DE102004040785A1 - Mikrofluidisches System zur Isolierung biologischer Partikel unter Verwendung der immunomagnetischen Separation - Google Patents

Mikrofluidisches System zur Isolierung biologischer Partikel unter Verwendung der immunomagnetischen Separation Download PDF

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Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Isolation biologischer Partikel. Diese Vorrichtung weist einen Durchströmungskanal 5 sowie einen ersten und zweiten Elektromagneten 6, 7 sowie zwei Einlasskanäle 1, 2 und zwei Auslasskanäle 3, 4 auf. Der erste Magnet ist stromabwärts des Einmündungsbereichs der Einlasskanäle seitlich des Durchströmungskanals 5 angeordnet, der zweite Magnet 7 stromabwärts des ersten Magneten 6 und auf der gegenüberliegenden Seite des Durchströmungskanals 5.

Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Isolation biologischer Partikel. Unter biologischen Partikeln (im folgenden auch alternativ als biologische Materialien bezeichnet) werden Partikel bzw. Materialien auf partikulärer oder molekularer Basis verstanden. Hierzu gehören Zellen, wie beispielsweise Viren oder Bakterien, insbesondere jedoch auch humane und tierische isolierte Zellen, wie Leukozyten oder Tumorzellen, sowie nieder- und hochmolekulare chemische Verbindungen, wie Proteine und Moleküle, insbesondere immunologisch aktive Verbindungen wie Antigene, Antikörper und Nukleinsäuren. Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf immunomagnetische Separationstechniken (IMS) für menschliche oder tierische Zellen, au tomatische Probenpräparationstechniken sowie elektromagnetische Separationstechniken (EMS) und mikrofluidische Techniken. Die immunomagnetischen Separationstechniken werden unter Einsatz von immunomagnetischen Partikeln durchgeführt. Unter immunomagnetischen Partikeln werden magnetisierbare oder magnetische, beispielsweise ferromagnetische oder superparamagnetische Partikel oder auch weichmagnetische Materialien, wie beispielsweise Ferrite, verstanden, welche so gekennzeichnet sind (beispielsweise durch Kopplung mit einem Antikörper), dass sie zur spezifischen Bindung an ein bestimmtes biologisches Material bzw. an einen bestimmten biologischen Partikel fähig sind. Die zur Bindung befähigten, immunomagnetischen Partikel haben bevorzugt im wesentlichen Kugelform (und werden daher alternativ im folgenden auch als immunomagnetische Kügelchen bzw. Antikörper-gekoppelte, magnetische Kügelchen bezeichnet) und weisen bevorzugt Korngrößen von weniger als 100 μm auf.
  • Aufgrund der unterschiedlichen Immuncharakteristiken von biologischen Partikeln können bestimmte Partikel (beispielsweise Antigene) durch bestimmte Antikörper gekennzeichnet werden bzw. an bestimmte Antikörper gebunden werden (Immunreaktion bzw. Antigen-Antikörper-Reaktion). Bindet man die Antikörper an magnetische Kügelchen, so haben aufgrund einer immunspezifischen Reaktion an diese Antikörper gekoppelte biologischen Partikel dann als gebundene biologische Partikel ebenfalls magnetische, bevorzugt superparamagnetische oder ferromagnetische Eigenschaften. Daher können durch Verwendung von Elektromagneten solchermaßen an mit magnetischen Partikeln gekoppelte Antikörper gebundene biologische Partikel separiert und isoliert werden.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine im Durchflussverfahren arbeitende Separationsvorrichtung bzw. ein entsprechendes Separationsverfahren zur Verfügung zu stellen, mit der bzw. mit dem eine automatische und kontinuierliche Isolation biologischer Partikel auf einfache Art und Weise möglich ist.
  • Zur Lösung dieser Aufgabe verwendet die erfindungsgemäße Vorrichtung einen einfachen mikrofluidischen Kanal mit zwei Einlässen bzw. Einlasskanälen und zwei Auslässen bzw. zwei Auslasskanälen sowie zwei Elektromagnete. Unter einem Kanal (dies gilt sowohl für den Durchströmungskanal als auch für die in ihn einmündenden Einlasskanäle und die aus ihm wegführenden Abführkanäle) wird im folgenden ein von einem Fluid durchströmtes Volumen samt der dieses Volumen umgebenden Wandung verstanden.
  • Durch den ersten Einlasskanal wird eine Flüssigkeit, welche verschiedene biologische und/oder auch nicht biologische Materialien (inklusive der über die spezifische Immunreaktion zu bestimmenden biologischen Partikel) enthält, in den mikrofluidischen Durchströmungskanal eingeleitet. Durch den anderen Einlasskanal wird eine Flüssigkeit, welche die immunomagnetischen Partikel, die zur spezifischen Bindung an das zu bestimmende biologische Material ausgebildet sind, eingeleitet. Die spezifische Bindung kann dadurch erreicht werden, dass das mittels der Immunreaktion zu separierende biologische Material ein Antigen ist und dass die immunomagnetischen Partikel ferromagnetische oder superparamagnetische Kügelchen sind, welche an den entsprechenden Antikörper gebunden sind (Antigen-Antikörper-Reaktion). Die rheologischen Eigenschaften der beiden Flüssigkeiten sowie die geometrischen Verhältnisse (insbesondere die Querschnittsflächen der beiden Einlasskanäle sowie die Querschnittsfläche des Durchströmungskanals) sind nun so ausgebildet, dass die durch die beiden Einlasskanäle zugeführten Flüssigkeitsströme sich im Durchströmungskanal nicht vermischen (bis auf Diffusionsprozesse). Mit Hilfe des ersten Elektromagneten (bzw. dessen magnetischen Feldes oder Feldgradienten) erhalten nun die immunomagnetischen Partikel aufgrund ihres ferromagnetischen oder superparamagnetischen Charakters eine Geschwindigkeitskomponenten senkrecht zur Flussrichtung. Die immunomagnetischen Partikel können dadurch die Grenze der beiden Strömungen überwinden bzw. werden vom einen Flüssigkeitsstrom in den anderen Flüssigkeitsstrom gezogen. In letzterem befinden sich dann die zu separierenden spezifischen biologischen Partikel, an die die immunomagnetischen Partikel binden. Durch den stromabwärts angeordneten, zweiten Elektromagneten werden die zumindest teilweise an die zu separierenden biologischen Partikel gebundenen immunomagnetischen Partikel dann durch Anwendung eines entgegengesetzt gerichteten Magnetfeldes bzw. Feldgradienten wieder in den ursprünglichen Flüssigkeitsstrom zurückgezogen. Der die an das zu separierende biologische Material gebundenen immunomagnetischen Partikel enthaltende Flüssigkeitsstrom wird dann über einen der Auslasskanäle abgeführt, während der andere Flüssigkeitsstrom (welcher die restlichen biologischen und/oder nicht biologischen Materialien und ungebundene Partikel des zu separierenden biologischen Materials enthält) mit Hilfe des anderen Auslasskanals abgeführt wird.
  • Entscheidend ist, dass im mikrofluidischen Durchströmungskanal aufgrund der dort herrschenden Verhältnisse (rheologische Eigenschaften der Flüssigkeiten sowie insbesondere die Querschnittsfläche des Kanals) laminare Strömungsverhältnisse vorliegen. Aus diesem Grunde vermischen sich die beiden Flüssigkeitsströme nicht. Daher überwinden im wesentlichen nur die immunomagnetischen Partikel mit Hilfe des ersten elektromagnetischen Feldes die Grenze zwischen den beiden Flüssigkeitsströmen und die gebundenen sowie die ungebunden verbliebenen immunomagnetischen Partikel überwinden mit Hilfe des elektromagnetischen Feldes des zweiten Elektromagneten die Grenzen der beiden Flüssigkeitsströmungen erneut in umgekehrter Richtung. Die immunomagnetischen Partikel werden somit getrennt zu der die zu separierenden biologischen Partikel enthaltenden Flüssigkeit eingeleitet, wechseln dann für eine bestimmte Zeit aus ihrem Flüssigkeitsstrom in den benachbarten Flüssigkeitsstrom der biologischen Materialien, binden dort an die zu separierenden biologischen Partikel und werden anschließend mit Hilfe des zweiten elektromagnetischen Feldes mit den an sie gebundenen biologischen Partikeln wieder zurück in ihren ursprünglichen Strom gezogen. Die die nicht gebundenen biologischen Partikel sowie andere biologische Materialien enthaltende Flüssigkeit wird dann über den einen Auslass bzw. Abführkanal abgeleitet, während die gebundenen und somit isolierten biologischen Partikel aus dem anderen Auslass abgeleitet werden können.
  • In einer vorteilhaften Ausgestaltungsvariante kann die erfindungsgemäße Vorrichtung mit einer Reaktionskammer versehen sein. Diese ist am Durchströmungskanal auf der Seite des die biologischen Materialien enthaltenden Flüssigkeitsstroms bzw. des ersten Magneten angeordnet und dient der Verlängerung der Zeit, die dieser Flüssigkeitsstrom für das Durchströmen des Durchströmungskanals benötigt. Die Reaktionskammer ist in Strömungsrichtung zwischen den beiden Elektro magneten angeordnet, so dass sich eine erhöhte Aufenthaltsdauer der in den Strom gezogenen immunomagnetischen Partikel ergibt und somit eine höhere Wahrscheinlichkeit der Bindung der immunomagnetischen Partikel an das spezifische biologische Material.
  • Die vorstehend beschriebene immunomagnetische Separationsvorrichtung weist eine Reihe von Vorteilen auf:
    • • Die Vorrichtung ermöglicht eine einfache Isolation, ohne zusätzliche Mischungs-, Inkubations- und Waschschritte, welche ansonsten per Hand durchgeführt werden müssten und daher zeitaufwendig sind sowie zusätzliche Flüssigkeiten erfordern. Mit der Vorrichtung ist eine automatische und kontinuierliche Partikelisolation bzw. Separation möglich, wobei nur geringe oder gar keine Mengen an Puffer-, Transport- und/oder Verdünnungsflüssigkeit notwendig sind. Probenverdünnungslösungen und extra Pufferlösungen sind somit nicht notwendig in der vorliegenden Vorrichtung.
    • • Die gebundenen biologischen Partikel können somit ohne zusätzliche Auswaschprozesse aus der ursprünglichen, verschiedene biologische Materialien enthaltenden Mischflüssigkeit isoliert und separiert werden. Die separierten biologischen Partikel werden über einen getrennten Abführkanal erhalten.
    • • Die antikörpergekoppelten magnetischen Partikel bzw. immunomagnetischen Partikel können ihrem zugehörigen Einlasskanal direkt zugeführt werden, ohne dass zusätzlich ein Vormischungsschritt oder ein Inkubationsschritt notwendig ist.
    • • Die Vorrichtung kann mit einer automatischen Kontrollvorrichtung zur Steuerung der Magnetfeldstärken bzw. Magnetfeldgradienten versehen sein. Die Vorrichtung kann darüberhinaus auch mit einer Regelungsvorrichtung versehen sein, welche die Steuerung der Durchflussgeschwindigkeit im Durchströmungskanal bzw. der pro Zeiteinheit durchströmenden Flüssigkeitsmengen regelt. Die Regelung der Durchflussgeschwindigkeit bzw. die pro Zeiteinheit durchströmende Flüssigkeitsmenge kann auch durch geeignete Regelungsvorrichtungen im Bereich der Einlasskanäle und/oder Auslasskanäle erfolgen. Somit ist auf einfache und kontrollierte Art und Weise die Markierung bzw. Bindung der biologischen Partikel und ihre Isolierung möglich.
  • Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann als medizinisches Diagnosesystem innerhalb oder außerhalb des menschlichen oder tierischen Körpers eingesetzt werden. Auf eben solche Art und Weise kann die erfindungsgemäße Vorrichtung auch zu therapeutischen Zwecken, z.B. zum Isolieren bestimmter Zellarten aus Blut oder Patientengewebe und ähnlichem, eingesetzt werden. Die Vorrichtung kann somit insbesondere implantierbar sein und kontinuierliche Separations- bzw. Messprozesse ermöglichen. Insbesondere für eine implantierbare Vorrichtung können diese sowie ihre Kontrollelektronik integriert gefertigt werden und somit eine Größe aufweisen, welche zur Implantierung geeignet ist, und auf kosteneffiziente Art und Weise gefertigt werden. Wird die erfindungsgemäße Vorrichtung außerhalb des menschlichen oder tierischen Körpers eingesetzt, so kann diese als Laborgerät ausgestaltet sein. Das Laborgerät kann dann zur Zellseparation z.B. von Blutproben, gemischten Zellpopulationen (z.B. aus Patientengewebe) oder von Zellen mit be stimmten Charakteristiken (z.B. bestimmten Oberflächenmarkern oder physiologischen Zuständen) verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann, wie in einem der beiden folgenden Beispiele dargestellt, aufgebaut sein oder verwendet werden.
  • Es zeigt 1 eine erste erfindungsgemäße immunomagnetische Separationsvorrichtung.
  • Es zeigt 2 eine zweite erfindungsgemäße immunomagnetische Separationsvorrichtung mit einer Reaktionskammer.
    •
  • In den den Beispielen entsprechenden, im folgenden beschriebenen Figuren werden für gleiche oder identische Bestandteile der Vorrichtung identische Bezugszeichen verwendet.
  • 1 zeigt eine immunomagnetische Separationsvorrichtung. Die 1 zeigt einen Schnitt durch eine erfindungsgemäße immunomagnetische Separationsvorrichtung in einer zentralen, durch den Schwerpunkt der Vorrichtung verlaufenden Ebene. Die Vorrichtung weist einen mikrofluidischen Durchströmungskanal 5 mit einem Einmündungsbereich E und einem stromabwärts davon angeordneten Abführungsbereich A auf. Im Einmündungsbereich E münden ein erster Einlasskanal 1 und ein zweiter Einlasskanal 2 in den Durchströmungskanal 5. Der zweite Einlasskanal mündet hierbei in Richtung der Strömungsrichtung durch den Durchströmungskanal 5 ein. Der erste Einlasskanal 1 mündet unter einem Winkel von α = 30° zur Durchströmungsrichtung durch den Durchströmungskanal 5 ein. Im Abführungsbereich A führen zwei Abführkanäle 3 und 4 aus dem Durchströmungskanal 5 weg. Der Abführkanal 3 führt hierbei in Richtung der Strömungsrichtung durch den Durchströmungskanal 5 weg, der Abführkanal 4 führt unter einem Winkel von α = 30° zu dieser Richtung weg. Der Durchmesser der Einlasskanäle 1, 2 und der Abführkanäle 3, 4 senkrecht zur jeweiligen Durchströmungsrichtung beträgt in etwa die Hälfte des Durchmessers des Durchströmungskanals 5 senkrecht zu dessen Durchströmungsrichtung.
  • Stromabwärts vom Einmündungsbereich E ist außerhalb des Durchströmungskanals 5 und seitlich neben dem Durchströmungskanal 5 ein erster Elektromagnet 6 angeordnet. Stromabwärts dieses ersten Elektromagneten 6 und unmittelbar stromaufwärts des Abführbereiches A ist ein zweiter Elektromagnet 7 ebenfalls außerhalb des Durchströmungskanals 5 und seitlich neben dem Durchströmungskanal 5 angeordnet. Die beiden Elektromagnete 6 und 7 sind auf unterschiedlichen Seiten, im vorliegenden Fall auf gegenüberliegenden Seiten des Durchströmungskanals 5 angeordnet.
  • Die beiden Elektromagneten 6 und 7 können alternativ hierzu jedoch auch zumindest teilweise in die Wandung 5a des Durchströmungskanals 5 integriert werden. In diesem Fall werden die beiden Elektromagneten 6 und 7 dann auf im wesentlichen gegenüberliegenden Seiten in die Wandung 5a des Durchströmungskanals 5 integriert. Es ist jedoch auch möglich, die beiden Elektromagneten 6 und 7 vollständig innerhalb des Durchströmungskanals 5 bzw. innerhalb der Wandung 5a des Durchströmungskanals 5 im von der Wandung 5a umschlossenen Volumen des Durchströmungskanals 5 anzuordnen. Die beiden Elektromagneten 6 und 7 werden dann innerhalb des Durchströmungskanals 5 ebenfalls im wesentlichen auf gegenüberliegenden Seiten des Durchströmungskanals angeordnet (dies geschieht bevorzugt im Wandbereich des Durchströmungskanals oder auch so, dass die Elektromagneten 6 und 7 auf der Kanalinnenwand aufgesetzt bzw. dort befestigt werden). Es ist jedoch auch möglich, jeweils eine unterschiedliche der beschriebenen Varianten für den Elektromagneten 6 und den Elektromagneten 7 einzusetzen: So kann der Elektromagnet 6 vollständig außerhalb der Wandung 5a des Kanals angeordnet sein, während der Elektromagnet 7 auf der gegenüberliegenden Seite des Durchströmungskanals 5 in dessen Wandung integriert ist oder innerhalb des Kanals auf der gegenüberliegenden Seite auf die Innenoberfläche der Wandung 5a aufgesetzt ist.
  • Die Einlasskanäle 1, 2, die Abführkanäle 3, 4, der Durchströmungskanal 5 sowie die beiden Elektromagneten 6 und 7 (bzw. die entsprechenden Zentralachsen bzw. Schwerpunkte) sind im vorliegenden Fall in einer Ebene angeordnet.
  • Entscheidend ist nun, dass die Verhältnisse in den Strömungskanälen aufgrund ausreichend kleiner Durchmesser der Einlasskanäle, Auslasskanäle und des Durchströmungskanals sowie aufgrund von ausreichend kleinen Strömungsgeschwindigkeiten so ausgestaltet sind, dass sich zwei getrennt übereinander gleitende Flüssigkeitsströme bzw. Flüssigkeitsschichten ausbilden können, ohne miteinander zu verwirbeln (laminare Strömung). Wird somit durch den ersten Einlasskanal 1 eine verschiedene biologische Partikel 11, 12 enthaltende Mischflüssigkeit 9 eingeleitet und durch den zweiten Einlasskanal 2 eine Flüssigkeit 10, welche immunomagnetische Partikel 8 enthält, so durchmischen sich die beiden eingeleiteten Flüssigkeitsströmungen (bis auf Diffusionsprozesse) nicht, sondern gleiten in Richtung des Abführungsbereiches A als getrennte Flüssigkeitsschichten parallel zueinander. Der erste Flüssigkeitsstrom der Mischflüssigkeit 9 wird dann ohne sich mit dem zweiten Flüssigkeitsstrom 10 der immunomagnetischen Partikel 8 zu vermischen, über den ersten Abführkanal 3 abgeführt. Der zweite Flüssigkeitsstrom 10 entsprechend über den zweiten Abführkanal 4.
  • Entscheidend ist also, dass im mikrofluidischen Durchströmungskanal 5 die durchströmenden Flüssigkeiten eine so geringe Reynolds-Zahl aufweisen, dass die Strömungsverhältnisse im Durchströmungskanal 5 als laminar angesehen werden können. Damit sind Trägheitseffekte, welche Turbulenzen und sekundäre Ströme bzw. Wirbel verursachen, vernachlässigbar und eine Vermischung ist lediglich aufgrund von Diffusionsprozessen möglich. Um dies zu gewährleisten, besitzt in dem dargestellten Fall der Mikro-Durchströmungskanal 5 eine Breite von 0,1 bis 0,3 mm und eine Höhe von 0,1 bis 0,2 mm (rechteckförmiger Durchströmungskanal, Breite und Höhe senkrecht zur Längsrichtung bzw. zur Durchströmungsrichtung). Die Gesamtdurchflussrate (geregelt über eine nicht dargestellte Regelungsvorrichtung) beträgt für den Mikro-Durchströmungskanal 5 zwischen 1 und 200 μl/min. Diese mikrofluidischen Strömungscharakteristika erfüllen die notwendigen Voraussetzungen für laminare Strömungsverhältnisse im Mikro-Durchströmungskanal 5. Aus diesem Grund vermischen sich die über den ersten Einlasskanal 1 eingeführte Mischflüssigkeit 9 und die über den zweiten Einlasskanal 2 eingeführte, die immunomagnetischen Partikel 8 enthaltende Flüssigkeit 10 im Durchströmungskanal 5 nicht, sondern bilden zwei getrennte Strömungsschichten aus. Somit werden auch die unterschiedlichen Partikel (biologische Partikel 11, 12 und immunomagnetische Partikel 8) eines jeden F1üs sigkeitsstroms bei ausgeschalteten Elektromagneten 6, 7 nicht vermischt, sondern fließen kontinuierlich in ihrem jeweiligen Flüssigkeitsstrom bis zu ihrem jeweiligen Abführkanal 3 oder 4.
  • Neben den zu separierenden biologischen Partikeln 11 enthält im vorliegenden Fall die Mischflüssigkeit 9 weitere biologische (oder auch andere) Partikel 12, von denen die zu separierenden Partikel 11 getrennt werden sollen. Solche weiteren Partikel 12 müssen jedoch nicht vorhanden sein, so dass die vorliegende Erfindung auch zur Änderung der Konzentration der zu separierenden Partikel 11 im Flüssigkeitsstrom 9 eingesetzt werden kann. Wird nun der erste Elektromagnet 6 aktiviert, so werden die immunomagnetischen Partikel 8 einem elektromagnetischen Feld bzw. Feldgradienten unterworfen, welcher eine Kraft senkrecht zur Durchströmungsrichtung durch den Durchströmungskanal 5 und in Richtung auf den ersten Elektromagneten 6 hin ausübt. Hierdurch werden die immunomagnetischen Partikel 8 aus ihrem zweiten Flüssigkeitsstrom 10 über die Flüssigkeitsstromgrenze hinweg in den ersten Flüssigkeitsstrom 9 der Mischflüssigkeit gezogen. Die immunomagnetischen Partikel 8 vermischen sich damit mit den im Mischflüssigkeitsstrom 9 befindlichen Partikeln 11, 12, und können somit durch die spezifische Antigen-Antikörper-Reaktion an die zu separierenden Partikel 11 anbinden (so entstehen kombinierte bzw. gebundene Partikel 13, welche jeweils mindestens einen immunomagnetischen Partikel 8 und einen biologischen Partikel 11 aufweisen). Die Feldstärke bzw. die Gradientenstärke des Elektromagneten 6 kann so kontrolliert bzw. eingestellt werden, dass die erzeugten Kräfte gerade ausreichen, um die immunomagnetischen Partikel 8 vom zweiten Flüssigkeitsstrom 10 in den ersten Flüssigkeitsstrom 9 zu ziehen. Das magnetische Feld des Feld des Elektromagneten 6 (dies gilt ebenso für den Elektromagneten 7) kann hierbei pulsförmig oder sinusförmig moduliert werden. Die immunomagnetischen Partikel fließen dann frei mit einem ausgeglichenen Verhältnis zwischen der Strömungsgeschwindigkeit in Durchströmungsrichtung und der senkrecht dazu durch das magnetische Feld induzierten Geschwindigkeit.
  • Nachdem die immunomagnetischen Partikel 8 in den ersten Flüssigkeitsstrom der Mischflüssigkeit 9 gezogen worden sind, kombinieren sie, wie bereits beschrieben, durch eine immunspezifische Reaktion mit den zu separierenden biologischen Partikeln 11 zu den gebundenen Partikeln 13. Die Schmalheit bzw. die geringe Querschnittsfläche des Mikro-Durchströmungskanals 5 (ausreichend geringer Durchmesser) und ausreichend geringe Durchströmungsgeschwindigkeiten durch den Durchströmungskanal 5 erhöhen die Wahrscheinlichkeit, dass die einzelnen immunomagnetischen Partikel 8 an die zugehörigen biologischen Partikel 11 binden (Erhöhung der Zeit, die für die Immunreaktion zur Verfügung steht).
  • Stromabwärtsseitig zum ersten Elektromagneten 6 ist auf der diesem Magneten gegenüberliegenden Seite des Durchströmungskanals 5 nun unmittelbar vor dem Abführungsbereich A der zweite Elektromagnet 7 angeordnet. Mit Hilfe dieses zweiten Elektromagneten 7 werden nun die gebundenen Partikel 13 und auch immunomagnetische Partikel 8, die auf dem Strömungsweg zwischen dem Elektromagneten 6 und dem Elektromagneten 7 nicht an biologische Partikel 11 gebunden worden sind, vom ersten Flüssigkeitsstrom 9 wieder über die Flüssigkeitsstromgrenze in den zweiten Flüssigkeitsstrom 10 zurückgezogen. Dies geschieht über ein elektromagnetisches Feld bzw. einen Feldgradienten des Elektro magneten 7, welches bzw. welcher entgegengesetzt zum Feld bzw. Gradienten des ersten Elektromagneten 6 gerichtet ist. Die immunomagnetisch gebundenen bzw. gekennzeichneten biologischen Partikel 13 sowie die ungebundenen immunomagnetischen Partikel 8 bzw. der zweite Flüssigkeitsstrom 10 wird dann über den zweiten Abführkanal 4 abgeleitet. Der erste Flüssigkeitsstrom 9 bzw. die restlichen nicht gebundenen biologischen Partikel 11 sowie die anderen biologischen Materialien 12 werden über den ersten Abführkanal 3 abgeführt. Die (gebundenen) biologischen Partikel 11 bzw. 13 sind somit von den anderen biologischen Materialien 12 getrennt worden.
  • 2 zeigt eine immunomagnetische Separationsvorrichtung, deren Grundaufbau der in 1 gezeigten Separationsvorrichtung entspricht. In Strömungsrichtung nach dem ersten Elektromagneten 6 und vor dem zweiten Elektromagneten 7 weist der Durchströmungskanal 5 jedoch eine auf der Seite des ersten Elektromagneten 6 angeordnete Ausbuchtung (Reaktionskammer) 14 auf. Im vorliegenden Fall ist der Durchströmungskanal 5 mit der Reaktionskammer 14 einstückig ausgebildet. Die Reaktionskammer 14 kann jedoch auch als separates Bauteil an einer entsprechenden Öffnung im Durchströmungskanal 5 realisiert sein. In der gezeigten Schnittebene (Anordnungsebene der Einlasskanäle 1, 2, der Auslasskanäle 3, 4 sowie der beiden Elektromagneten 6, 7) weist die Reaktionskammer 14 einen Ω-förmigen Querschnitt auf. Auf Höhe der Reaktionskammer 14 ist ein im dargestellten Schnitt T-förmiger Strömungsbrecher 15 im Durchströmungskanal 5 angeordnet. Der Strömungsbrecher 15 ist in Strömungsrichtung auf Höhe der Kammer 14 so angeordnet, dass er lediglich in den ersten Flüssigkeitsstrom der Mischflüssigkeit 9 eingreift und diesen Flüssigkeitsstrom in die Reaktionskammer 14 ablenkt. Durch die aus dem Strömungsbrecher 15 und der Reaktionskammer 14 bestehende Reaktionsvorrichtung wird der Weg der ersten Flüssigkeitsströmung 9 durch den Durchströmungskanal 5 verlängert. Durch diese Reaktionsvorrichtung wird die Aufenthaltsdauer des ersten Flüssigkeitsstroms 9 im Durchströmungskanal 5 proportional zum Volumen der Reaktionskammer 14 erhöht. Hierdurch ist eine erhöhte Kontakteffizienz bzw. eine Verlängerung der Zeit, die den immunomagnetischen Partikeln 8 zur Bindung an die spezifischen biologischen Partikel 11 zur Verfügung steht, gegeben. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine Immunreaktion stattfindet bzw. dass die immunomagnetischen Partikel 8 binden, wird somit erhöht. Die Separierungseffizienz wird somit durch die erhöhte Immunreaktionseffizient der Vorrichtung erhöht. Die vorgestellte Reaktionskammer 14 bedingt hohe Flussgeschwindigkeitsgradienten und eine gute Mikro-Durchmischung des ersten Flüssigkeitsstroms 9. Auch hierdurch wird die Bindungswahrscheinlichkeit der immunomagnetischen Partikel 8 erhöht. Entscheidend ist hierbei, dass die Reaktionsvorrichtung 14, 15 in Strömungsrichtung zwischen den beiden Elektromagneten 6 und 7 zur Verfügung gestellt wird, so dass der erste Flüssigkeitsstrom, wenn er bereits die eingezogenen immunomagnetischen Partikel 8 aufweist, in diese den Bindungszeitraum verlängernde Reaktionskammer 14 eingeleitet wird.

Claims (29)

  1. Immunomagnetische Separationsvorrichtung mit einem Durchströmungskanal (5) mit einer Wandung (5a), einem Einmündungsbereich (E) und einem stromabwärts davon angeordneten Abführungsbereich (A) und einem ersten Magneten (6) und einem zweiten Magneten (7) zur Erzeugung von elektromagnetischen Feldern über zumindest einen Teil des Querschnitts des Durchströmungskanals (5), wobei im Einmündungsbereich (E) zwei Einlasskanäle (1, 2) zur Zufuhr von Fluiden in den Durchströmungskanal (5) münden und wobei zwei Abführkanäle (3, 4) zum Abtransport von Fluiden aus dem Abführungsbereich (A) wegführen, wobei der erste Magnet (6) stromabwärts des Einmündungsbereiches (E) seitlich außerhalb des Durchströmungskanals (5) oder zumindest teilweise integriert in die Wandung (5a) des Durchströmungskanals (5) oder innerhalb der Wandung (5a) im Durchströmungskanal angeordnet ist, wobei stromabwärts des ersten Magneten (6) und stromaufwärts des Abführungsbereiches (A) der zweite Magnet (7) seitlich außerhalb des Durchströmungskanals (5) oder zumindest teilweise integriert in die Wandung (5a) des Durchströmungs kanals (5) oder innerhalb der Wandung (5a) im Durchströmungskanal angeordnet ist, und wobei der erste und der zweite Magnet auf im wesentlichen gegenüberliegenden Seiten des Durchströmungskanals (5) außerhalb bzw. innerhalb des Durchströmungskanals angeordnet bzw. in dessen Wandung (5a) integriert sind.
  2. Immunomagnetische Separationsvorrichtung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die zwei Einlasskanäle (1, 2) und die zwei Abführkanäle (3, 4) sowie bevorzugt auch der erste und der zweite Magnet im wesentlichen in einer Ebene in Strömungsrichtung des Durchströmungskanals (5) angeordnet sind.
  3. Immunomagnetische Separationsvorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Einlasskanäle (1, 2) und/oder mindestens einer der Auslasskanäle (3, 4) im wesentlichen in Strömungsrichtung des Durchströmungskanals (5) oder unter einem Winkel α mit 0 < α < 180°, insbesondere mit 0 < α < 90°, insbesondere mit 0 < α < 45°, geneigt hierzu einmündet bzw. wegführt.
  4. Immunomagnetische Separationsvorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass jeweils einer der Einlasskanäle und einer der Auslasskanäle senkrecht zur Strömungsrichtung des Durchströmungskanals gesehen auf derselben Seite des Durchströmungskanals angeordnet ist.
  5. Immunomagnetische Separationsvorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der erste und/oder der zweite Magnet (6, 7) ein Permanentmagnet oder ein Elektromagnet ist.
  6. Immunomagnetische Separationsvorrichtung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Feldstärke und/oder der Feldgradient des Elektromagneten zeitlich und/oder örtlich variierbar ist oder konstant haltbar ist.
  7. Immunomagnetische Separationsvorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Durchströmungskanal und/oder die Einlasskanäle und/oder die Auslasskanäle so angeordnet und/oder insbesondere in Bezug auf ihren Querschnitt senkrecht zur Durchströmungsrichtung räumlich so ausgebildet sind, dass im Durchströmungskanal bei Durchströmung von zur immunomagnetischen Separation einsetzbarer Fluide eine laminare Strömung bzw. eine Strömung mit einer Reynoldszahl R kleiner als der kritischen Reynoldszahl Rkrit erzeugbar ist.
  8. Immunomagnetische Separationsvorrichtung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der Durchströmungskanal und/oder die Einlasskanäle und/oder die Auslasskanäle so angeordnet und/oder ausgebildet sind, dass im Durchströmungskanal auf der Seite des ersten Magnets (6) ein erster Flüssigkeitsstrom ausbildbar ist und dass im Durchströmungskanal auf der Seite des zweiten Magnets (7) ein zweiter, vom ersten Flüssigkeitsstrom bis auf Diffusionsprozesse getrennter Flüssigkeitsstrom ausbildbar ist.
  9. Immunomagnetische Separationsvorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Durchströmungskanal ein Mikrofluidkanal, insbesondere mit einer Querschnittsfläche senkrecht zur Durchströmungsrichtung von über 0.002 mm2 und/oder unter 1 mm2, bevorzugt von über 0.01 mm2 und/oder unter 0.06 mm2 ist.
  10. Immunomagnetische Separationsvorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Durchströmungskanal ein im Querschnitt im wesentlichen kreisförmiges, elliptisches, rechteckförmiges oder quadratisches Rohr ist.
  11. Immunomagnetische Separationsvorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine in Strömungsrichtung nach dem ersten Magnet und vor dem zweiten Magnet angeordnete, strömungswegverlängernde Reaktionsvorrichtung (14, 15).
  12. Immunomagnetische Separationsvorrichtung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die strömungswegverlängernde Reaktionsvorrichtung eine bevorzugt im wesentlichen auf der Seite des ersten Magnets (6) angeordnete Reaktionskammer (14) und einen im Innern des Durchströmungskanals (5) angeordneten Strömungsbrecher (15) aufweist.
  13. Immunomagnetische Separationsvorrichtung nach dem vorhergehenden Anspruch und nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass mit dem Strömungsbrecher (15) der erste Flüssigkeitsstrom in die Reaktionskammer (14) lenkbar ist.
  14. Immunomagnetische Separationsvorrichtung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionskammer (14) in einer Ebene parallel zur Strömungsrichtung des Durchströmungskanals einen im wesentlichen Ω-förmigen, halbkreisförmigen oder trapezförmigen Querschnitt aufweist und/oder dass der Strömungsbrecher (15) in dieser Ebene im wesentlichen einen dreiecksförmigen oder T-förmigen Querschnitt aufweist.
  15. Immunomagnetische Separationsvorrichtung nach einem der drei vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionskammer (14) als Auswölbung der Wandung (5a) des Durchströmungskanals (5) bzw. einstückig mit diesem ausgebildet ist oder dass die Reaktionskammer (14) als separates, an einer Öffnung der Wandung (5a) des Durchströmungskanals (5) angeordnetes Bauteil ausgebildet ist.
  16. Immunomagnetische Separationsvorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine Kontrollvorrichtung, insbesondere eine Kontrollelektronik zur Steuerung des ersten und/oder zweiten Magneten (6, 7) und/oder eine Regelungsvorrichtung zur Regelung der Durchflussgeschwindigkeit im Durchströmungskanal (5) und/oder in den Einlasskanälen (1, 2) und/oder Abführkanälen (3, 4).
  17. Immunomagnetische Separationsvorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Separationsvorrichtung in den menschlichen oder tierischen Körper implantierbar ist oder dass die Separationsvorrichtung außerhalb des menschlichen oder tierischen Körpers, insbesondere als Laborgerät, einsetzbar ist.
  18. Immunomagnetische Separationsanordnung mit einer immunomagnetischen Separationsvorrichtung und einem eine Mehrzahl von immunomagnetischen, insbesondere antikörpergekoppelten Partikeln (8) aufweisenden Fluid, insbesondere einer Flüssigkeit, dadurch gekennzeichnet, dass die immunomagnetische Separationsvorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche ausgebildet ist.
  19. Immunomagnetische Separationsanordnung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel (8) ferromagnetische oder superparamagnetische Eigenschaften und/oder im wesentlichen Kugelform aufweisen.
  20. Immunomagnetische Separationsanordnung nach einem der beiden vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Durchströmungskanal (5) und/oder die Einlasskanäle (1, 2) und/oder die Auslasskanäle (3, 4) der Separationsvorrichtung so ausgebildet sind und/oder dass das Fluid bzw. die Flüssigkeit eine Viskosität, Dichte, Temperatur und mittlere Strömungsgeschwindigkeit im Durchströmungskanal (5) so aufweist, dass im Durchströmungskanal eine laminare Strömung bzw. eine Strömung mit einer Reynoldszahl R kleiner als der kritischen Reynoldszahl Rkrit vorliegt.
  21. Immunomagnetische Separationsanordnung nach einem der drei vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Durchströmungsrate des die Partikel (8) aufweisenden Fluids bzw. der die Partikel aufweisenden Flüssigkeit durch den Durchströmungskanal über 0.1 μl/min und/oder unter 2000 μl/min, insbesondere über 1 μl/min und/oder unter 200 μl/min, beträgt.
  22. Immunomagnetische Separationsanordnung nach einem der vier vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die mittlere Durchströmungsgeschwindigkeit des die Partikel (8) aufweisenden Fluids bzw. der die Partikel aufweisenden Flüssigkeit im Durchströmungskanal über 0.03 mm/s und/oder unter 3000 mm/s, insbesondere über 0.3 mm/s und/oder unter 300 mm/s, beträgt.
  23. Immunomagnetisches Isolationsverfahren zur Isolation eines bestimmten biologischen Materials (11), insbesondere eines Antigens, aus einem neben diesem biologischen Material (11) gegebenenfalls weitere biologische und/oder andere Materialien (12) aufweisenden ersten Fluid (9), insbesondere einer Flüssigkeit, mit Hilfe eines eine Mehrzahl von immunomagnetischen, insbesondere mit den zu diesem Antigen spezifischen Antikörpern gekoppelten Partikeln (8) aufweisenden zweiten Fluids (10), insbesondere einer Flüssigkeit, wobei das erste Fluid (9) und gleichzeitig, aber räumlich getrennt hiervon das zweite Fluid (10) so in einen Durchströmungskanal (5) eingeleitet werden, dass sich im Durchströmungskanal (5) laminare Strömungsverhältnisse ausbilden und das erste Fluid (9) in einem ersten Flüssigkeitsstrom und das zweite Fluid (10) in einem zweiten Flüssigkeitsstrom durch den Durchströmungskanal fließt, wobei mit Hilfe eines ersten elektromagnetischen Feldes die immunomagnetischen Partikel (8) zumindest teilweise aus dem zweiten Flüssigkeitsstrom in den ersten Flüssigkeitsstrom gezogen werden, dort anschließend zur Bindung an das bestimmte biologische Material (11) über einen Bindungszeitraum entsprechend einem Teil des zum Durchfließen des Durchströmungskanals benötigten Zeitraums belassen werden, bevor die zumindest teilweise an das bestimmte biologische Material gebundenen immunomagnetischen Partikel (8, 13) mit Hilfe eines zweiten elektromagnetischen Feldes zumindest teilweise vom ersten Flüssigkeitsstrom in den zweiten Flüssigkeitsstrom gezogen werden, und wobei die beiden Flüssigkeitsströme getrennt aus dem Durchströmungskanal (5) abgeführt werden.
  24. Immunomagnetisches Isolationsverfahren nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass eine immunomagnetische Separationsvorrichtung oder eine immunomagnetische Separationsanordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 verwendet wird.
  25. Immunomagnetisches Isolationsverfahren nach einem der beiden vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Feldstärke und/oder die Gradientenstärke des ersten und/oder zweiten elektromagnetischen Feldes so gewählt wird, dass sie für den Übergang der immunomagnetischen Partikel (8) aus dem zweiten in den ersten Flüssigkeitsstrom bzw. für den Übergang der zumindest teilweise an das bestimmte biologische Material gebundenen immunomagnetischen Partikel (13) aus dem ersten in den zweiten Flüssigkeitsstrom gerade ausreichend ist.
  26. Immunomagnetisches Isolationsverfahren nach einem der drei vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das erste und/oder zweite elektromagnetische Feld gepulst erzeugt wird oder sinusförmig moduliert wird.
  27. Immunomagnetisches Isolationsverfahren nach einem der vier vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Bindungszeitraum dadurch erhöht wird, dass der Strömungsweg des ersten Flüssigkeitsstroms durch den Durchströmungskanal verlängert wird.
  28. Immunomagnetisches Isolationsverfahren nach einem der fünf vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Isolationsverfahren außerhalb oder innerhalb des menschlichen oder tierischen Körpers durchgeführt wird.
  29. Verwendung einer immunomagnetischen Separationsvorrichtung und/oder einer immunomagnetischen Separationsanordnung und/oder eines immunomagnetischen Isolationsverfahrens nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur medizinischen Diagnose oder Therapie außerhalb oder innerhalb des menschlichen oder tierischen Körpers.
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