WO2005056006A1 - Verwendung von chp als inhibitor von glutathion-s-transferasen und kollagen iv - Google Patents

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glutathione
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Zoser B. Salama
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Definitions

  • the invention relates to the use of cis-hydroxy-proline (CHP) for the inhibition of glutathione-S-transferases and / or collagen IV and a method for lowering the concentration or activity of glutathione-S-transferases and / or collagen IV in vitro or in vivo and anti-collagen IV / collagen IV depressant or glutathione-S-transferase
  • CHP cis-hydroxy-proline
  • the prior art describes several options for the treatment of metabolic diseases, autoimmune diseases, neurological diseases and / or tumors. These diseases often occur in combination without the means to treat these diseases in combination.
  • marker molecules the presence of which within a certain concentration range can give an indication of certain disease-related changes in the organism.
  • the object of the invention was to detect new key targets and to provide pharmaceutical agents and methods with which the activity or the concentration of key targets can be inhibited or suppressed, that is to say to provide means which can be used as key target depressants ,
  • Cis-hydroxy-prolines (CHP) in the sense of the invention are in particular cis-4-hydroxy-L-proline and its salts.
  • CHP can be used as an isolated compound or as a mixture with other compounds or as a prodrug which is converted into the free form of CHP in the body of an organism.
  • the inhibition or suppression of GST, in particular special GST and collagen IV can be done in vitro and in vivo.
  • the in vivo inhibition can be, for example, the inhibition in an organism, for example in an animal or a human; and in the case of in vitro inhibition, for example, the inhibition in a tissue structure, for example a liver structure in a cell biological culture vessel.
  • extracorporeal circuits for example an artificial liver, which are connected to an animal or human patient.
  • CHP can have an inhibitory effect.
  • CHP is administered orally or intravenously or intramuscularly.
  • CHP is added directly to the in vitro system as a powder or as a solution or in combination with carriers such as liposomes or beforehand with a culture solution such as for example a nutrient solution, mixed and then introduced into the system.
  • GST inhibition or lowering and / or collagen IV inhibition or lowering in a cell culture or in an organism has numerous consequences.
  • GST is able to bind GSH to itself within organisms or in vitro cultures in order to prepare them for extra-cellular transport.
  • the increased tolerance to carcinogens or the inhibition of carcinogenesis is not the only consequence of the inhibition carried out by CHP.
  • Further subsequent reactions of this inhibition include, for example, the therapy or alleviation of autoimmune diseases, the regeneration of cells after chemotherapy or in parallel with chemotherapy, the alleviation of the aging process by removing disruptive radicals, the treatment of infectious diseases and metabolic diseases, in particular the liver , the pancreas, the intestine and / or the stomach.
  • Such follow-up processes of inhibiting GST are preferably associated with further chemical follow-up processes of collagen IV inhibition.
  • the subsequent processes of collagen IV inhibition result in particular from the fact that tumor cells dock via the main collagen domain of this glycol protein and thus infiltrate and penetrate the cells.
  • collagen inhibition not only leads to a reduction in metastasis and infiltration and invasions in the case of tumor diseases, but it also has a therapeutic effect in all inflammatory diseases in which normal tissue in the connective tissue is transformed, for example in pulmonary fibrosis Cirrhosis of the liver, pancreatic fibrosis and / or glomerular sclerosis.
  • collagen IV inhibition has a positive influence on scleroderma / Marfan Syndrome, for vascular diseases, for metabolic diseases, for autoimmune diseases and for neurological diseases in which nerve tissue is converted into connective tissue - the so-called gliosis, such as also in Alzheimer's disease.
  • CHP parallel medications which induce fibrosis, such as bleomycin / busulfan in the form of supportive / additive therapy.
  • the invention also relates to a method for inhibiting collagen IV and / or GST in an organism and / or in a sample, the organism or the sample being brought into contact with CHP.
  • the method can be used, for example, in a combination therapy, by means of which cells in an organism regenerate after chemotherapy.
  • CHP can be brought into contact with the organism or the sample to be treated, for example, orally, subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally, vaginally, rectally, topically and / or sublingually.
  • the invention also relates to an anti-collagen IV and / or an anti-GST agent or a collagen IV or GST-depressant, which comprise the CHP, optionally together with customary auxiliaries.
  • customary auxiliaries are in particular pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and / or vehicles, the carriers being selected from the group comprising fillers, extenders, binders, humectants, disintegrants, solution retarders, absorption accelerators, wetting agents, adsorbents and / or lubricants .
  • the collagen IV depressant or inhibitor or the GST depressant or inhibitor comprising CHP can be used as a gel, powder, powder, ver, tablet, prolonged-release tablet, premix, emulsion, infusion formulation, drops, concentrate, infusion solutions, granules, syrup, pellet, bolus, capsule, aerosol, spray and / or inhalate can be prepared or applied.
  • CHP is present in a preparation in a concentration of 0.1 to 99.5, preferably 0.5 to 95 and particularly preferably 1 to 80% by weight. It is particularly preferred if the preparation is an infusion solution in which CHP is in the range from 1 to 2% by weight.
  • CHP is used in total amounts of 0.05 to 1000 mg per kg body weight, preferably from 5 to 450 mg per kg body weight per 24 hours.
  • the collagen IV inhibitor or the GST inhibitor or CHP alone can be used in such a way that 0.1 to 100 g are administered per day and patient. Of course it can be provided to split the daily dose and to bring the split amount into contact with the organism 2, 4, 6 or 10 times or several times.
  • the inhibition of collagen IV and / or GST, preferably ⁇ GST, by CHP is preferably used for the treatment of (i) inflammation, particularly preferably of (ii) autoimmune diseases.
  • Inflammation in the sense of the invention is the reaction of the organism carried by the connective tissue and the blood vessels to an external or internally triggered inflammatory stimulus with the purpose of eliminating or inactivating it and repairing the irritation-related tissue damage.
  • Mechanical stimuli foreign bodies, pressure, injury
  • other physical factors ionizing rays, UV light, heat, cold
  • chemical substances fe lyes, acids, heavy metals, bacterial toxins, allergens and immune complexes
  • pathogens microorganisms, worms, insects
  • derailed enzymes malignant tumors.
  • the process is supplemented by disturbance of the electrolyte balance (trans-mineralization), immigration of neutrophil granulocytes and monocytes through the vessel walls
  • lymphocyte effector cells which lead to the formation of specific antibodies against the inflammatory stimulus (immune reaction), and eosinophils (in the healing phase or - very early - in allergic-hyperergic events) migrate.
  • the activation of the complement system during the reaction releases fragments (C3a and C5a) of this system, which - like histamine and bradykinin - act as mediators of the
  • Inflammation in the sense of stimulating the chemotaxis of the cited blood cells; blood coagulation is also activated. As a result, damage to the associated organ parenchyma occurs (dystrophy and coagulation necrosis). The whole organism reacts depending on Intensity and type of inflammation with fever, stress (see also adaptation syndrome), leukocytosis and changes in the composition of the plasma proteins (acute phase reaction), which lead to an accelerated blood cell lowering reaction.
  • Preferred inflammations in the sense of the invention are purulent, exudative, fibrinous, gangrenescent, granulomatous, hemorrhagic, catarrhal, necrotizing, proliferative or productive, pseudomembranous, serous, specific and / or ulcerative inflammations ,
  • Autoimmune diseases in the sense of the invention are diseases which are wholly or partly due to the formation of autoantibodies and their damaging effects on the whole organism or organ systems, that is to say attributable to autoaggression. It can be classified as an organ-specific, intermediate and / or systemic autoimmune disease.
  • organ-specific autoimmune diseases are HASHIMOTO thyroiditis, primary myxedema, thyrotoxicosis (BASEDOW disease), pernicious
  • Preferred intermediate autoimmune diseases are GOODPASTURE syndrome, autoimmune hemolytic anemia, autoimmune leukopenia, idiopathic thrombocytopenia, pemphigus vulgaris, sympathetic ophthalmia, primary biliary cirrhosis, autoimmune hepatitis, ulcerative colitis and / or SJ ⁇ GREN syndrome.
  • Preferred systemic autoimmune diseases are rheumatoid arthritis, rheumatic fever, systemic lupus erythematosus, dermatomyositis / polymyositis, progressive systemic sclerosis,
  • Typical autoimmune diseases are thyrotoxicosis, thyroid-related myxedema, HASHIMOTO thyroiditis, generalized endocrinopathy, pernicious anemia, chronic gastritis type A, diseases of individuals or all corpuscular elements of the blood (for example autoimmune haemolytic anemia, idiopath. thrombocytopenia or pathology; idiopath.
  • leukopenia or agranulocytosis leukopenia or agranulocytosis
  • pemphigus vulgaris and pemphigoid sympathetic ophthalmia and some types of uveitis
  • the disease is a cancer which is • treated, prevented prophylactically or whose recurrence is prevented, selected from the group of cancer or
  • CUP syndrome primary tumor
  • the tumors can be the following types of cancer: adenocarcinoma of the breast, prostate and colon; all forms of lung cancer that originate from the bronchi; Bone marrow cancer, melanoma, hepatoma, neuroblastoma; the papilloma; the apudome, the choristome, the branchchioma; the malignant carcinoid syndrome; the carcinoid heart disease; the carcinoma (for example Walker carcinoma, basal cell carcinoma, basosquamous carcinoma, Brown Pearce carcinoma, ductal carcinoma, Ehrlich tumor, in situ carcinoma, cancer 2 carcinoma, Merkel cell carcinoma, mucus cancer, non- small cell bronchial carcinoma, oat cell carcinoma, papillary carcinoma, scirrous carcinoma, bronchiolo-alveolar carcinoma,
  • the carcinoma for example Walker carcinoma, basal cell carcinoma, basosquamous carcinoma, Brown Pearce carcinoma, ductal carcinoma, Ehrlich tumor, in situ carcinoma, cancer 2 carcinoma, Merkel cell carcinoma, mucus cancer, non
  • Leukemia for example in connection with B-cell leukemia, mixed-cell leukemia, zero-cell leukemia, T-cell leukemia, chronic T-cell leukemia, HTLV-II-associated leukemia, acute lymphoc
  • fibroma fibrosarcoma; Giant cell tumors; histiocytoma; lipoma; liposarcoma; Leukosarkom; mesothelioma; myxoma; myxosarcoma; osteoma; osteosarcoma; Ewing's sarcoma; synovioma; Adenofribrom; Adenolymphom; Carcinosarcoma, chordoma, craniopharyngioma, dysgerminoma, hamartoma; Mesenchymom; Mesonephroma, myosarcoma, Ameloblastoma, cementoma; odontoma; teratoma; thymoma,
  • Chorioblastom Chorioblastom; Adenocarcinoma, adenoma; cholangiomas;
  • cholesteatoma cylindroma
  • Cystadenocarcinoma cystadenoma
  • Theca cell tumor leiomyoma; leiomyosarcoma; myoblastoma; fibroid;
  • Neurile mom neuroblastoma; Neuroepithelioma, neurofibroma, neuroma, paraganglioma, non-chromaffin paraganglioma,
  • Angiokeratome angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia; sclerosing angioma; angiomatosis; Glomus Tumor; Hemangioendothelioma; hemangioma; Hemangiopericytoma, hemangiosarcoma;
  • Lymphangioma lymphangiomyoma, lymphangiosarcoma; pinealoma; Cystosarcoma phyllodes; Hemangiosarkom; lymphangiosarcoma;
  • Neoplasms for example bone neoplasms, breast neoplasms, neoplasms of the digestive system, colorectal neoplasms, liver neoplasms,
  • the cancer or the tumor which is treated, prevented prophylactically or whose recurrence is prevented is selected from the group of cancer or
  • Tumor diseases which comprise cells which comprise the MUC1 in the definition according to the invention, selected from the group: tumors of the ear, nose and throat area, including tumors of the inner nose, the paranasal sinuses, the nasopharynx, the lips, the oral cavity, the oropharynx, of Larynx, hypopharynx, ear, salivary glands and paragangliomas, tumors of the lungs including non-small-cell bronchial carcinomas, small-cell bronchial carcinomas, tumors of the mediastinum, tumors of the gastrointestinal tract including tumors of the esophagus, stomach, stomach, the liver, the gallbladder and biliary tract, the small intestine, colon and rectal carcinomas and anal carcinomas, urogenital tumors including tumors of the kidneys, ureters, bladder, prostate, urethra, penis and testes, gynecological tumors including tumors of Cervix, vagina,
  • the cancer or the tumor which is treated, prevented prophylactically or whose recurrence is prevented is selected from the group comprising cancers or tumor diseases of breast cancer, gastrointestinal tumors, including colon cancer, gastric cancer, colon cancer and small bowel cancer. pancreatic carcinoma, ovarian carcinoma, liver carcinoma, lung cancer, renal cell carcinoma and multiple myeloma.
  • Table 1 shows the results of the determination of collagen IV from various healthy volunteers as a function of time (days). CHP was given as a repeated dose over 14 days with 4 x 2 g CHP per day. Table 1
  • Figure 1 shows the inhibition of collagen IV in the course of several days after the administration of CHP (4 x 2.0 g CHP / day; 14 days). An individual distribution of the serum concentrations is shown in Figure 2.
  • the GST values after administration of CHP in the dose of 4 x 2.0 g CHP / day over 14 days are shown in FIG.
  • the individual distribution of GST after administration of CHP in several individuals is shown in FIG. 4.

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von cis-Hydroxy-Prolin zur Inhibition von Glutathion-S-Transferasen und/oder Kollagen IV sowie ein Verfahren zur Senkung der Konzentration von Glutathion-S-Transferase und/oder Kollagen IV in vitro oder in vivo sowie Anti-Kollagen IV/Kollagen IV-Senker oder Glutathion-S-Transferase-Mittel/Glutathion-S-Transferase-Senker.

Description

Verwendung von CHP als Inhibitor von Glutathion-S-Transferasen und Kollagen IV
Beschreibung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von cis-Hydroxy- Prolin (CHP) zur Inhibition von Glutathion-S-Transferasen und/oder Kollagen IV sowie ein Verfahren zur Senkung der Konzentration oder Aktivität von Glutathion-S-Transferasen und/oder Kollagen IV in vitro oder in vivo sowie Anti-Kol- lagen IV/Kollagen IV-Senker oder Glutathion-S-Transferase-
Mittel/Glutathion-S-Transferase-Senker .
Im Stand der Technik sind mehrere Möglichkeiten der Behandlung von Stoff echselerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, neurologischen Erkrankungen und/oder Tumoren beschrieben. Diese Erkrankungen treten häufig kombiniert auf, ohne dass Mittel zur Verfügung stehen, diese Krankheiten in Kombination zu therapieren.
Dies hat seine Ursache insbesondere darin, dass keine multifunktionellen Targets detektiert werden konnten, die sowohl mit der Ausbildung von Sto f echselerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, neurologischen Erkrankungen als auch Tumorerkrankungen und/oder anderen pathologischen Verände- rungen assoziiert sind. Demgemäß stehen auch keine Ver- fahren oder Mittel zur Verfügung, mit denen auf derartige Targets eingewirkt werden konnte, um die Ausbildung der genannten Krankheiten kombiniert zu verhindern.
Trotz des sich widersprechenden Standes der Technik bezüglich von Schlüsseltargets, die mit mehreren Krankheiten assoziiert sind, sind einige in Organismen vorkommende Biomoleküle beschrieben worden, für die ein Zusammenhang zu pathologischen Veränderungen eines Organismus in der Li- teratur diskutiert wird, wie zum Beispiel die Neutrale Endopeptidase (NEP) und andere Metalloendopeptidasen.
Hierbei handelt es sich insbesondere um so genannte Markermoleküle, deren Vorhandensein innerhalb eines bestimmten Konzentrationsbereiches einen Hinweis auf bestimmte krank- heitsassoziierte Veränderungen im Organismus geben kann.
Aufgabe der Erfindung war es, neue Schlüsseltargets zu detektieren und pharmazeutische Mittel sowie Verfahren zur Verfügung zu stellen, mit denen die Aktivität bzw. die Konzentration von Schlüsseltargets inhibiert bzw. unterdrückt werden kann, das heißt Mittel bereitzustellen, die als Schlüsseltarget-Senker eingesetzt werden können.
Überraschend wurde gefunden, dass cis-Hydroxy-Prolin verwendet werden kann, um die Konzentration bzw. die Aktivität der Schlüsseltargets Kollagen IV und/oder Glutathion-S-Transferasen zu inhibieren. Cis-Hydroxy-Proline (CHP) im Sinne der Erfindung sind insbesondere cis-4-Hydro- xy-L-Prolin und dessen Salze.
CHP kann als isolierte Verbindung bzw. als Gemisch mit anderen Verbindungen oder als Prodrug verwendet werden, das im Körper eines Organismus in die freie Form von CHP über- geht. Die Inhibition bzw. Unterdrückung von GST, ins- besondere GST und Kollagen IV kann in vitro und in vivo erfolgen. Bei der in vivo-Inhibition kann es sich zum Beispiel um die Inhibition in einem Organismus, beispielweise in einem Tier oder einem Menschen handeln; und bei der in vitro-Inhibition beispielsweise um die Inhibition in einer GewebeStruktur, beispielsweise einer Leberstruktur in einem zellbiologischen Kulturgefäß.
Selbstverständlich ist es auch möglich, die Inhibition in extrakorporalen Kreisläufen, beispielsweise einer künstlichen Leber, einzusetzen, die mit einem tierischen oder humanen Patienten verbunden sind.
Sowohl in in vitro- als auch in vivo-Systemen, kann CHP in- hibierend wirken. Bei einem in vivo-System, wie zum Beispiel einem Patienten, kann vorgesehen sein, dass CHP oral oder intravenös bzw. intramuskulär appliziert wird. Bei in vitro-Systemen kann beispielsweise vorgesehen sein, dass CHP als Pulver oder als Lösung bzw. in Kombination mit Trä- gern, wie zum Beispiel Liposomen, direkt in das in vitro-System gegeben wird bzw. vorher mit einer Kulturlösung, wie zum Beispiel einer Nährlösung, gemischt und anschließend in das System eingebracht wird.
Die GST-Inhibierung bzw. -Senkung und/oder die Kollagen IV-Inhibierung oder -Senkung in einer Zellkultur oder in einem Organismus hat zahlreiche Folgen. GST ist beispielsweise innerhalb von Organismen oder in vitro-Kulturen in der Lage, GSH an sich zu binden, um diese für den extra- zellulären Transport vorzubereiten. Im Falle einer Tumorzelle bedeutet dies: GST bindet Onkogene bzw. andere Teile der Tumorzelle an GSH und schleust sie in den extrazellulären Bereich, was unter anderem zum Spreading-Effekt und somit zur Metastasierung führt. Durch die vermehrte Bindung von GSH steht dieses nicht mehr für andere Zeil- Vorgänge zur Verfügung, was zur pathologischen Veränderung der Zelle führt . Durch Bindung von Tumorzellenfragmenten kommt es zusätzlich zu einer anderen Informationsverarbeitung innerhalb der Zelle und somit auch zu anderen Funk- tionsabläufen, wodurch die Transformation der Zelle initiiert bzw. gefördert wird. Durch die genannten Vorgänge wird außerdem die Apoptose gefördert .
Die erhöhte Toleranz gegenüber Karzinogenen bzw. die Hem- mung der Karziogenese ist jedoch nicht die einzige Folge der mittels CHP erfolgten Inhibierung. Weitere Folgereaktionen dieser Inhibierung sind beispielsweise die Therapie oder Linderung von Autoimmunkrankheiten, die Regeneration von Zellen nach der Chemotherapie bzw. parallel zur Chemo- therapie, das Abmildern des Alterungsprozesses durch Ausschleusung von störenden Radikalen, die Behandlung von infektiösen Erkrankungen sowie von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere der Leber, des Pankreas, des Darms und/oder des Magens .
Derartige Folgeprozesse der Inhibition von GST sind bevorzugt mit weiteren chemischen Folgeprozessen der Kollagen IV-Inhibition verbunden. Die Folgeprozesse der Kollagen IV-Inhibition ergeben sich insbesondere daraus, dass Tumorzellen über die Haupt-Kollagen-Domäne dieses Glykol- proteins andocken und so die Zellen infiltrieren und penetrieren. Die Kollagen-Inhibition führt jedoch nicht nur zu einer Verminderung der Metastasierung und Infiltration und Invasionen bei Tumorerkrankungen, sondern sie zeigt therapeutische Wirkung bei allen entzündlichen Erkrankungen, bei denen es zum Umbau des normalen Gewebes im Bindegewebe kommt, wie zum Beispiel bei der Lungenfibrose, der Leberzirrhose, der Pankreasfibrose und/oder der Glome- rulosklerose. Weiterhin zeigt die Kollagen IV-Inhibition einen positiven Einfluss bei der Sklerodermie/Marfan- Syndrom, bei vaskulären Erkrankungen, bei Stoffwechselerkrankungen, bei Autoimmunerkrankungen und bei neurologischen Erkrankungen, bei denen Nervengewebe in Bindegewebe umfunktioniert wird - den so genannten Gliosen, wie zum Beispiel auch bei Morbus Alzheimer. Selbstverständlich ist es insbesondere bei den letztgenannten Krankheiten möglich, neben der Inhibition von Kollagen IV durch CHP parallele Medikamente zu geben, die eine Fibröse induzieren, wie zum Beispiel Bleomycin/Busulfan in Form einer supportiven/additiven Therapie.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Inhibierung von Kollagen IV und/oder GST in einem Organismus und/oder in einer Probe, wobei der Organismus oder die Probe mit CHP in Kontakt gebracht werden. Das Verfahren kann beispielsweise in einer Kombinationstherapie eingesetzt werden, mittels derer Zellen in einem Organismus nach einer Chemotherapie regenerieren. Das In-Kontakt-Bringen von CHP mit dem Organismus oder der zu behandelnden Probe kann bei- spielsweise oral, subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, vaginal, rektal, topisch und/oder sub- lingual erfolgen.
Die Erfindung betrifft auch ein Anti-Kollagen IV und/oder ein Anti-GST-Mittel bzw. einen Kollagen IV- oder GST-Senker, der/die CHP, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hilfsstoffen umfassen. Bei diesen üblichen Hilfsstoffen handelt es sich insbesondere um pharmazeutisch akzeptable Träger, um Adjuvantien und/oder Vehikel, wobei die Träger ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Füllmittel, Streckmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Sprengmittel, Lösungsverzögerer, Resorptionsbeschleuniger, Netzmittel, Adsorptionsmittel und/oder Gleitmittel. Der Kollagen IV-Senker oder -Inhibitor bzw. der GST-Senker oder -Inhibitor, die CHP umfassen, können als Gel, Puder, Pul- ver, Tablette, Retard-Tablette, Premix, Emulsion, Aufguss- formulierung, Tropfen, Konzentrat, Infusionslösungen, Granulat, Sirup, Pellet, Boli, Kapsel, Aerosol, Spray und/oder Inhalat zubereitet bzw. angewendet werden. Bevorzugt ist es, wenn CHP in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5, bevorzugt von 0,5 bis 95 und besonders bevorzugt von 1 bis 80 Gew% in einer Zubereitung vorliegt. Besonders bevorzugt ist es, wenn die Zubereitung eine Infusionslösung ist, in der CHP im Bereich von 1 bis 2 Gew% vorliegt.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird CHP in Gesamtmengen von 0,05 bis 1000 mg pro kg Körpergewicht, bevorzugt von 5 bis 450 mg pro kg Körpergewicht je 24 Stunden eingesetzt.
Der Kollagen IV-Inhibitor bzw. der GST-Inhibitor oder CHP alleine können so verwendet werden, dass 0,1 bis 100 g pro Tag und Patient verabreicht werden. Selbstverständlich kann es vorgesehen sein, die Tagesdosis zu splitten und die jeweils gesplittete Menge 2-, 4-, 6- oder 10-mal bzw. mehrfach mit dem Organismus in Kontakt zu bringen.
Die Inhibition von Kollagen IV und/oder GST, bevorzugt αGST, durch CHP wird bevorzugt zur Behandlung von (i) Entzündungen, besonders bevorzugt von (ii) Autoimmunerkrankungen eingesetzt.
(i) Entzündungen im Sinne der Erfindung sind die vom Bindegewebe und den Blutgefäßen getragene Reaktion des Organis- mus auf einen äußeren oder innerlich ausgelösten Entzündungsreiz mit dem Zweck, diesen zu beseitigen oder zu inaktivieren und die reizbedingte Gewebsschädigung zu reparieren. Auslösend wirken mechanische Reize (Fremdkörper, Druck, Verletzung) und andere physikalische Faktoren (ioni- sierende Strahlen, UV-Licht, Wärme, Kälte) , chemische Stof- fe (Laugen, Säuren, Schwermetalle, bakterielle Toxine, Allergene und Immunkomplexe) sowie Erreger (Mikroorganismen, Würmer, Insekten) bzw. krankhafte StoffWechselprodukte, entgleiste Enzyme, bösartige Tumoren. Das Geschehen beginnt mit einer kurzen Arteriolenverengung (durch Arenalin- wirkung) mit Mangeldurchblutung und Gewebsalteration, gefolgt von der Entwicklung der klassischen örtlichen Entzündungszeichen (KardinalSymptome; nach GALEN und CELSUS) , das heißt von Rötung (= Rubor; Gefäßerweiterung durch Histamin) , Wärme (= Calor; durch örtliche Stoffwechselsteigerung) , Schwellung (= Tumor; durch Austritt eiweißreicher Flüssigkeit aus den - unter anderem durch Histamin - veränderten Gefäßwänden, unterstützt durch die verlangsamte Blutzirkulation im Sinne der Prästase bis Stase) , Schmerz (= Dolor; als Folge der erhöhten Gewebs- spannung und schmerzauslösender Entzündungsprodukte, zum Beispiel Bradykinin) und Funktionsstörung (= Functio laesa) . Der Vorgang wird ergänzt durch Störung des Elektrolythaushaltes (Transmineralisation) , Einwanderung neutro- philer Granulozyten und Monozyten durch die Gefäßwände
(siehe auch Leukotaxis) , letzteres mit dem Zweck, den Entzündungsreiz und geschädigte bis neukrotische Zellen zu beseitigen (Phagozytose) ; ferner wandern Lymphozyten-Effektorzellen, ein, die zur Bildung spezifischer Antikörper gegen den Entzündungsreiz führen (Immunreaktion) , sowie Eosinophile (in der Heilungsphase bzw. - sehr frühzeitig - bei allergisch-hyperergischem Geschehen) . Durch die bei der Reaktion erfolgende Aktivierung des KomplementSystems werden Bruchstücke (C3a und C5a) dieses Systems frei, die - wie das Histamin und Bradykinin - als Mediatoren der
Entzündung wirken, und zwar im Sinne der Anregung der Chemotaxis der zitierten Blutzellen; ferner wird die Blutgerinnung aktiviert . In der Folge tritt eine Schädigung (Dystrophie und Koagulationsnekrose) des zugeordneten Organparenchyms ein. Der GesamtOrganismus reagiert je nach Intensität und Art der Entzündung mit Fieber, Stress (siehe auch Adaptationssyndrom) , Leukozytose und Veränderungen in der Zusammensetzung der Plasmaproteine (Akute-Phase-Reak- tion) , die zu einer beschleunigten Blutkörperchensenkungs- reaktion führen. Bevorzugte Entzündungen im Sinne der Erfindung sind die eitrige, die exudative, die fibrinδse, die gangräneszierende, die granulomatöse, die hämorrhagische, die katarrhalische, die nekrotisierende, die proliferative oder produktive, die pseudomembranöse, die seröse, die spezifische und/oder die ulzeröse Entzündungen.
(ii) Autoimmunerkrankungen im Sinne der Erfindung sind Krankheiten, die ganz oder teilweise auf die Bildung von Autoantikörpern und deren schädigende Einwirkung auf den Gesamtorganismus bzw. Organsysteme, das heißt auf Autoaggression zurückzuführen sind. Eine Klassifikation ist als organspezifische, intermediäre und/oder systemische Autoimmunerkrankung möglich. Bevorzugte organspezifische Autoimmunerkrankungen sind HASHIMOTO Thyreoiditis, primäres Myxödem, Thyreotoxikose (BASEDOW Krankheit) , perniziöse
Anämie, ADDISON Krankheit, Myasthenia gravis und/oder juve- niler Diabetes mellitus. Bevorzugte intermediäre Autoimmunkrankheiten sind GOODPASTURE Syndrom, autoimmune hämo- lytische Anämie, autoimmune Leukopenie, idiopathische Thrombozytopenie, Pemphigus vulgaris, sympathische Ophthal- mie, primäre biliäre Zirrhose, Autoimmunhepatitis, Colitis ulcerosa und/oder SJÖGREN Syndrom. Bevorzugte systemische Autoimmunkrankheiten sind rheumatoide Arthritis, rheumatisches Fieber, systemischer Lupus erythematodes, Dermato- myositis/Polymyositis, progressive systemische Sklerose,
WEGENER Granulomatöse, Panarteriitis nodosa und/oder Hyper- sensitivitätsangiitis. Typische Autoimmunkrankheiten sind Thyreotoxikose, Schilddrüsen-bedingtes Myxödem, HASHIMOTO Thyreoiditis, generalisierte Endokrinopathie, perniziöse Anämie, chronische Gastritis Typ A, Krankheiten einzelner oder aller korpuskularen Elemente des Blutes (zum Beiapiel autoimmunhämolytische Anämie, idiopath. Thrombozytopenie bzw. -pathie; idiopath. Leukopenie bzw. Agranulozytose) , Pemphigus vulgaris und Pemphigoid, sympathische Ophthalmie und manche Uveitis-Formen, primär biliäre Leberzirrhose und chronisch aggressive Autoimmunhepatitis, Diabetes mellitus Typ I, CROHN Krankheit und Colitis ulcerosa, SJÖGREN Syndrom, ADDISON Krankheit, Lupus erythematodes disseminatus und als diskoide Form dieser Krankheit, als Dermatomyositis und Sklerodermie, rheumatoide Arthritis (= primär-chronische Polyarthritis) , Antiglomerulusbasalmembran-Nephri- tis. Grundlage sind eine aggressive Immunreaktion infolge Zusammenbruchs der Immuntoleranz gegenüber Selbst-Dertermi- nanten und eine Abnahme der Aktivität der T-Suppressor- zellen (mit Lymphozytenmarker T 8) bzw. ein Übergewicht der T-Helferzellen (mit Lymphozytenmarker T 4) über die Sup- pressorzellen; ferner ist die Bildung von Autoantigenen möglich, zum Beispiel durch Verbindung von Wirtsproteinen mit Haptenen (zum Beispiel Arzneimittel) , durch onto- genetisches Gewebe, das sich erst nach Entwicklung der
Selbsttoleranz entwickelt und für durch Änderungen der Konformation der Proteine demaskierte Proteinkomponenten im Zusammenhang zum Beispiel mit Infektion durch Viren oder Bakterien; ferner für im Zusammenhang mit Neoplasien ent- standene neue Proteine.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Krankheit eine Krebserkrankung, die • behandelt, prophylaktisch verhindert oder deren Wiederauftreten verhindert wird, ausgewählt aus der Gruppe von Krebserkrankungen oder
Tumorerkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereichs, der Lunge, des Mediastinums, des Gastrointestinaltraktes, des Urogenitalsystems, des gynäkologischen Systems, der Brust, des endokrinen Systems, der Haut, Knochen- und Weichteil- Sarkomen, Mesotheliomen, Melanomen, Neoplasmen des zen- tralen Nervesystems, Krebserkrankungen oder Tumorerkrankungen im Kindesalter, Lymphomen, Leukämien, paraneo- plastischen Syndromen, Metastasen ohne bekannten Primärtumor (CUP-Syndrom) , peritonealen Karzinomastosen, Immun- suppression-bezogenen Malignitäten und/oder Tumor-Metastasen.
Insbesondere kann es sich bei den Tumoren um folgende Krebsarten handeln: Adenokarzinom der Brust, der Prostata und des Dickdarms; alle Formen von Lungenkrebs, der von den Bronchien ausgeht; Knochenmarkkrebs, das Melanom, das Hepatom, das Neuroblastom; das Papillom; das Apudom, das Choristom, das Branchiom; das maligne Karzinoid-Syndrom; die Karzinoid-Herzerkrankung; das Karzinom (zum Beispiel Walker-Karzinom, Basalzellen-Karzinom, basosquamoses Karzinom, Brown-Pearce-Karzinom, duktales Karzinom, Ehrlich-Tumor, in situ-Karzinom, Krebs-2-Karzinom, Merkel-Zellen-Karzinom, Schleimkrebs, nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Haferzellen-Karzinom, papilläres Karzi- nόm, szirrhöses Karzinom, bronchiolo-alveoläres Karzinom,
Bronchiai-Karzinom, Plattenepithelkarzinom und Transitio- nalzell-Karzinom) ; histiocytische Funktionsstörung; Leukämie (zum Beispiel in Zusammenhang mit B-Zellen-Leukämie, Gemischt-Zellen-Leukämie, Nullzellen-Leukämie, T-Zellen- Leukämie, chronische T-Zellen-Leukämie, HTLV-II-assoziierte Leukämie, akut lymphozytische Leukämie, chronisch-lympho- zythische Leukämie, Mastzell-Leukämie und myeloische Leukämie) ; maligne Histiocytose, Hodgkin-Krankheit, non-Hodgkin-Lymphom, solitärer Plasmazelltumor; Reticulo- endotheliose, Chondroblastom; Chondrom, Chondrosarkom;
Fibrom; Fibrosarkom; Riesenzell-Tumore; Histiocytom; Lipom; Liposarkom; Leukosarkom; Mesotheliom; Myxom; Myxosarkom; Osteom; Osteosarkom; Ewing-Sarkom; Synoviom; Adenofribrom; Adenolymphom; Karzinosarkom, Chordom, Craniopharyngiom, Dysgerminom, Hamartom; Mesenchymom; Mesonephrom, Myosarkom, Ameloblastom, Cementom; Odontom; Teratom; Thymom,
Chorioblastom; Adenokarzinom, Adenom; Cholangiom;
Cholesteatom; Cylindrom; Cystadenocarcinom, Cystadenom;
Granulosazelltumor; Gynadroblastom; Hidradenom; Insel- zelltumor; Leydig-Zelltumor; Papillom; Sertoli-Zell-Tumor,
Thekazelltumor, Leiomyom; Leiomyosarkom; Myoblastom; Myom;
Myosarkom; Rhabdomyom; Rhabdomyosarkom; Ependynom;
Ganglioneurom, Gliom; Medulloblastom, Meningiom;
Neurile mom; Neuroblastom; Neuroepitheliom, Neurofibrom, Neurom, Paragangliom, nicht-chromaffines Paragangliom,
Angiokeratom, angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie; sclerosierendes Angiom; Angiomatose; Glomangiom; Hemangio- endotheliom; Hemangiom; Hemangiopericytom, Hemangiosarkom;
Lymphangiom, Lymphangiomyom, Lymphangiosarkom; Pinealom; Cystosarkom phyllodes; Hemangiosarkom; Lymphangiosarkom;
Myxosarkom, Ovarialkarzinom; Sarkom (zum Beispiel
Ewing-Sarkom, experimentell, Kaposi-Sarkom und
Mastzell-Sarkom) ; Neoplasmen (zum Beispiel Knochen-Neo- plasmen, Brust-Neoplasmen, Neoplasmen des Verdauungs- Systems, colorektale Neoplasmen, Leber-Neoplasmen,
Pankreas-Neoplasmen, Hirnanhang-Neoplasmen, Hoden-Neo- plasmen, Orbita-Neoplasmen, Neoplasmen des Kopfes und Halses, des Zentralnervensystems, Neoplasmen des Hörorgans, des Beckens, des Atmungstrakts und des Urogenitaltrakts) ; Neurofibromatose und zervikale Plattenepitheldysplasie.
In einer weiter bevorzugten Ausführungsform ist die Krebserkrankung oder der Tumor, die/der behandelt, prophylaktisch verhindert oder dessen Wiederauftreten verhindert wird, ausgewählt aus der Gruppe von Krebserkrankungen oder
Tumorerkrankungen, die Zellen umfassen, die das MUC1 in der erfindungsgemäßen Definition umfassen, ausgewählt aus der Gruppe: Tumoren des Hals-Nasen-Ohren-Bereichs umfassend Tumoren der inneren Nase, der Nasennebenhöhlen, des Nasopharynx, der Lippen, der Mundhöhle, des Oropharynx, des Larynx, des Hypopharynx, des Ohres,, der Speicheldrüsen und Paragangliome, Tumoren der Lunge umfassend nicht-klein- zellige Bronchialkarzinome, kleinzellige Bronchial- karzinome, Tumoren des Mediastinums, Tumoren des Gastro- intestinaltraktes umfassend Tumoren des Ösophagus, des Magens, des Pankreas, der Leber, der Gallenblase und der Gallenwege, des Dünndarms, Kolon- und Rektumkarzinome und Analkarzinome, Urogenitaltumoren umfassend Tumoren der Nieren, der Harnleiter, der Blase, der Prostata, der Harn- röhre, des Penis und der Hoden, gynäkologische Tumoren umfassend Tumoren des Zervix, der Vagina, der Vulva, Korpuskarzinom, maligne Trophoblastenerkrankung, Ovarial- karzinom, Tumoren des Eileiters (Tuba Faloppii) , Tumoren der Bauchhöhle, Mammakarzinome, Tumoren endokriner Organe umfassend Tumoren der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Nebennierenrinde, endokrine Pankreastumoren, Karzinoid- tumoren und Karzinoidsyndrom, multiple endokrine Neo- plasien, Knochen- und Weichteilsarkome, Mesotheliome, Haut- tumoren, Melanome umfassend kutane und intraokulare Melanome, Tumoren des zentralen Nervensystems, Tumoren im Kindesalter umfassend Retinoblastom, Wilms Tumor, Neuro- fibromatose, Neuroblastom, Ewing-Sarkom Tumorfamilie, Rhabdomyosarkom, Lymphome umfassend Non-Hodgkin-Lymphome, kutane T-Zeil-Lymphome, primäre Lymphome des zentralen Nervensystems, Morbus Hodgkin, Leukämien umfassend akute Leukämien, chronische myeloische und lymphatische Leukämien, Plasmazell-Neoplasmen, myelodysplastische Syndrome, paraneoplastische Syndrome, Metastasen ohne bekannten Primärtumor (CUP-Syndrom) , peritoneale Karzinomastose, Immunsuppression-bezogene Malignität umfassend AIDS-be- zogene Malignitäten wie Kaposi-Sarkom, AIDS-assoziierte Lymphome, AIDS-assoziierte Lymphome des zentralen Nervensystems, AIDS-assoziierter Morbus Hodgkin und AIDS-asso- ziierter anogenitale Tumoren, Transplantations-bezogene Malignitäten, metastasierte Tumoren umfassend Gehirn- metastasen, Lungenmetastasen, Lebermetastasen, Knochen- metastasen, pleurale und perikardiale Metastasen und maligne Aszites.
In einer weiter bevorzugten Ausfuhrungsform ist die Krebserkrankung oder der Tumor, die/der behandelt, prophylaktisch verhindert oder dessen Wiederauftreten verhindert wird, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Krebserkrankungen oder Tumorerkrankungen der Mammakarzinome, der Gastro- intestinaltumore, einschließlich Kolonkarzinome, Magenkarzinome, Dickdarmkrebs und Dünndarmkrebs, der Pankreas- karzinome, der Ovarialkarzinome, Leberkarzinome, Lungenkrebs, Nierenzellkarzinome und Multiple Myelome .
Im Folgenden soll die Erfindung anhand eines Beispiels näher erläutert werden, ohne auf dieses Beispiel beschränkt zu sein.
Beispiel
Inhibition von Kollagen IV durch CHP beim Menschen
Die Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der Bestimmung von Kollagen IV aus verschiedenen gesunden Probanden in Abhängigkeit von der Zeit (Tage) . CHP wurde als wiederholte Gabe über 14 Tage mit 4 x 2 g CHP pro Tag gegeben. Tabelle 1
Konzentration von Kollagen IV in Serumproben aus gesunden
Probanden
Figure imgf000015_0001
Figur 1 zeigt die Inhibition von Kollagen IV im Verlauf von mehreren Tagen nach der Gabe von CHP (4 x 2,0 g CHP/Tag; 14 Tage) . Eine individuelle Verteilung der Serum-Konzentrationen ist in Abbildung 2 gezeigt .
Inhibition von α Glutathion-S-Transferase
Die Resultate der Bestimmung von GST sind in Tabelle 2 gezeigt . Tabelle 2
Konzentration von Glutathion-S-Transferase in Serumproben aus gesunden Probanden
Figure imgf000016_0001
Die GST-Werte nach Gabe von CHP in der Dosis von 4 x 2,0 g CHP/Tag über 14 Tage ist in Figur 3 gezeigt. Weiterhin wird die individuelle Verteilung von GST nach der Gabe von CHP bei mehreren Individuen in Figur 4 dargestellt.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von CHP zur Inhibierung von Schlüssel- targets, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Kollagen IV und/oder Glutathion-S-Transferase (GST) .
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Inhibierung in vitro oder in vivo erfolgt .
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 , dadurch gekennzeichnet, dass CHP als Gel, Puder, Pulver, Tablette, Retard-Tablette, Premix, Emulsion, Aufgussformulierung, Infusionslδsung, Tropfen, Konzentrat, Granulat, Sirup, Pellet, Boli, Kapsel, Aerosol, Spray und/oder Inhalat zubereitet und angewendet wird.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 , dadurch gekennzeichnet, dass
CHP in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5, bevorzugt von 0,5 bis 95, besonders bevorzugt von 1 bis 80 Gew% in einer Zubereitung vorliegt.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass
Infusionslösungen mit 1 bis 2 Gew% CHP verwendet wer- den.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass
CHP in Gesamtmengen von 0,05 bis 1000 mg pro kg Körpergewicht, bevorzugt von 5 bis 450 mg pro kg Körpergewicht, je 24 Stunden eingesetzt wird.
7. Verwendung von CHP zur Herstellung von Kollagen-IV-Inhibitoren und/oder Glutathion-S-Transferase-Inhibitoren zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, Tumoren, Infektionen, Stoff echselerkrankungen, neurologischen Erkrankungen, Entzündungsreaktionen, Sklerodomie, vaskulären Erkrankungen und Erkrankungen, bei denen das Bindegewebe umgebaut wird, bevorzugt Fibrösen.
8. Verfahren zur Glutathion-S-Transferase und/oder Kollagen-IV-Inhibition in einem in vivo- oder in vitro-System, dadurch gekennzeichnet, dass das System mit CHP in Kontakt gebracht wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8 , dadurch gekennzeichnet, dass das In-Kontakt-Bringen bei in vivo-Systemen oral, vaginal, rektal, nasal, subkutan, intravenös, intramusku- lär, regional, intraperitoneal und/oder topisch erfolgt .
10. Anti-Kollagen IV-und/oder Anti-GST-Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es CHP gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
11. Mittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Füllmittel, Streckmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Sprengmittel, Lösungsverzögerer, Resorptions- beschleuniger, Netzmittel, Adsorptionsmittel und/oder Gleitmittel .
12. Mittel nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Träger Liposomen, Siosomen und/oder Niosomen sind.
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