DE10355460A1

DE10355460A1 - Mikrofluidsystem

Info

Publication number: DE10355460A1
Application number: DE2003155460
Authority: DE
Inventors: Thorsten Dr. Müller; Rolf Dr. Hagedorn; Thomas Dr. Schnelle
Original assignee: Humboldt Universitaet zu Berlin
Current assignee: Humboldt Universitaet zu Berlin
Priority date: 2003-11-27
Filing date: 2003-11-27
Publication date: 2005-06-30

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Mikrofluidsystem mit einem Basiskörper, in welchem mindestens ein Mikrokanal gebildet ist, der von einem mit Partikeln, insbesondere Biopartikeln, beladenen Fluidstrom durchströmbar ist, und in welchem zum Ausbilden einer magnetischen Kraftwirkung in einem Abschnitt des mindestens einen Mikrokanals benachbart zu dem mindestens einen mikrokanal Magnetkraftelemente angeordnet sind, wobei die Magnetkraftelemente wenigstens ein Magnetkraftelement umfassen, welches außerhalb einer von anderen der Magnetkraftelemente längs des mindestens einen Mikrokanals aufgespannten Ebene in dem Basiskörper angeordnet ist.

Description

Die Erfindung betrifft ein Mikrofluidsystem.

Mikrofluidsysteme werden genutzt, um Fluide durch in dem Mikrofluidsystem gebildete Mikrokanäle zu transportieren. Während des Transports der Fluide durch die Mikrokanäle können verschiedene Prozeßschritte ausgeführt werden, um Partikel in den Fluiden zu beeinflussen, beispielsweise ein Separationsprozeß zum Separieren von Partikeln aus den Fluiden oder ein Mischprozeß zum Vermischen der Fluide, aber auch verschiedene chemische, physikali sche oder biologische Reaktionen können in den Fluiden ausgelöst werden. Aus der Patentanmeldung DE 103 24 850.4 sind ein Verfahren zum Herstellen eines Mikrofluidsystems mit einer Kanalstruktur und ein Mikrofluidsystem bekannt.

Andere Mikrofluidsysteme betreffen beispielsweise sogenannte Lab-on-a-chip-Systeme zum Prozessieren von Biomolekülen, Viren oder biologischen Zellen/Zellkompatimenten, in denen Verfahren genutzt werden, bei denen die interessierenden Objekte beispielsweise über chemische Bindungen an Partikel („Beads") gekoppelt werden. Hierzu eignen sich besonders Partikel mit latexartiger Oberfläche die in einem weiten Größenbereich (einige nm bis einige 10 μm) hergestellt werden können und die zum Beispiel mit DNA-Fragmenten oder spezifischen Antikörpern biochemisch belegt wurden. An diese Partikel lassen sich zum Beispiel DNA-Stränge, Viren, Proteine oder Zellen spezifisch koppeln. Die Manipulation, zum Beispiel Separation der Objekt-„Bead"-Aggregate kann dann beispielsweise über Trägheitskräfte, Elektrophorese, Dielektrophorese oder Magnetophorese erfolgen. Während das Miniaturisieren in den μm-Bereich für die dielektrische Manipulation aufgrund der mit der negativen dritten Potenz des Elektrodenabstandes wachsenden Kräfte bereits vorteilhaft eingesetzt wird, ist die magnetische Manipulation in Mikrofluidsystemen durch die geringeren Magnetkräfte limitiert, da der Strom als Quelle der Magnetfelder nicht durch die Miniaturisierung profitiert, sondern eher problematisch ist, weil die Stromdichten und damit die Wärmeentwicklung steigen. In bekannten Mikrofluidsystemen werden planare spiralförmige Spulen, planare Leiterbahnen, meist jedoch externe Magnete verwendet, um eine Magnetkraftwirkung auf die in den Mikrokanälen strömenden Fluide auszuüben.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein verbessertes Mikrofluidsystem anzugeben, bei dem eine magnetische Kraftwirkung in einem Abschnitt der in dem Mikrofluidsystem gebildeten Mikrokanäle dem jeweiligen Anwendungsfall entsprechend flexibel eingestellt werden kann, insbesondere auch hohe Magnetfeldstärken erzeugbar sind.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Mikrofluidsystem nach dem unabhängigen Anspruch 1 gelöst.

Die Erfindung umfaßt den Gedanken, ein Mikrofluidsystem mit einem Basiskörper vorzusehen, in welchem mindestens ein Mikrokanal gebildet ist, der von einem mit Partikeln, insbesondere Biopartikeln, beladenen Fluidstrom durchströmbar ist, und in welchem zum Ausbilden einer magnetischen Kraftwirkung in einem Abschnitt des mindestens einen Mikrokanals benachbart zu dem mindestens einem Mikrokanal Magnetkraftelemente angeordnet sind, die wenigstens ein Magnetkraftelement umfassen, welches außerhalb einer von anderen der Magnetkraftelemente längs des mindestens einem Mikrokanals aufgespannten Ebene in dem Basiskörper angeordnet ist. Auf diese Weise ist sowohl längs des mindestens einem Mikrokanals als auch in einer Querrichtung zu dem mindestens einem Mikrokanal eine Verteilung von Magnetkraftelementen gebildet, mit deren Hilfe die magnetische Kraftwirkung in dem Abschnitt des mindestens einen Mikrokanals erzeugt wird. Eine solche Verteilung der Magnetkraftelemente erlaubt eine flexible und anwendungsbezogene Anpassung der Verteilung an unterschiedlicher Anwendungsfälle. Die flexibel gestaltbare Verteilung der Magnetkraftelemente ihrerseits kann dann im jeweiligen Anwendungsfall zur Ausbildung sehr unterschiedliche Magnetfeldstärkeverteilungen genutzt werden. Die Ausbildung auch komplizierterer Magnetfeldstärkeverteilungen optimiert die gezielte Beeinflussung von Partikeln in dem Fluidstrom in dem Mikrokanal, beispielsweise betreffend die Separation von Partikeln aus dem Fluidstrom. Die vorgesehene Anordnung der Magnetkraftelemente und die sich hierdurch ergebende Möglichkeit zum Ausbilden auch komplexerer Magnetfeldstärkeverteilungen ermöglicht die Verwendung derart gestalteter Mikrofluidsysteme auch für Prozesse, bei denen eine Beeinflussung der Partikel in den Fluidstrom in dem Mikrokanal mittels magnetischer Kraftwirkung notwendig ist, wie sie mit einer sich lediglich in einer Ebene erstreckenden Magnetelementeanordnung nicht realisierbar ist.

Als Materialien für die Magnetkraftelemente können sowohl Materialien mit positiver Magnetophorese als auch Materialien mit negativer Magnetophorese verwendet werden. Hierzu gehören beispielsweise bevorzugt dia-, para-, superpara-, ferro- und ferrimagnetische Materialien.

Eine zweckmäßige Ausgestaltung der Erfindung kann vorsehen, daß die Magnetkraftelemente mit Hilfe einer Mikrospule gebildet sind. Mit Hilfe der Mikrospule können hohe Magnetfeldstärken erzeugt werden. Die Erzeugung hoher Magnetfeldstärken ist weiter optimierbar, indem als Mikrospule eine spiralförmige Mikrospule verwendet wird. Eine Spulenlängsachse der spiralförmigen Mikrospule kann längs oder quer zu dem mindestens einen Mikrokanal angeordnet sein. Bei einer Anordnung der Spulenlängsachse der spiralförmigen Mikrospule längs des mindestens einen Mikrokanals kann bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung vorgesehen sein, daß die spiralförmige Mikrospule um den mindestens einen Mikrokanal verläuft. Auf diese Weise können die Partikel in dem Fluidstrom, welcher den Mikrokanal durchströmt, dem innerhalb der spiralförmigen Mikrospule herrschenden Magnetfeld ausgesetzt werden.

Eine Optimierung hinsichtlich des Ausbildens hoher Magnetfeldstärken wird bei einer vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung dadurch erreicht, daß die Mikrospule einen Spulenkern aufweist.

Das Einkoppeln der erzeugten Magnetfeldstärke zur Beeinflussung der Partikel in dem Mikrokanal kann bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung dadurch optimiert werden, daß eine Spitze des Spulenkerns dem mindestens einen Mikrokanal gegenüber liegt.

Eine feine Abstimmung der im jeweiligen Anwendungsfall gewünschten magnetischen Kraftwirkung ist bei einer zweckmäßigen Fortbildung der Erfindung dadurch ermöglicht, daß die Magnetkraftelemente als mit einem elektrischen Strom beaufschlagbare Leiterabschnitte gebildet sind. Die Leiterabschnitte verfügen dann über eine Verbindung zu einem äußeren Anschluß, über welchen der Strom eingekoppelt werden kann. Die Ausbildung der mit einem elektrischen Strom beaufschlagbaren Leiterabschnitte ist bei einer zweckmäßigen Ausgestaltung der Erfindung mit Hilfe einfacher fertigungstechnischer Mittel ermöglicht, indem die Leiterabschitte aus einem elektrisch leitfähigen Polyamidmaterial sind. Dieses hat den Vorteil, daß ein flexibel verarbeitbares Material genutzt wird.

Um die Magnetfeldstärkenverteilung in dem Mikrofluidsystem an unterschiedliche Anwendungsfälle anpassen zu können, sieht eine vorteilhafte Weiterbildung der Erfindung vor, daß die Magnetkraftelemente flache Magnetkraftelemente umfassen, beispielsweise flache Leiterabschnitte.

Eine effiziente Nutzung der mit Hilfe der Magnetkraftelemente erzeugte magnetischen Kraft ist bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung dadurch optimiert, daß ein Kreuzungsbereich vorgesehen ist, in dem sich kreuzende Magnetkraftelemente der Magentkraftelemente kreuzen. Um die im Kreuzungsbereich der sich kreuzenden Magnetkraftelemente erzeugte magnetische Kraft optimal zur Beeinflussung der Partikel in dem Fluidstrom in dem Mikrokanal zu nutzen, kann bei einer zweckmäßigen Ausführungsform der Erfindung vorgesehen sein, daß der mindestens eine Mikrokanal durch den Kreuzungsbereich verläuft.

Vorteilhaft kann eine Ausgestaltung der Erfindung vorsehen, daß benachbart zu dem mindestens einen Mikrokanal ein weiterer Mikrokanal gebildet ist, der über einen Mikroquerkanal in Strömungsverbindung mit den mindestens einen Mikrokanal steht und zumindest ein Teil der mehreren Magnetkraftelemente benachbart zu dem Mikroquerkanal angeordnet ist, um mittels magnetischer Kraftwirkung beeinflußbare Partikel in dem Fluidstrom aus dem mindestens einen Mikrokanal durch den Mikroquerkanal in dem weiteren Mikrokanal zu leiten. Auf diese Weise können zu separierende Partikel aus einem Mikrokanal in dem anderen Mikrokanal umgeleitet und über diesen Mikrokanal getrennt von dem ursprünglichen Fluidstrom einer weiteren Verwendung zugeführt werden.

Eine Vorrichtung zum Verändern von Eigenschaften des Mikrokanals in dem Mikrofluidsystem ist bei einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung dadurch gebildet, daß in dem Abschnitt des mindestens einen Mikrokanals, in welchem die magnetische Kraftwirkung mit Hilfe der Magnetkraftelemente ausgebildet ist, mindestens ein verlagerbares Bauteil angeordnet ist, welches mittels der magnetischen Kraftwirkung zwischen mindestens zwei Stellungen verlagert werden kann. Auf diese Weise ist es beispielsweise möglich, die Strömungseigenschaften in dem mindestens einem Mikrokanal in feinen Abstufungen zu beeinflussen.

Eine Ventileinrichtung ist bei einer vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung dadurch gebildet, daß das mindestens eine verlagerbare Bauteil zwischen einer Endstellung, in welcher das mindestens eine verlagerbare Bauteil einen Durchfluß durch den mindestens einen Mikrokanal wenigstens teilweise versperrt, und einer Ausgangsstellung verlagerbar ist, in welcher das mindestens eine verlagerbare Bauteil den Durchfluß durch den mindestens einen Mikrokanal freigibt.

Zweckmäßig kann bei einer Ausführungsform der Erfindung vorgesehen sein, daß der mindestens eine Mikrokanal mit Hilfe eines flexiblen Schlauches gebildet ist und das mindestens eine verlagerbare Bauteil in der Entstellung den flexiblen Schlauch zusammendrückt. Auf diese Weise sind die Strömungseigenschaften in dem mindestens einen Mikrokanal beeinflußbar, ohne daß ein direkter Kontakt zwischen dem Fluidstrom und dem verlagerbaren Bauteil stattfindet, welches von außen auf den flexiblen Schlauch drückt.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen unter Bezugnahme auf eine Zeichnung näher erläutert. Hierbei zeigen:

1 eine graphische Darstellung magnetophoretischer Kräfte auf Partikel an einem stromdurchflossenen geraden Leiter der Stromstärke I als Funktion eines Abstands;

2A eine schematische Darstellung eines Abschnitts eines Mikrofluidsystems mit einem Mikrokanal, zu dem benachbart eine spiralförmige Spule mit Spulenkern angeordnet ist;

2B eine schematische Darstellung eines Abschnitts eines Mikrokanals, welcher von einer Mikrospule umgriffen wird;

3 eine schematische Darstellung eines Abschnitts eines Mikrofluidsystems, bei dem Magnetkraftelemente netzartig zum Ausbilden eines steuerbaren Filters angeordnet sind;

4A und 4B eine schematische Darstellung eines Abschnitts eines Mikrofluidsystems mit einem Mikrokanal, bei dem ein verlagerbares Bauteil zum Öffnen/Schließen des Mikrokanals genutzt werden kann;

5A und 5B eine schematische Darstellung eines Abschnitts eines Mikrokanals, welcher mit Hilfe eines Schlauches gebildet ist;

6 eine schematische Darstellung eines Abschnitts eines Mikrofluidsystems mit zwei benachbarten Mikrokanälen, die über einen Mikroquerkanal verbunden sind;

7 eine schematische Darstellung eines Abschnitts eines Mikrokanals mit Magnetkraftelementen und Elektroden;

8A und 8B eine schematische Darstellung eines Abschnitts eines Mikrofluidsystems in Seiten- bzw. Draufsicht;

9 eine grafische Darstellung einer berechneten Magnetflußdichte für eine Mikrospule mit einem Eisenkern;

10 eine schematische Darstellung eines Abschnitts eines Mikrofluidsystems mit Magnetkraftelementen zur Nutzung für einen magnetisch (Gen)transfer; und

11A einen berechneten Verlauf des magnetophoretischen Potentials (H²) in Abhängigkeit vom Abstand um einen Leiter für einen Schnitt durch eine xy-Achse des Leiters bei {0,0};

11B einen berechneten Verlauf von H² um den Leiter mit einem Partikel, wobei zusätzlich ein homogenes Feld in x-Richtung vorgesehen ist;

11C einen berechneten Verlauf von H² um den Leiter mit einem Partikel, wobei zusätzlich ein homogenes Feld in x-Richtung vorgesehen ist, welches doppelt so groß wie das in 11B angenommene ist;

11D einen berechneten Verlauf von H² um den Leiter für x = 0 gemäß den 11A–11C;

12A schematisch eine Geometrie einer Anordnung von vier Magnetkraftelementen, die in der Nähe eines Mikrokanalrandes angeordnet sind sowie Verteilungen des magnetophoretischen Potentials (H2) unter der Annahme, daß es sich bei den Magnetkraftelementen um ideale Dipole handelt; und

12B eine berechnete, resultierende, quadratische Magnetfeldstärke für die Anordnung nach 12A.

Im folgenden werden Mikrofluidsysteme anhand von Ausführungsbeispielen unter Bezugnahme auf die 1 bis 12 beschrieben.
Anhand von 1, welche eine graphische Darstellung der magnetophoretischen Kräfte auf Magnetpartikel an einem stromdurchflossenen, geraden Leiter der Stromstärke I als Funktion des Abstandes zeigt, werden zunächst Grundlagen erläutert. Für magnetisch lineare Objekte M = χH (Magnetisierung M ist proportional zum externen Magnetfeld H) berechnet sich die auf das Objekt wirkende Kraft (als sphärisch mit Radius R angenommen) zu:
wobei μ für die magnetische Permeabilität (μ = (1 + _χ)μ0) und die Indizes p, l für das Partikel und das Außenmedium stehen. Da die magnetischen Permeabilitäten für biologische Objekte und Medien (Wasser) praktisch identisch sind, können biologische Objekte üblicherweise in wäßrigen Lösungen nicht direkt manipuliert werden. Ausnahmen dazu bilden einige Bakteriengruppen die über Magnetiteinlagerungen (Fe₃O₄) in Vesikeln (Magnetosome) verfügen, zum Beispiel magnetospirillum gryphiswaldense, magnetobacterium bavaricum. Häufig werden daher Partikel mit (super)paramagnetischem Kern (FeO), zum Beispiel sogenannte „Dynabeads" verwendet, deren Oberfläche biochemisch funktionalisiert werden kann. Diese lassen sich zudem gut über Dielektrophorese ansprechen. Die auftretenden magnetophoretischen Kräfte an stromdurchflossenen Leitern sind in der Nähe der Leiter (einige μm, bei mo deraten Stromstärken) vergleichbar mit der Sedimentationskräften, was zur Anreicherung von Magnetpartikeln genutzt werden kann.
2A zeigt eine schematische Darstellung eines Abschnitts eines Basiskörpers 1 eines Mikrofluidsystems, in dem ein Mikrokanal 2 gebildet ist. Der Mikrokanal 2 wird von einem Fluidstrom 3 mit Partikeln 4 durchströmt. Benachbart zu dem Mikrokanal 2 ist eine spiralförmige Spule 5 angeordnet, die einen Spulenkern 6 umgreift. Die spiralförmige Spule 5 ist im wesentlichen in Querrichtung zu dem Mikrokanal 2 angeordnet. Eine Spitze 7 des Spulenkerns liegt dem Mikrokanal 2 gegenüber. Bei anderen Ausführungsformen (vgl. 2B), kann die Mikrospule 5 längs des Mikrokanals 2 angeordnet sein. Hierbei kann die Mikrospule 5 den Mikrokanal 2 auch umgreifen, wenn der Mikrokanal 2 durch die Mikrospule 5 hindurch verläuft.
Bei der Ausführungsform nach 2A wird die Mikrospule 5 mit einem elektrischen Strom beaufschlagt, so daß eine magnetische Kraftwirkung in dem Mikrokanal 2 ausgebildet wird. Diese magnetische Kraftwirkung führt dazu, daß Magnetpartikel 8, d. h. Partikel, die aufgrund ihrer Zusammensetzung mit der mit Hilfe der spiralförmige Spule 5 erzeugten, magnetischen Kraftwirkung Wechselwirken, gegenüber der Spitze 7 des Spulenkerns 6 angesammelt werden. Auf diese Weise werden die Magnetpartikel 8 von dem übrigen Fluidstrom separiert.
3 zeigt eine Anordnung von mehreren Magnetkraftelementen 20, von denen in 3 nur ein Teil mit dem Bezugszeichen 20 bezeichnet ist und die quer zu einem in die Zeichenebene hinein verlaufenden Mikrokanal eines Mikrofluidsystems und sich gegenseitig kreuzend angeordnet sind. Die mehreren Magnetkraftelemente 20 sind vorzugsweise mit Hilfe elektrischer Leiterabschnitte gebildet, die zum Ausbilden einer magnetischen Kraftwirkung jeweils mit einem elektrischen Strom beaufschlagt werden können, so daß eine Anordnung von Ringströmen 21 erzeugt wird, von denen in 3 nur ein Teil mit dem Bezugszeichen 21 bezeichnet ist und die ihrerseits zum Ausbilden von magnetischen Kräften führen. Magnetpartikel sammeln sich dann an den stromführenden Leiterabschnitten. Auf diese Weise ist ein steuerbarer Filter gebildet.
Die 4A und 4B zeigen einen Abschnitt eines Mikrofluidsystems mit einem Mikrokanal 30. Quer zu dem Mikrokanal 30 ist ein weiterer Mikrokanal 31 gebildet, der mit dem Mikrokanal 30 in Verbindung steht. In dem weiteren Mikrokanal 31 ist ein verlagerbares Bauteil 32 angeordnet, welches mit Hilfe einer magnetischen Kraftwirkung, die mittels einer beidseitig des Mikrokanals 30 angeordneten Magnetkraftelementen 33, beispielsweise einer Spule, erzeugt wird, verlagerbar ist, um den Mikrokanal zum Durchströmen freizugeben oder zu schließen. Auf diese Weise ist eine Mikroventileinrichtung geschaffen, die auch als Mikropumpeneinrichtung ausführbar ist. Die 5A und 5B zeigen schematisch einen Abschnitt eines Mikrofluidsystems, bei dem ein Mikrokanal 40 mit Hilfe eines flexiblen Schlauchs 41 gebildet ist. Die Strömungseigenschaften in dem Schlauch 41 können mit Hilfe von verlagerbaren Bauteilen 42, 43 verändert werden. Je nachdem in welcher Art eine zu den verlagerbaren Bauteil 42, 43 benachbart angeordnete Spule von einem Strom durchflossen wird oder die Magnetkraftwirkung eines anderen Magnetkraftelementes verändert wird, werden die verlagerbaren Bauteile 42, 43 so verlagert, daß der Durchfluß durch den Mikrokanal 40 freigegeben (vgl. 5A) oder im wesentlichen unterbunden ist (vgl. 5B). Auf diese Weise ist ebenfalls eine Mikroventileinrichtung geschaffen.
Die unter Bezugnahme auf die 5A und 5B beschriebene Ausführung kann auch als eine Perestaltikpumpe verwendet werden, wenn mehrere gleichartig ausgebildete Anordnung hintereinander geschaltet werden.
6 zeigt schematisch einen Abschnitt eines Mikrofluidsystems mit einem Mikrokanal 50 sowie einen benachbart zu dem Mikrokanal 50 verlaufenden anderen Mikrokanal 51. Der Mikrokanal 50 und der andere Mikrokanal 51 sind über einen Mikroquerkanal 52 miteinander verbunden. Benachbart zu dem Mikroquerkanal 52 sind Magnetkraftelemente 53 vorgesehen, um eine magnetische Kraftwirkung auf Partikel, die den Mikrokanal 50 durchströmen, auszuüben, so daß zumindest ein Teil dieser Partikel durch den Mikroquerkanal 52 in den anderen Mikrokanal 51 geleitet wird, um von dort einer weiteren Verwendung zugeführt zu werden. Auf diese Weise ist eine Separation von Partikeln aus einem Fluidstrom in dem Mikrokanal 50 in einem anderen Fluidstrom in dem anderen Mikrofluidkanal 51 ermöglicht.
7 zeigt schematisch einen Abschnitt eines Mikrokanals 60, in welchem ein Fluidstrom 61 strömt. Am Rande des Mikrokanals 60 sind Magnetkraftelemente 62 mit Hilfe von Spulen 63 gebildet. Zwischen den Magnetkraftelementen 62 sind Elektroden 64 angeordnet, so daß elektrische und magnetische Kräfte zum Separieren von Partikeln 65 in dem Fluidstrom 61 erzeugt werden können. Beispielsweise sind mit Hilfe dieser Anordnung eine negative Dielektrophorese und eine positive Magnetophorese zum selektiven Separieren von Biopartikeln, beispielsweise Zellen, möglich. Diese Separation kann Antikörper basiert sein. Der Fluidstrom 61 umfaßt gemäß 7 einerseits Biopartikel 66 sowie Magnetpartikel 67. Mit Hilfe der Magnetkraftelemente und der Elektroden können diese unterschiedlichen Partikel nun in verschiedenen Abschnitten des Mikrokanals 60 so separiert werden, daß sie am Ende des Mikrokanals 60 getrennt abgeführt werden können.
8A und 8B zeigen eine schematische Darstellung eines Abschnitts eines Mikrofluidsystems 80 in Seiten- bzw. Draufsicht. Im Randbereich oder außerhalb eines Mikrofluidkanals 81 sind dielektrische Elemente 82, beispielsweise DEP-Elektroden, und Magnetkraftelemente 83 in Form von Mikrospulen zur Magnetfelderzeugung angeordnet. In einem Bereich I ist ein sogenannter „Funnel" gebildet, wohingegen in einem Bereich II ein Käfig gebildet ist. An ein Biopartikel 84 ist ein Magnet-„Bead" 85 angelagert. Durch Kombination bekannter dielektrischer Elemente 82 (beispielsweise DEP-Elektroden, Funnel, Feldkäfig oder dergleichen) und schaltbarer Magnetkraftelemente 83 kann ein System zur Messung viskoelastischer Eigenschaften von Zellen (gesunde Zellen unterscheiden sich signifikant von Tumorzellen oder Stammzellen) und/oder Bindungseigenschaften (Antikörpermarkiertes „Bead" – Zelle) gebildet werden. Sogenannte „Beads" können außen an Biopartikel 84, zum Beispiel eine Zelle angekoppelt oder phagozytiert sein. Zellen (mit „Beads") können einzeln einem dielektrischen Käfigelement zugeführt werden, in dem sie stabil gefangen und orientiert werden können. Danach wird ein magnetisches Feld appliziert welches die Magnet-„Beads" (Magnetpartikel) anspricht und zu einer Deformation führt, welche optisch evaluiert werden kann.
Ein Vorteil der Integration von Mikrospulen als Magnetkraftelemente besteht darin, das sehr starke Magnetfelder in einem Mikrokanal erzeugt werden können (mT). Dies erlaubt zum Beispiel ein direktes Abtrennen von roten Blutkörperchen, deren magnetische Eigenschaften sich auf Grund des Eisengehaltes (Hämoglobin) von weißen Blutzellen unterscheidet. Dieses kann beispielsweise bei der Probenvorbereitung für einen PCR-chip genutzt werden. 9 zeigt eine numerisch berechnete B-Feldverteilung. Gezeigt wird eine numerische Simulation der Magnetfeldstärke an einer Mikrospule mit Eisenkern mit zwölf Windungen (rechte Hälfte eines zentralen Schnittes), wobei in den hellen Farbbereichen: B > 0.001 T. Die weiteren Parameter sind wie folgt: Gesamtfläche = 1mm × 1mm, Strom pro Draht = 0.5A, Drahtdurchmesser = 100 μm und eine Nadel aus Eisen μ_T = 700. Der Höchstwert direkt an Nadelspitze beträgt ca. 0.25 T. Bei der Verwendung von noch dünneren Drähte wären bei gleicher Stromdichte mehr Windungen vorzusehen.
Somit können mit Hilfe der Integration der Mikrospulen sehr starke Magnetfelder im Mikrokanal erzeugt werden, zum Beispiel im Bereich von mT. Damit kann das Einschleusen von funktionalisierten Magnet-„Beads" in Zellen/Zellkerne ermöglicht und/oder beschleunigt werden. Nach der schematischen Darstellung eines Abschnitts eines Mikrokanals 100 in 10 werden auf einem Substrat Zellen 101 mit einem Zellkern 102 aufgebracht, beispielsweise mit Hilfe dielektrophoretischer oder fluidischer Verfahren oder mittels Absedimentation oder dadurch, daß die Zellen 101 magnetisch markiert werden. Der Chip wird mit Magnet-„Beads" 103 durchspühlt, die unterschiedlich funktionalisiert sein können, zum Beispiel mit DNA beladen. Die Zellen 101 können die „Beads" 104 zwar über Phagozytose aufnehmen, jedoch erreichen die „Beads" 104 nicht das Innere des Zellkerns 102. Der Gentransfer in den Kern 102 wird an allen Zellen 101 oder selektiv an ausgewählten Zellen magnetisch induziert mit Hilfe von Mikrospulen 105, die als Magnetkraftelemente wirken.
Partikel mit einer geringeren Suszeptibilität als das/die umgebende(n) Medium/Medien können über Elektrodenbahnen geführt werden, wobei sich eine Levitationshöhe über das Verhältnis von externer Feldstärke und Stromstärke der Leiterbahnen einstellen läßt. In den 11A bis 11D sind grafische Darstellungen für berechnete Verläufe dargestellt, wobei je weils relative Einheiten für die x- und die y-Achse verwendet werden. Bei der Berechnung wurde die folgende Beziehung berücksichtigt:
wobei I den Strom und r den Abstand (r² = x² + y²) bezeichnen.
11A zeigt den berechneten Verlauf des magnetophoretischen Potentials (H²) in Abhängigkeit vom Abstand um einen Leiter (Linienleiter) in z-Richtung für einen Schnitt durch eine xy-Achse des Leiters bei {0,0}. 11B zeigt den berechneten Verlauf von H² ^um ^den Leiter mit einem Partikel 110, wobei zusätzlich ein homogenes Feld in x-Richtung vorgesehen ist. 11C zeigt den berechneten Verlauf von H² um den Leiter mit einem Partikel 111, wobei zusätzlich ein homogenes Feld in x-Richtung vorgesehen ist, welches doppelt so groß wie das in 11B angenommene Feld ist. 11D zeigt den berechneten ^Verlauf von H² um den Leiter für x = 0 gemäß den 11A–11C.
Ein wesentlicher Vorteil bei der Verwendung von Partikeln mit negativer Magnetophorese (beispielsweise Diamagentika, wie Wismut, Graphit, C60, Kohlenstoffnanotubes, Supraleiter erster An) besteht darin, daß bei geeigneter Anordnung der magnetfeldinduzierenden Elemente lokale Minima erzeugt werden können, in denen sich die Partikel stabil in freier Lösung levitieren lassen. Damit werden analoge Techniken zugänglich, wie beispielsweise beim dielektrophoretischen Feldkäfig.
Das Prinzip der Erzeugung eines magnetischen Feldkäfigs mit Hilfe von Magnetkraftelementen wird exemplarisch anhand der 12A und 12B demonstriert. 12A zeigt schematisch eine Geometrie der Anordnung von vier Magnetkraftelementen (Pfeile), die in der Nähe eines Mikrokanalrandes angeordnet sind, sowie Verteilungen des magnetophoretischen Potentials (H²) unter der Annahme, daß es sich bei den Magnetkraftelementen um ideale Dipole handelt. 12B zeigt eine berechnete, resultierende, quadratische Magnetfeldstärke als sogenannten ContourPlot zwischen vier Dipolen der 12A in der Ebene, die die xy-Ebene in der Diagonalen senkrecht schneidet. Das gleiche Bild ergibt sich, wenn die Orientierung aller Dipole umgedreht wird(z-Flußrichtung). Es läßt sich zeigen, das H² im Fangpunkt (Koordinatenursprung) verschwindet und in der Nähe des Fangpunktes quadratisch wächst. Experimentell lassen sich die Dipole (Magnetkraftelemente) über einfache Ringströme oder Mikrospulen realisieren. Interessanterweise ergeben sich vier kleinere Nebenminima in denen gleichzeitig Objekte gefangen werden können.
Zur Herstellung der beschriebenen Mikrofluidsysteme mit einem oder mehreren Mikrokanälen können bevorzugt die in der Patentanmeldung DE 103 24 850.4 beschriebenen Verfahren genutzt werden.
Die in der vorstehenden Beschreibung, den Ansprüchen und der Zeichnung offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausführungsformen von Bedeutung sein.

Claims

Mikrofluidsystem mit einem Basiskörper, in welchem mindestens ein Mikrokanal gebildet ist, der von einem mit Partikeln, insbesondere Biopartikeln, beladenen Fluidstrom durchströmbar ist, und in welchem zum Ausbilden einer magnetischen Kraftwirkung in einem Abschnitt des mindestens einen Mikrokanals benachbart zu dem mindestens einen Mikrokanal Magnetkraftelemente angeordnet sind, dadurch gekennzeichnet, daß die Magnetkraftelemente wenigstens ein Magnetkraftelement umfassen, welches außerhalb einer von anderen der Magnetkraftelemente längs des mindestens einen Mikrokanals aufgespannten Ebene in dem Basiskörper angeordnet ist.
Mikrofluidsystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Magnetkraftelemente mit Hilfe einer Mikrospule gebildet sind.
Mikrofluidsystem nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikrospule eine spiralförmige Mikrospule ist.
Mikrofluidsystem nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine Spulenlängsachse der spiralförmigen Mikrospule längs des mindestens einen Mikrokanals verläuft.
Mikrofluidsystem nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die spiralförmige Mikrospule um den mindestens einen Mikrokanal verläuft.
Mikrofluidsystem nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine Spulenlängsachse der spiralförmigen Mikrospule quer zu dem mindestens einen Mikrokanal verläuft.
Mikrofluidsystem nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikrospule einen Spulenkern aufweist.
Mikrofluidsystem nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine Spitze des Spulenkerns dem mindestens einem Mikrokanal gegenüber liegt.
Mikrofluidsystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Magnetkraftelemente als mit einem elektrischen Strom beaufschlagbare Leiterabschnitte gebildet sind.
Mikrofluidsystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Magnetkraftelemente flache Magnetkraftelemente umfassen.
Mikrofluidsystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Kreuzungsbereich, in dem sich kreuzende Magnetkraftelemente der Magnetkraftelemente kreuzen.
Mikrofluidsystem nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der mindestens eine Mikrokanal durch den Kreuzungsbereich verläuft.
Mikrofluidsystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß benachbart zu dem mindestens einen Mikrokanal ein weiterer Mikrokanal gebildet ist, der über einen Mikroquerkanal in Strömungsverbindung mit dem mindestens einen Mikrokanal steht und zumindest ein Teil der mehreren Magnetkraftelernente benachbart zu dem Mikroquerkanal angeordnet ist, um mittels magnetischer Kraftwirkung beeinflußbare Partikel in dem Fluidstrom aus dem mindestens einen Mikrokanal durch den Mikroquerkanal in den weiteren Mikrokanal zu leiten.
Mikrofluidsystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Abschnitt des mindestens einen Mikrokanals, in welchem die magnetische Kraftwirkung mit Hilfe der Magnetkraftelemente ausgebildet ist, mindestens ein verlagerbares Bauteil angeordnet ist, welches mittels der magnetischen Kraftwirkung zwischen mindestens zwei Stellungen verlagert werden kann.
Mikrofluidsystem nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das mindestens eine verlagerbare Bauteil zwischen einer Endstellung, in welcher das mindestens eine verlagerbare Bauteil eine Durchfluß durch den mindestens einen Mikrokanal wenigstens teilweise versperrt, und einer Ausgangsstellung verlagerbar ist, in welcher das mindestens eine verlagerbare Bauteil den Durchfluß durch den mindestens einen Mikrokanal freigibt.
Mikrofluidsystem nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der mindestens eine Mikrokanal mit Hilfe eines flexiblen Schlauches gebildet ist und das mindestens eine verlagerbare Bauteil in der Endstellung den flexiblen Schlauch zusammendrückt.