WO2015041294A1 - ポリエチレングリコール含有組成物 - Google Patents

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WO2015041294A1
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polyethylene glycol
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salt
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健二 村井
和人 山田
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参天製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to formula (1): [Where: R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, one or a plurality of C 1-6 alkyl group substituted with a halogen atom, C 1-6 alkoxy group, or one or a plurality A C 1-6 alkoxy group substituted with a halogen atom of R 2 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkylcarbonyl group, or a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or more hydroxyl groups.
  • Patent Document 1 discloses that the compound represented by the formula (1) exhibits a cell growth inhibitory action in a test system using a VEGF-induced HUVEC proliferation reaction evaluation system, and tumor growth in a test system using a mouse cancer-bearing model. It describes that it exhibits an inhibitory action, exhibits a foot edema inhibitory action in a test system using a rat adjuvant arthritis model, and exhibits a choroidal neovascularization inhibitory action in a test system using a rat choroidal neovascularization model.
  • the compound represented by the formula (1) from their pharmacological action is useful as a medicine, and in particular, prevention or treatment of diseases such as cancer, rheumatoid arthritis, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, and diabetic macular edema. It is described that it is expected as an agent.
  • Patent Document 2 discloses 2-[[[2-[(hydroxyacetyl) amino] -4-pyridinyl] methyl] thio] -N- [, which is one of the compounds represented by formula (1). Benzenesulfonic acid salt of 4- (trifluoromethoxy) phenyl] -3-pyridinecarboxamide, its crystals, its crystal polymorphs and methods for their preparation are described.
  • benzenesulfonate of 2-[[[2-[(hydroxyacetyl) amino] -4-pyridinyl] methyl] thio] -N- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -3-pyridinecarboxamide is It is described that it has excellent storage stability and no mineral deposits are observed in the stomach even after repeated oral administration.
  • Patent Documents 3 to 5 disclose N- [4- (3-amino-1H-indazol-4-yl) phenyl] -N ′-(2-fluoro-5-methyl) which is a receptor tyrosine kinase inhibitor compound.
  • An ophthalmic composition containing phenyl) urea and polyethylene glycol is disclosed.
  • Patent Document 6 discloses an ophthalmic composition containing rapamycin and polyethylene glycol.
  • Patent Documents 1 to 6 do not describe a pharmaceutical composition containing a compound represented by the formula (1) or a salt thereof and polyethylene glycol, and polyethylene glycol is a pharmacological activity in the pharmaceutical composition. There is no mention of improving the stability of the compounds.
  • the present compound In the pharmaceutical composition in which the present compound is dissolved in the development stage of the pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (1) or a salt thereof (hereinafter also referred to as “the present compound”), the present inventors The present inventors have found that the stability of this compound is significantly reduced.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing the present compound, wherein the present compound in the pharmaceutical composition is stable, and the pharmaceutical composition organism has a sustained release property of the present compound. That is.
  • the present inventors conducted extensive research on a solvent (for example, polyethylene glycol, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide) in which the present compound is dissolved.
  • a solvent for example, polyethylene glycol, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide
  • glycol was used, the present compound was found to have a high residual rate even under long-term storage in a pharmaceutical composition, thereby completing the present invention.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula (1) or a salt thereof and polyethylene glycol.
  • R 1 represents a C 1-6 alkoxy group or a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogen atoms;
  • R 2 represents a C 1-6 alkylcarbonyl group or a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or more hydroxyl groups.
  • R 1 represents a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogen atoms;
  • R 2 represents a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or more hydroxyl groups.
  • the compound represented by the formula (1) is 2-[[[2-[(hydroxyacetyl) amino] -4-pyridinyl] methyl] thio] -N- [4- (trifluoromethoxy) phenyl. ]
  • the pharmaceutical composition according to the above (1) which is 3-pyridinecarboxamide.
  • Eye diseases are age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, retinal vein occlusion, retinal artery occlusion, polypoidal choroidal vasculopathy, retinal vascular tumor growth, myopic choroidal neovascularization, diabetes
  • the pharmaceutical composition according to the above (10) which is macular edema, eye tumor, radiation retinopathy, iris rubeosis, neovascular glaucoma or proliferative vitreoretinopathy (PVR).
  • PVR proliferative vitreoretinopathy
  • the compound represented by the formula (1) is 2-[[[2-[(hydroxyacetyl) amino] -4-pyridinyl] methyl] thio] -N- [4- (trifluoromethoxy) phenyl. ]
  • the present invention relates to the following.
  • R 1 represents a C 1-6 alkoxy group or a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogen atoms;
  • R 2 represents a C 1-6 alkylcarbonyl group or a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or more hydroxyl groups.
  • R 1 represents a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogen atoms;
  • 20 The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (16) above, for sustained release.
  • each structure of said (1) to (20) can arbitrarily select and combine two or more.
  • the present invention can provide a pharmaceutical composition in which the present compound in the pharmaceutical composition is stabilized over a long period of time. Further, since the pharmaceutical composition of the present invention has a sustained release property of the present compound and is effective for a long-term model of reticulated choroidal vascular permeability, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, premature infant Retinopathy, retinal vein occlusion, retinal artery occlusion, polypoidal choroidal vasculopathy, retinal hemangiomatous proliferation, myopic choroidal neovascularization, diabetic macular edema, eye tumor, radiation retinopathy, iris rebeosis, vascular It is useful as a preventive or therapeutic agent for neonatal glaucoma, proliferative vitreoretinopathy (PVR) and the like. Furthermore, the pharmaceutical composition of the present invention has sufficient safety as a pharmaceutical product.
  • PVR proliferative vitreoretinopathy
  • the present invention is described in detail below.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains a compound represented by the formula (1) or a salt thereof (present compound).
  • Halogen atom means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl and the like. It is done.
  • C 1-6 alkoxy group refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxyl group is substituted with the C 1-6 alkyl group. Specific examples include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, n-butoxy group, n-pentoxy group, n-hexyloxy group, isopropoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, isopentyloxy. Group and the like.
  • C 1-6 alkylcarbonyl group refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with the C 1-6 alkyl group.
  • Specific examples include methylcarbonyl group (acetyl group), ethylcarbonyl group, n-propylcarbonyl group, n-butylcarbonyl group, n-pentylcarbonyl group, n-hexylcarbonyl group, isopropylcarbonyl group, isobutylcarbonyl group, sec-butyl.
  • Examples thereof include a carbonyl group, a tert-butylcarbonyl group, and an isopentylcarbonyl group.
  • substituted with one or more halogen atoms means that the C 1-6 alkyl group is substituted with one or more halogen atoms of the number that can be substituted. Indicates. Each halogen atom may be the same or different, and the number of halogen atoms is preferably 2 or 3, particularly preferably 3.
  • substituted with one or more hydroxyl groups means that the C 1-6 alkyl group is substituted with one or more hydroxyl groups of at least one substitutable number. Indicates.
  • the number of hydroxyl groups is preferably 1 or 2, particularly preferably 1.
  • the present compound in the present invention includes derivatives such as esters and amides.
  • the ester include esters obtained by condensing a hydroxyl group in the present compound and a carboxylic acid such as acetic acid, propionic acid, isopropionic acid, butyric acid, isobutyric acid, and pivalic acid.
  • the amide include amides obtained by condensing an amino group in the present compound and a carboxylic acid such as acetic acid, propionic acid, isopropionic acid, butyric acid, isobutyric acid, and pivalic acid.
  • this compound may take the form of a hydrate or a solvate.
  • crystal polymorph exists in the present compound, the crystal polymorph is also included in the scope of the present invention.
  • R 1 represents a C 1-6 alkoxy group or a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogen atoms; and / or (a2) R 2 represents a C 1-6 alkylcarbonyl Or a C 1-6 alkylcarbonyl group substituted with one or more hydroxyl groups.
  • a compound composed of one or more combinations selected from the above (a1) and (a2) or a salt thereof can be mentioned as a preferred example.
  • R 1 represents a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogen atoms; and / or (b2) R 2 represents C substituted with one or more hydroxyl groups.
  • 1-6 represents an alkylcarbonyl group.
  • a compound composed of one or more combinations selected from the above (b1) and (b2) or a salt thereof is preferable. Further, the selected condition can be combined with the condition (a).
  • the compound represented by the formula (1) or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention is in accordance with a usual method in the technical field such as a method described in US Patent Application Publication No. 2007/0149574. Can be manufactured.
  • the pharmaceutical composition has a sustained release of a tyrosine kinase inhibitor and is effective for a long-term model of increased reticulovascular permeability, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, Retinal vein occlusion, retinal artery occlusion, polypoidal choroidal vasculopathy, retinal hemangiomatous growth, myopic choroidal neovascularization, diabetic macular edema, eye tumor, radiation retinopathy, iris rubeosis, neovascular glaucoma, It is useful as a preventive or therapeutic agent for proliferative vitreoretinopathy (PVR). Furthermore, the pharmaceutical composition has sufficient safety as a pharmaceutical product.
  • PVR proliferative vitreoretinopathy
  • the salt of the compound represented by the formula (1) is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and the salt includes a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, Examples include quaternary ammonium salts, salts with halogen ions, salts with alkali metals, salts with alkaline earth metals, metal salts, salts with organic amines, and the like.
  • the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Salts with organic acids include acetic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, alanine , Lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethionic acid, lactobionic acid, oleic acid, gallic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Examples thereof include salts with toluenesulfonic acid, lauryl sulfate, methyl sulfate, naphthalenesulfonic acid, sulfosalicylic acid and the like.
  • Examples of quaternary ammonium salts include salts with methyl bromide, methyl iodide and the like.
  • Salts with halogen ions include salts with chloride ions, bromide ions, iodide ions, etc.
  • Salts with alkali metals include salts with lithium, sodium, potassium, etc., alkaline earths
  • Examples of the salt with metal include salts with calcium, magnesium and the like, and examples of the metal salt include salts with iron, zinc and the like.
  • Salts with organic amines include triethylenediamine, 2-aminoethanol, 2,2-iminobis (ethanol), 1-deoxy-1- (methylamino) -2-D-sorbitol, 2-amino-2- (hydroxy And salts with methyl) -1,3-propanediol, procaine, N, N-bis (phenylmethyl) -1,2-ethanediamine and the like.
  • the concentration of the compound represented by the formula (1) or a salt thereof is not particularly limited as long as it is an amount sufficient to exhibit a desired drug effect, but is 0.01 to 20% (w / V) is preferred, 0.1 to 15% (w / v) is more preferred, 0.5 to 12% (w / v) is more preferred, 1 to 10% (w / v) is even more preferred, 1 to 8% (w / v) is particularly preferable, 1% (w / v), 1.5% (w / v), 2% (w / v), 2.5% (w / v), 3 % (W / v), 3.5% (w / v), 4% (w / v), 5% (w / v), 6% (w / v), 7% (w / v) or 8 % (W / v) is most preferred.
  • Polyethylene glycol (PEG) contained in the pharmaceutical composition of the present invention is a polyether polymerized with ethylene glycol, represented by the chemical formula HO (CH 2 CH 2 O) n H, and n is the number of polymerizations.
  • PEG polyethylene glycol
  • a commercially available product or one produced according to a usual method in the art can be used.
  • the average molecular weight of polyethylene glycol is preferably 100 to 2000, more preferably 100 to 1000, still more preferably 100 to 800, still more preferably 200 to 600, still more preferably 400 to 600, 400 and 600 are particularly preferred and 400 is most preferred.
  • Specific examples of polyethylene glycol include PEG100, PEG200, PEG300, PEG400, PEG600, PEG800, and the like.
  • the content of polyethylene glycol is preferably 70 to 99.99% (w / w), more preferably 80 to 99.9% (w / w), and 90 to 99.5%.
  • W / w is more preferable, 92 to 99.3% (w / w) is particularly preferable, and 93 to 99% (w / w) is most preferable.
  • additives can be used as necessary.
  • the additives include surfactants, buffering agents, tonicity agents, stabilizers, preservatives, antioxidants, High molecular weight polymers and the like can be added.
  • a surfactant that can be used as a pharmaceutical additive for example, a cationic surfactant, an anionic surfactant, or a nonionic surfactant can be blended.
  • anionic surfactants include phospholipids, and examples of phospholipids include lecithin.
  • cationic surfactants include alkylamine salts, alkylamine polyoxyethylene adducts, fatty acid triethanolamine monoester salts, acylaminoethyl diethylamine salts, fatty acid polyamine condensates, alkyltrimethylammonium salts, dialkyldimethylammonium salts.
  • Alkyldimethylbenzylammonium salt alkylpyridinium salt, acylaminoalkyl-type ammonium salt, acylaminoalkylpyridinium salt, diacyloxyethylammonium salt, alkylimidazoline, 1-acylaminoethyl-2-alkylimidazoline, 1-hydroxylethyl-2 -Alkyl imidazolines and the like.
  • alkyldimethylbenzylammonium salt include benzalkonium chloride and cetalkonium chloride.
  • nonionic surfactants include polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, sucrose fatty acid esters, Vitamin E TPGS etc. are mentioned.
  • polyoxyethylene fatty acid ester examples include polyoxyl 40 stearate.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester examples include polysorbate 80, polysorbate 60, polysorbate 40, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan trioleate, polysorbate 65, and the like.
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil various polyoxyethylene hydrogenated castor oils having different polymerization numbers of ethylene oxide can be used, and the polymerization number of ethylene oxide is preferably 10 to 100, more preferably 20 to 80, ⁇ 70 are particularly preferred and 60 is most preferred.
  • Specific examples of the polyoxyethylene hydrogenated castor oil include polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and the like.
  • polyoxyethylene castor oil various polyoxyethylene castor oils having different polymerization numbers of ethylene oxide can be used, and the polymerization number of ethylene oxide is preferably 5 to 100, more preferably 20 to 50, and more preferably 30 to 40 Is particularly preferred and 35 is most preferred.
  • polyoxyethylene castor oil include polyoxyl 5 castor oil, polyoxyl 9 castor oil, polyoxyl 15 castor oil, polyoxyl 35 castor oil, polyoxyl 40 castor oil, and the like.
  • polyoxyethylene polyoxypropylene glycol polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, polyoxyethylene (42) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (54) polyoxypropylene (39) And glycol, polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (20) glycol and the like.
  • sucrose fatty acid esters examples include polyoxyl 40 stearate.
  • Vitamin E TPGS is also called tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate.
  • a buffering agent that can be used as a pharmaceutical additive can be blended.
  • the buffer include phosphoric acid or a salt thereof, boric acid or a salt thereof, citric acid or a salt thereof, acetic acid or a salt thereof, carbonic acid or a salt thereof, tartaric acid or a salt thereof, ⁇ -aminocaproic acid, trometamol, and the like.
  • the phosphate include sodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, and the borate includes borax.
  • examples of the tartrate include sodium carbonate and sodium hydrogencarbonate
  • examples of the tartrate include sodium tartrate and potassium tartrate.
  • an isotonic agent that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended.
  • isotonic agents include ionic and nonionic tonicity agents.
  • examples of the ionic tonicity agent include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, and magnesium chloride
  • examples of the nonionic tonicity agent include glycerin, propylene glycol, sorbitol, mannitol, and the like.
  • a stabilizer that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended.
  • the stabilizer include edetic acid, sodium edetate, sodium citrate and the like.
  • a preservative that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended.
  • preservatives include benzalkonium chloride, benzalkonium bromide, benzethonium chloride, sorbic acid, potassium sorbate, methyl parahydroxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, chlorobutanol and the like.
  • an antioxidant that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended.
  • antioxidants include ascorbic acid, tocophenol, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, sodium erythorbate, propyl gallate, sodium sulfite and the like.
  • a high molecular weight polymer that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended.
  • high molecular weight polymers include methylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, Examples thereof include carboxymethyl ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, carboxy vinyl polymer, polyethylene glycol and the like.
  • the concentration of the additive when the additive is added to the pharmaceutical composition of the present invention can be adjusted as appropriate depending on the type of additive, etc., but the total amount is 0.0001 to 20% (w / v).
  • 0.001 to 10% (w / v) is more preferable, 0.01 to 8% (w / v) is more preferable, 0.1 to 5% (w / v) is particularly preferable, and 1 to 3 % (W / v) is most preferred.
  • a solvent that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended.
  • the solvent include dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide, ethanol and the like.
  • the concentration of the solvent when the solvent is mixed with the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of the solvent, etc., and the total amount is preferably 0.1 to 30% (w / v). -20% (w / v) is more preferred, 1.5-15% (w / v) is more preferred, 2-10% (w / v) is particularly preferred, and 3-7% (w / v) is more preferred. Most preferred.
  • a pharmaceutical composition containing substantially only the compound represented by the formula (1) or a salt thereof and polyethylene glycol is preferable.
  • the concentration of the compound represented by the formula (1) or a salt thereof is preferably 0.01 to 20% (w / v), more preferably 0.1 to 15% (w / v), and 5 to 12% (w / v) is more preferable, 1 to 10% (w / v) is still more preferable, 1 to 8% (w / v) is particularly preferable, and 1% (w / v).
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it can be used as a pharmaceutical product.
  • examples of the dosage form include liquid preparations, suspensions, tablets, capsules, granules, powders for oral preparations, and injections, infusions, nasal drops, ear drops for parenteral preparations.
  • Agents, eye drops and the like Preferred examples include ophthalmic injections and eye drops, more preferred are ophthalmic injections, and most preferred are intravitreal injections. These can be produced according to conventional methods in the art.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately administered according to the dosage form.
  • an ophthalmic injection it can be administered intravitreally, near the retrosclera, around the orbit, and between the sclera and the conjunctiva.
  • the dose is not particularly limited as long as it is an amount sufficient to achieve a desired drug effect, but preferably 1 to 100 ⁇ L at a time, and 5 to 50 ⁇ L. More preferably, 10 to 30 ⁇ L is more preferable, and 10 ⁇ L, 20 ⁇ L, or 30 ⁇ L is most preferable.
  • the dose of this compound is preferably 0.001 to 30 mg / eye, more preferably 0.01 to 10 mg / eye, further preferably 0.1 to 5 mg / eye, and particularly preferably 0.2 to 1.6 mg / eye.
  • 0.2 mg / eye, 0.3 mg / eye, 0.4 mg / eye, 0.5 mg / eye, 0.6 mg / eye, 0.7 mg / eye, 0.8 mg / eye, 1 mg / eye, 2 mg / eye, 1.4 mg / eye or 1.6 mg / eye is most preferred.
  • the administration interval is not particularly limited as long as it is sufficient to achieve a desired drug effect, but once every week to once every three years.
  • the administration interval is not particularly limited as long as it is sufficient to achieve a desired drug effect, but once every week to once every three years.
  • the administration interval is not particularly limited as long as it is sufficient to achieve a desired drug effect, but once every week to once every three years.
  • the administration interval can be appropriately changed.
  • composition of the present invention is useful as a medicine, and it is age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, retinal vein occlusion, retinal artery occlusion, polypoidal choroidal vasculopathy, retinal vascular tumor growth, myopia It can be used as a prophylactic or therapeutic agent for diabetic choroidal neovascularization, diabetic macular edema, eye tumor, radiation retinopathy, iris rubeosis, neovascular glaucoma, proliferative vitreoretinopathy (PVR) and the like.
  • PVR proliferative vitreoretinopathy
  • Formulation Examples Representative formulation examples using the present compound are shown below.
  • the compounding amount of each component is the content in 100 mL of the composition.
  • a desired composition can be obtained by appropriately adjusting the type and blending amount of the present compound, polyethylene glycol, additive, solvent in the above Formulation Examples 1 to 5.
  • Stability evaluation test (1) The stability of the pharmaceutical composition of the present invention was examined.
  • test preparation Compound represented by the above formula (2) (2-[[[2-[(hydroxyacetyl) amino] -4-pyridinyl] methyl] thio] -N- [4- (trifluoromethoxy) phenyl ] 3-Pyridinecarboxamide, hereinafter also referred to as Compound A; prepared in accordance with the method described in US Patent Application Publication No. 2007/0149574, 0.10 g) with an appropriate amount of polyethylene glycol 400 (Nacalai Tesque Co., Ltd.) In addition, the total amount was 10 mL and dissolved by stirring to prepare the preparation of Example 1.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Test results and discussion Table 1 shows the test results.
  • Test Formulation A formulation of Examples 5 and 6 was prepared by adding an appropriate amount of polyethylene glycol 400 (NOF Corporation) to 0.6 g and 12 g of Compound A and stirring and dissolving the total amount to 240 mL.
  • Stability evaluation test (3) The stability of the composition of the present invention containing dimethyl sulfoxide or a nonionic surfactant was examined.
  • Example 7 shown in Table 3 1.50 g of dimethyl sulfoxide and 32.11 g of polyethylene glycol 400 were added to 0.75 g of Compound A and dissolved by stirring.
  • the preparations of Examples 8 and 9 shown in Table 3 were prepared in the same manner as the preparation method of Example 1.
  • Polyethylene glycol 400 used was made by NOF Corporation, dimethyl sulfoxide used by Nacalai Tesque Corporation, polysorbate 20 used by Nikko Chemicals Co., Ltd., and polyoxyl 35 castor oil used by BASF.
  • test preparation 1.8 mL of polyethylene glycol 400 (Nacalai Tesque) was added to 100.5 mg of compound A and stirred. After confirming dissolution, an appropriate amount of polyethylene glycol 400 was added to make the total amount 2.0 mL. Ten formulations were prepared.
  • Example 11 After adding 1.8 mL of polyethylene glycol 400 (Nacalai Tesque Co., Ltd.) to 50.4 mg of compound A and stirring and confirming dissolution, an appropriate amount of polyethylene glycol 400 is added to make the total amount 2.0 mL, and the formulation of Example 11 is prepared. Prepared.
  • test preparation was injected into the vitreous body of Japanese white rabbit eyes.
  • the solution injected at this time formed lumps with respect to the surrounding medium.
  • Rabbits were euthanized according to standard procedures at 4, 8, 12, or 28 weeks after injection.
  • the vitreous was separated and placed in a 50 mL tube (tare known) containing two zirconia beads (5 mm). After measuring the weight of the tube, methanol was added, and the tissue was homogenized with a Shake Master Auto (1,100 rpm, 10 minutes). After separation by centrifugation (3,000 rpm, room temperature, 10 minutes), the supernatant was used as a vitreous matrix sample. The prepared vitreous matrix sample was stored frozen (set temperature: ⁇ 80 ° C.) in an ultra-low temperature freezer until use.
  • the retina surface was washed with physiological saline.
  • the retina choroid near the optic nerve head was collected and placed in a 2 mL tube (tare known) containing 10 mg / mL sodium fluoride-containing 2% formic acid 0.5 mL and 2 zirconia beads (3 mm). The weight of the tube containing the retina choroid was measured.
  • the content of Compound A in the vitreous and in the retinal choroid tissue treated to prevent decomposition with sodium fluoride was determined by a high performance liquid chromatography / tandem mass spectrometer (HPLC / MS / MS) using an internal standard. The mass observed in the vitreous body was analyzed in the state of being contained in the vitreous body portion.
  • the residual rate or concentration of Compound A obtained from each rabbit eye was added, and divided by the total number of eyes analyzed to calculate the average residual rate or concentration of Compound A.
  • the average of two rabbit eyes at each time point (3 or 4 eyes at each time point) was represented at each time point.
  • the residual ratio of Compound A in the vitreous body was calculated by measuring the concentration of Compound A, multiplying the concentration value by the vitreous body weight, and dividing by the dose of Compound A. This measured value shows the residual amount of Compound A in the vitreous containing a lump at the time of tissue collection after administration.
  • the concentration in the retinal choroid was calculated by calculating the amount of Compound A measured and then dividing it by the amount of retinal choroid used in the analysis. This measurement indicates the concentration of Compound A delivered from the vitreous tissue to the retinal choroid.
  • the preparations of Examples 10 and 11 showed sufficiently higher vitreous survival rate and retinal choroid concentration than the preparation of Comparative Example 1. From the above, it was confirmed that the composition of the present invention has an excellent sustained release property when administered into the vitreous body.
  • test preparation To 1.5 g of the present compound A, 12 mL of polyethylene glycol 400 (NOF Corporation) was added and stirred. After confirming dissolution, an appropriate amount of polyethylene glycol 400 was added to make the total amount 15 mL.
  • polyethylene glycol 400 NOF Corporation
  • Test method drug administration method
  • polyethylene glycol 400 was similarly administered to rabbits in the base administration group.
  • VEGF-induced rabbit retinal vascular permeability enhancement model Two months after drug administration, rabbits were given 1 mL / kg of a mixture of 5% ketamine injection solution and 2% xylazine injection solution (7: 1) intramuscularly and anesthetized with 0.5% tropicamide-0. 5% phenylephrine hydrochloride ophthalmic solution was instilled to make mydriatics. Thereafter, 10 ⁇ L of VEGF (50 ⁇ g / mL) was injected into the vitreous using a 27G needle so as not to damage the lens and the retina. PBS (phosphate buffer) was similarly administered to rabbits in the normal group instead of VEGF.
  • PBS phosphate buffer
  • Retinal vascular permeability inhibition rate (%) (A Y ⁇ A Z ) / (A Y ⁇ A X ) ⁇ 100
  • a Z Compound A administration + VEGF administration Fluorescein concentration in the vitreous of the group
  • the composition of the present invention can be used for a long period of time for posterior ocular diseases involving retinal / choroidal vascular abnormalities such as diabetic retinopathy, diabetic macular edema, retinal vein occlusion, retinal artery occlusion, and wet age-related macular degeneration. It has been shown to have a persistently significant effect.

Abstract

　本発明は、式（１）で表される化合物又はその塩及びポリエチレングリコールを含有する医薬組成物に関する。

Description

ポリエチレングリコール含有組成物
　本発明は、式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式中、
　Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－６アルキル基、１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルコキシ基を示し、；
　Ｒ２は水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１－６アルキルカルボニル基を示す］
で表される化合物又はその塩及びポリエチレングリコールを含有する医薬組成物、並び当該化合物又はその塩を安定化する方法に関する。
　特許文献１には、式（１）で表される化合物が、ＶＥＧＦ誘発ＨＵＶＥＣ増殖反応評価系を用いた試験系において細胞増殖阻害作用を示すこと、マウス担癌モデルを用いた試験系において腫瘍増殖抑制作用を示すこと、ラットアジュバント関節炎モデルを用いた試験系において足浮腫抑制作用を示すこと、ラット脈絡膜血管新生モデルを用いた試験系において脈絡膜血管新生阻害作用を示すことが記載されている。さらに、それらの薬理作用から式（１）で表される化合物は、医薬として有用であり、特に癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫などの疾患の予防または治療剤として期待されることが記載されている。
　また、特許文献２には、式（１）で表される化合物の一つである、２－［［［２－［（ヒドロキシアセチル）アミノ］－４－ピリジニル］メチル］チオ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３－ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩、その結晶、その結晶多形およびそれらの製造方法が記載されている。また、２－［［［２－［（ヒドロキシアセチル）アミノ］－４－ピリジニル］メチル］チオ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３－ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩は、保存安定性に優れ、反復経口投与を行っても胃に鉱質沈着が認められないことが記載されている。
　一方、特許文献３～５には、受容体チロシンキナーゼ阻害化合物であるＮ－［４－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル］－Ｎ’－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）尿素及びポリエチレングリコールを含有する眼科用組成物が開示されている。
　また、特許文献６には、ラパマイシン及びポリエチレングリコールを含有する眼科用組成物が開示されている。
　しかしながら、特許文献１～６には、式（１）で表される化合物又はその塩及びポリエチレングリコールを含有する医薬組成物は記載されておらず、またポリエチレングリコールが、医薬組成物中の薬理活性化合物の安定性を向上することは一切記載されていない。
米国特許出願公開第２００７／０１４９５７４号明細書 米国特許出願公開第２０１２／０１１６０８８号明細書 国際公開ＷＯ２００７／０７６３５８号パンフレット 国際公開ＷＯ２００９／０１４５１０号パンフレット 国際公開ＷＯ２０１０／１０１９７１号パンフレット 米国特許第８３６７０９７号明細書
　本発明者らは、前記式（１）で表される化合物又はその塩（以下、「本化合物」ともいう）を含有する医薬組成物の開発段階で、本化合物を溶解した医薬組成物中では、本化合物の安定性が著しく低下することを見出した。
　本発明の課題は、本化合物を含有する医薬組成物であって、医薬組成物中の本化合物が安定であり、また医薬組成生物が本化合物の持続放出性を有する、医薬組成物を提供することである。
　本発明者等は、上記課題を解決するために、本化合物を溶解させる溶媒（例えば、ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド）について鋭意研究を行った結果、ポリエチレングリコールを用いた時に、医薬組成物中において本化合物が長期保存下でも高い残存率を有することを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）前記式（１）で表される化合物又はその塩及びポリエチレングリコールを含有する医薬組成物。
（２）前記式（１）において、
　Ｒ１がＣ１－６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルコキシ基を示し、；
　Ｒ２がＣ１－６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１－６アルキルカルボニル基を示す、上記（１）記載の医薬組成物。
（３）前記式（１）において、
　Ｒ１が１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２が１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１－６アルキルカルボニル基を示す、上記（１）記載の医薬組成物。
（４）前記式（１）で表される化合物が、２－［［［２－［（ヒドロキシアセチル）アミノ］－４－ピリジニル］メチル］チオ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３－ピリジンカルボキサミドである、上記（１）記載の医薬組成物。
（５）ポリエチレングリコールの平均分子量が１００から２０００の範囲内である、上記（１）～（４）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（６）ポリエチレングリコールの平均分子量が２００から６００の範囲内である、上記（１）～（４）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（７）ポリエチレングリコールがＰＥＧ４００である、上記（１）～（４）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（８）前記医薬組成物中、ポリエチレングリコールの含有量が、７０～９９．９９％（ｗ／ｗ）である、上記（１）～（７）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（９）前記式（１）で表される化合物又はその塩の含有量が、０．０１～２０％（ｗ／ｖ）である上記（１）～（８）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（１０）眼疾患を予防又は治療するための上記（１）～（９）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（１１）眼疾患が加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、近視性脈絡膜新生血管、糖尿病黄斑浮腫、眼腫瘍、放射線網膜症（radiation retinopathy）、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障又は増殖性硝子体網膜症（PVR）である上記（１０）記載の医薬組成物。
（１２）硝子体内投与用である上記（１０）又は（１１）に記載の医薬組成物。
（１３）１回につき、１～１００μＬ投与される上記（１２）記載の医薬組成物。
（１４）１週間に１回～３年に１回の間隔で投与される上記（１２）又は（１３）に記載の医薬組成物。
（１５）前記式（１）で表される化合物又はその塩をポリエチレングリコールに溶解させることによる前記式（１）で表される化合物又はその塩を安定化する方法。
（１６）前記式（１）で表される化合物が、２－［［［２－［（ヒドロキシアセチル）アミノ］－４－ピリジニル］メチル］チオ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３－ピリジンカルボキサミドである、上記（１５）記載の方法。
　更に、本発明は、以下に関する。
（１７）前記式（１）において、
　Ｒ１がＣ１－６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルコキシ基を示し、；
　Ｒ２がＣ１－６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１－６アルキルカルボニル基を示す、上記（１５）記載の方法。
（１８）前記式（１）において、
　Ｒ１が１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２が１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１－６アルキルカルボニル基を示す、上記（１５）記載の医薬組成物。
（１９）長期保存用の、上記（１）～（１６）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（２０）持続放出用の、上記（１）～（１６）のいずれか一項に記載の医薬組成物。
　なお、前記（１）から（２０）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
　本発明により、医薬組成物中の本化合物が長期間にわたり安定化される医薬組成物を提供することができる。また、本発明の医薬組成物は、本化合物の持続放出性を有し、長期間にわたって網脈絡膜血管透過性亢進モデルに対し有効であることから、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、近視性脈絡膜新生血管、糖尿病黄斑浮腫、眼腫瘍、放射線網膜症（radiation retinopathy）、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、増殖性硝子体網膜症（PVR）等の予防又は治療剤として有用である。さらに、本発明の医薬組成物は、医薬品として十分な安全性を有するものである。
　以下に、本発明について詳細に説明する。
　本発明の医薬組成物は、前記式（１）で表される化合物又はその塩（本化合物）を含有する。
　「ハロゲン原子」とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
　「Ｃ１－６アルキル基」とは炭素原子数１～６個の直鎖又は分枝のアルキル基を示し、炭素原子数が１～４個の直鎖又は分枝のアルキル基が好ましい。具体例としてメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソペンチル基などが挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ基」とはヒドロキシル基の水素原子が前記Ｃ１－６アルキル基で置換された基を示す。具体例としてメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｎ－ペントキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、イソペンチルオキシ基などが挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルカルボニル基」とはホルミル基の水素原子が前記Ｃ１－６アルキル基で置換された基を示す。具体例としてメチルカルボニル基（アセチル基）、エチルカルボニル基、ｎ－プロピルカルボニル基、ｎ－ブチルカルボニル基、ｎ－ペンチルカルボニル基、ｎ－ヘキシルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ－ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基などが挙げられる。
　本発明でいう「１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換された」とは、前記Ｃ１－６アルキル基が、１個以上、置換可能な数以下の個数のハロゲン原子で置換されていることを示す。夫々のハロゲン原子は同一であっても異なってもよく、ハロゲン原子の個数は２又は３個の場合が好ましく、３個の場合が特に好ましい。
　本発明でいう「１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換された」とは、前記Ｃ１－６アルキル基が、１個以上、置換可能な数以下の個数のヒドロキシル基で置換されていることを示す。ヒドロキシル基の個数は１又は２個の場合が好ましく、１個の場合が特に好ましい。
　また、本発明における本化合物は、エステル、アミドなどの誘導体も包含する。エステルの具体例としては、本化合物中のヒドロキシル基と酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸などのカルボン酸が縮合したエステルが例示される。アミドの具体例としては、本化合物中のアミノ基と酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸などのカルボン酸が縮合したアミドが例示される。
　また、本化合物は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。
　本化合物に幾何異性体、互変異性又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
　さらに本化合物に結晶多形が存在する場合は、結晶多形体も本発明の範囲に含まれる。
　（ａ）式（１）で表される化合物の好ましい例として、式（１）において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
　（ａ１）Ｒ１はＣ１－６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルコキシ基を示し、；及び／又は
　（ａ２）Ｒ２はＣ１－６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１－６アルキルカルボニル基を示す。
　すなわち、式（１）で表される化合物において、上記（ａ１）及び（ａ２）から選択される１又は２以上の各組合せからなる化合物又はその塩が好ましい例として挙げられる。
　（ｂ）式（１）で表される化合物のより好ましい例として、式（１）において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
　（ｂ１）Ｒ１は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルコキシ基を示し、；及び／又は
　（ｂ２）Ｒ２は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１－６アルキルカルボニル基を示す。
　すなわち、式（１）で表される化合物において、上記（ｂ１）及び（ｂ２）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が好ましい例として挙げられる。また、その選択された条件は、（ａ）の条件と組み合わせることもできる。
　（ｃ）式（１）で表される化合物の最も好ましい例としては、式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
で表される化合物（２－［［［２－［（ヒドロキシアセチル）アミノ］－４－ピリジニル］メチル］チオ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３－ピリジンカルボキサミド）又はその塩が挙げられる。
　本発明の医薬組成物に含有される、式（１）で表される化合物又はその塩は、米国特許出願公開第２００７／０１４９５７４号明細書に記載の方法等、当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。
　本発明の医薬組成物において、式（１）で表される化合物の代わりに、Tafetinib、SIM-817378、ACTB-1003、Chiauranib、CT-53608、Cinnamon、chim4G8-SDIE、CEP-5214、IMC-1C11、CEP-7055、3-[5-[2-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]ethoxy]-1H-indol-2-yl]quinolin-2(1H)-one、hF4-3C5、ZK-CDK、IMC-EB10、LS-104、CYC-116、OSI-930、PF-337210、JNJ-26483327、SSR-106462、R-1530、PRS-050、TG-02、SC-71710、SB-1578、AMG-191、AMG-820、Sulfatinib、Lucitanib hydrochloride、JNJ-28312141、Ilorasertib、PLX-5622、ARRY-382、TAS-115、Tanibirumab、Henatinib、LY-2457546、PLX-7486、FPA-008、NVP-AEE-788、cgi-1842、RAF-265、MK-2461、SG-00529、Rebastinib、Golvatinib、Roniciclib、BVT-II、X-82、XV-615、KD-020、Lestaurtinib、Delphinidin、Semaxanib、Vatalanib、OSI-632、Telatinib、Alacizumab pegol、ATN-224、Tivozanib、XL-999、Icrucumab、Foretinib、Crenolanib besylate、R-406、Brivanib、Pegdinetanib、TG-100572、Olaratumab、Fostamatinib disodium、BMS-690514、AT-9283、MGCD-265、Quizartinib、ENMD-981693、Famitinib、Anlotinib、Tovetumab、PLX-3397、Fruquintinib、(-)-Epigallocatechin、Midostaurin、NSC-706456、Orantinib、Cediranib、Dovitinib、XL-647、Motesanib、Linifanib、Brivanib、Cediranib、Apatinib、Fedratinib、Pacritinib、Ramucirumab、Intedanib、Masitinib、Elemene、Dihydroartemisinin、WS-1442、Itraconazole、Leflunomide、Dihydroartemisinin、Imatinib、Sorafenib、Sunitinib、Dasatinib、Pazopanib、Vandetanib、Axitinib、Regorafenib、Cabozantinib及びPonatinibからなる群より選択されるチロシンキナーゼ阻害剤を用いても、本発明の効果が得られる。すなわち、医薬組成物中のそれらチロシンキナーゼ阻害剤が長期間にわたり安定化される医薬組成物を提供することができる。さらにその医薬組成物は、チロシンキナーゼ阻害剤の持続放出性を有し、長期間にわたって網脈絡膜血管透過性亢進モデルに対し有効であり、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、近視性脈絡膜新生血管、糖尿病黄斑浮腫、眼腫瘍、放射線網膜症（radiation retinopathy）、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、増殖性硝子体網膜症（PVR）等の予防又は治療剤として有用である。さらに、その医薬組成物は、医薬品として十分な安全性を有する。
　本発明の医薬組成物において、式（１）で表される化合物の塩は、医薬として許容される塩であれば特に制限されず、塩としては無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。ハロゲンイオンとの塩としては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等との塩が挙げられ、アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられ、アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられ、金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、２－アミノエタノール、２，２－イミノビス（エタノール）、１－デオキシ－１－（メチルアミノ）－２－Ｄ－ソルビトール、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ビス（フェニルメチル）－１，２－エタンジアミン等との塩が挙げられる。
　本発明の医薬組成物において、式（１）で表される化合物又はその塩の濃度は、所望の薬効を奏するのに十分な量であれば特に制限されないが、０．０１～２０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１～１５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．５～１２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、１～１０％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、１～８％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、２．５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、３．５％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、６％（ｗ／ｖ）、７％（ｗ／ｖ）または８％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　本発明の医薬組成物に含有される、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、エチレングリコールが重合したポリエーテルであり、化学式ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨで表され、ｎは重合数である。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、市販されているものか、当該技術分野における通常の方法に従って製造されるものを用いることができる。
　本発明の医薬組成物において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、１００～２０００が好ましく、１００～１０００がより好ましく、１００～８００がさらに好ましく、２００～６００がもっと好ましく、４００～６００がさらにより好ましく、４００及び６００が特に好ましく、４００が最も好ましい。ポリエチレングリコールの具体例として、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ８００等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物において、ポリエチレングリコールの含有量は、７０～９９．９９％（ｗ／ｗ）が好ましく、８０～９９．９％（ｗ／ｗ）がより好ましく、９０～９９．５％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、９２～９９．３％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、９３～９９％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
　本発明の医薬組成物には、必要に応じて添加剤を用いることができ、添加剤としては、界面活性剤、緩衝化剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、高分子量重合体等を加えることができる。
　本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な界面活性剤、例えばカチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤を配合することができる。アニオン性界面活性剤の例としては、リン脂質等が挙げられ、リン脂質としてはレシチン等が挙げられる。カチオン性界面活性剤の例としては、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、アシルアミノアルキル型アンモニウム塩、アシルアミノアルキルピリジニウム塩、ジアシロキシエチルアンモニウム塩、アルキルイミダゾリン、１－アシルアミノエチル－２－アルキルイミダゾリン、１－ヒドロキシルエチル‐２－アルキルイミダゾリン等が挙げられる。アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩としては、ベンザルコニウム塩化物、セタルコニウム塩化物等が挙げられる。非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、ビタミンＥ　ＴＰＧＳ等が挙げられる。
　ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
　ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５等が挙げられる。
　ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は１０～１００が好ましく、２０～８０がより好ましく、４０～７０が特に好ましく、６０が最も好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられる。
　ポリオキシエチレンヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレンヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は５～１００が好ましく、２０～５０がより好ましく、３０～４０が特に好ましく、３５が最も好ましい。ポリオキシエチレンヒマシ油の具体例としては、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等が挙げられる。
　ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等が挙げられる。
　ショ糖脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
　ビタミンＥ　ＴＰＧＳは、トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステルともいう。
　本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な緩衝剤を配合することができる。緩衝剤の例としては、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε－アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、ホウ酸塩としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられ、クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な等張化剤を適宜配合することができる。等張化剤の例としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な安定化剤を適宜配合することができる。安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な防腐剤を適宜配合することができる。防腐剤の例としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な抗酸化剤を適宜配合することができる。抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェノール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な高分子量重合体を適宜配合することができる。高分子量重合体の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物に添加剤を配合する場合の添加剤の濃度は、添加剤の種類などにより適宜調整することができるが、その総量としては０．０００１～２０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１～８％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１～５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１～３％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　本発明の医薬組成物には、医薬品の添加物として使用可能な溶媒を適宜配合することができる。溶媒の例としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、エタノール等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物に溶媒を配合する場合の溶媒の濃度は、溶媒の種類などにより適宜調整することができるが、その総量としては０．１～３０％（ｗ／ｖ）が好ましく、１～２０％（ｗ／ｖ）がより好ましく、１．５～１５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、２～１０％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、３～７％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
本発明の医薬組成物において、実質的に、式（１）で表される化合物又はその塩及びポリエチレングリコールのみを含有する医薬組成物が好ましい。この場合、式（１）で表される化合物又はその塩の濃度は、０．０１～２０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１～１５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．５～１２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、１～１０％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、１～８％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、２．５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、３．５％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、６％（ｗ／ｖ）、７％（ｗ／ｖ）または８％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　本発明の医薬組成物は、経口でも、非経口でも投与することができる。本発明の医薬組成物の剤形は、医薬品として使用可能なものであれば特に制限されない。剤形としては、例えば、経口剤であれば、液剤、懸濁剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤が挙げられ、非経口剤であれば、注射剤、輸液、点鼻剤、点耳剤、点眼剤等が挙げられる。好ましくは、眼科用注射剤、点眼剤が挙げられ、より好ましくは眼科用注射剤が挙げられ、最も好ましくは硝子体内投与用注射剤が挙げられる。これらは当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。
　本発明の医薬組成物は、その剤型に応じて適宜投与することができる。例えば眼科用注射剤の場合は、硝子体内、後強膜近傍、眼窩周囲、強膜と結膜の間に投与することができる。例えば、眼科用注射剤を硝子体内に投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分な量であれば投与量に特に制限はないが、１回につき、１～１００μＬが好ましく、５～５０μＬがより好ましく、１０～３０μＬがさらに好ましく、１０μＬ、２０μＬまたは３０μＬが最も好ましい。本化合物の投与量では、０．００１～３０ｍｇ／ｅｙｅが好ましく、０．０１～１０ｍｇ／ｅｙｅがより好ましく、０．１～５ｍｇ／ｅｙｅがさらに好ましく、０．２～１．６ｍｇ／ｅｙｅが特に好ましく、０．２ｍｇ／ｅｙｅ、０．３ｍｇ／ｅｙｅ、０．４ｍｇ／ｅｙｅ、０．５ｍｇ／ｅｙｅ、０．６ｍｇ／ｅｙｅ、０．７ｍｇ／ｅｙｅ、０．８ｍｇ／ｅｙｅ、１ｍｇ／ｅｙｅ、１．２ｍｇ／ｅｙｅ、１．４ｍｇ／ｅｙｅまたは１．６ｍｇ／ｅｙｅが最も好ましい。
　本発明の医薬組成物を硝子体内に連続して投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分であれば投与間隔に特に制限はないが、１週間に１回～３年に１回の間隔で投与されるのが好ましく、１週間に１回、２週間に１回、１カ月に１回、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回、６カ月に１回、１年に１回、２年に１回又は３年に１回の間隔で投与されるのがより好ましく、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回又は６カ月に１回の間隔で投与されるのが最も好ましい。また、投与間隔は適宜変更することができる。
　本発明の組成物は医薬として有用であり、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、近視性脈絡膜新生血管、糖尿病黄斑浮腫、眼腫瘍、放射線網膜症（radiation retinopathy）、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、増殖性硝子体網膜症（PVR）等の予防又は治療剤として用いることができる。
　以下に製剤例及び試験結果を示すが、これらは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
　製剤例
　以下に本化合物を用いた代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は組成物１００ｍＬ中の含量である。
　製剤例１
　本化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１～２０ｇ
　ＰＥＧ４００　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　製剤例２
　本化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１～２０ｇ
　ジメチルスルホキシド　　　　　　　　　　　　０．１～３０ｇ
　ＰＥＧ４００　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　製剤例３
　本化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１～２０ｇ
　ポリソルベート２０　　　　　　　　　　　　　０．０００１～２０ｇ
　ＰＥＧ４００　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　製剤例４
　本化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１～２０ｇ
　ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０　　　　　０．０００１～２０ｇ
　ＰＥＧ４００　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　製剤例５
　本化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１～２０ｇ
　ポリオキシル３５ヒマシ油　　　　　　　　　　０．０００１～２０ｇ
　ＰＥＧ４００　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　なお、前記製剤例１～５における本化合物、ポリエチレングリコール、添加剤、溶媒の種類や配合量を適宜調整し所望の組成物を得ることができる。
１．安定性評価試験（１）
　本発明の医薬組成物の安定性を検討した。
　１－１．被験製剤の調製
　上記式（２）で表される化合物（２－［［［２－［（ヒドロキシアセチル）アミノ］－４－ピリジニル］メチル］チオ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３－ピリジンカルボキサミド、以下、化合物Ａともいう；米国特許出願公開第２００７／０１４９５７４号明細書記載の方法に準じて調製した）０．１０ｇに、ポリエチレングリコール４００（ナカライテスク株式会社）を適量加えて全量を１０ｍＬとして撹拌溶解し、実施例１の製剤を調製した。
　実施例１の調製方法と同様の方法にて、表１に示す実施例２～４の製剤を調製した。ポリエチレングリコールは、ナカライテスク株式会社のものを使用した。
　１－２．試験方法
　被験製剤を３ｍＬガラスバイアル（Ｗｈｅａｔｏｎ）に０．４ｍＬ充填し、４０℃及び６０℃で、それぞれ３ヵ月及び４週間まで保存したときの、２－［［［２－［（ヒドロキシアセチル）アミノ］－４－ピリジニル］メチル］チオ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３－ピリジンカルボキサミドの含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量し、その残存率（％）を算出した。
　１－３．試験結果及び考察
　試験結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表１から明らかなように、実施例１～４の製剤は、４０℃で３ヶ月及び６０℃で４週間高い残存率を維持した。特に、ポリエチレングリコール４００又はポリエチレングリコール６００を用いた場合に高い残存率を示した。以上から、本発明の組成物は、優れた安定性を有することが確認された。
２．安定性評価試験（２）
　本発明の医薬組成物の安定性を検討した。
　２－１．被験製剤の調製
　化合物Ａ０．６ｇ及び１２ｇに、ポリエチレングリコール４００（日油株式会社）を適量加えて全量を２４０ｍＬとして撹拌溶解し、実施例５及び６の製剤を調製した。
　２－２．試験方法
　被験製剤を３ｍＬガラスバイアル（Ｗｈｅａｔｏｎ）に２ｍＬ充填し、２５℃で、それぞれ３ヵ月まで保存したときの、２－［［［２－［（ヒドロキシアセチル）アミノ］－４－ピリジニル］メチル］チオ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３－ピリジンカルボキサミドの含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量し、その残存率（％）を算出した。
　２－３．試験結果及び考察
　試験結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表２から明らかなように、実施例５及び６の製剤は、２５℃で３ケ月高い残存率を維持した。以上から、本発明の組成物は、優れた安定性を有することが確認された。
３．安定性評価試験（３）
　ジメチルスルホキシドや非イオン性界面活性剤を含有する本発明の組成物の安定性を検討した。
　３－１．被験製剤の調製
　表３に示す実施例７は、化合物Ａ０．７５ｇに、ジメチルスルホキシド１．５０ｇとポリエチレングリコール４００　３２．１１ｇを加え、撹拌溶解した。また、実施例１の調製方法と同様の方法にて、表３に示す実施例８および９の製剤を調製した。ポリエチレングリコール４００は日油株式会社、ジメチルスルホキシドはナカライテスク株式会社、ポリソルベート２０は日光ケミカルズ株式会社、ポリオキシル３５ヒマシ油はＢＡＳＦのものを使用した。
　３－２．試験方法
　被験製剤を２ｍＬガラスバイアル（塩谷硝子株式会社）に０．４ｍＬ充填し、６０℃で４週まで保存したときの、２－［［［２－［（ヒドロキシアセチル）アミノ］－４－ピリジニル］メチル］チオ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３－ピリジンカルボキサミドの含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量し、その残存率（％）を算出した。
　３－３．試験結果及び考察
　試験結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表３から明らかなように、実施例７～９の製剤は、６０℃で４週間高い残存率を維持した。以上から、本発明の組成物は、ジメチルスルホキシドや非イオン性界面活性剤を添加しても、優れた安定性を有することが確認された。
４．動態試験
　本発明の組成物の硝子体内投与後の動態を検討した。
４－１．被験製剤の調製
　化合物Ａ１００．５ｍｇに、ポリエチレングリコール４００（ナカライテスク株式会社）を１．８ｍＬ加えて撹拌し、溶解を確認した後、ポリエチレングリコール４００を適量加えて全量を２．０ｍＬとし、実施例１０の製剤を調製した。
　化合物Ａ５０．４ｍｇに、ポリエチレングリコール４００（ナカライテスク株式会社）を１．８ｍＬ加えて撹拌し、溶解を確認した後、ポリエチレングリコール４００を適量加えて全量を２．０ｍＬとし、実施例１１の製剤を調製した。
　濃グリセリン（花王株式会社）２．５ｇ、ポリソルベート８０（三洋化成工業株式会社）１．０ｇ、リン酸水素ナトリウム水和物（太平化学産業株式会社）１２ｇ、リン酸二水素ナトリウム（太平化学産業株式会社）１．２ｇ、ヒプロメロース（信越化学工業株式会社）０．００５ｇに注射用水（大塚製薬株式会社）約４００ｍＬを加え、撹拌溶解した。更に注射用水を加え５００ｍＬとしたものを懸濁液基剤とした。本化合物Ａ７５．３ｍｇに、懸濁液基剤を５．０ｍＬ加えて撹拌懸濁し、比較例１の製剤を調製した。
　４－２．試験方法
　被験製剤を日本白色種ウサギの眼の硝子体に注入した。このとき注入した溶液は周囲媒体に対して塊を形成した。注入の４、８、１２又は２８週後にウサギを標準的手順に従い安楽死させた。
　眼球を摘出した後、硝子体を分離し、ジルコニアビーズ２個（５ｍｍ）が入った５０ｍＬチューブ（風袋既知）の中に入れた。チューブの重量を測定後、メタノールを入れてＳｈａｋｅ　Ｍａｓｔｅｒ　Ａｕｔｏにて組織をホモジナイズ（１，１００ｒｐｍ、１０分間）した。遠心（３，０００ｒｐｍ、室温、１０分間）分離後、上清を硝子体マトリックス試料とした。調製した硝子体マトリックス試料は使用まで超低温冷凍庫で冷凍保存（設定温度：－８０°Ｃ）した。
　硝子体を採取したあと、網膜表面を生理食塩液で洗浄した。視神経乳頭付近の網脈絡膜を採取し、１０ｍｇ／ｍＬ　フッ化ナトリウム含有２％　ギ酸　０．５ｍＬおよびジルコニアビーズ２個（３ｍｍ）が入った２ｍＬチューブ（風袋既知）に入れた。網脈絡膜の入ったチューブの重量を測定した。Ｓｈａｋｅ　Ｍａｓｔｅｒ　Ａｕｔｏにてホモジナイズ（１，１００ｒｐｍ、１０分間）後、メタノール０．５ｍＬを加えて撹拌した。遠心（１１，０００ｒｐｍ、４℃、１０分間）し、上清を網膜脈絡膜マトリックス試料とした。使用まで超低温冷凍庫で冷凍保存（設定温度：－８０°Ｃ）した。
　硝子体内及びフッ化ナトリウムで分解防止処理した網膜脈絡膜組織中の化合物Ａの含量を内部標準を用いて高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析計（ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）で決定した。硝子体内に観察された塊は硝子体部分に含まれた状態で分析した。
　なお、各時間点で、それぞれのウサギの眼から得られた化合物Ａの残存率または濃度をそれぞれ加え、分析した眼の全数で割って化合物Ａの平均残存率または濃度を計算した。この実験では、各時間点で２匹のウサギの眼の平均（各時間点で３または４個の眼）を各時間点で表した。
　硝子体中の化合物Ａの残存率は、化合物Ａの濃度を測定後、濃度値に硝子体重量を乗じ、化合物Ａの投与量で割ることによって計算した。この測定値は、投与後組織採取時間における塊を含んだ硝子体中の化合物Ａの残存量を示している。
　網膜脈絡膜中の濃度は、測定した化合物Ａの量を算出した後、これに分析に用いた網膜脈絡膜の量で割ることによって計算した。この測定値は、硝子体組織から網膜脈絡膜に送達された化合物Ａの濃度を示している。
　４－３．試験結果及び考察
　注入４週後、８週後、１２週後および２８週後の硝子体内に存在する化合物Ａの残存率（％）及び注入４週後の網脈絡膜中の化合物Ａの濃度（μｇ／ｇ）を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表４から明らかなように、実施例１０及び１１の製剤は、比較例１の製剤に比べ十分に高い硝子体内残存率及び網膜脈絡膜濃度を示した。以上から、本発明の組成物は、硝子体内に投与された時に優れた持続放出性を有することが確認された。
５．薬理試験
　ＶＥＧＦ誘発ウサギ網膜血管透過性亢進モデルを用いて、化合物Ａのポリエチレングリコール４００製剤の有用性を評価した。なおＶＥＧＦは、硝子体内投与により網脈絡膜の血管透過性を亢進させることが報告（Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013; 54(1):503-11.）されており、網膜／脈絡膜血管異常を伴う病態（例えば、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、滲出型加齢黄斑変性など）の作製に汎用されている。
　５－１．被験製剤の調製
　本化合物Ａ１．５ｇに、ポリエチレングリコール４００（日油株式会社）を１２ｍＬ加えて撹拌し、溶解を確認した後、ポリエチレングリコール４００を適量加えて全量を１５ｍＬとした。
　５－２．試験方法
（薬物投与方法）
　ウサギに５％ケタミン注射液および２％キシラジン注射液の混合液（７：１）１ｍＬ／ｋｇを筋肉内投与して全身麻酔し、０．５％トロピカミド－０．５％塩酸フェニレフリン点眼液を点眼して散瞳させた。その後、水晶体ならびに網膜を傷つけないよう２７Ｇ針を用いて、硝子体内に化合物Ａ溶液を５μＬ注入（＝０．５ｍｇ／ｅｙｅ）した。なお、基剤投与群のウサギには、ポリエチレングリコール４００を同様に投与した。
（ＶＥＧＦ誘発ウサギ網膜血管透過性亢進モデル作製方法）
　薬物投与の２か月後、ウサギに５％ケタミン注射液および２％キシラジン注射液の混合液（７：１）１ｍＬ／ｋｇを筋肉内投与して全身麻酔し、０．５％トロピカミド－０．５％塩酸フェニレフリン点眼液を点眼して散瞳させた。その後、水晶体ならびに網膜を傷つけないよう２７Ｇ針を用いて、硝子体内にＶＥＧＦ（５０μｇ／ｍＬ）を１０μＬ注入した。正常群のウサギにはＶＥＧＦの代わりにＰＢＳ（リン酸緩衝液）を同様に投与した。
（評価方法）
　ＶＥＧＦ投与の２日後、ウサギに１０％フルオレセイン溶液を０．１ｍＬ／ｋｇ静脈内投与した。フルオレセイン投与２時間後、フルオロフォトメトリーにより硝子体中のフルオレセイン濃度を測定し、これを網膜血管透過性の指標とした。
　その後、式１に従い、ＶＥＧＦが引き起こす網膜血管透過性亢進に対する、投与薬物の抑制率（％）を算出した。結果を表５に示す。なお、各群の例数は８であり、その平均値を抑制率算出に用いた。
［式１］網膜血管透過性抑制率（％）＝（ＡＹ－ＡＺ）／（ＡＹ－ＡＸ）×１００
　ＡＸ：基剤（＝ポリエチレングリコール４００）投与＋ＰＢＳ投与群の硝子体中フルオレセイン濃度
　ＡＹ：基剤（＝ポリエチレングリコール４００）投与＋ＶＥＧＦ投与群の硝子体中フルオレセイン濃度
　ＡＺ：化合物Ａ投与＋ＶＥＧＦ投与群の硝子体中フルオレセイン濃度
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　以上の結果から、化合物Ａのポリエチレングリコール４００製剤は、硝子体内投与の２か月後においてもＶＥＧＦ誘発の網膜血管透過性亢進に対して優れた抑制効果を有することが確認された。本発明の組成物は、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、滲出型加齢黄斑変性などの網膜／脈絡膜血管異常が関与する後眼部疾患に対して長期間持続的に顕著な効果を有することが示された。

Claims (16)

  1. 　式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、
    　Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－６アルキル基、１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルコキシ基を示し、；
    　Ｒ２は水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１－６アルキルカルボニル基を示す］
    で表される化合物又はその塩及びポリエチレングリコールを含有する医薬組成物。
  2. 　式（１）において、
    　Ｒ１がＣ１－６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルコキシ基を示し、；
    　Ｒ２がＣ１－６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１－６アルキルカルボニル基を示す、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 　式（１）において、
    　Ｒ１が１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルコキシ基を示し、；
    　Ｒ２が１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１－６アルキルカルボニル基を示す、請求項１記載の医薬組成物。
  4. 　式（１）で表される化合物が、２－［［［２－［（ヒドロキシアセチル）アミノ］－４－ピリジニル］メチル］チオ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３－ピリジンカルボキサミドである、請求項１記載の医薬組成物。
  5. 　ポリエチレングリコールの平均分子量が１００から２０００の範囲内である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 　ポリエチレングリコールの平均分子量が２００から６００の範囲内である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 　ポリエチレングリコールがＰＥＧ４００である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 　前記医薬組成物中、ポリエチレングリコールの含有量が、７０～９９．９９％（ｗ／ｗ）である、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 　式（１）で表される化合物又はその塩の含有量が、０．０１～２０％（ｗ／ｖ）である、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 　眼疾患を予防又は治療するための請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 　眼疾患が加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、近視性脈絡膜新生血管、糖尿病黄斑浮腫、眼腫瘍、放射線網膜症（radiation retinopathy）、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障又は増殖性硝子体網膜症（PVR）である、請求項１０記載の医薬組成物。
  12. 　硝子体内投与用である、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
  13. 　１回につき、１～１００μＬ投与される、請求項１２記載の医薬組成物。
  14. 　１週間に１回～３年に１回の間隔で投与される、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
  15. 　式（１）で表される化合物又はその塩をポリエチレングリコールに溶解させることによる式（１）で表される化合物又はその塩を安定化する方法。
  16. 　式（１）で表される化合物が、２－［［［２－［（ヒドロキシアセチル）アミノ］－４－ピリジニル］メチル］チオ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３－ピリジンカルボキサミドである、請求項１５記載の方法。
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