kommt. Gut geeignet sind InGaAs Photodioden.
In der gezeigten Ausführungsform werden die Ausgangssignale des Detektors 47 an einen Vorverstärker 48 übergeben, der wiederum mit einem Lock-In Verstär- ker 49 in Verbindung steht. Ein solcher Vorverstärker wird vorzugsweise dann eingesetzt, wenn die Lichtsignale nach dem Durchdringen des Probenrohrchens stark abgeschwächt worden sind. Der Vorverstärker kann ein umschaltbarer Vorverstärker sein, dessen Verstärkungsfaktor zum Beispiel zwischen IO3 und IO8 über den Computer 41 einstellbar ist. Durch die Umschaltbarkeit des Verstär- kungsfaktors können zum Beispiel Intensitätsschwankungen der Lichtwelle am Eingang des Detektors 47 ausgeglichen werden. Es ist eine Aufgabe des Vorverstärkers 48 den Photodiodenstrom des Detektors 47 (moduliertes Summensignal des LEDs 43 und 44) in eine für den Lock-In Verstärker 49 brauchbare Eingangsspannung zu wandeln und zu verstärken. Der Lock-In Verstärker 49 erlaubt ein Trennen des ersten und des zweiten Wellenlängenanteils mittels Demodulation und/oder Filterung. Zusätzlich kann der Lock-In Verstärker 49 eine Signalver- Stärkung durchführen. Hierzu ist ein Verstärkungsfaktor zwischen 100 und 500 geeignet. Vorzugsweise handelt es sich um eine Dual Phase Lock-In Verstärker.
Dem Lock-In Verstärker 49 ist ein Analog/Digital Wandler 50 nachgeschaltet. Der Analog/Digital Wandler 50 kann zum Beispiel eine Auflösung von 12 Bit haben. Dieser Wandler 50 wandelt den ersten Wellenlängenanteil in erste digitale Messwerte (X) um, die den Transmissionsgrad bei der ersten Wellenlänge beschreiben, und de zweiten Wellenlängenanteil in zweite digitale Messwerte (Y), die den Transmissionsgrad bei der zweiten Wellenlänge beschreiben. Die ersten und zweiten digitalen Messwerte (X, Y) werden einem Auswertesystem übergegeben, das im gezeigten Beispiel in Form eines Computer 41 realisiert ist. Das Auswertesystem bildet einen Quotienten aus den ersten digitalen Messwerten (X) und den zweiten digitale Messwerten (Y), und ermittelt die erste Ableitung des Quotienten. Vorzugsweise wir die Ableitung nach dem Ort gebildet.
Vorzugsweise wird der Lock-In Verstärker 49 über einen X-Kanal und über einen Y-Kanal mit dem Analog/Digital Wandler 50 verbunden. Vorzugsweise ist die Vorrichtung 40 so ausgelegt, dass das Auswertesystem (Computer 41) anhand der ersten Ableitung die Position einer Grenzfläche inner- halb der Probe in dem Probenrohrchen 45 ermitteln kann. Zusätzlich kann die
Grenzfläche ermittelt werden, indem ein erster und ein zweiter Nulldurchgang der ersten Ableitung und der Nulldurchgang der zweiten Ableitung, der zwischen den Nulldurchgängen der ersten Ableitung liegt, ausgewertet werden. Es sei hier angemerkt, dass man im Prinzip die Grenzfläche alleine mit Hilfe der ersten Ablei- tung ermitteln kann. Die beschriebene Lösung, bei der man auch die zweite Ableitung verwendet ist jedoch genauer.
Vorzugsweise ist die Vorrichtung 40 so ausgelegt, dass das Auswertesystem (Computer 41) die zweite Ableitung des Quotienten ermitteln kann. Dadurch kann das Auswertesystem anhand der zweiten Ableitung den Füllstand der Probe in dem Probenrohrchen 45 ermitteln. Gemäss einer weiteren Ausführungsform der Vorrichtung 40 ist der Füllstand ermittelbar, indem die zweite Ableitung ausgewertet wird, um den Punkt der ersten Ableitung zu ermitteln, bei dem die erste Ableitung ein absolutes Minimum annimmt.
Vorzugsweise umfasst die LED Ansteuerung 42 einen Modulator, der den ersten Wellenlängenanteil und den zweiten Wellenlängenanteil moduliert, um eine Lichtwelle zu erzeugen, die dann über eine optische Vorrichtung 1 dem Probenrohrchen zugeführt wird.
Bei den LEDs 43 und 44 handelt es sich vorzugsweise um LEDs, die Licht mit infrarotnahen Wellenlängen aussenden. Die Wellenlängenanteile des Lichts der ersten Lichtquelle 43 liegen bevorzugt zwischen 1200 nm und 1400 nm und diejenigen der zweite Lichtquelle 44 liegen bevorzugt zwischen 1000 nm und 1110 nm. Besonders bevorzugt beträgt die Wellenlänge des Lichts der ersten Lichtquelle 1250 nm bzw. 1300 nm und die Wellenlänge des Lichts der zweiten Lichtquelle 1070 nm.
Die LEDS 43, 44 können entweder bei gleicher Frequenz (z.B. bei 3kHz) mit 90° Phasenverschiebung (Modus 1) oder bei unterschiedlichen Frequenzen (z.B. 3kHz und 1.5 kHz) ohne Phasenverschiebung (Modus 2) betrieben werden. In Figur 7A ist auf der linken Seite das Signal der beiden LEDs 43 und 44 im 2. Modus gezeigt. Die LEDs 43, 44 werden im gezeigten Beispiel mit Rechtecksignalen betrieben. Auf der rechten Seite ist das Summensignal am Eingang 53 des Vorverstär- kers 48 im 2. Modus schematisch dargestellt. In Figur 7B ist auf der linken Seite das Signal der beiden LEDs 43 und 44 im 1. Modus gezeigt. Auf der rechten Seite ist das Summensignal am Eingang 53 des Vorverstärkers 48 im 1. Modus schematisch dargestellt.
Im Modus 1 wird der Lock-In Verstärker als echter Dual Kanal Lock-In Verstärker mit den beiden Frequenzen (z.B. 3kHz und 1.5 kHz) betrieben. Im Modus 2 da- gegen wird der Lock-In Verstärker als Dual Kanal Lock-In Verstärker mit einer Frequenz betrieben, die aber um 90° phasenverschoben sind.
Vorzugsweise umfasst das Auswertesystem einen digitalen Signalprozessor (DSP). Dieser DSP kann zum Beispiel in den Computer integriert oder in diesem mittels einer Steckkarte eingesteckt werden.
Details eines Computers 41 mit DSP 60 sind in Figur 8 gezeigt. Es handelt sich hierbei um eine beispielhafte, schematische Darstellung. Der DSP 60 steht über einen Adressbus 65 und einen Datenbus 64 mit den verschiedenen Elementen des Computers 41 in Verbindung. Es ist ein FLASH-ROM 62 vorhanden, in dem das Steuerprogramm und eventuell andere vorgegebene Daten bzw. Parameter abgespeichert sind. Zusätzlich ist ein konventioneller RAM 61 vorhanden. Es wird eine Chip-Select (CS)-Logik 66 eingesetzt, um externe Bausteine der Vorrichtung 40 zu aktivieren. Zwischen dem DSP und der Verbindung 51 zu der LED Ansteuerung 42 können RC-Glieder vorgesehen werden (nicht in Figur 8 gezeigt), um Störspitzen eliminieren zu können. Es ist ein Universal Asynchron Recei- ver/transmitter (UART)- Baustein 63 vorhanden, um die serielle RS-232 Schnitt- stelle 53 zu verwalten. Der A/D Wandler 50 der Vorrichtung 40 wird von extern mit dem Datenbus 64 verbunden, wie durch die gestrichelten Linien angedeutet wird.
Das Auswertesystem kann so ausgelegt sein, dass die ersten digitalen Messwerte (X) und die zweiten digitale Messwerte (Y) eingelesen, abspeichert und auswertet werden können. Das Auswertesystem kann zusätzlich einen Speicher zum Speichern des Steuercodes umfasst, der zum Steuern des digitalen Signalprozessors (DSP) dient. Vorzugsweise ist der Computer 41 mit einem Businterface (z.B. in Form einer RS-232-Schnittstelle) ausgelegt.
In einer speziellen Ausführungsform übernimmt der DSP zum Beispiel die folgenden Funktionen und Kontrollaufgaben: - Modulation der LEDS 43, 44;
- Einlesen der digitalen Messsignale (X, Y);
- Umschaltung des Verstärkungsfaktors des Vorverstärkers 48;
- eventuell Einlesen eines Overloadbits (im Falle eine Übersteuerung kann dies angezeigt werden, um dann den Verstärkungsfaktor herunter zu setzen) vom Vorverstärker 48;
- Berechnung des Separationsniveaus und/oder des Füllstandes;
- Bestimmung des Kappentyps 46;
- während eines Messzyklus Ansteuerung der Motoren für Bewegung parallel zur Z-Achse;
- Kommunikation mit einem anderen System, z.B. einem Mastersystem;
- Umschaltung zwischen verschiedenen Photodioden des Detektors 47.
Das Verfahren gemäss Erfindung umfasst mindestens die folgenden Schritte: - Erzeugen einer Lichtwelle, die einen ersten und einen zweiten Wellenlängenanteil umfasst,
- Durchleuchten eines mit einer Probe gefüllten Probenrohrchens mit der Lichtwelle während eine relative Bewegung der Lichtwelle entlang des Probenrohrchens ausgeführt wird, - Empfangen des ersten und zweiten Wellenlängenanteils (als Summensignal) nachdem die Lichtwelle das Probenrohrchen mit Probe durchdrungen hat,
- Trennen des ersten und des zweiten Wellenlängenanteils,
- Umwandeln des ersten Wellenlängenanteils in erste digitale Mess- werte (X), die den Transmissionsgrad bei der ersten Wellenlänge beschreiben,
- Umwandeln des zweiten Wellenlängenanteils in zweite digitale Messwerte (Y), die den Transmissionsgrad bei der zweiten Wellenlänge beschreiben, - Bilden der Quotienten aus den ersten digitalen Messwerten (X) und den zweiten digitalen Messwerten (Y), und
- Ermitteln der ersten Ableitung der Quotienten. Gemäss Erfindung kann man die Position einer Grenzfläche innerhalb der Probe in dem Probenrohrchen ermitteln, indem man die erste Ableitung des Quotienten bildet und auswertet. Des weiteren kann man gemäss Erfindung die Grenzfläche ermitteln, indem ein erster und ein zweiter Nulldurchgang der ersten Ableitung ausgewertet wird. In eine Ausführungsform der Erfindung kann die Position der Grenzfläche ausgegeben werden, wobei dies vorzugsweise auf einem Bildschirm oder einem Drucker geschieht.
Der Füllstandes der Probe in dem Probenrohrchen kann gemäss Erfindung ermittelt werden, indem man die zweiten Ableitung bildet und auswertet. In eine Ausführungsform der Erfindung kann Füllstand ausgegeben werden, wobei dies vorzugsweise auf einem Bildschirm oder einem Drucker geschieht.
Beim Ermitteln der ersten Ableitung wird vorzugsweise ein Suchfenster definiert, um einen Teil der Quotienten von der Ermittlung der ersten Ableitung auszu- schliessen und damit den Prozess schneller bzw. weniger Rechenzeit intensiv zu gestalten.
Die Anwendung der Erfindung ist nicht auf Probenrohrchen beschränkt. Sie kann auch im Zusammenhang mit anderen Probenbehältern eingesetzt werden.
Beliebige Kombinationen der gezeigten und/oder beschriebenen Ausführungsformen gehören zum Umfang der vorliegenden Erfindung, auch wenn diese Kombi- nationen nicht explizit dargestellt sind. Die Bezugszeichen in allen Figuren bezeichnen jeweils dieselben Elemente, auch wenn diese im Einzelnen nicht immer erläutert sind.

Claims

Patentansprüche
1. Vorrichtung zum Durchführen einer Transmissionsmessung, mit
- einem System zum Erzeugen einer Lichtwelle, die einen ersten und einen zweiten Wellenlängenanteile umfasst,
- einem optischen Kanal, der die Lichtwelle so zu einem Probenbehälter mit Probe hinführt, dass die Lichtwelle den Probenbehälter mit Probe durchdringt,
- einer Bewegungseinheit zum Erzeugen einer relativen Bewegung der Lichtwelle entlang des Probenbehälters,
- einen Empfänger zum Empfangen und Trennen des ersten und des zweiten Wellenlängenanteils nachdem die Lichtwelle den Probenbe- hälter mit Probe durchdrungen hat,
- Umwandler zum Umwandeln des ersten Wellenlängenanteils in erste digitale Messwerte (X), die den Transmissionsgrad bei der ersten Wellenlänge beschreiben, und zum Umwandeln des zweiten Wellenlängenanteils in zweite digitale Messwerte (Y), die den Transmissi- onsgrad bei der zweiten Wellenlänge beschreiben,
- Auswertesystem zum Bilden eines Quotienten aus den ersten digitalen Messwerten (X) und den zweiten digitale Messwerten (Y), und zum Ermitteln der ersten Ableitung des Quotienten.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Auswertesystem anhand der ersten Ableitung die Position einer Grenzfläche innerhalb der Probe in dem Probenbehälter ermitteln kann.
3. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Grenzfläche ermittelbar ist, indem ein erster und ein zweiter Nulldurchgang der ersten Ableitung ausgewertet wird.
4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, dass durch das Auswertesystem die zweite Ableitung des Quotienten ermittelbar ist.
5. Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass durch das
Auswertesystem anhand der zweiten Ableitung der Füllstand der Probe in dem Probenbehälter ermittelbar ist.
6. Vorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Füll- stand ermittelbar ist, indem ein die zweite Ableitung ausgewertet wird, um den Punkt der ersten Ableitung zu ermitteln, bei dem die erste Ableitung ein absolutes Minimum annimmt.
7. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge- kennzeichnet, dass das System zum Erzeugen einer Lichtwelle
- eine erste Leuchtdiode, die Licht mit dem ersten Wellenlängenanteil erzeugt,
- eine zweite Leuchtdiode, die Licht mit dem zweiten Wellenlän- genanteil erzeugt, und
- einen Modulator, der den ersten Wellenlängenanteil und den zweiten Wellenlängenanteil moduliert, um die Lichtwelle zu erzeugen.
8. Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Leuchtdioden Licht mit infrarotnahen Wellenlängen aussenden.
9. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Empfänger einen Vorverstärker mit verstellbarem Verstärkungsfaktor umfasst, vorzugsweise mit Anbindung an das Auswertesystem, um Intensitätsschwankungen der Lichtwelle am Eingang des Empfängers ausgleichen zu können.
10. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Empfänger einen Lock-In Verstärker zum Trennen des ersten und des zweiten Wellenlängenanteils mittels Demodulation und/oder zur Filterung aufweist.
11. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Auswertesystem einen digitalen Signalprozessor (DSP) umfasst.
12. Vorrichtung nach Anspruch 11 dadurch gekennzeichnet, dass das Auswertesystem die ersten digitalen Messwerte (X) und die zweiten digitale Messwerte (Y) einliest, abspeichert und auswertet.
13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 11 oder 12, dadurch gekenn- zeichnet, dass das Auswertesystem einen Speicher zum Speichern des
Steuercodes umfasst, der zum Steuern des digitalen Signalprozessors (DSP) dient.
14. Verfahren zum Durchführen einer Transmissionsmessung, mit folgenden Schritten:
- Erzeugen einer Lichtwelle, die einen ersten und einen zweiten Wellenlängenanteil umfasst,
- Durchleuchten eines mit einer Probe gefüllten Probenbehälters mit der Lichtwelle während eine relative Bewegung der Lichtwelle ent- lang des Probenbehälters ausgeführt wird,
- Empfangen des ersten und des zweiten Wellenlängenanteils nachdem die Lichtwelle den Probenbehälter mit Probe durchdrungen hat,
- Trennen des ersten und des zweiten Wellenlängenanteils,
- Umwandeln des ersten Wellenlängenanteils in erste digitale Mess- werte (X), die den Transmissionsgrad bei der ersten Wellenlänge beschreiben, - Umwandeln des zweiten Wellenlängenanteils in zweite digitale Messwerte (Y), die den Transmissionsgrad bei der zweiten Wellenlänge beschreiben,
- Bilden der Quotienten aus den ersten digitalen Messwerten (X) und den zweiten digitalen Messwerten (Y), und
- Ermitteln der ersten Ableitung der Quotienten.
15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei der folgende Schritt ausgeführt wird:
Ermitteln der Position einer Grenzfläche innerhalb der Probe in dem Probenbehälter durch Bilden der ersten Ableitung den Quotienten.
16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei der folgende Schritt ausgeführt wird:
Ermitteln die Grenzfläche, indem ein erster und ein zweiter Nulldurchgang der ersten Ableitung ausgewertet wird.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 - 16, wobei der folgende Schritt ausgeführt wird:
- Ermitteln der ersten Ableitung der Quotienten.
18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei der folgende Schritt ausgeführt wird:
- Ermitteln des Füllstandes der Probe in dem Probenbehälter durch Auswerten der zweiten Ableitung.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 - 18, wobei zum Trennen des er- sten und des zweiten Wellenlängenanteils eine Demodulation durchgeführt wird.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 - 19, wobei zum Erzeugen der Lichtwelle zwei Leuchtdioden oder Laserdioden mit zwei Rechtecksignalen . angesteuert werden.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 - 20, wobei vor dem Trennen des ersten und des zweiten Wellenlängenanteils ein Vorverstärkungsschritt ausgeführt wird, wobei vorzugsweise eine dynamisch Anpassung der Vorverstärkung erfolgt, um Intensitätsschwankungen Rechnung zu tragen.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 - 21, wobei vor dem Schritt zum Ermitteln der ersten Ableitung ein Suchfenster definiert wird, um einen Teil der Quotienten von der Ermittlung der ersten Ableitung auszuschliessen.
23. Verfahren zum automatischen Ermitteln einer Grenzfläche innerhalb einer
Probe, die sich in einem Probenbehälter befindet, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren gemäss einem der Ansprüche 14 - 16 ausgeführt und die Position der Grenzfläche ausgegeben wird, vorzugsweise auf einem Bildschirm oder einem Drucker.
24. Verfahren zum automatischen Ermitteln des Füllstandes einer Probe, die sich in einem Probenbehälter befindet, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren gemäss Anspruch 18 ausgeführt und die Position des Füllstandes ausgegeben wird, vorzugsweise auf einem Bildschirm oder einem Drucker.
25. Steuerprogramm zum Steuern der Auswertung einer optischen Transmissionsmessung mittels eines Computers oder eines digitalen Signalprozessors (DSP), wobei der Computer oder der digitale Signalprozessor die fol- genden Schritte ausführt:
- Erfassen von ersten digitalen Messwerten (X), die den Transmissionsgrad einer Probe in einem Probenbehälter bei einer ersten Wellenlänge beschreiben, und von zweiten digitalen Messwerten (Y), die den Transmissionsgrad der Probe in dem Probenbehälter bei einer zweiten Wellenlänge beschreiben,
- Bilden der Quotienten aus den ersten digitalen Messwerten (X) und den zweiten digitale Messwerten (Y), und - Ermitteln der ersten Ableitung der Quotienten.
26. Steuerprogramm nach Anspruch 25, wobei der Computer oder der digitale Signalprozessor den folgenden Schritt ausführt: - Ermitteln der Position einer Grenzfläche innerhalb der Probe in dem
Probenbehälter durch Bilden der ersten Ableitung.
27. Steuerprogramm nach Anspruch 25 oder 26, wobei der Computer oder der digitale Signalprozessor den folgenden Schritt ausführt: - Ermitteln des Füllstandes der Probe in dem Probenbehälter durch
Bilden der zweiten Ableitung.
28. Steuerprogramm nach einem der Ansprüche 25 - 27, wobei der Computer oder der digitale Signalprozessor den folgenden Schritt ausführt: - Kontrollieren des Ablaufs der Transmissionsmessung.
29. Computerprogrammprodukt, das in eine Vorrichtung mit Computer oder digitalem Signalprozessor ladbar ist, wobei das Computerprogramm die folgenden Module umfasst: - Modul zum Erfassen von ersten digitalen Messwerten (X), die den
Transmissionsgrad einer Probe in einem Probenbehälter bei einer ersten Wellenlänge beschreiben, und zum Erfassen von zweiten digitalen Messwerten (Y), die den Transmissionsgrad der Probe in dem Probenbehälter bei einer zweiten Wellenlänge beschreiben, - Modul zum Bilden der Quotienten aus den ersten digitalen Messwerten (X) und den zweiten digitale Messwerten (Y), und
- Modul zum Ermitteln der ersten Ableitung der Quotienten.
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